DE2818995A1 - 2-benzyl-perhydroazepine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-benzyl-perhydroazepine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
ByfcOutdM
150 de .J4. Φ&18995
lan. Rahmen einer Arbeit über Eliminierungsreaktionen berichten
L.P.A. Fery und L. Wilputte-Steinert [Bull.Soc.Chim.BeIg. 73
(1964) 154-165] über die Bildung von 1-Methyl-2-benzy!hexamethylenimin,
ohne daß dieser Verbindung eine Wirkung zugeordnet wird. Die Bildung der Verbindung erfolg« nur in so
geringer Menge y daß sie lediglich als Derivat, in Form des
Pikrats und Methojodids, identifiziert werden konnte· In der deutschen Offenlegungsschrift DT-OS 2 548 053 werden gesättigte
<3<-substituierte Benzyl-1-benzhydrylazaheterocyclen
beansprucht, jedoch nur «{-substituierte Benzyl-1-benzhydrylazetidine
beschrieben, die zur Behandlung der Fettsucht dienen sollen. Es wurde nun gefunden, daß gegebenenfalls substituierte
2-Benzylperhydroazepine wertvolle pharmakologische Eigenschaften
aufweisen, die sie gewerblich verwertbar machen«
Gegenstand der Erfindung sind 2-Benzyi-perhydroazepine der
allgemeinen Formel I
,2
,3
,3
(Dr
1
worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet,
worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet,
609344/1084
150. DE -J*-- 4/78
R2 t R^1 R mid R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff
atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe,
eine Alkoxygruppe, eine Acyl oxy grupp e, eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei R nicht Methyl ist, wenn R , R , R und Br die Bedeutung Wasserstoff
haben, und ihre Säureadditionssalze.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
in Frage· .Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-,' Äthyl-, -.
Propyl-t Allyl-, Propinyl-, Butyl-, Pentyl-, Heacyl- oder
Heptylrest, von denen die mit 1 bis 6, insbesondere die mit 1 bis
3» Kohlenstoffatomen bevorzugt, sind. Verzweigte Alkylreste '
mit 3 ^is 7 Kohlenstoffatomen sind" z.B."der Isopropyl-, -Isobutyl-,
sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, der 3-Methylbutyl-, der 2,2-Dimethylpropyl-,
der 2-Methylpentyl-, der 3» 3 ,-Dirnethylbutyl-
-oder der 2-Athyl-3-methyl-butylrest, von denen die mit '3 bis 5,
vor allem mit 3 Kohlenstoffatomen, bevorzugt sind. Als alicyclische
Kohlenwasserstoffreste kommen Cycloalkylresbe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, von denen die mit
5 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, in Frage.
8098
BYK
DE -Jt^f- V78
Als Cycloalkylalkylgruppen kommen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo alkylrest in Betracht, von denen die mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen i» Cycl'oalkylre*st bevorzugt sind. Ausgewählte Cycloalkylalkylgruppen
sind die Cyclopropylmethyl- und die Cyclobutylmethylgruppe. ' '" ■ .·..:-'. * · '
Als AraUcylgruppen kommen solche mit'Arylgruppen» die bis
au 12 Kohlenstoff atome enthalten^ und Alkylgruppen, die 1
bis 4 Kohlenstoff atome enthalten* in Frage, von denen die
alt 6 Kohlenstoffatomen im Arylres/t und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylreat, vor allem mit 1 Kohlenstoffatom
ia Alkylrest, bevorzugt sind· Beispielsireise seien genannt die Benzyl-, Phenäthyl- und Phenylpropylgruppe, von denen
die Benzylgruppe bevorzugt ist· Die Ar alkylgruppen sind gegebenenfalls
auch substituiert, von denen die im Arylrest mono substituierten bevzgt sind, unter anderem durch Halogenatome,
vie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl- und/oder Alkoxy gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen· Beispielsweise
genannt seien die ρ-Chlor benzyl-, die m-Chlorbenzyl-, die
p-Brombenzyl-, die o-Fluorbenzyl-, die p-Fluorbenzyl-, die
p-Methylbenzyl-, die p-Methoxybenzylgrnppe. Unter den Hn' derAlkjlgruppe
substituierten Aralkylgruppen sind die Arylhydroiey—
<·* ■-·.■■
alkyl- und insbesondere die· Aryloocoalkylgruppen bogt,
""*■■■«."
beispielsweise seien genannt die Benzoylmethyl-, 2-Benzoyl-Sthyl-, 3-Benzoylpropyl-, bevgt die 3-(p-Chlorbenzoyl)-propyl-, insbesondere die 3-(p-Flttorbenzoyl)-propylgrupp*e.
beispielsweise seien genannt die Benzoylmethyl-, 2-Benzoyl-Sthyl-, 3-Benzoylpropyl-, bevgt die 3-(p-Chlorbenzoyl)-propyl-, insbesondere die 3-(p-Flttorbenzoyl)-propylgrupp*e.
809Si</109i
BYK]
By* Quldwi
150 DE
νΪ818995
sr?
2 a3
Aminosruppen in Fräse, von vor*uSsveise
- und Diallcylanxinosruppen «it 1 bis ^, vor s
.ίν
■ die p-Chlorphenyl-, die ρ
•die p-Mctho^phenylsruppe, bevorzugt sxnd.
•die p-Mctho^phenylsruppe, bevorzugt sxnd.
809844/1094
Byk Gulden
150 de -tr-
^tfl 8995
Ala Salze kommen alle Säureadditionssalze In Betracht.
Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen
Salze der in der Galenüc üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche
Salze werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen
sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid,
Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat,.
Hibenzat (2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat), Fendizoat (o-C(2'-Eydroxy-^biphenylylJ-carbonylJ-benzoat) , Propionat, Butyrat,
Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Öxalat,
Tartrat, Amsonat (4t4'-Diamino-stilben-2T2'-disulfonat), Embonat
(.Ι»i'-Methylen-bis^-hydroxy-Jr^aphihoat) , Metembonat,
Stearatt Tosilat (p-Toluolsulfonat)1 2-Hydro3cy-3-naphthoat,
3-Hydroxy-2-naphtoat, Meailat tMethansulfonat), ferner Salze
mit Bumetanid (3-(Butylamino)-4-pheno^y-5-sulfaiaoyl-benzoeaaure) , Furosemid C^Chlor-JT-furfuryl-S-sxilfamoylanthranileaure), Beaunid·C^-Benzyl-J-CbutylaminoJ-S-aulfamoyl-benzoeeaure), Piretanid (4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfaraoylbenzoesäure) 4 Etacrynaäure ([2,3-Diciilor-^-(2-methylen-. .. . ,
butyryD-phenoxyj-eaaissäure) % Tienilinsäure
%-(2-thenoyl)-phenoxy]-easissäure) etc«
809844/1094
10-0009-1-1178-50-005387
IBYK
BykOutdm - . .
de -&-
$#9 8995
Bine Ausgestaltung der Erfindung sind 2-Benzyl-perhydroazepine
der allgemeinen Formel I*
■worin il ein Wasserstoff atom; einen geradkettigen.oder .
Verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe rait I bis
" Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest,· oder, eine gegebenenfalls einfach
substituierte Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest, - ... ... " - ^
R ein Halogenatom, eine Hydroxy gruppe, eine Alkylgruppe mit
1 bis Λ Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit I1bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit
1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls in p-Steilung substituierte Phenylgruppe,
"Rr , R und R' ein Wasser stoff atom, ein Halogenatom, eine
Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, «ine Alkanoyl oxy gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Aminogruppe, eine Di alkyl amino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenetoffatomen
je Alkylrest oder eine Nitrogruppe bedeuten, ifobei mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Steilung
der Benzylgruppe ein Wasserstoff atom darstellt,
und ihre Säureadditionssalze.
8098U/1094 .
150. DE -~*7- 4/78
Eine andere Ausgestaltung der Erfindung sind 2-Benzylperhydroazepine
der allgemeinen Formel I**
1**
worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis-, 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 3 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,
worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis-, 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 3 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,
R , R^ , R und R^ ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom,
, eine Hydroxy gruppe, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlen»
stoff atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-,
eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Aminogruppe, eine Dialkyl amino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
je Alkylrest, eine Nitro gruppe oder eine gegebenenfalls in p-Stellung substituierte Phenylgruppe bedeuten,
wobei mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom darstellt,
und ihre Säureadditionssalze»
Weitere Ausgestaltungen der Erfindung sind solche 2-Benzylperfaydroazepine
der allgemeinen Formeln I* bzw. I**, in denen Rx , R* , R->
, R^ und R-* bzw. R1 ,R^ , RJ , R* und
die voranstehend angegebene.Bedeutung haben, wobei
8 0 9 8 A 4 / 1 0 9 4
3» wenigstens einer, bevorzugt zwei der Substituenten R ,
R oder R bzw. R ,R oder R rind mindestens einer
der Substituenten in 2- oder 6-S te llung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
Bevorzugte 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I*
sind solche, worin R ein Wasserstoff atom, einen' geradkettigen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten
Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen. Cycloalkylmethylrest
mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe
oder einen gegebenenfalls in p-Stellung durch
.Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Benzylrest,
R ein. Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe,
eine Aminogruppe oder eine Nitrοgruppe,
"Rr ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,
eine Methoxy gruppe, eine Amino gruppe oder eine ITitrogruppe,
bedeuten, wobei die Substituent
2-, 3** und/oder 4-3tändig sind,
k* 5*
R und R^ ein
R und R^ ein
additionssalze.
'S* 3* bedeuten, wobei die Substituenten R " und R vorzugsweise
1-, 3- und/
I1* β*
R und R ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säure-
I1* β*
R und R ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säure-
Aus gewähl te 2-Benzyl-perhydroazepine der Formel I* sind solche,
i*
in denen R ein Wassers to ff atom, eine Methylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
in denen R ein Wassers to ff atom, eine Methylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe,
eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe,
3* '
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,
eine Methoxy gruppe, eine Amino grupp β oder eine Nitrogruppe,
2* ■ 3* · bedeuten, wobei die Substituenten R und R vorzugsweise
2-, 3- und/oder ^-ständig sind,
4* 5*
R und R"' ein Wasserstoffatom darstellen,und ihre Säureadditionssalze.
' . .
809844/1094
150 pe -J9W 2818995
Bevorzugte 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I** sind solche, worin.
1**
R ein Wässerstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit
R ein Wässerstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit
2 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen, verzweigten Alkylrest mit
3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylmethylrest mit "3
bis 5 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls in ρ-S te llung durch Halogen, Methyl oder Methoxy
substituierten Benzylrest, .
R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Hydroxygruppβ, eine Methoxygruppe,
eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, bedeuten, wobei die Sub-
2* * 3**
stituenten R und R-^ vorzugsweise 2-, 3- und/oder ^-ständig
stituenten R und R-^ vorzugsweise 2-, 3- und/oder ^-ständig
fc#* 5**
R und R ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säureadditionssalze·
Ausgewählte 2-Benzyl-perhydroazepine. der allgemeinen Formel I**
sind solche, in denen
R ein Wasserstoffatom, eine Athylgruppe, eine Isopropylgruppe,
eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
R und RJ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe,
-I
eine Aminogruppe oder eine Nitro gruppe bedeuten, wobei die Sub-
2** 3**
stituenten R und R vorzugsweise 2-, 3- und/oder 4-ständig
stituenten R und R vorzugsweise 2-, 3- und/oder 4-ständig
4** 5**
R und R^ ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säureadditionssalze.
R und R^ ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säureadditionssalze.
9844/1094
ByfcOuMM
150 UE -atj^ 2818995 V78
Besonders bevorzugte 2-Benzyl-perhydroazepine sind solche
der allgemeinen Formel I*T in denen
R ein Wasserstoff atom, eine Methyl gruppe, eine Isopropyl-
gruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, R ein 2-, 3- oder ^-ständiges Chloratom oder eine *fc-ständige
* Äminogruppe bedeutet,
RJ t R und R ein Wasserstoff atom darstellen, und ihre pharmakologisch
verträglichen. Säureadditionssalze.
Ausgewählte Vertreter der erfindungs gemäß en Verbindungen sind
2-(2-Chlorbenzyl)-l-methyl-perhydroazepin,
2-(*fc-Chlorbenzyl)-perhydroazepin,
2-(4-Chlorbenzyl)-1-isopropyl-perhydroazepin, 2-( Ifc-Chlorbenzyl)-1-methyl-perhydroazepin, 2-Benzyl-l-cyclopropylmethyl-perhydroazepin, 2-Benzyl-perhydroazepin,
2-(4-Chlorbenzyl)-1-isopropyl-perhydroazepin, 2-( Ifc-Chlorbenzyl)-1-methyl-perhydroazepin, 2-Benzyl-l-cyclopropylmethyl-perhydroazepin, 2-Benzyl-perhydroazepin,
2-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin,
und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel X bzw. I*
und X** besitzen an dem mit (*) bezeichneten Kohlenstoffatom
ein Chiralitätszentrum. Die Erfindung schließt daher sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren und ihre Gemische ein.
Die gegebenenfalls substituierten 2-Benzyl-perhydroazepine der
allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I* und I** besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar
machen. Zum einen haben diese Verbindungen und 2-Benzyl-l-methyl:
perhydroazepin sowie deren pharmakologisch, d.h. biologisch verträglichen
Salze ausgeprägte pharmakologisch'e Eigenschaften, insbesondere
Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS), auf den
8098U/1QS*
lBYK
150 de - -si. 2818995 V78
SJ)
Blutdruck und das Schmerz empfind en von Warmblütern, zum
anderen lassen sie sich in andere 2-Benzyl-perhydroazepine
der allgemeinen Formel I überführen, stellen also' wertvolle
Zwischenprodukte, zur ,Herstellung von pharmako logisch wirksamen
Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I*,und X** sowie von deren biologisch verträglichen
Salzen dar.
Die ZNS-Wirksamkeit der 2-Benzyl-perhydroazepine und der
pharmakologisch verträglichen Salze erstreckt sich auf die zentrale Stimulation, die Vigilanzsteigerung, die Förderung
des normalen und pathologisch gehemmten Antriebes von Warmblütern. Daneben weisen einige Vertreter eine starke analgetische -Wirkung
oder den Blutdruck beeinflussende Wirkung auf.
Die ausgezeichnete und breite pharmakologische Wirksamkeit
der 2-Benzyl-perhydroazepine ermöglicht ihren Einsatz sowohl
in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie zur Prophylaxe vor Beschwerden oder zur Behandlung bereits aufgetretener
Symptome verwendet werden»
Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien beim Mann und bei der Frau Antriebsarmut, Vigilanzminderung, Depressioner
organische Psychosyndrome bei cerebralen Rückbildungsprozessen,
Leistungsmangel, Blutdruckstorungen und Erschöpfungszustände sowie
Schmerzzustände, bei Kindern die geistige und psychische Entwicklungshemmung sowie Lernschwierigkeiten genannt.
8098U/1 094
150 de - .j*-
Für den veterinärmedizinischen Bereich, kommen als Indikationen Leistungsabfall und Schmerzzustände in Betracht.
Beispielsweise können höhere Tiere, vie Nutz- und Haustiere, behandelt werden.
η·>.η/, 4 /1 ηSt
lyfcOutdM .
■ ■
'
de ->r- V78
PATENTANMELDUNG
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH,
Byk-Gulden-Straße 2, D-775O Sonstanz,
Bundesrepublik Deutschland
2-Benzyl-perhydroazepine, Verfahren zu
deren Herstellung und sie enthaltende . v Arzneimittel
Die Erfindung betrifft 2-Benzyl-perhydroazepine, die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach im Phenylring substituiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
8 0 Ί C, t, U 1 η S 4
150 DE -23- 4/78
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die 2-Benzylperhydroazepine der allgemeinen Formel X
CD.
worin R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder alicycli sehen Kohlenwasserstoff rest, eine Cycldallcylalkylgruppe
oder.eine Aralkylgruppe bedeuten, .
R , R"*, R- und R gleich oder verschieden sind und ein V-asserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Allcoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine gege-.
benenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, und/oder ihre
phannakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten*
Bevorzugte Arzneimittel sind solche, die 2-Benzyl-perhydroazepine
der Ausgestaltungen I* oder I** bzw. deren bevorzugte Vertreter
und/oder der entsprechenden pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
8098ΑΑ/1Π94
BYK
150 DE ' -24-
D±e Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren
hergestellt. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten
pharmazeutischen Trägeratoffen eingesetzt -werden. Enthalten
die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 5 bis 95* vorzugsweise 25 bis 75 Gewichtsprozent
der Gesamtmischung.
In Übereinstimmung mit der Erfindung können im human- und -veterinärmedizinischen Bereich die "Wirkstoffe in jeder beliebigen Form, z.B. systemisch oder topisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhalttuxg von ausreichenden Blut- oder Gewebe spiegeln oder
Lokalkonzentrationen an 2-Benzyl-perhydroazepinen gewährleistet ist. Das kann entweder durch orale, rektale oder ρarenterale Gabe
in geeigneten Dosen erreicht werden. Die neuen Arzneimittel können jedoch auch lokal angewendet werden· Vorteilhafterweise liegt die
pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind.
Sine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumsmenge
eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion,
einer Suspension, eines Sols oder eines Gels sein.
809844/1 094
ByfcOuMM
150 DB .25- 2818995 V7B
Unter "Einheit 3 do sis" im Sinne der vorliegenden Erfindung
wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit
einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachem einer therapeutischen Einzeldosis entspricht· Eine Einzeldosis enthält
vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben,
einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein
Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird,, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar,
z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten,
wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B» am Menschen bestimmt sind, etwa 1 bis 200 mg,
vorteilhafterweise 2,5 bis 100 mg und insbesondere 5 ois 50 mg
Wirkstoff.
8Q98U/1084
Xk allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in
der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,06
bis etwa 12, vorzugsweise O,lA bis 5»7» insbesondere 0,3 bis
3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise
1 bis 3 Einzelgaben zux* Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen· Eine Einzelgabe enthält den oder
die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 3,0, vorzugsweise 0,04 bis 1,5» insbesondere 0,07 bis 0,7 mg/kg Körpergewicht.
Bei einer parenteralTen Behandlung, z.B. einer akuten Depression
oder eines starken Schmerzzustandes können ähnliche Dosierungen
zur Anwendung kommen. Bei dieser Therapie werden etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff appliziert.
Pur eine lokale Applikation kommen Zubereitungen in pharmakologisch
verträglicher, z.B. wässeriger Lösung in Frage, die etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 0,2 bis 3>
insbesondere 0,5 bis 2 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten«
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten
Zeitpunkten, wie 1 bis 4t mal am Tage, z.B. jeweils nach den
Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen erfolgt die Medikation zu variierendem Zeitpunkt. Unter bestimmten Gegebenheiten
kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Objektes, der Art
und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall,
B 0 H 3 ti L I 1 0 9 k
IBYK
ByfcauMwi
150 de " -27- 2818995 V78
innerhalb -welchem die Verabreichung erfolgt- So kanu es in
einigen. Fällen ausreichend sein, mit veniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte .Wirkstoff menge überschritten
werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann der
Fachmann aufgrund seines Fachwissens jederzeit vornehmen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den er fin dung s gemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch
verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung
oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer
Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil
in Anwendung kommen. Sin Trägerätoff kann z.B. als. Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als
Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz,
als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver,
Granulate, wässerige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonate
Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs-
und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und
8098U/1094
BYK1
Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiums.tear at, Talkum
oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem
überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß
•r «ine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels
im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit , Frotrahierung oder eine Retardierung erreicht
wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem
öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Faraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, ZmB, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder
Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyäthylenst-earat, Heptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder Lecithin;
Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose,
Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos-
oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel,
Geschmacksmittel und Antioxidantien.
Zn Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die
Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und
Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
BYK
BjfcQuMM
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl
neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganth-
gummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen?-
aorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.
Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien,
die mit Hilfe von. bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyäthylenglykole,
hergestellt werden. -. =,
Zur parent er al en Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare
wässerige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel
und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel,
z.B. Propylen- oder Butylenglyko'l, enthalten können»
Für die lokale Behandlung geeignete Gele, Sole oder Tabletten können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone,
Bentonite, Sieseisäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder
Gemische dieser Stoffe.. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
/. /. / 1 nqft
BYK
-30- 2813995 k/7B
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem
oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in
mikroverkapselter Form, vorliegen. · <
Neben den 2-Benzyl-perhydroazepinen können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen
enthalten, beispielsweise milde Stimulant!en, wie Coffein;
Analgetika, wie Aminophenazon, Acetylsalicylsäure, d-Fropoxyphen; Antidepressiva, wie Dibenzepin, Doacepin, Maprotilin,
Aaitriptylin, Nortriptylint Melitracen, Tranquilizer, wie
Diazepam, Chlordiazepoacid,. Meprobamat; cerebraldurchblutungsfordernde Mittel und/oder Roborantien, wie Glutaminsäure, ·
Vitamine bzw. deren Kombinationen*
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an primären oder sekundären
Störungen des Zentralnervensystems, unter krankhaften Änderung
gen des Blutdrucks und/oder Schmerzen leiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den befallenen Säugetier eine ZNS-wirksame, den Blutdruck regulierende und/oder analgetisch
wirkende und pharmakologisch verträgliche Menge eines oder mehrerer 2-Benzyl-perhydroazepine und/oder ihrer phanoakologisch
verträglichen Salze verabreicht.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I* oder I** lassen sich nach bekannten Methoden in
pharmakologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen, wie mit den folgenden Beispielen dargelegt wird. So
erhält man- unter anderem aus den freien Basen die Säureadditionssalze durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure. Äther, d.h.
8 O 9 8 U / 1 O β 4
150 DE -31-
2S13S95
solche Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Substituenten
H , RJ,. E , R3 eine Alkoxygruppe oder zwei benachbarte
2 3^5
Substituenten R , R1 R t R gemeinsam eine ÄXlcylldendioxygruppe darstellen, werden durch saure Hydrolyse, z.B, mit Halogenwasserstoff, in die freien Hydroxyverbindungen überführt* Ester, d.h. solche Verbindungen, in denen einer oder
Substituenten R , R1 R t R gemeinsam eine ÄXlcylldendioxygruppe darstellen, werden durch saure Hydrolyse, z.B, mit Halogenwasserstoff, in die freien Hydroxyverbindungen überführt* Ester, d.h. solche Verbindungen, in denen einer oder
2 3 % 5 mehrere der Substituenten R , R , R , R eine Acyloxygruppe
darstellen, werden durch alkalische Hydrolyse, z.B. mit Natriumhydroxid, in die freien Hydroxyverbindungen übergeführt.
Die freien Hydroxyverbindungen, d.h. solche, in denen eine oder
2 3 4 5
mehrere der Substituenten R , R , R , R eine OH-Gruppe darstellen,
können veräthert oder verestert werden.
8098/, W 1 0
150 DE -32- V78
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Benzyl-perhydroazepiue der allgemeinen
Formel I und ihrer Ausgestaltungen I* bzir. I** sowie ihrer
Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(IX),
2 5 4 5
irorin H1R1R und R die oben angegebene Bedeutung
haben und
^1X ^Z- die Gruppierung
^N
R6 R7 NO
(a) (b) (el (d)
R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine CycloalkylaUcylgruppe oder eine AralJcylgruppe und
R7 ein Vaaeerstoffatom, einen aliphatischen oder alicyclischen
Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloallcylalkylrest bedeuten,
reduziert und gegebenenfalls anschließend N-alkyliert oder N-desalkyliert und/oder funktionalisiert und/oder die erhaltene
freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt oder · fiQ9844/
BytcOuidw
de -33-
B) ein 2-Benzyl-azacyeloheptan der allgemeinen Formel IXX
Gi
»7
worin R die oben, angegebene Bedeutung hat und G. ein Wasserstoff
atom-oder eine Vorstufe einer funktioneilen Gruppe und
η eine ganze Zahl von 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2, insbesondere
1, bedeutet« funktionalisdert und gegebenenfalls anschließend N-alkyliert oder N-desalkyliert und/oder die
erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt oder
Cl.
CO-R8 R5
■ · ■
worin R1 R1 R und R5 die oben angegebene Bedeutung haben
und
ο
ο
R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest,
einen Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten
Phenylrest oder Phenalkylrest bedeutet, reduziert und gegebenenfalls anschließend funktionalisiert und/oder
8098^4/1094
150 DE -34-
If-desalkyliert und/oder die erhaltene Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt.
Die Reduktion der substituierten 2-Benzyl-aza cycloheptane
der allgemeinen Formel IXa, b und d erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoff in organischen Lösungsmitteln, wie sie dem
Fachmann für Hydrierungsreaktionen geläufig sind, beispielsweise Äthanol, Methanol, Cyclohexane Isopropanol, Dimethylformamid, in Gegenwart von Metallkatalysatoren, z.B. Platin,
Platin auf Aktivkohle, Palladium, Palladium auf Aktivkohle, Raney-Nickel, bei Drücken von etwa Ϊ bis 500 at und Temperaturen
um Raumtemperatur, beispielsweise 0 bis 50°C Die Reduktion der Verbindungen der Formel IX a und b erfolgt alternativ in Form
ihrer Säureadditionssalze in wässerig-alkoholischer Lösung mit Natriumborhydrid in dem Fachmann geläufiger Weise (vgl. "Enamihes
Synthesis, Structure and Reactions" edited by A. Gilbert Cook Seite 185 ff; MARCEL DEKKER, New York and London 1969).
Di« Reduktion der Verbindungen lic erfolgt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln, wie Athern, z.B.
Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1~2-Dimethoxyäthan oder
Diäthylenglykoldiäthyläther, bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen
20° und 70°C. Die Reduktion des Verbindungen IXd erfolgt
alternativ durch umsetzung mit Halogenwasserstoffen, vorzugsweise Chlorwasserstoff, in inerten Lösungsmitteln, z.B.
Benzol, in Analogie zu dem in Synthesis 1976, 54O-4l beschriebenen Verfahren.
Die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Verbindungen der
allgemeinen Formel IXa
(Ha),
/ 1 09
ByIc OuMMt
worin R , R , R und R-* die oben angegebene Bedeutung haben,
werden beispielsweise durch. Umsetzung von 2-Benzylidenazacycloheptanen
der allgemeinen Formel V
R2
worin R , R , R und R"^ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit starken Mineralsäuren erhalten. Die Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung der Nitrile V erfolgt mit Mineralsäuren,
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
etc», vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 120°, bevorzugt durch Erhitzen
der entsprechenden Lösung unter Rückfluß bis zum Aufhören der Kohlendioxid-Entwicklung. Die entstehenden Imine Ha sind relativinstabile
Verbindungen, so daß are zweckmäßigerweise umgehend weiterverarbeitet, d.h. zu den Perhydroazepinen hydrier·, werden.
Die Benzylidenverbindungen V werden beispielsweise in Anlehnung an das von T. Kametami et al* (J.Chem.Soc., Perkin I 1976, 389i
Heterocycles 3 [19753 691) beschriebene Verfahren erhalten. Hierbei
wird ein Caprolactimäther, vorzugsweise Caprolactimmethyläther, mit einem entsprechenden Arylacetonitril, beispielsweise
4-Chlorphenylacetonitril, in Gegenwart einer Hilfsbase, wie
Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen, Triäthylamin, Athyldiisopropylamin,
ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, bei Temperaturen
von 50 bis 150°, vorzugsweise 100 bis 130°, gegebenenfalls unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff, umgesetzt. Bevorzugt ist
die Umsetzung ohne Verwendung eines inerten Lösungsmittels.
Die Ausgangsverbindungen IXb lassen sich nach verschiedenen Verfahren
herstellen. Beispielsweise werden sie durch Umsetzung von N-substituierten Caprolactamderivaten VX mit Phenylessigsäurederivaten
VII zu den Benzylidenverbindungen VIII, deren Hydrolyse und Decarboxylierung nach folgendem Reaktionsschema erhalten
809844/1094
ByfcOwtd·«
150 DE
-36- V78
,10
(VI)
(VII)
IXb,
worin
R2, R
R2, R
und
R und R die oben angegebene Bedeutung haben
12
12
eine -0-R -Gruppe oder eine -N
.R
RJ
13
-Gruppe bedeutet.
R eine -CN- oder -CO-O-R -Gruppe bedeutet, R10,
R12, R13, R1^ und R15 gleich oder verschieden sind und
einen Alkylrest mit 1 bis 5 Sohl ens troff atomen, vorzugsweise
eine Methyl- oder Xthylgruppe, und R auch einen Fhenylrest
bedeutet, oder gruppe mit bis zu
9 10
^ und -0-R gemeinsam eine Alkylidendioxy-
bevorzugt 2 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Umsetzung der Caprolactamderivate VI mit den Phenylessigsäure
derivat en VII wird im allgemeinen bei Temperaturen von
bis 150 C, vorzugsweise zwischen k0 und 100 C, ohne oder Vorzugsw«&r»
mit Zusatz von inerten organischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen, z.B. Fetroläther, Leichtbenzin, Ligroin, oder
cycloaliphatischen, z.B. Cyclohexan, oder aromatischen, z.B.
Benzol, Toluol, Xylol, Kohlenwasserstoffen, durchgeführt. Die Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung der Benzylidenderivate
VIII (Ester bzw. Acetonitrile) erfolgt durch Einwirkung von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure etc.,
809« A A/1 0.9 A
[byk
vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, bei Temperaturen
zwischen Raumtemperatur und 120 C, bevorzugt durch Erhitzen der entsprechenden Lösung unter Rückfluß bis zum
Aufhören der CO„-Entwicklung. Die aus den Estern VIIX bzw.
den. entsprechenden Aceton!trilen entstehenden Enamine lib)
sind relativ instabile Verbindungen und werden im allgemeinen umgehend weiterverarbeitet, das heißt zu den erfindungsgemäßen
Verbindungen hydriert. .Wegen ihrer Beständigkeit und ihrer leichten Zugänglichkeit sowie auf Grund der Instabilität
der Enamine IXb) stellen die Ester VTII bzw, die entsprechenden
Acetonitrile interessante und wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen 2-Benzylperhydroäzepine I
dar» ' .
Die N-substituierten .Caprolactamderivate VI sind bekannte
Verbindungen oder werden nach bekannten Verfahren erhalten »
Die Säure ami dace tale VT (R7: -0-R ) werden beispielsweise
durch umsetzung von N-Alkyl-caprolactam mit Alkylierungamitteln,
wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, p-Toluolsulfonsäure-
_ 9 12 '
alkylestern, zu den. Salzen IX (R7: -0-R ) und deren anschließende
Reaktion mit Alkalimetallalkohol at en, wie Natriummethanolat,
-äthanolat etc. erhalten. Aminalester VI (R^: -NR1^R ) werden
erhalten, indem man die Salze XX (R^: -NR1^R ) mit Alkalimetallalkoholate^
wie Natriummethanolat, -äthanolat etc. , in indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol, Äthern, z.B. Diäthyläther,
umsetzt.
B 0 0 8 4 A / 1 0 9 4 , ^;
150 DE
-38-
4/78
Die Ausgangsverbindungen irb) werden nach, einen weiteren
Verfahren durch Umsetzung von Azepiniumsalzen IX mit Phenylessigsäurederivaten
VTI in Gegenwart starker· Basen zu den Benzylidenverbindungen VXIX und deren Hydrolyse und Decarboxy lierung
nach folgendem Reaktionsschema
+ VIX
VTII
Hb
in dem R und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, und
L für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, erhalten.
Die Umsetzung der Azepiniumsalze IX mit den Phenylessigsäurederivaten
VII erfolgt im allgemeinen ohne Zusatz weiterer Lösungsmittel in Gegenwart starker Basen, wie Losungen von
Alkalimetallalkoholaten, beispielsweise Natriummethanolat,
Saliummethanolat, Kaliumpropanolat, Natriumisopropanolat,
Kaliumbutanolat, Kalium-t.ert.-butanolat, Kalium-tert.-pentanolat,
insbesondere Natriumäthanolat, bei Temperaturen von 20 bis 15O°C,
vorzugsweise 80-100°C. Gegebenenfalls wird die Reaktion unter Durchleiten eines Inertgases, wie Stickstoff, ausgeführt, um das
gegebenenfalls entstehende flüchtige Amin zu entfernen. Die Umsetzung
kann aber auch unter Zusatz von inerten Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopro
panol, Butanolen, Pentanolen; tert. Stickstoffbasen,
z.B. Pyridine oder Sohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol}
durchgeführt werden. Die Hydrolyse und Decarboxylierung der
Benzylidenverbindungen VXXX wird analog den vorstehend beschriebenen
Verfahren vorgenommen.
809844/1094
BYK
150 DE . -39- 4/78
13 l4
Bedeutung einer -NR ^R -Gruppe bevorzugt sind, erfolgt
beispielsweise in Analogie zu H. Bredereck et al» (Chem.Ber. .1964,
3081) durch Umsetzung von entsprechenden. N-substituierten
Caprolactamen mit Alkylierungsmitteln, wie Diäthylsulfat, Methylbevorzugt Dimethylsulfat, in inerten Lösungsmitteln bei
türen um 80 C1 und, wenn in den Salzen. IX R eine -NR JR -Gruppe
13 l4 darstellt, anschließende Reaktion mit den Aminen HNR R oder
auch; durch Umsetzen der entsprechenden Caprolactame mit anorganischen Säurechloriden, wie Phosphoroxidchlorid, Phosgen und an-
13 l4 schließende Reaktion mit den Aminen- HNR R , in inerten Lösungs
mitteln, wie Benzol, bei Temperaturen zwischen O und 10O0C, bevorzugt 20 bis 60 C1 oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen 0 und 1000C, bevorzugt kO bis 8o°C
Die Ausgangsverbindungen IXc werden nach an sich bekannten
Verfahren erhalten· Die Vorprodukte IXc, in denen R ein Wasserst off atom bedeutet, werden z.B. durch Umlagerung der entsprechenden 2-Benzylcyclohexanone gemäß dem γοη T.Duong
[Austr.J.Chem. 29 (1976) 2657-82, besonders Seite 2681] beschriebenen Verfahren hergestellt. Sie werden alternativ
durch Funktionalisierung von 7-Benzylhe:cahydroazapin-2-on
nach den in den folgenden Abschnitten beschriebenen Verfahren erhalten. Vorprodukte IXc1 in denen R einen aliphatischen oder alicyclischen Sohlenwasserstoffrest, eine Cycloälkylalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, werden
durch N-Alkylierung entsprechender 7-Benzylhexahydroazepin-
2-one, in denen R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms und
2 3 4 5
R , R , R und R*^ die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten.
Sie Ausgangsverbindungen Hd werden beispielsweise durch Lithi ierung von 1-Nitrosoperhydroazepin und anschließende Umsetzung
mit entsprechenden Benyzlhalogeniden, vorzugsweise -bromiden oder -jodiden, in Anlehnung an das in Synthesis 1976, 540-41
8 0 9 8 U / 1 0 9 A
Byte Quid«)
150 DE .40- 2818395 V78
beschriebene Verfahren erhalten*
DdLe Funktionalisierung der 2-Benzylperhydroazepine XZX oder
die sich gegebenenfalls anschließende Funktionalisierung der durch Reduktion erhaltenen 2-Benzylperhydroazepine X wird je
nach der Art des letztlich gewünschten Substituenten in der Phenylgruppe vorgenommen.
Die Nitrogruppe wird beispielsweise durch Nitrierung mit
Salpetersäure, Salpetersäure/Schwefelsäure, Kaliumnitrat/ Schwefelsäure, Alkylnitrat bei Temperaturen von -20 bis +50°,
vorzugsweise -20 bis +30° eingeführt. In den Ausgangsver- bindungen XIX bedeuten G dann ein Wasserstoffatom und n = 1,
2 4 5 in den Endprodukten haben R , R und R die Bedeutung eines
3
Wasserstoffatoms und R die einer p-ständigen NO^-Gruppe. Unter verschärften Bedingungen entsteinen D init ro verb indungen,
Wasserstoffatoms und R die einer p-ständigen NO^-Gruppe. Unter verschärften Bedingungen entsteinen D init ro verb indungen,
4 5
d.h. R und R haben die Bedeutung eines Wasserstoffatoms
d.h. R und R haben die Bedeutung eines Wasserstoffatoms
2 · *3
und R und R die einer Nitrogruppen
und R und R die einer Nitrogruppen
8098U/1094
Die Aminogruppe wird durch Reduktion der N0o-Gruppe(n)
einer entsprechenden Nitroverbindung mit Wasserstoff an entsprechenden Katalysatoren, wie Pt,- Pt/C, Pd, Pd/C,
Raney-Ni etc. in üblichen Lösungsmitteln, wie Alkoholen,
Cyclohexan usw.' eingeführt. In den Ausgangsverbindungen III bedeutet G dann eine oder zwei N0o-Gruppe(n) und η =
Il K
1 (oder 2) , in den Endprodukten haben R , R die Bedeutung
2 3
eines Wassers to ff atoms und R - und/oder R die einer NH0-Gruppe.
Halogenatome, insbesondere Chlor-und Bromatome, werden in
üblicher Weise durch Kernhalogenierung eingeführt. Für-. die Kernhalogenierung kommen als Katalysatoren Eisen, Eisen
(111)-Chlorid oder -bromid, Aluminiumchlorid oder -bromid,-Zinntetrachlorid
oder Jod in Betracht, wobei die Reaktion ohne oder in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls auch in
Eisessig ohne Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 und
20°C ausgeführt wird.
Hydroxygruppen werden durch Atherspaltung der entsprechenden Alkoxygruppen eingeführt. In den Ausgangsverbindungen III
bedeuten G dann eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe,
und η = 1 bis 4, vorzugsweise 2, insbesondere 1.
Die Atherspaltung wird z.B. durchgeführt durch Kochen mit Jodwasserstoffsäure bzw. Bromwasserstoffsäure oder Gemischen
aus Bromwasserstoff/Eisessig oder durch Umsetzung mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan,
bei Temperaturen von -20 bis 200C.
8 0 9 8 4 4 / 1 0 9 A ' %'
BYK
BykOuJd·«
-42- 2818.395 V78
Die Verätherung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von
entsprechenden Hydroxyverbindungen [Q bedeutet dann in den
Ausgangaverbindungen III eine Hydroxy gruppe? η » 1 bis %,
vorzugsweise 2, insbesondere lj mit Alky!halogeniden in
Gegenwart äquivalenter Mengen an Alkalimetallalkoholate
z.B.. Natriumäthylat.
Die Funktionalisierung freier Hydroxygruppen oder Aminogruppen
in Form der Acylierung wird nach dem Fachmann bekannten
Methoden, z.B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden bzw. -halogeniden, durchgeführt (vgl. u.a. Houben-Weyl,
Bd. 8, S. 5^3 ff. bzw. 655 ff".). Die Abspaltung der
Acylgruppen unter Freisetzung der Hydroxygruppen bzw. Aminogruppen erfolgt in üblicher ¥eise durch Verseifung, z.B.
durch Reaktion mit geeigneten Basen,, wie Natron- oder Kalilauge.
Die N-Alkylierung, wobei Alkyl auch die Bedeutung von Cycloalkyl,
Aralkyl und Cycloalkylalkyl einschließt, wird nach dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. So wird die N-Alkylierung
mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden,
Alkylsulfonaten, z.B. -tosylaten, Alkylsulfaten, in inerten
Losungsmitteln, wie Aceton, Methylethylketon, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid etc. oder
ohne Lösungsmittel, unter Verwendung"einer Hilfsbase, wie
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin, bei Temperaturen von etwa 20 - 1000C durchgeführt.
8098U/ 1
Byte GuMm
150 de --43- 28T8995 k/78
Die N-Desalkylierung, wobei Alkyl auch, die Bedeutung von
Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und·Arallcyl, insbesondere Benzyl,
einschließt, wird nach, an sich bekannten Methoden ausgeführt. Die N-Desalkylierung erfolgt beispielsweise mit Chlorameisensäureestern,
wie Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäureß,ß,/3~trichloräthylester
ohne oder in Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, bei erhöhter Temperatur,
vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit wässerigen oder alkoholischen Lösungen
von Basen, wie Natronlauge/Äthanol, Kalilauge/Butanol,. bei
erhöhter Temperatur, vorzugsweise d.er Siedetemperatur des Lösungsmittels, zum entsprechenden Desalkylperhydroazepin,
d.h· zur Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der R ein
Wasserstoff atom bedeutet, umgesetzt..
Die N"-D es alkylierung in der speziellen Form der Debenzylierung,
d.h. bei Einsatz von Verbindungen de:*' Formel I mit R = Benzyl,
erfolgt alternativ durch. Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren,
bevorzugt Palladium auf Kohle, in Lösungsmitteln,- wie Methan Äthanol, Benzol, Cyclohexan, bei 0 bis 50°, bevorzugt Raumtemperatur,
und einen Wasserstoffdruck von 1 - 300 Atmosphären, bevorzugt
1—5 Atmosphären.
Säureanlagerungssalze erhält man durch Auflösen der freien Base
in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Wasser, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol)
oder Äther (Diäthyläther, Tetrahydrofuran), das die gewünschte
Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird· Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit
einem Nichtlösungsmittel für das Additionssalze oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
8098U/1094
[3YK
Die erhaltenen Salze, z.B. d±e Hydrochloride, können durch
Neutralisation, mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid
in die freie Base umgewandelt werden, die dann durch Lösungsmittelextraktion
mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlorraethan, Äther,
Benzol, Toluol, Cyclohexan etc., gewonnen vird. Die freien
Basen können auch durch Neutralisation eines Säureanlagerungssalzes
mit Natriummethylat in Methanol und Isolierung der Base nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Salze können auch
durch Überführung in die Base und weitere Umsetzung mit einer Säure in andere Salze, z.B. pharmakologisch verträgliche Säure—
additionssalze übergeführt.werden. v
Eine gegebenenfalls erforderliche oder gewünschte Racematspaltung wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Versetzen
mit einer optisch aktiven Säure, wie Mandelsäure, Weinsäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure etc., Umkristallisieren
des entstehenden Salzes bis zur Konstanz des Drehwertes und Freisetzen der optisch aktiven Base mit Laugen. Aus den* bei
der Umkristallisation anfallenden Mutterlaugen erhält man analog das andere Enantiomere.
Die Reduktion der«N-Acyl-2-benzyl-azacycloheptane der allgemeinen
Formel IV erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid als
Reduktionsmittel in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und hydrolytische Aufarbeitung. Geeignete Reduktionsmittel
sind unter anderem Lithiumaluminiumhydrid (Lithiumhy dri do alumina t) sowie Natritimdihydr Ido-bis- ( 2-methoxyethoxy) aluminat.
Als Lösungsmittel sind inerte wasserfreie Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dirnethoxyäthan
und Diäthylenglykoldiäthyläther, geeignet und ebenso aromatische Kohlenwasserstoffe,
809844/1
wie Benzol und Toluol, oder Gemische aus den genannten. Verbindungen. Die Temperatur der Reaktion ist nicht kritisch.
und kann in weiten Grenzen, etwa von 0 bis 100°Ct schwanken.
Gewöhnlich ist es am zweckmäßigsten, die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemiscb.es durchzuführen. Die
Reakt ions dauer ist von der angewandten Re akt ions temperatur abhängig und kann zwischen etwa 1 Stunde und Zk Stunden
schwanken» Bei der bevorzugten Rückfluß temperatur ist die Reaktion normalerweise in 3 ois ^ Stunden beendet. Die Reaktionsteilnehmer können in äquivalenten Mengen verwendet
werden, jedoch ist ein Überschuß des Reduktionsmittels bevorzugt. Anschließend an die Umsetzung mit dem Re<äuktionsmitt"el wird-das
Reaktionsprodukt durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit
einem wäßrigen Medium, wie Wasser, verdünnten wäßrigen anorganischen Säuren oder Basen oder anderen wasserhaltigen Medien, aufgearbeitet.
Das Produkt kann durch Einstellen des pH-Wertes als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert werden.
Die Ausgangsverbindungen III können z.B. durch Demethylierung
von 2-Benzyl-i-methylperhydroazepin (zu III mit R1 = H) und
gegebenenfalls anschließende N-Alkylierung (zu III mit R1 =
Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Cycloalkylalkyl) erhalten werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV erfolgt ebenfalls nach dem" Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise
durch Acylierung der entsprechenden 2-Benzylperhydroazepine I (R * -H) mit Carbonsäurehalogenide^ wie Cl-CO-R8, worin R8
die oben angegebene Bedeutung hat, oder Carbonsäureanhydriden in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan,
Chloroform, Dichlormethan in Gegenwart einer Hilfsbase, wie
Pyridin, Triäthylamin etc., bei Tempera-turen zwischen 0 bis 50°C. Geeignete Carbonsäurehalogenide sind beispielsweise
AeetylchloridV Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Pivaloylchlorid,
Cyclopropylcarbonylchlorid, Cyclobutylcarbonylchlorid. Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid.
8098AA/1094 ·
150 DE . -46- 2818995 V78
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher,
ohne sie einzuschränken. Die Abkürzung Schmp. bedeutet
Schmelzpunkt, Sp. bedeutet Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung. Temperaturangaben erfolgen in 0C
0 9 844/1094
150 de '· " -47- 4/78
Beispiel 1 "
2-Dimethylamino-l-^nethyl-4, 5* 6,7-tetrahydro-3H-azepiniummethylsulfat
190 g N-Methylcaprolactam und 189 g Dimethylsulfat werden
3 Stunden bei 80 C gerührt, nach dem Erkalten mit Äther ausgeschüttelt
und im Vakuum von Lösungsmittelresten befreit. Das so erhaltene hellgelbe Öl (3^6 g) von 2-Methoxy-l-methyl-4,5»6»7-tetrahydro-3H-azepinium-methylsulfat
wird zu einer . Lösung von 110 g Dimethylamin in 6OO ml Benzol unter Rühren,
zugetropft und 90 Minuten unter Rückfluß gekocht» Man sammelt.
die schwere Phase und extrahiert mehrmals mit Äther. Das gelbliche Öl wird im Vakuum eingeengt. Ausbeute 336 g (93 % der
Theorie).
2-C°C- (Äthoxy carbonyl) -4-chlorbeiizyliden] -1-methylperhydroazepin
Zu einer Mischung aus 53»2 g 2-Dimethylamino-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-methylsulfat
und 29,8 g 4-Chlorphenylessigsäureäthylester
tropft man bei 90° im Stickstoff strom eine Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml Äthanol. Hierbei wird
der Alkohol aus der Reaktionsmischung entfernt. Man rührt noch
4 Stunden bei 90°, versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit
100 ml Wasser und 100 ml Äther, sammelt die organische Phase und trocknet über Natriumsulfat. Überschüssiger 4-Chlorphenylessigsäureäthylester
wird nach dem Einengen durch Abdestillieren im Hochvakuum entfernt. Rohausbeute 15t5 S (3^ # der Theorie),
gelbes Öl.
809844/1094
BykQuhrtn
150 DE
perbydroazepin
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält
.man aus 53 »2 g 2-Dimethylamino-l-πlethyl-4, Siö^-tetrahydro-SH-azepiniuin-niethylsuljfat,
33» 6 g 3»4-Dimethoxyphenylessigsäureäthylester
und einer* Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml
Äthanol die Titelverbindung als zähes, gelbes 01 vom Kp. 175-l80° (0,001 Torr). Ausbeute 8,6 g (17 % der Theorie).
Beispiel 4 . . .
2- Cc6-(Äth,o3cycarbonyl) -4-methoyybengylideni-l-meth-ylperhydro-
azepin
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
aus 53i2 ζ 2-Dimethylamino-l-methyl-4*,"5,6,7-tetrahydro-3H-aze~
pinium-methylsulfat, 29,1 s ^-Methoxyphenylessigsäureäthylester
und einer Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml Äthanol die Titelverbindung als zähes, gelbes Öl vom Kp» 165° (0,001 Torr). Ausbeute 15^6 g (34 % der Theorie).
2-Ccc-(Äthoxycarbonyl)-3-methoxybenzyliden]-l-methylperhydroazepin
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 74,9 g 2-Dimethylamino-l-methyl-4ί5t6^7-tetrahydro-3H-azepinium-methylsulfat, 40 g 3-Methoxyphenylessigsäureäthylester
und einer Lösung von 6,4 g Natrium in 160 ml Äthanol die Titelverbindung als zähes Öl. Ausbeute 38,6 g (62 % der Theorie).
8098U/1094
Byfc OuMMt
150 DE -49- 4/78
2- (4-Chlorbenzyl) -1-methylperhydroazepin
15i5 S 2-[of-(Äthoxycarbonyl)-4-chlorbenzyliden]-l-methylperhydroazepin
und 110 ml konzentrierte Salzsatire werden bis zur
beendeten CO--Entwicklung unter Rückfluß gekocht,, nach dem Erkalten
mit Natronlauge unter Eiskühlung alkalisiert und mit
Äther extrahiert· Die ätherische Phase wird eingeengt und über
Natriumsulfat getrocknet. Man löst das zurückbleibende 2-(4-Chlorbenzyliden)-1-methylperhydroazepin
(7»44 g) in. Äthanol und hydriert mit Platin/Aktivkohle/Wasserstoff. Das Produkt
wird nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert. Ausbeute 4,4 g
vom Kp. 102-110° bei 0,003 Torr.
Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei .120-121°.
Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei .120-121°.
Durch Umsetzung der Base mit der äquivalenten Menge der entsprechenden
Säure erhält man die folgenden Salze:
Hibenzat: farbloses Öl
Ciirat: farbloses Öl
Fumarat: hellgelbes Öl
Benzoat: hellgelbes Öl
Maleinat: hellgelbes Öl
Embonat: gelbes Öl
Beispiel 7 · .
2- ( 3,4-bimethoacybenzyl) - 1-methyl-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 12,28 g 2-[ec-(Ätho:eycarbonyl)-3i4-dimethoxybenzyliden]-lmethylperhydroazepin
die Titelverbindung vom Kp. 117° bei 0,001 Torr.
Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 127-129°.
Das Pikrat (aus Äthanol) schmilzt bei 127-129°.
8O98U/1094
BYK
150 DE ■■_" .5o. 28|8995 V78
2->C(c£-Cyano)-benzylidenj-perhydroazepin
8,i g Caprolactimmethyläther, 5,0 S Benzylcyanid und 0,6 g
l,5-DiazabicycloC5«^«0lu2idec-5-eii. werden unter Stickstoff 48
Stunden bei 130° gerührt; überschüssiges Benzylcyanid wird im Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand mit wenig Methanol
verrieben und abfiltriert. Man erhält so die Titelverbindung (3 »78 g), die zurweiteren Reinigung aus Methanol umkristallisiert
wird. Schmp. 108-113°.
Beispiel 9 ' '' -
2-C(q6-Cyano)-4-chlorbenzylidenI-perhydroazepin
5,0 S ^-Chlorbenzylcyanid, 5»5 g Caprolactimmethyläther und
0,5 S DiazabicycloC5«^»0]undec-5-en werden unter Stickstoff
l8 Sttmden bei 125° gerührt. Nach demV.Erkalten wird der
kristallisierende Rückstand mit 20 ml Methanol verrieben und filtriert» Man erhält so die Titelverbindung (5,5 g)t die aus
Methanol umkristallisiert wird. Schmp. 11^-117°.
2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin
100 g 2-C(cC-Cyano)-4-chlorbenzyliden]-perhydroazepin und 1 1
konzentrierte Salzsäure werden bis zur beendeten Kohlendioxidentwicklung unter Rückfluß gekocht, nach dem Erkalten unter
Eiskühlung mit Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt.
Das so erhaltene 2-(4-Chlorbenzyl)-4,5,6t7-tetrahydro-3H-azepin
wird
a) mit Platin/Aktivkohle/Wasserstoff hydriert, vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und destilliert. Man erhält 61,9 g (68 S) vom Kp. 93° bei 0,1 Torr; oder
a) mit Platin/Aktivkohle/Wasserstoff hydriert, vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und destilliert. Man erhält 61,9 g (68 S) vom Kp. 93° bei 0,1 Torr; oder
8098U/1094
b) in verdünnter Salzsäure gelöst (pH ca« 5), mit 200 ml
Methanol versetzt· Dann werden 7 g Natriumborhydrid portionsweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Der pH-Wert wird durch Zutropfen von Salzsäure konstant gehalten.
Es wird eine Stunde nachgerührt, mit Natronlauge alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische
Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und destilliert» Man erhält 58 g vom Kp* 93° bei 0,1 Torr.
Beispiel 11
■2-Benzylperhydroazepin
Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus -15 sr 2-C(cC-Cyano)-benzyliden3.-perhydroazepin und
177 ml konzentrierte Salzsäure 7,46 g' (56 % der Theorie)
der Titelverbindung vom Kp. 88° bei 0,007 Torr. Das Hydrochlorid (aus Methanol/Ather) schmilzt bei l64-i67°«
Beispiel 12
l-Athyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin
4 g 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 2,5 g wasserfreies
Kaliumcarbonat und 2,9 g Äthylbromid werden 26 Stunden in
30 ml Äthylmethy!keton unter Rühren und Rückfluß gekocht,
nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, der
Äther abgezogen und der Rückstand destilliert. Man erhält 5,12 g (70 96) vom Kp. 112° bei 0,005 Torr.
l-Allyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
8098U/1Ö94
150 DE " -52- 2a 18995 V78
8 g 2-(*t-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 5 S wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 8,7 S Allylbromid 6,76 g (72 % der Theorie)
der Titelverbindung vom Kp. 110° bei 0,02 Torr.
2-(£-Chlorbenzyl)-l-isopropylperhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält
man aus 5»8 g 2-(%-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 3,6 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 6,6 ξ Isopropyljodid 3i9 S der
Titelverbindung vom Kp. 113° bei 0,03 Torr (56 % der Theorie)
Beispiel 15 -. -. ,
2~(4-Chlorbenzyl)-l-hexylperfaydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5 S 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 3)1 S wasserfreiem
Kaliumcarbonat und k g l-Bromheqpan 3*87 s (56 % der Theorie)
der Titelverbindung vom Kp. 12g bei 0,005 Torr.
Beispiel l6
2-(jt-Nitrobenzyl)-perhydroazepin
Zu 43 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man unter Rühren
bei -10° 10 s 2-Benzylperhydroazepin, anschließend bei der
selben Temperatur 33 10I konzentrierte Salpetersäure, läßt
langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch eine Stunde. Man gießt in 500 g Bis, alkalisiert mit 6 η Natronlauge und
extrahiert mit Äther. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Zurück
bleiben 12,0 g (97 % der Theorie) der Titelverbindung als rotes Öl,
8098U/1094
Er
Byte QuMm
Be lap i el. 17
2-(*t-Aminobenzyl)-perhydroazepin
12 s 2-(4-Nitrobenzyl)-perhydroazepin werden, in 300 ml Äthanol
mit Platin/Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffauf nähme wird vom5Katalysator abfiltriert und das Filtrat
eingeengt. Zurück bleibt die Titelverbindung als dunkelbraunes,
zähes Öl. Ausbeute 10t5 g· (lOO % der Theorie).
Das Benzoat (aus Isopropanol) schmilzt bei 186-190° (Zers.)»
Beispiel l8 *- "-·
l-sek.-Butyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5,0 5 2-(Jfc-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 4,0 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 3»Ö S sek.-Butylbromid 3*2 g der Titelverbindung
.
2-(4-Chlorbenzyl)-l-neopentylperhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5,0 g 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, ^i0 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 3»6 S Neopentylbromid 3,9 g der Titelverbindung.
809844/1094
BYKJ
150 de -54- 2818995
Beispiel 20
2-(4-Chlorbenzvl)-l-c-yclohe3rylperhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält
man aus 5 S 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 3,1 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und % g Cyclohexylbromid 2,35 £ der
TitelverbLadung.
Beispiel 21
l-Methyl-2-(4-nitrobenzyl)-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschrieben Arbeitsweise erhält man aus 2t 3^ s2-(^-Nitrobenzyl)-perhydroazepin, 1,4 g wasserfreim
Kaliumcarbonat und 1,5 S Methyljodid 1,9 S dei* Titelverbindung
als rotes Öl.
-«■-Beispiel 22
2-(4-Aminobenzyl)-l-nethyl-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 17 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 3f^5 s l-Methyl-2-(4-nitrobenzyl)-perhydroazepin durch Hydrierung
mit PtO„/ Wasserstoff 2,9 g der öligen Titelverbindung.
809844/109*
By* QuWw j ; r _ - -
• ·
Beispiel 23
2-(4-Diäthylam:iJiobenzyl)-l-methyl-perhydroazepin
2,l8 s 2-(4-Aiuinobenzyl)-l-methyl-perhydroazepin, 2,0 g wasserfreies
Kaliumcarbonat -und 3,1 g Diäthylsulfat werden 7 Stunden
bei ΐΛθ° gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension^! t
Wasser und In Natronlauge versetzt und mit (Diäthyl-)Äther
extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Rückstand 1,9 g
(70 % Ausbeute). .· ,
2-Benzyl-l-methylperhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
-A V*
aus 4,0 g 2-Benzyl-perhydroazepin, 2,"9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
und 3i3 S Methyljodid 2tk g der Titelverbindung vom
Kp. 68° bei 0,003 Torr (56 % der Theorie).
Das Pikrat schmilzt bei II6-II80.
Beispiel 25
2-({t-Brombenzyl)-l-methylperhydroazepin
2,03 S 2-Benzyl-l-methyl-perhydroazepin und 50 mg Eisenpulver
werden mit 10 mMol Brom bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 2 Stunden, macht mit In Natronlauge alkalisch, extrahiert die
Base mit Äther, destilliert und erhält 2-(4r-Brombenzyl)-l-methyl·
perhydroazepin als ölige fast farblose Flüssigkeit vom Kp. 1O8° bei 0,003 Torr.
8ΠΡ3Λ4/1
ORIGINAL INSPECTED
150 de -56- 2818995 V78
2-(3 ^-Dihydroxybenzyl)-1-methyl-perhydroazepin
5*0' ζ 2-(3,4-Dimetho:cybenzyl)-i-methyl-perhydroazepin werden
in. einer Mischung aus 45 ml Essigsäure und 45 ml 48 Jiiger
Bromwasserstoffsäure 40 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man
entfernt die Hauptmenge der Säure durch Abdestillieren im
VaIoIUm1 nimmt den Rückstand mit Eiswasser auf und alkalisiert
mit Sodalösung. Nach mehrstündiger Extraktion der Base mit Äther wird der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene
Rückstand (4,0 g) mit Methanol / ätherischer Salzsäure iss '
Hydrochlorid überführt. Ausbeute 3iO g.
Beispiel 27 ■ : 't
2-CoC-(Ätho3cycarbonyl) -3*4, S-trimethoxybenzylidenJ-l-methylperhydroazepin
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 50 g 2-Bimethylamino-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-methylsulfat,
35,6 g 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäureäthylester
und einer Lösung von 4,32 g Natrium in
100 ml Äthanol 14,23 g der Titelverbindung als viscoses Öl
(28 % der Theorie).
B-098U/1094
150 DE - -57- 2818995 V78
Beispiel 28
2-Benzyl-l-cyclopropylcarbonyl-perhydroazepin
ZtL 7»0 g 2-Benzyl-perhydroazepin and 4,1 g Triäthylamin in
70 ml Dichlormethan werden bei 0 bis 8° 4,3 g Cyclopropancarbonsäurechlorid
in 40 ml Dichlormethan zugetropft. Man rührt 'noch 2 Stunden bei 0°r versetzt mit 300 ml Wasser, trennt die organ!-
sehe Phase ab, extrahiert nochmals mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit verdünnter Salzsäure und Sodalösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt zu einem zähen Öl ~ Ausbeute 9,2 g (97 96 der Theorie).
Beispiel 29
2-Benzyl-l-cyclopropylmethyl-perhydroazepin
9,0 g 2-Benzyl-l-cyclopropylcarbonyl-perhydroazepin, gelöst
in 80 ml Tetrahydrofuran, tropft man unter Rühren bei 0° innerhalb 10 Minuten zu einer Suspension von 1,30 g Lithium-
λ τ rim·? Tj -f nmhy ίίτ—ΐ H (s. L ithiumhydrido alumina t) in 30 ml Tetra—
furan. Anschließend kocht man 1,5 Stunden am Rückfluß, gibt weitere 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid zu, kocht noch 3t5 Stunden
am Rückfluß und gibt nach dem Abkühlen vorsichtig 300 ml Wasser zu und extrahiert 3mal mit je 50 ml Äther. Man wäscht die vereinigten
Ätherlösungen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und destilliert den Rückstand nach Abdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum. Ausbeute 5t^9 g vom Kp. 115° bei
0,01 Torr.
8098U/1094
•yfcOufdM
150 DE -58- 9ft 1ft<iQS V78
Beispiel 30
1-Ac e tyl-2-benzyl-ρ erhydroaze ρin
Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6 g 2-Benzyl-perhydroazepin, 4,l4 g Triethylamin
und 2,65 g Acetylchlorid 5,8 g eines zähen Öls.
Beispiel 31
l-Athyl-2-Benzyl-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,5 g l-Acetyl-2-benzyl-perhydroazepin und 0,80 g
Lithiumaluminiumhydrid 1,2 g eines Öls vom Kp. 90-95° bei * 0,008 Torr.
Beispiel 32
Beispiel 32
2-(4-Chlorbenzyl)-l-cyclopropyl6arbonyl-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6 g 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 4,l4 g Triethylamin
und 4,30 g Cyclopropancarbonsäurechlorid 6,2 g eines zähen hellgelben Öls.
Beispiel 33
2-(4.-Chlorbenzyl)-l-cyclopropylmethyl-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5|O g 2-(4-Chlorbenzyl)-l-cyclopropylcarbonyl-perhydroazepin
und 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid 3>2 g einer farblosen öligen Flüssigkeit vom Kp. 100-105° bei O1Oi Torr.
80984A/1094.
Beispiel 3^
2-(4-Acetylaminobenzyl)-l-methyl-perhydroazepin
Zu einer Lösung von 1,9 g 2-(*fc-Aminobenzyl)-l-methyl-perhydroazepin
und 1 g Triäthylamin in 10 ml Benzol tropft man eine
Lösung von 0,75 g Acetylchlorid in 5 ml Benzol. Nach einer
Stunde engt man ein, nimmt mit ¥asser und Äther auf, sammelt
die organische Phase und engt ein.
Beispiel 35
2-(4-Metho3cybenzyl)-perhydroaze'pin
6,5 S Caprolactimmethylather, 5,0 g ^-Methoxybenzylcyanid und
0,5 S l,5-Diazabicyclo[5-it«Olundec-5-en. -werden unter Stickstoff
l8 Stunden bei 125° gerührt, flüchtige Bestandteile im Hochvakuum entfernt und der zähe dunkle Rückstand (2-[(<-Cyano)-4-methoxybenzylidenl-perhydroazepin)
mit 50 ml konzentrierter Salzsäure bis zur beendeten Kohlendioxidentwicklung unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Erkalten wird unter Kühlung alkalisiert, mit Äther extrahiert und der Äther extrakt nach dem Trocknen über Natriumsulfat
eingeengt. Das so erhaltene 2-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin
wird mit Platin/Aktivkohle/Wasserstoff in Äthanol hydriert
▼om Katalysator abfiltriert, eingeengt und destilliert. Man erhält
die Titelverbindung vom Kp. 100-106° bei 0,01 Torr.
8098 A4/1
Beispiel 36
2-(3-Metho3cybenzyl) -perhydroazepin
Nach der in Beispiel 35 beschriebenen Arbeitsweise erhalt
■as aus Caprolactimmethylather, 3-Methoacybenaylcyanid und
i,5-DiazabicycloC5«4.0jundec-5-en die Titelverbindung als Öl
vom Kp. 98-IO30 bei 0,01 Torr.
2-»(4-Metho:cybenzyl)-1-methyl-perhydroazepin
Nach, der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
aus 2,19 S 2-(4-Methoxybenzyl)-perhydroazepint- 2,9 g Methyljodid
und 2,1 ζ wasserfreiem Kaliumcarbonat die Titelverbindung als
helles Öl. · - .-
2-(3-Methoxybenzyl)-l-methyl-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2-(3-Methoxybenzyl)-perhydroazepin, Methyl jodid und Kaliumcarbonat die Titelverbindung als Öl vom Kp. 110-115° bei 0,01 Torr«
8098U/1094
r\7
BYK
150 de ·._ - -6i- 2818995 4/78
2-(4-Chlorbenzyl) -»l-[3-(4-fluorbenzoyl) -propyll-perhydroazepin
2 s 2~(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 2,7 S 6;-Chlor-4-fluorbu.tyropb.enon,
1*89 g Kaliumcarbonat und 10 ml Methylethylketon
werden 70 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten m±t 25 ml Wasser und 25 ml Äther versetzt. Die Atherphase wird
gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Hoch-Vakuum
bei 8o getrocknet. Ausbeute 1,0 g zähes, hellbraunes Öl.
2-(4-Chlorbenzyl)-1-C^-(4-fluorphenyl)-butyl]-perhydroazep'in
0>5 S 2-(4-Chlorbenzyl)-l-C3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-perhydroazepin
werden mit 1 ml Hydrazinhydrat, 0,5 g Kaliumhydroxid und
5 ml Triglykol 2 Stunden auf 165 erh'itzt und nach dem Abkühlen
mit Wasser und Äther versetzt. Die Atherphase wird über Natriumsulfat
getrocknet und dann eingeengt. Ausbeute 0,3 g viskoses Öl.
809844/1094
150 de _ · \ -62- 28 ΐ8995 4/78
Baispiel 4l
l-Benzyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise, erhält man
aus 5 g 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 3,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,83 g Benzylchlorid 3,95 g der öligen
Titelverbindung.
2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroagepin
3,0 g i-Benzyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin werden in 50 ml Äthanol mit 10 % Palladium auf Aktivkohle hydriert.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und der Rückstand mit ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid
überführt, das nach Umkristallisieren aus Methane l/A ther bei
176-178° schmilzt. - - '
2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin
4,0 g 2-(4-Chlorbenzyl)-l-methylperhydroazepin werden mit 20 ml
Chlorameisensäureäthylester 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, der überschüssige Chlorameisensäureester abdestilliert und das
zurückbleibende rohe i-Athoxycarbonyl-2-(4-chlorbenzyl)-perhydroazepin mit 100 ml n-Butanol und 8 g Kaliumhydroxid 20
Stunden gekocht. Nach dem Versetzen mit Wasser wird die organische Phase abgetrennt und die wässerige Bhase mit Oichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phase werden eingeengt und der ölige Rückstand mit ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid
überführt, das aus Methanol/Ather umkristallisiert wird.
Ausbeute 2,2 g (50 % der Theorie) vom Schmp. 177-178°.
.8098U/1094
Byk GuMm
150 de - -63. 28 18995 k/7&
Analog wird durch Umsetzung von l-Benzyl-2-(4-chlorbenzyl)
-perhydroazepin mit Chlor ameisensäure äthylesrter- und
anschließende Verseifung mit Kaliumhydroxid in Butanol
die Titelverbindung erhalten»
2-C (oC-Cyano) -2-chlorbenzylideni -perhydroazepin
Nach der in Beispiel. 9 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
aus 5t0 S 2-Chlorbenzylcyanid, 5»5 S Caprolactiaimethyläther
und 0,5' g Diazabi.cycloC5«4.0jundec-5-en 4,5 g der öligen
Titelverbindung· " ·
2-(2-Chlorb enzyl)-ρ erhydrοaz epin
Nach der in Beispiel 10 beschriebenen·'-Arbeitsweise erhält man
aus 4,0 g 2-C(°c-Cyano) -2-chlorbenzylidenl-perhydroazepin 1,9 g
(52 %) der Titelverbindung vom Sp, IOO-IO60 bei 0,05 Torr·
2-C «-Cyano)-3-chlorbenzylidenI-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
aus 5jO g 3-Chlorbenzylcyanid, 5,5 g .Caprolactimmethylather
und 0,5 g Diazabicyclo[5«4.o]undec-5-en 4,5 g der öligen
Titelverbindung.
8098U/1094
150 DE . -6k-
4/78
Beispiel 47 ' -
2-(3-Chlorbenzyl)-perhydroazepin
Nach der* in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
aus 4,0 s 2-£(«£-Cyano.)-3-chlorbenzylidenJ-perhydroazepin 2,2 g
(60 Ji) der Titelverbindung vom Kp. 93-103° bei 0,01 Torr*
2-(3-Chlorbenzyl)-1-methyl-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,5 S 2-(3-Chlorbenzyl)-perhydroazepin, 1,5g wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 1,5 5 Methyljodid 2,0 g der Titelverbindung.
2-CcC-(Atho3cycarbonyl) -2-chlorbenzylidenJ-l-methylperfaydroazepin
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus
80,2 s 2-Dimethylaπtino-l-methyl-4,5»6,7-tetrahydro-3H-azepiniuπI-methylsulfat und 4θ s 2-Chlorphenylessigsäureäthylester die Titel·
verb in duns A^-a dunkles zähes Öl.
Beispiel 50
2-(2-Chlorbenzyl)-l-methylperhydroazepin
Nach der in Beispiel β beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus
2-CoC-(Athoacycarbonyl) -2-chlorbenzyliden] -1-methylperhydroazepin
.die Titelverbinduns als helles Öl vom Kp. 134° bei 0,01 Torr.
809844/1094
12131
7—(^-Chlorbenzyl)-perhvdroazepin-2-on
Zu einer eiskalten Lösung von 4,47 S 2-(4-Chlorbenzyl)-cyclohexanon in 100 g Polyphosphorsaure gibt man unter Rühren 2,6 g
Natriumazid, rührt 1,5 Stunden bei 0° und 8 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in Eiswasser und extrahiert mit Methy-i*
lenchlorid· Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2,35 g der Titelverbindung
als hellbraunes 01«
2- ( 4-Chlorbenzyl) -perhvdroazepin
ü V- .
Zu 2,3 g 7-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin-2-on in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid und kocht
l6 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit Eiswasser, und extrahiert mit Diäthyläther. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man ein und destilliert den öligen Rückstand im
Vakuum. Man erhält 1,8 g der Titelverbindung vom Sp. 90-92°
bei 0,05 Torr.
2-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin'
3»72 g 7-(4-Nitrobenzyl)-perhydroazepin-2-on werden in 50 ml
Äthanol mit Platin/Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoff aufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat
eingeengt und das so erhaltene rohe 7-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin-2-on in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst; nach Zugabe von
8098U/1094
150 de -66- 28 18995
68O mg Llthluntalnnii τι-himhydrid irird. 20 Stunden unter Rückfluß
gekocht· Man versetzt mit Eiswasser, extrahiert mit Äther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt ein.
Man erhält 2,0 g der braunen, öligen Titelverbindung.
Das Benzoat (aus Isopropanol) schmilzt bei 186 - 189° (Zers·).
2-(2-Methoxybenzyl)-perhydroazepin
Nach der in Beispiel 52 beschriebenen Arbeitabreise erhält
man aus 2,8 g 7-(2-Methoxybenzyl)-perhydroaaepin-2-on und
0,5 g Lithiumaluminiumhydrid I45 g der Titelverbindung als
älige Flüssigkeit vom Kp* 95 - 100° bei 0,01 Torr.
2«» ( 4-Methylbenzyl) -perhydroazepin
Nach der in Beispiel 52 beschriebenen Arbeitsweise erhält man
aus 2,8 g 7-(4-Methylbenzyl)-perhydroazepin-2-on und 0,5 g
L·^-^:l·ι^l^τlni^λ ιτηΗ TH,iinihyriT«-j rf 1,6 g der Titelverbindung als ölige
Flüssigkeit vom Kp. 82 - 85° bei 0,01 Torr.
2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin
Zu einer Lösung von 1,01 g Oiisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran
gibt man bei -78° unter Argon eine Lösung von 10 mMol n-Butyllithium in η-Hexan, rührt 5 Minuten bei Raum-
8098U/1094
BykOuMwi
150 de -67-2818995 k/7&
temperatur und kühlt erneut auf -78°. Nach Zugabe von 1,28 $
N-Nitrosoperhydroazepin rührt man 1 Stunde bei dieser Temperatur, gibt dann ^,1 g^-Chlorbenzylbromid in -wenig Diäthyläther zu, rührt 5 Stunden bei -78°, fügt 5 ml Eisessig zu,
läßt auf Raumtemperatur kommen und gießt auf 100 ml Dichlormethan/gesättigt* Natriumchloridlösung. Die organische Phase
■wird nach dem Ab destillieren des Lösungsmittels in Methanol
gelöst· Nach Zugabe von 2 g frisch hergestelltem Raney-Nickel
•wird unter starkem Rühren durch die Lösung Wasserstoffgas
geleitet. Nach beendeter Reduktion filtriert man vom Katalysator, wäscht mit Methanol nach und' engt ein. Der ölige
Rückstand wird durch Behandeln mit Methanol/ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid der Titelverbindung überführt,
das bei 176 - 1780 schmilzt-
1» 2-(^-Chlorbenzyl)-i-isopropyl-perhydroazepin 2,500 kg
2. Mannit %,000 kg
3. Aqua bidest ad 100 Liter
1 wird in ca· 80 Liter Wasser unter Zusatz der äquivalenten
Menge Salzsäure gelöst, dann wird 2 zugegeben. Die Lösung wird auf einen pH von 7,0 - 0,5 eingestellt und mit dem
restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird über einen Filter sterilfiltriert und unter keimfreien Bedingungen in
2 ml-Ampullen abgefüllt.
809844/1094»
Byfc OhMm
150 de „es- 2818995 4/78
10,0 | kg |
5,ο | kg |
38,0 | k* |
37,0 | kg |
1,5 | ke |
2,0 | ks |
2,5 | 3c« |
0,5 | kg ~ |
-2,5 | **-. |
1,0 | kg |
i· 2-(4~Chlorbenzyl)-perhydroazepin-hydrochlorid
2· Glutaminsäure . 3. Maisstärke
4~ Milchzucker
5· Aerosil
6· Natrium!aurylsulfat
7* Gelatine -. -.
8· Glycerin
9·· Talkum 10. Magnesiumstearat
2 irird mit 5 kg von 4 gemischt und fein vermählen. Diese Mischung
wird mit 1 und 30 kg von 3t de« Resit.von 4, 5 und β gemischt und
gesiebt· Diese Mischung wird mit einer Lösung von 7 und 8 in
Liter Wasser befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweite 1,25 c
gedrückt» Nach dem Trocknen "wird das" <^anuiat"mit~dem~Rest.
von. 3, 9 und 10 gut vermischt und zu Tabletten a 200 mg.
verpreßt-
Beispiel 59
;
1. 2-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin-benzoat 30,0 kg
2. Cellulose (Rehocel ) g ^ jg-
3· Milchzucker 25,0 kg
4. Maisstärke 22 .2 kjr '
5- Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 1^ 25) 3,0 kg
6. Carboxymethylcellulose (Primojel) 8,5 kg
7· Talkum · 2,5 kg
8· Magnesiums tear at 0,3 kg
8098U/10·*
150 de ·■ -69- 2818995 V78
It 2, 3, 4 werden gemischt, mit 5 (in 15 Liter Wasser gelöst)
angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 50° vorgetrocknet und anschließend durch ein Sieb gegeben. Das
Granulat wird bis zu einer relativen Feuchte von 45 - 50 % getrocknet
und nach Zugabe von 6, 7 und 8 und sorgfältigem Mischen
Tabletten" von 100 mg Gewicht verpreßt·
Ansatz für Tabletten ' * .
• 1» 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin-hydrochiorid 25,0.kg
2» Cellulose (Hehocel®) 8,5 leg
3. Milchzucker 30,0 kg
4» Maisstärke . 22,2 kg
5· Polyvinylpyrrolidon (Ko Hi don ® 25) 3»° kg
6· .Carbo3gTOe*nylxellulo-se (Primojel) 8,5 &g
7. Talkum 2,5 kg
8. Magnesiumstearat * · 0,3 kg
I9 2, 3» ^ werden gemischt, mit 5 (in 15 Liter Wasser gelöst)
angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 50° vorgetrocknet und anschließend durch ein Sieb gegeben»
Das Granulat wird bis zu einer relativen Feuchte von 45 - 50 %
getrocknet und nach Zugabe von 6,7, 8 und sorgfältigem Mischen zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt·
809844/1094
Claims (1)
- BYKBykQuWMDE -^ it/78Patentansprüche» 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel Iworin R ein Wasser st off atom,, einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine Ar alley !gruppe bedeutet,2 *? 4 5R ι R^1. R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei R2 T Zl. ernicht Methyl ist, wenn R , R ., R und Br die Bedeutung Wasserstoff haben, und. ihre Säureadditionssalze.8098AA/1094ORIGINAL INSPECTEDde - - -^ri V78I ; 2Ö1899RZm. 2-Benzyl-perhydroazepine der allgemeinen Formel I*1*
worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit.1. bis 6 Kohlenstoffatomen« eine Cycloalkjiallcylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im AUcylrest und 3 bis 5 Kohlenstoff» atomen im Cycloalkylrest, oder eine gegebenenfalls einfach substituierte PhenylaUcylgruppe mit 1 bis 4"· Kohlenstoffatomen im AUcylrest,R. ein Halogenatom, eine Hydroxy gruppe, eine Al Icy !gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine AUcoxygrupp e mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine AUcanoyloxy gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppen eine Dialkyl amino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen Je AUcylrest, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls in p-Stellung 'substituierte Phenylgruppe,H^ * R und R ο in Wasser stoff atom, ein Halogenatora, eine Hydroxysruppe, eine AUcylgruppc mit 1 bis 4 Kohl ens to ffatonen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkänoyloxysruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino gruppe, eine Di alkyl amino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Allcylrest. oder'eine Nitro gruppe bedeuten,wobei, mindestens einer der Subs ti tu en ten in 2- oder 6-Stelltmg der Benzyl gruppe ein Wasserstoff atom darstellt, . und ihre Säureadditionssalze.8098U/109 4"BYKBykOukfttDE ->i ' V783· 2-Benzyl-perhydroazepine der aligemeinen Formel I**•worin R1** ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 .· Kohlenstoffatomen, eine Cy do alkylalky !gruppe mit i bis 2 Kohlenstoffatomen im Allcylrest und 3 bis 5 Kohlenstoff atomen_ im Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenalkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen im AUcyX-rest,R2**, R^** r R und R^** "ein Wasserstoff atom, ein Halogena-tom, eine Hydroxygruppe, eine Älkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine AUcoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allcanoylorcygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino gruppe j eine D ialkylamino gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, je Allcylrest, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls in. p-Stellung substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Säureadditionssalze»809844/1004'BYKDE .4» 2-Benzyl-perhydr ο azepine naclx Anspruch. 2, in denen R ,2* 3* 4* 5*R , RJ t R und R die voranstehend angegebene Bedeutung haben, wobei wenigstens einer, bevorzugt zwei der3* 4* 5*
Stubstituenten R , R oder R und mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasser st off atom bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze.1**5. 2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 3, in. denen R rR , RJ , R und R die voranstehend angegebene Bedeutung haben, wobei wenigstens einer, bevorzugt zwei der Substi—._■3** 4** - 5**
tu en ten RJ , R oder R^ und mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Vasserstoff— atom bedeuten,und ihre Säureadditionssalze.6. 2-Benzyl-perhydrοazepine nach Anspruch 2 und 4, worin Rein Was s erst of fat am, einen geradkettigen Alley Ir es t mit 1 bis 3 Sohlenstoff atomen, einen verzweigten Alley Ir es t mit 3 bis 5 Sohlenstoff atomen, einen Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, iu der CycloaJJcylgruppe oder einen gegebenenfalls in p-Steilung durch Halogen, Methyl oder Methoscy substituierten Benzylrest,R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe," eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, R"' ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe,2* ' 3* ' bedeuten,, wobei die Substituenten R und R vorzugsweise2-, 3- und/oder 4-ständig sind, " " "k* 5*
R und R ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre Säureaddi tionss alze.809844/1094BYK2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 2~, 4 und 6, in denen. R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Iso— propylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, . . . ' » R ein. Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe,3* " *
R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe,eine Methoxygruppe, eine Amino gruppe oder eine Nitrogruppe, edeuten, wobei die Subs ti tuen t;—, 3- und/oder 4-ständig sind,4* *5* ·und 1Sr ein Wasserstoffatund ihre Säureadditionssälze·2* 3* bedeuten, wobei die Substituenten R und R vorzugsweise 2—, 3- und/4* 5*
R und R ein Wasserstoffatom darstellen;8· 2-Benzyl-perhydroazepine nacbr Anspruch 3 und 5» worin R1 ein Wasserstoff atom, einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit • 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylmethylr.est mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der .Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls· in p-Stellung durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Benzylrest,R und RJ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei die Sub stituenten R2 * und R^ vorzugsweise 2-, 3- und/o<ier 4-ständig sind,R und R^ ein Wasserstoff atom darstellen, und ihre Säureadditionssalze·809844/1094DE -χ-- V789* 2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 3t 5 und 3, in denen R eia Wasserstoffatom, eine Athylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe oder eine- Benzylgruppe bedeutet, ' ■ *R - und R"^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, · eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei die Substituenten R und R vorzugsweise 2-, 3- und/oder ^-ständig sind,R und R ein Wassers to ff atom darstellen, und ihre Säureadditionssalze.10· 2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 2, 4, 6 und 7, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, R ein 2-, 3- oder 4-ständigjss Ch^oratom oder eine 4-ständige Aminogruppe bedeutet,3* 4* 5*
R , R und R ein Wasser stoff atom darstellen, und ihre■ pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze·11· 2-(2-Chlorbenzyl)-1-methyl-perhydroazepin und seine phanaakologisch verträglichen Säureadditionssalze.12. 2-(4-Chlorbenzyl)-perhydroazepin und seine pharmakologisch. verträglichen Säureadditionssalze.13· 2-(4-Chlorbenzyl)-l-isopropyl-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.l4. 2-(4-Chlorbenzyl) -1-methyl-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.8O98U/1G0BykOuktan15O DE »&- V7815» 2-(Benzyl)-l-cyclopropylmethyl-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.l6. 2-Benzyl-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.17_ 2-(4-Aminobenzyl)-perhydroazepin und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.ϊΊΕΓ» 2-Benzyl-perhydroazepine nach Anspruch 1 bis 17Γ in Form der Racemate, Enantiomeren mid 'ihrer Gemische.19- Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere 2-Benzyl-perhydroazepine gemäß Anspruch 1 bis l8..20.' Verwendung der 2-Benzyl-perhydroa.zepine gemäß Anspruch 1 bis l$-~bei der Bekämpfung von Störungen des Zentralnervensystems, von-krankhaften Änderungen des Blutdrucks und/oder von Schmerzen.I _21* Verfahren zur Herstellung der 2-Benzyl-perhydroazepine~der allgemeinen Formel I und ihrer Ausgestaltungen I* bzw. I·*, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß manA.) ein 2--Benzyr-azacycIoheptan der allgemeinen Formel II Formel IIΌ 7 ( R2 r3
ίL· mmm\ Sl* worin R , r, R und R5 die (II),die oben angegebene Bedeutung haben und 809844/1094'150 DEV78ι ιZ- die Gruppierung(a)Sr"^CH- r 16(b)o'Sr^CH,,- oder(c)NOCd)undR einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenvasserstoffreat, eine Cycloallcylallcylgruppe oder eine Ärallcylgruppe und R' ein VasserstoffatomV einen aliphatischen oder alicyclischen Eohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkylallcylrest bedeuten« reduziert und gegebenenfalls anschließend N-alley Ii ert oder N-des alky Ii ert und/oder funktionalisiert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Veise ineinander überführt oderB) ein 2-Benzyl-azacycloheptan der allgemeinen Formel XZZ(HI),8098U/1Q94ayfcOuManDE -1Θ-- V78worin R die oben, angegebene Bedeutung hat und G. ein Wasserstoffatom oder eine Vorstufe einer funktionellen Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis *fc, bevorzugt 1 bis 2, insbesondere 1, bedeutet, fuiürtionalisiert und gegebenenfalls anschließend N-aUcyliert oder N-de3-alkyliert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureadditionssalze in üblicher Weise ineinander überführt oderC) ein N-Acyl-Z-benzyl-azacycloheptan der allgemeinen Formel IV(IV)ο 'i L· 5·worin R t RJ y R und R die oben angegebene Bedeutung habenund . .R einen aliphatischen oder alicyclischen Sohlenvrasserstoffrest, einen Cycloalkylalkylre3tv. einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder Phenalkylrest bedeutet, reduziert und gegebenenfalls anschließend funktionalisiert und/oder N-desalkyliert und/oder die erhaltene freie Base oder ihre Säureaddi'tionssalze in., üblicher Weise ineinander überführt.809844/1084
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |