NO780880L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyridinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyridinderivaterInfo
- Publication number
- NO780880L NO780880L NO780880A NO780880A NO780880L NO 780880 L NO780880 L NO 780880L NO 780880 A NO780880 A NO 780880A NO 780880 A NO780880 A NO 780880A NO 780880 L NO780880 L NO 780880L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- benzopyrano
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- -1 1,4-ethano-8-(3-methyl-2-octyl)-5-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3, 4-b]pyridine-10-acetate hydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KBLUIEOCXFAGJQ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)CCCN1CCOCC1 KBLUIEOCXFAGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IZVIJYFRXDQEOR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCCN1CCCCC1 IZVIJYFRXDQEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229940099340 desoxyn Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960003072 epinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av forbindelser
med formelen
hvori R er en forgrenet eller uforgrenet alkanoylgruppe med 2-8 karbonatomer eller
hvori Y er en forgrenet eller uforgrenet alkylengruppe med 1-8 karbonatomer, a er et heltall i området 1-4, b er et heltall fra 1-4, X er CI^, 0, X eller NR-^ hvor er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med det forbehold at når -X er 0, S eller NR^er summen av a og b 3 eller 4, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" betegner et syreaddisjonssalt av den ønskede syre. Representative salter innbefatter hydroklorid, hydrobromid, sulfat, bisulfat, acetat, valerat, oleat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosylat, citrat, maleat, succinat, tartrat og lignen-de .
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer medisiner for å redusere det intra-okulære trykk hos pattedyr, spesielt for anvendelse ved behandling av glukoma. Forbindelsene er også aktive som milde sedativer.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende fremgangs-måter kan fremstilles som beskrevet i US-patent nr. 3.49 3.579, og fremstilling av utgangsmaterialet 1,4-etano-lO-hydroksy-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano-[3,4b]pyridinhydroklorid med formelen
beskrives i det etterfølgende eksempel 1.
Representative forbindelser som kan fremstilles er eksemplifi-sert i de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Forbindelse med formel A, hvor R er
Fremstilling av utgangsmateriale, nemlig 1,4-etano-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]-pyridin-10-acetathydroklorid.
3,0 g (0,0074 mol) pyronhydrokloridet med formel B, fremstilt som angitt i US-patent nr, 3,49 3,579, ble innført i en flaske sammen med 2,4 6 g (0,03 mol) vannfritt natriumacetat og 30 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og eddiksyreanhydridet avdampet. Til residuet ble tilsatt ca. 100 ml vann, og den van-dige oppløsning ekstrahert med eter. Eter-fasen ble deretter ekstrahert med en mettet NaCl oppløsning og deretter tørket over MgSO^og inndampet.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på kon\ensjonell måte. Det ble erholdt 2,3 g av et hvitt fast stoff, som etter omkrystallise-ring fra en etanol/eter-blanding hadde et smeltepunkt på 237-239°C (69%'s utbytte).
Analyse: Beregnet for C25H33N04 •HC1: C'67.1.8; H, 7,67;
N, 3,13.
Funnet: C, 67,40; H, 7,92;
N, 3,16..
Infrarødt og NMR spektra var i overensstemmelse med den fore-slåtte struktur.
EKSEMPEL . 2
Forbindelse med formel A, hvor R er
1,4-etanol-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridin-10-propionåthydroklorid.
Pyronhydroklorid- (3,0 g, 0,0074 mol) utgangsmaterialet ble oppløst i kloroform, vasket med en fortynnet kaliumbikarbonat-oppløsning og deretter vasket med en mettet natriumkloridopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi den frie base som en gul glassaktig rest.
Den frie base ble oppløst i 75 ml tørt benzen, og til denne oppløsning ble tilsatt 0,68 g (0,0074 mol) propionylklorid og 0,75 g (0,0074 mol) trietylamin (ET^N). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp over natten, avkjølt og filtrert for å fjerne Et^N.HCl. Filtratet ble deretter inndampet til å gi et glassaktig fast stoff som ble oppløst i fast eter, hvoretter ble tilsatt en eterisk oppløsning av hydrogenklorid. Saltet presipiterte ut og det ble oppnådd et kvantitativt utbytte på 3,6
g av et.hvitt fast stoff, som hadde et mykningspunkt på 36-88°C og som smeltet ved 130°C.
Analyse: Beregnet for C26H35N04.HC1: C, 67,59; H, 7,854;
N, 3,032
Funnet: C, 67,53; H, 7,81;
N, 3,00.
Infrarødt og NMR spektra var i overensstemmelse med den fore-slåtte struktur.
EKSEMPEL 3
l,4-etano-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridin-10-oktanoathydroklorid
På samme måte som angitt i eksempel 2 ble det erholdt en forbin-
delse, hvori R er
^når oktanoylklorid ble anvendt
i stedet for propionylklorid.
Det ble erholdt 3,4 g (utbytte 86%) av et hvitt krystallinsk fast stoff med et smeltepunkt på 143-145°C.
Analyse: Beregnet for C31H45N04.HC1:C, 69.968; H, 8,713;
N, 2,632 .
Funnet: C 69,21; H, 8,68; N, 2,56.
Infrarødt og NMR spektra var i overensstemmelse.med den fore-slåtte struktur.
EKSEMPEL 4
1,4-etano-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridin-10-trimetylacetathydroklorid Når trimetvlacetvlklorid ble anvendt i stedet for propionvl-
klorid ble det erholdt en forbindelse hvori R er
Det ble erholdt 3,6 g (utbytte 99%) av et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 178-180°C.
Analyse: Beregnet for C2gH3gN04.HCl: C, 68,622; H, 8,190;
N, 2,858.
Funnet: C, 68,28; H, 8,24;
N, 2,79.
Intrarødt og NMR spektra var i overensstemmelse med den fore-slåtte struktur.
EKSEMPEL 5
En forbindelse med formel A, hvori R er
hvor Y = (CH2)3, a + b = 4, X = CH2.
1,4-etano-10[4-(1-piperidino)butyryloksy]-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridinhydro-klorid.
4,05 g (0,01 mol) av pyronhydrokloridet ble oppløst i en na-triumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Me-tylenkloridet ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet til å gi-en lysegul olje.
Den frie base ble deretter oppløst i 155 ml tørt metylenklorid og 2,07 g (0,01 mol) y-piperidino-smørsyre-hydroklorid (Cruick-shank and Sheehan, J. Am. Chem. Soc., 83, 2891, 1961] ble tilsatt i én posjon til oppløsningen som ble omrørt i 50 min. før 2,26 g (0,011 mol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en nitrogen-atmosfære over natten (18 timer), avkjølt i 3 timer ved 0°C, hvoretter dannet dicykloheksylurea ble frafiltrert. Filtratet ble deretter inndampet til tørrhet, hvilket ga et oljeaktig residuum som umiddelbart krystalliserte.
Det faste residuum ble deretter løst opp i varm CH2CI2 og tørr eter ble tilsatt inntil oppløsningen akkurat ble turbid. Opp-løsningen fikk henstå ved romtemperatur, hvorved et fast pro-dukt presipiterte fra oppløsningen. Faststoffet ble oppsamlet og tørket i vakuumovn, og det ble erholdt 4,1 g hvitt fast-stoff, smp. 165-167°C (utbytte 73%).
NMR og IR spektra var i overensstemmelse med den ønskete struktur.
Analyse: Beregnet for C32H46N4°4 'HC1 *1//2 H20:
C, 67,642; H, 8,515; N, 4,930.
Funnet: C, 67,89; H, 8,47; N, 5,04.
EKSEMPEL 6
Forbindelse med formel A, hvori R er
1,4-etano-10[4-(4-morfolino)butyryloksy]-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridin-hydrobromid
Den frie base av forbindelsen av formel B (4,05 g, 0,01 mol) ble omsatt med 2,54 g (0,01 mol) 4-morfolino-smørsyre-hydrobromid [J . Am. Chem. Soc. 8_3, 2891 (1961)] og 2,26 g (0,01 mol N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid som beskrevet i eksempel 5 og den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt.
EKSEMPEL 7
Forbindelse med formel A, hvori R er
1,4-etano-10[4-(4-metylpiprazino)butyryloksy]-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyri-dinhydrobromid.
På samme måte som beskrevet i eksempel 6 ble den frie base av forbindelsen med formel B, (4,05 g, 0,01 mol) omsatt med 2,67 g (0,01 mol) 4-metylpiprazino-smørsyrehydrobromid og 2,26 g (0,01 mol) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid som beskrevet i eksempel 5
og den ovenfor nevnte forbindelse ble erholdt.
De intra-okular-trykknedsettende egenskapene for forbindelsene med formel A ble bestemt for hvite New Zealand hanrotter med en vekt på 2 - 4 kg. Forsøksdyrene ble plassert i plastholder-anordninger og tre kontrollavlesninger, adskilt av minst 30 min. ble erholdt for hvert øye under anvendelse av et Bausch and Lomb Applamatic Tonometer. Prøveavlesninger ble utført ved 30, 60, 90, 120 og 180 min. etter administrasjon av forbindelsen og ble utført på samme måte som for kontrollavlesningene. Alle bestem-melser ble utført på "on a blinded basis". Den statistiske fremgangsmåte anvendt for å analysere de erholdte data var én-sidet Mann-Whitney, to-prøve U-test. P- verdier lik eller mindre enn
.0,1 ble ansett å indikere statistisk signifikans. Forbindelsenebg referansestandarder pilokarpinhydroklorid og epinephrine-hydroklorid ble fremstilt i sterilt vann for topisk, intravenøs og intramuskulær administrasjon. Tørre pulvere ble innført i gelatinkapsler for orale studier. Volum-doser av bæreren eller en tom gelatinkapsel tjente som placebo-kontroll. Volummengden av den aktive bestanddel påtenkt for topiske undersøkelser ble holdt konstant ved 0,1 ml. Hver forbindelse ble undersøkt i fire øyne. Forbindelsen av formel A, hvori R er
påført topisk
som 0,05% og 0,1%'ige oppløsninger 'ga en doseavhengig senkning av det intraokulære trykk sammenlignet med kontrolprøven.
De maksimale effekter var henholdsvis -9% og -32% for hver av
de to konsentrasjoner. Effekten av en 0,1 %<1>ige oppløsning var-te i minst 90 min.. Pilokarpinhydroklorid var aktiv ved en kon-' sentrasjon på 0,5% dg ga en 26%'s reduksjon av det intraokulære trykk i 60 min.. Epinephrine var ikke aktivt ved en konsentra-sjon på 0,05%' med ved 0,1% var det en gradvis senkning av det intraokulære trykk som ble statistisk signifikant ved 180 min. etter den topiske påføring.
Intravenøs administrasjon av forbindelsen viste også en doseavhengig senkning av det intraokulære trykk. Maksimale effekter var fra -20% ved en dose på 0,05 mg/kg til -45% ved en dose på 1,0 mg/kg. Pilokarpin, ved en dose på 1 mg/kg, i.v., ga en ikke-signifikant forøkning av det intraokulære trykk samt tegn på parasympatomatisk aktivitet, særlig en sterk spyttdannelse.
I orale doser i området 1,0 - 50,0 mg/kg, administrert peroralt, var forbindelsen uaktiv med hensyn til å senke det introkulære trykk og resulterte heller ikke i en statistisk signifikant for-andring i det intraokulære trykk når den ble administrert in-tramuskulært.
Forbindelsen av formel A, hvori R er
ga en 28%'s reduksjon av det intraokulære trykk ved topisk påføring som en 0,1%<1>ig opp-løsning. Forbindelsen hvori R er ga en 6%'ig reduksjon i trykket, og forbindelsen hvori R er
33%'ig forøkning av trykket (ikke bekreftet), i sammenligning med placebo-kontrollen.
Det er åpenbart at forbindelsene fremstilt i henhold til opp-finnelsen ved topisk påføring er mere aktive enn placebo-kontrollen eller referanseforbindelsene pilokarpin og epinephrine.
Forbindelsen av formel A, hvori R er
(eksempel 5)
ble funnet å være effektiv som sedativ. Aggressiv oppførsel såsom biting, unnvikenhet, flykting og skriking ble dempet når en ape ble oralt administrert ved et dosenivå på 10 mg/kg.
Likeledes, når forbindelsene ble administrert oralt til en med hette forsynt rotte ved et dosenivå på 5,0 mg/kg, så ble det oppnådd en 34%'ig senkning i "Desoxyn" indusert aktivitet.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvori R er en forgrenet eller uforgrenet alkanoylgruppe
med 2-8 karbonatomer eller
hvori Y er en forgrenet eller uforgrenet alkylengruppe med 1-8 karbonatomer, a er et heltall i området 1-4, b er et heltall fra 1-4, X er CH2 , 0,X eller Nr^ , hvor er hydrogen eller en laverealkylgruppe med det forbehold at når X er 0, S eller NR^ er summen av a og b 3 eller 4,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
eller den frié base derav forestres med en syre med formelen
ROOH
eller et aktivt derivat derav,
hvori R har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt i nærvær av en syreakseptor eller forestringspro-motor, hvoretter den erholdte forbindelse om ønsket omdannes til et akseptabelt syreaddisjonssalt på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,4-etano-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridin-10-acetathydroklorid, karakterisert ved at forbindelsen med formel B omsettes med eddiksyreanhydrid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,4-etano-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridin-10-propionathydroklorid, karakterisert ved at forbindelsen av formel B omsettes med propionylklorid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,4-etano-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1] benzopyrano [ 3 4-b] pyridin-10-oktanoathydroklorid, karakterisert ved at forbindelsen av formel B omsettes med oktanoylklorid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,4-etano-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[l]benzopyrano[3,4-b]pyridin-10-trimetylacetathydroklorid, karakterisert ved ' at forbindelsen med formel B omsettes med et trimetylacetylklorid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,4-etano-10 [4- (1-piperidino) butyryloksy] -8-(3 -metyl-2-oktyl) -5-okso-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridinhydro-klorid, karakterisert ved at en forbindelse med formel B omsettes med y-piperidino-smørsyrehydroklorid.
7 i Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,4-eta'no-10 [4- (4morfolino) butyryloksy] -8- (3-metyl-2-oktyl) -5-okso-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridinhydrobromid, karakterisert ved at en forbindelse av formel B omsettes med 4-morfolinosmørsyrehydrobromid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1,4-etano-10[4-(4-metylpiperazino)butyryloksy]-8-(3-metyl-2-oktyl)-5-okso-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridinhydro-bromid, karakterisert ved at en forbindelse av formel B omsettes méd 4-metylpiperaziro-smørsyrehydrobromid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77775677A | 1977-03-14 | 1977-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780880L true NO780880L (no) | 1978-09-15 |
Family
ID=25111162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780880A NO780880L (no) | 1977-03-14 | 1978-03-13 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyridinderivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53130698A (no) |
| AU (1) | AU516613B2 (no) |
| CA (1) | CA1095519A (no) |
| CH (1) | CH628633A5 (no) |
| DE (1) | DE2810801A1 (no) |
| DK (1) | DK111378A (no) |
| FR (1) | FR2383948A1 (no) |
| GB (1) | GB1577304A (no) |
| GR (1) | GR65603B (no) |
| NO (1) | NO780880L (no) |
| PH (1) | PH13723A (no) |
| SE (1) | SE7802841L (no) |
| ZA (1) | ZA781074B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2645021A1 (fr) * | 1989-03-30 | 1990-10-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome |
| US5952338A (en) * | 1996-07-05 | 1999-09-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Agent for prophylaxis and treatment of disturbance of visual function |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3493579A (en) * | 1967-05-29 | 1970-02-03 | Little Inc A | 1,4-ethano-5h-(1)benzopyrano (3,4-b)pyridines |
| US3905969A (en) * | 1974-01-17 | 1975-09-16 | Sharps Ass | Heterocyclic esters of 5H-{8 1{9 benzopyrano{8 3,4-b{9 pyridines |
-
1978
- 1978-02-16 CA CA297,028A patent/CA1095519A/en not_active Expired
- 1978-02-23 ZA ZA00781074A patent/ZA781074B/xx unknown
- 1978-03-01 AU AU33718/78A patent/AU516613B2/en not_active Expired
- 1978-03-01 PH PH20839A patent/PH13723A/en unknown
- 1978-03-08 JP JP2554378A patent/JPS53130698A/ja active Pending
- 1978-03-10 GR GR55685A patent/GR65603B/el unknown
- 1978-03-13 FR FR7807152A patent/FR2383948A1/fr active Granted
- 1978-03-13 NO NO780880A patent/NO780880L/no unknown
- 1978-03-13 GB GB9857/78A patent/GB1577304A/en not_active Expired
- 1978-03-13 DK DK111378A patent/DK111378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-03-13 SE SE7802841A patent/SE7802841L/xx unknown
- 1978-03-13 DE DE19782810801 patent/DE2810801A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-14 CH CH277878A patent/CH628633A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK111378A (da) | 1978-09-15 |
| CA1095519A (en) | 1981-02-10 |
| DE2810801A1 (de) | 1978-09-21 |
| CH628633A5 (en) | 1982-03-15 |
| AU516613B2 (en) | 1981-06-11 |
| ZA781074B (en) | 1979-04-25 |
| AU3371878A (en) | 1979-09-06 |
| GR65603B (en) | 1980-10-14 |
| PH13723A (en) | 1980-09-09 |
| FR2383948A1 (fr) | 1978-10-13 |
| FR2383948B1 (no) | 1981-07-31 |
| GB1577304A (en) | 1980-10-22 |
| SE7802841L (sv) | 1978-09-15 |
| JPS53130698A (en) | 1978-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009040783A (ja) | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| TWI703143B (zh) | ４-（４-（１-異丙基-７-側氧基-１，４，６，７－四氫螺〔吲唑-５，４’-哌啶〕-１’-羰基）-６-甲氧基吡啶-２-基）苯甲酸之晶型 | |
| SI9720038A (sl) | Polimorfi donepezil hidroklorida in postopek izdelave | |
| KR100276143B1 (ko) | 4-아미노-3-이속사졸리디논, 3-아미노-1-하이드록시피롤리딘-2-온및1-아미노-1-사이클로프로판카복실산동족체의카바메이트유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| KR20230124046A (ko) | Rock 단백질 키나아제 억제제인 이소퀴놀리논계 화합물의염형 및 이의 제조 방법 | |
| NO172939B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av estramustin | |
| EP0452151B1 (en) | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US3991194A (en) | Heterocyclic esters of benzopyranopyridines | |
| IE920354A1 (en) | Use of 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as free radical scavengers | |
| US4406908A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same | |
| NO780880L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyridinderivater | |
| CA2006529C (en) | N-pyridinyl-9h-carbozol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR900004148B1 (ko) | 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 | |
| JPH085862B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 | |
| US4081449A (en) | Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyranopyridines | |
| EP0737476A2 (en) | A pharmaceutical preparation containing a 3-(2H)-furanone derivative for prevention and/or treatment of cataracts | |
| EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
| US2943022A (en) | Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same | |
| CA1087193A (en) | 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds | |
| NO771937L (no) | Benzyl og beslektede estere av 6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-eddiksyrer | |
| US4042694A (en) | Novel heterocyclic esters of benzopyranopyridines | |
| KR810001974B1 (ko) | 1,4-에탄오-10-하이드록시-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[3,4-b]피리딘 에스테르의 제조방법 | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| JPH11228535A (ja) | 新規化合物および抗皮膚炎剤 |