NO780648L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye aryl-heksafuranosider - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye aryl-hexafuranosider.

Oppfinnelsen vedrører nye aryl-hexafuranosider med formel I

hvori betyr lavere alkyl eller cykloalkyl, R~betyr hydrogen, laverealkyl eller acyl, eller R-^ og R2betyr sammen alkyliden eller cykloalkyliden, R^betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryllaverealkyl, R^aog Rgabetyr uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, R^ og Rg^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, lavere alkoksy eller amino, eller R^og Rg^betyr sammen en C-C-binding, epoksy eller lavere alkyliden, og Rgcbetyr aryl,

samt fremgangsmåte til deres fremstilling.

Lavere rester er i det foregående og følgende spesielt slike med inntil 7 C-atomer, fremfor alt med inntil 4 C-atomer.

De nye hexafuranosider med formel I er spesielt xylohexafuranosider, dvs. hexafuranosider med formel:

Laverealkyl R^, R^, R^, R^a og Rgaer f.eks. isopropyl, rettlinjet eller forgrenet,! ønskelig stilling bundet butyl, pentyl, hexyl eller heptyl, og fremfor alt metyl, etyl eller n-propyl.

Cykloalkyl R^er spesielt cykloalkyl med 3-10 ringledd, fremfor alt med 3-8 ringledd og med inntil 12 C-atomer, fremfor alt med inntil 8 C-atomer, som cykloporpyl, cyklobutyl, cykloheptyl, cyklooktyl og spesielt cyklopentyl eller cyklohexyl, idet disse rester også kan være lavere alkylert, spesielt enkelt laverealkylert, som metylert, f.eks. metyl-cyklopenty1 eller metyl-cyklohexy1, som 2-metyl-cyklopenty1 eller 3-metyl-cyklohexyl.

Det av R^og R2sammen dannede alkyliden er spesielt et slikt med inntil 7>fortrinnsvis med inntil 4 C-atomer som metylen, etyliden, n-propyliden, n-butyliden og fremfor alt iso-propyliden. Derved kan resten også være substituert, f.eks. med hydroksy, laverealkoksy som metoksy eller etoksy, halogen som klor eller brom eller med metyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy eller halogen.

Cykloalkyliden, som kan dannes av R-^og R^sammen er spesielt et slikt med 4 til 7 C-atomer, fortrinnsvis med 5 eller 6 C-atomer, som cyklopentyliden eller cyklohexyliden.

Acyl R2er spesielt en acylrest av en organisk

syre, spesielt en organisk karboksylsyre. Således er acyl spesielt alkanoyl, fremfor alt lavere alkanoyl, som acetyl eller propionyl, karboksyalkanoy1, fremfor alt karboksyl-laverealkanoyl som succinyl eller malonyl, eller også aroyl, som naftoyl-1, naftoyl-2 og spesielt benzoyl eller benzoyl substituert med halogen, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormety1, hydroksy

eller lavere alkanoyloksy som salicyloyl eller acetylsalicyloyl, samt pyridylkarbonyl, f.eks. nikotinoyl.

Acyl R2er imidlertid også en acylrest av en antiinflammatorisk virksom karboksylsyre, f .eks. en acylrest med

formel II

hvori Ry betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylrest,

spesielt metylresten, og Ar betyr en fenyl- eller naftylrest,

som fortrinnsvis kan være substituert med cykloalkyl-, cykloalkenyl-, aryl-, laverealkyl-, laverealkoksy-, fenyloksy-, halogen-, pyrrolino- og/eller hydroksygrupper.

Cykloalkyl som substituent av 'fenylresten Ar er f.eks. mono-, bi- eller polycyklisk cykloalkyl med f.eks. inntil 12, som 3-8, fortrinnsvis 5-8 ringkarbonatomer, spesielt cyklopentyl eller cyklohexyl .

Cykloalkenyl som substituent av fenylresten Ar er f.eks. en monocyklisk cykloalkenyl med 3-8, fortrinnsvis 5-8 ringkarbonatomer, spesielt cyklohexenyl eller cyklopenteny1.

Lavere.alkyl som substituent av resten Ar er spesielt ovennevnte laverealkyl, fremfor alt metyl.

Laverealkenyl R-^er f.eks. isopropenyl, 2-metallyl, 3-butenyl og fremfor alt allyl. Aryllaverealkyl R^ er spesielt slik, hvori laverealkyIdelen fremfor alt har ovennevnte betydning og spesielt er metyl og idet aryldelen er naftyl eller fremfor alt fenyl som eventuelt :er substituert, som med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl og/eller hydroksy, idet aryldelen har flere, som to eller tre, spesielt imidlertid bare en substituent, fortrinnsvis i 4-stilling, eller er usubstituert.

Laverealkoksy av de ovennevnte rester eller også

som rester R^bog Rgb er spesielt slik, hvori laverealkyldelen har den for R2 angitte betydning som etoksy, n-propoksy, iso-propoksy eller fremfor alt metoksy.

Amino R^ resp. Rg^er f.eks. fritt amino, lavere alkylamino, dilaverealkylamino eller laverealkylenamino, idet disse rester spesielt har ovennevnte betydning.

Lavere alkyliden som dannes av R^bog Rgb sammen

er spesielt slike med inntil.7, fortrinnsvis med inntil 4 C-atomer,

som metyliden, n-propyliden, iso-propyliden, n-butyliden og fremfor alt metylen, idet alkylidenresten også kan være substituert som med halogen, f.eks. klor eller brom. Substituert alkyliden er spesielt enkelt eller to-ganger substituert laverealkyliden, som de ovennevnte rester med ett eller to kloratomer eller brom-atomer, og fremfor alt klormetylen, diklormetylen, brommetylen eller dibrommetylen.

Aryl Rgcer flerkjernet eller spesielt en-kjernet aryl, som naftyl, f.eks. 1- eller 2-naftyl, difenyl eller spesielt fenyl, idet arylresten også kan være substituert som med halogen, f.eks. klor eller brom, trifluormety1, laverealkyl, som for R2nevnt alkyl, lavere alkoksy, som ovennevnte lavere alkoksy, cyano, nitro, amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino, hvori lavere alkyl har den for R2 angitte betydning som etylamino, dietylamino, N-mety1-N-etylamino eller spesielt metylamino eller dimetylamino. Aryl Rgcer f.eks. di- eller tri-substituert, fortrinnsvis mono-substituert og helt spesielt usubstituert .

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper.

Således viser hexafuranosidet ifølge oppfinnelsen antiinflammatoriske virkninger, slik det lar seg vise i dyreforsøk, f.eks. ved lokal epicutan administrering,i konsentrasjoner på ca. 100-300 mg/ml på mus i crotonoljeødemprøve (Experientia 24, 581

(1968)), samt en in-vitro-antagonismus overfor histamin, arachi-donsyreperoksyd og vepsegift, slik det lar seg vise på isolert marsvinendetarm i konsentrasjoner på ca. 1-10 yg/ml (Schweiz, med .Wochenschrift 97, 553 (1967)). De nye hexafuranosider kan derfor anvendes som antiinflammatorisk virksomme forbindelser, f.eks. til behandling av betennelser av reumatisk type.

De nye forbindelser med en acylrest av en anti-inf lammatorisk virksom karboksylsyre som substituent R2^(formel I) viser dessuten nye antinociceptive (analgetiske) virkninger ved liten toksisitet. Ved hjelp av benzokinon-Writhing-syndrom- prøven /i tilknytning til den av Siegmund et al., Proc.Soc. Exptl.Biol.Med., bind 95, side 729-733 (1957) omtalte prøvefrem-gangsmåte) ved oral administrering i doser på ca. 0,1 g/kg til ca. 0,3 g/kg på mus fastslås en utpreget analgetisk komponent. Disse nye forbindelser kan derfor finne anvendelse som antiinflammatorisk (antiflogistisk), f.eks. antieksudativ eller karpermeabili-tetshemmende i første rekke som analgetisk virksomme forbindelser, spesielt til behandling av smertefulle symptomer av reumatisk art.

Spesielt egnet på grunn av deres betennelseshem-mende virkninger er forbindelser med formel I, hvori R^ betyr laverealkyl, R2betyr en acylrest av en antiinflammatorisk virksom karboksylsyre, R^betyr hydrogen, lavrealkyl, laverealkeny1, benzyl, laverealkylbenzyl, laverealkoksybenzyl, halogenbenzyl eller trifluormetylbenzyl, R,-a og Rgabetyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, R^fe og Rg^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, eller laverealkoksy, eller laverealkylamino eller R^ og Rg^betyr sammen en C-C-binding, epoksy-laverealkyliden eller halogenlaverealkyliden, og Rgcbetyr fenyl, halogenfenyl, trifluormetylfeny1, laverealkylfeny1 eller laverealkoksy fenyl .

Av disse forbindelser er det spesielt å fremheve forbindelser, hvori R^ betyr lavere alkyl, R2en acylrest med formel III

hvori Rj betyr et hydrogenatom eller fortrinnsvis en lavere alkylrest, R^betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller trifluormetylgruppen, R1Qbetyr i første rekke en fenylrest, spesielt imidlertid en 5~til 8-leddet cykloalkylrest med fortrinnsvis en dobbeltbinding, fortrinnsvis i A -stilling, i ringen, i annen rekke en laverealkoksy-, eller en fortrinnsvis forgrenet laverealkylrest, samt en pyrrolyl-(1)-rest og R^, R^a, R^b, Rga, Rgb og Rgchar ovennevnte betydninger.

Foretrukket er forbindelser hvori R-^betyr laverealkyl, R2en acylrest med formel III, hvori R^ betyr laverealkyl, Rg betyr hydrogen eller klor, R1Qbetyr fenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-cyklopenteny1, l-cyklohexenyl71-cyklohepteny1, 1-cyklookteny1, isopropyl, 1-metyl-n-propy1-1- eller også A 3-pyrro-linyl, og R^betyr laverealkyl, benzyl, metylbenzyl, metoksybenzyl, klorbenzyl, brombenzyl eller trifluormetylbenzyl, R^aog Rgabetyr hydrogen, R^ og Rgfe betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, laverealkylamino eller R^^og Rg^betyr sammen en C-C-binding, epoksy, metylen, klormetylen, diklormetylen, brommetylen eller dibrommetylen, og Rgc betyr fenyl, klorfenyl, bromfenyl, trifluormetylfeny1, metylfenyl eller metoksyfenyl. Fremfor alt skal det nevnes forbindelser hvori R^betyr rettlinjet C-J--C^-laverealkyl, R2betyr en acylrest med formel III, hvori R^ betyr metyl, R^ betyr hydrogen, R-^q betyr fenyl, cyklohexyl, 1-cyklohexeny1, 1-cykloheptenyl, 1-cyklookteny1 eller A^-pyrrolinyl, R^betyr metyl, etyl, n-propyl, n-butyl-benzyl, metylbBnzyl, metoksybenzyl, klorbenzyl, brombenzyl eller trifluormetylbenzyl .y R^a og Rgabetyr hydrogen, R^ og Rgb betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, metoksy eller isopropylamino eller R^^og Rgb betyr sammen en C-C-binding, epoksy, metylen, klormetylen eller diklormetylen og Rgcbetyr fenyl, klorfenyl ,bromfenyl , trifluormetylfenyl, metylfenyl eller metoksyfenyl.

Spesielt egnet er forbindelser, hvori R-^betyr

metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, R2betyr en acylrest med forme III, hvori R^ betyr metyl, R^ betyr hydrogen, R-^ betyr fenyl, cyklohexyl, 1-cyklohexeny1, 1-cykloheptenyl, 1-cyklookteny1 eller A^-pyrroliny1, R^ betyr metyl, etyl, n-propyl, benzyl eller klorbenzyl, R,_aog Rgabetyr hydrogen, R,-^og Rgy betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, metoksy eller isopropylamino, eller R^ og Rg^sammen betyr en C-C-binding, epoksy- metylen-klormetylen eller diklormetylen, og Rgcbetyr fenyl eller klorfenyl.

Fortrinnsvis er i alle ovenfor nevnte forbindelses— områder R^ og Rgb sammen en C-C-binding, idet tilsvarende forbindelse fortrinnsvis inneholder en cis-C-C-dobbeltbinding.

Fortrinnsvis er i alle ovennevnte forbindelses-områder substituerte fenylrester også som i benzylresten substituert i 4-stilling (f.eks. R]_q)*

Spesielt å fremheve på grunn av deres antiinflammatoriske virkning er forbindelser med formel I, hvori R-^betyr laverealkyl, R2betyr hydrogen, laverealky1,laverealkanoy1, karboksyllaverealkanoy 1 eller aroyl, R-^og R2betyr sammen også laverealkyliden, R-^ betyr hydrogen, laverealkenyl, benzyl, laverealkylbenzyl, laverealkoksybenzyl, balogenbenzyl eller trifluormetylbenzyl, -R^^og Rgabetyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, R^ og Rgb betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkoksy eller laverealkylamino eller R^bog Rgb betyr sammen en C-C-binding, epoksy- laverealkyliden eller halogen laverealkyliden og Rgcbetyr fenyl, halogenfeny1, trifluormety1-fenyl, laverealkylfenyl eller laverealkoksyfenyl eller difenyl.

Av disse forbindelser er spesielt slike å fremheve, hvori FL betyr lavere alkyl, R2betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, karboksyllaverealkanoyl, benzoyl, halogenbenzoy1, trifluormetylbenzoyl, laverealkylbenzoy1, laverealkoksybenzoy1, hydroksybenzoyl, laverealkanoyloksybenzoyl eller pyridylkarbonyl eller R-^og R2betyr laverealkyliden, R^betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, benzyl, laverealkylbenzyl, laverealkoksybenzyl, halogenbenzy1 eller trifluormetylbenzyl, R^a og. Rga betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, R,-^og Rgb betyr lavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkoksy eller laverealky lamino- eller R^bog R-g^betyr sammen en C-C-binding, epoksy, laverealkyliden eller halogenlaverealkyliden, og Rgcbetyr fenyl, halogenfenyl, trifluormetylfeny1, laverealkylfenyl eller laverealkoksyfenyl eller difenyl.

Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori

R-^betyr laverealkyl, R2betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, karboksyllaverealkanoyl, benzoyl, halogenbenzoy1, trifluormetylbenzoyl, laverealkylbenzoyl, laverealkoksybenzoy1, hydroksybenzoyl, laverealkanoyloksybenzoyl eller pyridylkarbony1,

R-^og R2betyr sammen også laverealkyliden, R^betyr laverealkyl, benzyl, metylbenzyl, metoksybenzyl, klorbenzyl, brombenzyl eller trifluormetylbenzyl, R^aog Rgabetyr hydrogen, R^bog Rgb betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkoksy eller laverealkylamino, eller R^bog Rgb betyr sammen en C-C-binding, epoksy, metylen, klormetylen, diklormetylen, brommetylen eller dibrommetylen, og Rgcbetyr fenyl, klorfenyl, bromfenyl, trifluormetylfenyl, metylfenyl, metoksyfenyl eller difenyl.

Fremfor alt er det å nevne forbindelser med formel I, hvori R^ betyr metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, laverealkanoyl med 2-4 C-atomer, karboksyllaverealkanoyl med 2-4 C-atomer, benzoyl, klorbenzoyl, brombenzoyl, metylbenzoy1, metoksybenzoyl, hydroksybenzoyl, laverealkanoyloksybenzoyl med 2-4 C-atomer i lavere-alkanoy loksydelen eller pyridy lkarb ony 1, R-^og R2betyr sammen også iso-propyliden, R-^betyr metyl, etyl,- n-propyl, n-butyl, benzyl, metylbenzyl, metoksybenzyl, klorbenzyl, brombenzyl eller trifluormetylbenzyl, R^aog Rgabetyr hydrogen, R,-^og Rg^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, metoksy eller isopropyl amino eller R^ og Rg^betyr sammen en C-C-binding, epoksy, metylen, klormetylen eller diklormetylen, og Rgcbetyr fenyl, klorfenyl, bromfenyl, trifluormetylfeny1, metylfenyl, metoksyfenyl eller difenyl.

Spesielt egnet er forbindelser med formel I, hvori

R-^ betyr metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, R^betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, klorbenzoyl, hydroksybenzoyl,. acetoksybenzoyl, propionyloksybenzoyl, butyryloksybenzoyl eller pyridylkarbonyl, R^ og R^betyr sammen isopropyliden,. R^betyr metyl, etyl, n-propyl, benzyl eller klorbenzyl, R,_a og Rgabetyr hydrogen, R^ og Rgfe betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, metoksy eller isopropylamino eller R^ og Rgb betyr sammen en C-C-binding, epoksy, metylen, klormetylen eller diklormetylen, og Rgcbetyr fenyl, klorfenyl eller difenyl.

Fortrinnsvis er i alle ovennevnte forbindelsesom-råder R^ og Rg^sammen en C-C-bindingidet tilsvarende forbindelser fortrinnsvis inneholder en cis-C-C-'dobbeltbindirTgT

Fortrinnsvis er i alle ovennevnte forbindelsesom-råder substituerte fenylrester, som også slike i benzylresten, substituert i 4-stilling.

Fortrinnsvis er i alle ovennevnte forbindelsesom-råder substituerte benzoylrester substituert i 2-still'ing.

Spesielt å fremheve er forbindelser med formel I, hvori R1betyr metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, R^betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, acetyl, propionyl, benzoyl, o-klorbenzoyl, o-hydroksybenzoyl, o-acetoksybenzoyl, o-propionyloksybenzoyl eller pryidylkarbony1, eller R^ og R^betyr sammen isopropyliden, R-, betyr metyl, etyl, n-propyl, benzyl eller 4-klorbenzyl, R.-

og Rgabetyr hydrogen, R^ og Rgb betyr sammen en C-C-binding og Rgcbetyr fenyl, 4-klorfenyl eller difenyl.

Spesielt å'fremheve er de i eksemplene nevnte forbindelser .

De nye hexafuranosider fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

Således fåes de nye hexafuranosider ved, at en forbindelse med formel IV hvori R2?R^, R^ a, R^b,<Rg>a, Rgb og Rgchar ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X^- R^}hvori R^ har ovennevnte betydning, og en av restene X1og X2betyr hydroksy og den andre eventuelt forestret hydroksy, og X-^ og 0R2kan også sammen bety en ylidenrest.

Forestret hydroksy X^ resp. X2er f.eks. acyloksy, hvori acyl er resten av en karboksylsyre. Således er acyl f.eks. laverealkanoyl, som acetyl eller aroyl, som benzoyl.

Er en av restene X^og X2acyloksy, arbeider man spesielt i nærvær av en syre, som mineralsyre, f .eks. halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre.

Forestret hydroksy X^resp. X2er spesielt også reaksjonsdyktig forestret hydroksy.

Reaks j onsdyktig forestret- hydroksy X^resp. X2er spesielt hydroksy, som er forestret med en sterkt uorganisk eller organisk syre, som fremfor alt med en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, eller med svovelsyre, eller med en organisk sulfonsyre som en aromatisk eller alifatisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, laverealkansulfonsyre, f,eks. metansulfonsyre eller etansulfonsyre. Således betyr reaks j onsdyktig forestrer hydroksy X-j^ resp. X2, spesielt klor, brom, jod, benzensulfonyloksy, 4-brombenzensulfonyloksy, 4-toluensulf ony loksy , metansulfonyloksy eller etansulfonyloksy.

Er X-^hydroksy og X2reaksjonsdyktig forestret hydroksy, arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, et alkalimetallkarbonat, som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, et alkalimetallhydrogenkarbonat, som natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, eller som et tertiært amin som trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin eller i nærvær av .sølvoksyd.

Er reaksjonsdyktig forestret hydroksy og X2hydroksy, arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel som et av de ovennevnte, eller man anvender alkoholen HOR-^i form av et metallsalt, f.eks. alkalimetallsalt, som natriumsalt

.eller kaliumsalt. Eventuelt anvender man et syrebindende middel som sølv-, bly- eller kvikksølvsalter eller tilsvarende oksyder, f.eks. sølvnitrat, bly-IV-klorid, kvikksølv-II-klorid, sølvoksyd, bly-IV-oksyd eller kvikksølv-II-oksyd. Er X^ hydroksy og X2hydroksy, arbeider man fortrinnsvis i nærvær av en syre. Egnede syrer er f.eks. mineralsyrer, som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, eller organiske karboksylsyrer som laverealkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, eller sulfonsyrer som'arylsulfonsyrer,' f.eks. benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller også blandinger av syrer, som laverealkankarboksylsyrer sammen med halogenhydrogen-syrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre med klorhydrogensyre eller med p-toluensulfonsyre. Videre kan man få de nye hexafuranosider med formel. I, hvori R-^ og R2, R^, R^aog Rga og Rgchar de angitte betydninger, og R^ og Rgb sammen betyr en C-C-binding, ved at en forbindelse med formel V

hvori R-^, R2» R-j og R,_a har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse<x>4<=>CR6aRgC)hvori Rgaog Rgchar ovennevnte betydning, resten X^betyr okso, og X^er en rest avspaltbar under dannelse av en C-C-dobbelbinding under avspaltning av X-^+X^.

En under dannelse av en C-C-dobbeltbinding under avspaltning av X^+X^ avspaltbar rest X^er f.eks. et trisubstitu-ert fosforatom som er bundet med to bindinger til C-atomet som bærer Xjj. Egnede substituenter av fosforatomet er f,eks. laverealkoksy-resterg som . etoksyrester, laverealkylrester som butylrester og spesielt arylrester, som flerkjernet eller spesielt enkjernet aryl, som naftyl, f.eks. 1- eller 2-naftyl eller spesielt fenyl, idet arylresten også kan være substituert. Det kommer ikke ut-slagsgivende an på typen aryIsubstituenter ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, da den dobbelbundne fosforrest X^'avspaltes ved fremstilling av de nye hexafuranosider, og ikke mer er inneholdt i de nye hexafuranosider. Egnede substituenter av arylresten er f.eks. de som er nevnt for aryl Rgc«Spesielt er X^resten (CgH^)^P=. Omsetningen av en forbindelse med formel V med en forbindelse xij=CR6aR5cforegår på vanlig måte, spesielt i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i en eter, som dilaverealkyleter, spesielt dietyleter, eller i en cyklisk eter som tetrahydrofuran eller dioksan, hydrokarbon som alkan, f.eks. n-hexan, aromat, som benzen, alkylbenzen, som toluen. På egnet måte arbeider man ved en ine.rtgass-atmosfære, som nitrogen eller argon, og eventuelt ved forhøyet temperatur, spesielt ved ca. 40-80°C. Fortrinnsvis frafiltreres det dannede triarylfosfin-oksyd, f.eks, det dannede trifenylfosfinoksyd.

Videre fåes de nye hexafuranosider med formel I, hvori R-p R2, R^, R^a, Rga og Rgchar den angitte betydning,

R^bbetyr hydroksy og Rgb betyr hydrogen, ved at en forbindelse

med formel VI

hvori R-^, R2, R-^ og R^ahar ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X^-CHRgaRgc, hvori Rgaog Rgc har ovennevnte betydning og X^ betyr et metallatom fra det periodiske systems gruppe IA eller -Mg-Hal. Et metallat om fra det periodiske systems gruppe IA X^er for eksempel litium eller natrium. Gruppen -Mg-Hal inneholder som rest Hal et halogenatom som klor, brom eller jod. Omsetningen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, som i en eter, f .eksv i en dilaverealky1-eter, som dietyleter eller dibutyleter, eller i en cyklisk eter som tetrahydrofuran eller dioksan. Fortrinnsvis arbeider man i en inert-gass-atmosfære, som nitrogen eller argon, og eventuelt ved forhøyet temperatur,, som f.eks. ved 30-70°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Videre kan de nye hexafuranosider med formel I, hvori R1,R2, R^, R^,<Rg>a og Rgchar angitt betydning, R5bbetyr hydrogen, hydroksy eller laverealkoksy, og Rgb betyr hydroksy, fåes ved at en forbindelse med formel VIII

hvori R.^, R2, R^, R^aj Rc;b og Rgahar ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X^-Rgc, hvori Rgchar ovennevnte betydning og X^ betyr et metallatom fra det periodiske systems gruppe IA, eller -Mg-Hal.

Et metallatom X^ifra det periodiske systems gruppe IA er f.eks. litium eller natrium. Gruppen -Mg-Hal inneholder

som rest Hal et halogenatom, som klor, brom eller jod. OMsetningen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis i et inert organisk oppløs-ningsmiddel, som i en eter, f.eks. i en dilaverealkyleter, som dietyleter eller dibutyleter, eller i en cyklisk eter, som tetrahydrofuran eller dioksan. Fortrinnsvis arbeider man i en inert-gass-atmosfære, som nitrogen eller argon, og eventuelt ved for-høyet temperatur ved ca. 30-70°C.

I dannede forbindelser kan man innen rammen av sluttstoffene på i og for seg kjent måte modifisere substituenter, innføre eller avspalte substituenter, eller dannede forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres i andre sluttstoffer.

Således kan man i dannede forbindelser, hvori R-^og R2sammen betyr en alkyliden eller cykloalkylidenrest avspalte disse ved omsetning med en alkohol HOR-^.

Denne omsetningen gjennomføres'på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis i nærvær av en syre. Egnede syrer er f.eks. uorganiske syrer som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogen-syrer, som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, samt svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, som karboksylsyrer f. eks. laverealkankarb oksy lsyrer, som eddiksyre eller maursy.re, eller laverealkandikarboksylsyrer som oksalsyrer, eller organiske sulfonsyrersom benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en blanding av syrer, som en blanding av halogenhydrogen-syrer og sulfonsyrer, f.eks. en blanding av klorhydrogensyre og p-toluensulf onsyre eller en blanding av haloge.nhydrogensyre og laverealkankarboksylsyre, f.eks. en blanding av klorhydrogensyre og eddiksyre, fortrinnsvis i form av iseddik. Egnede syrer er spesielt også sure former av ioneutvekslerharpikser.

Den nevnte omsetning med en alkohol HOR-^foretas fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel-, idet alkoholen HOR-^kan tjene som oppløsningsmiddel. Likeledes kan en anvendt syre, f.eks. en laverealkankarboksylsyre, som eddiksyre, tjene som oppløsningsmiddel. Spesielt egnet er halogenhydrogensyre, spesielt klorhydrogensy° re, i en oalkohol som HOR,. Fortrinnsvis arbeider man ved ca. 0 til 25 C eller også under oppvarmning ved ca. 25° til 150°C, eventuelt i et lukket kar under trykk og/ eller i en inertgassatmosfære som under nitrogen eller argon.

Videre kan man i dannede forbindelser, hvori R2-betyr hydrogen, utveksle hydrogen R2med acyl R2-v Utvekslingen foregår enten idet det gåes ut fra en 2-OH-forbindelse med formel I eller fra en tilsvarende forbindelse, hvori 2-OH-gruppen er overført i en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, som'en-ovennevnte, spesielt i et halogenatom som brom eller jod. I en 2-OH-forbindelse med formel I kan f.eks. en acylrest R2innføres etter i og for seg kjente acyleringsfremgangsmåter, f.eks. idet en 2-OH-forbindelse med formel I omsettes med en til acylresten svarende' syre, eller fortrinnsvis med tilsvarende reaksjonsdyktig derivat herav.

Et fortrinnsvis anvendt syrederivat, spesielt et derivat av en karboksylsyre, er f.eks. et halogenid som klorid, eller et anhydrid inkludert et blandet anhydrid, som anhydridet med en karbonsyre-laverealkylhalvester (som man f .eks kan få ved omsetning av et egnet salt, som et ammoniumsalt, av syren med en halogenmaursyrelaverealkylester, f.eks. klormaursyreetylester)

eller med en egnet, eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, f .eks. trikloreddik- eller pivalinsyre , videre en aktivert ester av en slik syre, f.eks. en ester med en N-hydroksyamino-

eller N-hydroksyiminoforbindelse, som N-hydroksy-succinimid,

eller med en elektrotUtrekkende gruppe, f.eks. nitro-, acyl-,

som laverealkanoyl- f.eks. acetyl-, eller aroyl-, f.eks. benzoyl-grupper, eller eventuelt funksjonelt modifiserte karboksygrupper som karbon-laverealkoksy-, f.eks. karbometoksy- eller karbetoksy-grupper, karbamoyl-, f.eks. N,N-dimety1-karbamoy1-, eller N,N-diety1-karbamoy1-grupper eller cyanogrupper, holdige laverealkanoler, spesielt metanol eller fenol, f .eks. cyanmetanol eller 4-nitro-fenol.

Hvis nødvendig arbeider man i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel og/eller katalysator. En syre kan f.eks, anvendes i nærvær av et dehydratiserende kondensasjonsmiddel,

som et karbodiimid, f.eks. dicyklohexylkarbodiimid, eventuelt sammen med en katalysator, som et kobbersalt, f.eks. kobber-I-

eller kobber-II-klorid, eller en 8-alkinylamin- eller lavere-alkoksyacetylenforbindelse, et syrehalogenid f,eks, i nærvær av et basisk syrebindende kondensasjonsmiddel, som pyridin eller trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin, og et anhydrid f.eks. i nærvær av et egnet karbodiimid, og eventuelt en katalysator som sinkklorid. Anvender man en forbindelse med formel I, hvori 2-hydroksygruppen foreligger som en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe som en av de ovennevnte, kan en acylrest R^fortrinnsvis innføres ved omsetning med et salt av en til acylresten svarende syre. Egnede salter er f.eks. alkalimetallsalter, som natriumsalter eller kaliumsalter, eller også sølvsalter.

I- dannede forbindelser med en C-C-dobbeltbinding kan man hydrogenere disse, spesielt med hydrogen i nærvær av en hydro-generingskatalysator som et tungmetall, f.eks. platina, palladium eller nikkel, som hydrogen i nærvær av palladium på aktivkull. Derved kan det avspaltes samtidig hydrogenolytisk spaltbare

grupper.

I en dannet forbindelse med en hydrogenolytisk spaltbar gruppe, i første rekke en med en eventuelt substituert benzylrest foretret hydroksygruppe, eller en eventuelt som oven-nevnt substituert benzylidendioksygruppe kan en slik gruppe etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved behandling med naskerende eller katalytisk aktivert hydrogen, som sink.; i syrer, som saltsyre eller som hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, som en av de ovennevntejf.eks. palladium, overføres til en hydroksygruppe .

I en blandet forbindelse med en acylrest R2kan

en acyloksygruppe overføres i en hydroksygruppe, f.eks. ved hydro-lyse eller ved alkoholyse, fortrinnsvis i nærvær av et mildt basisk middel som et alkalimetallhydrogenkarbonat.

I en dannet forbindelse med en acylrest R2kan denne på vanlig måte overføres til en laverealkylrest. Denne omdannelse i en laverealkylrest gjennomføres fortrinnsvis ved behandling av utgangsmaterialet med en eventuelt reaksjonsdyktig forestret, f.eks. som ovenfor angitt laverealkanol. Derved gjennomføres reaksjonen av acyloksygruppen av utgangsmaterialet fortrinnsvis i nærvær av en syre, spesielt en mineral-, som halogenhydrogen-, f.eks. klor-hydrogenstyre, eller spesielt ved omsetning med et reaksjonsdyktig forestret laverealkanol i nærvær av et egnet syrebindende middel, som f.eks. et sølv-, bly- eller kvikksølvsalt eller et tilsvarende oksyd, eller en tertiær base, som trilaverealkylamin, f .eks. trietylamin, idet det også kan anvendes metallderivater av lavere-alkanolen, som de tilsvarende alkalimetall-, f.eks. natrium-

eller jordalkalimetall-, f.eks. magnesium- eller sølvforbindelser.

I stedet for en syre kan man også anvende en sur ioneutvekslerharpiks. Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, idet en lavere alkanol selv kan tjene som oppløsningsmiddel.

I dannede forbindelser med en fri hydroksygruppe

kan man foretre denne på i og for seg kjent måte, f.eks. som angitt for omsetning av forbindelser med formel IV. Således kan man i dannede forbindelser hvori R2betyr hydrogen, innføre en laverealky lrest R2. Således kan man i dannede forbindelser, hvor R-j. betyr hydrogen, innføre.: en laverealky lrest, laverealkeny lrest eller aryl-laverealkylrest R-^. Således kan man i dannede forbindelser, hvori R,-b er hydroksy, innføre en laverealkoksyrest R,-^.

Således kan man i dannede forbindelser, hvori Rgb er hydroksy, innføre en laverealkoksyrest Rgb.

I dannede forbindelser, hvori R^ og Rgb sammen er

en C-C-binding, kan man ométanne C-C-bindingen R^ Rgb til enepoksygru<ppe>R^ Rgb. Dette kan foregå på i og for seg kjent måte, f.eks. generelt med organiske persyrer, som laverealkanperkarbok-sylsyrer, f.eks. pereddiksyre, eller spesielt med aromatiske per-karboksylsyrer, som perbenzosyre, m-halogen-perbenzosyre, som spesielt m-klor-perbenzosyre, eller monoperftalsyre. Derved er det fortrinnsvis ved siden av C-C-dobbeltbindingen, hvortil R^

Rgb hører, ikke inneholdt ytterligere alifatiske C-C-dobbelt-bindinger i utgangsstoffene.

I dannede forbindelser, hvori R^b og Rgb sammen be-

tyr epoksy, kan man omdanne epo<ksy><R>^bRgb på i og for seg kjent måte til lavere alkoksy R^ og hydroksy Rgb og/eller til hydroksy R^bog laverealkoksy Rg^, spesielt ved omsetning med' laverealkanol, fortrinnsvis i nærvær av en base, som alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller spesielt ved omsetning med et laverealkanolat, f.eks. et alkalimetalllaverealkanolat, som natriumlaverealkanolat eller kaliumlaverealkanolat. Fortrinnsvis anvendes et overskudd av laverealkanoler som oppløs-ningsmiddel .

I dannede forbindelser, hvori R^bog Rgb sammen er epoksy, kan man omdanne epoksy R^bRgb på i og for seg kjent måte til hydroksy R^bog hydroksy Rgb, f.eks. ved omsetning med vann, fortrinnsvis i nærvær av en base, som en sterk uorganisk base, f.eks. alkalihydroksyd, som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, For økning av oppløseligheten av de dannede forbindelser kan det

til vannet settes et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, spesielt en alkohol, som en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol.

I dannede forbindelser, hvori R^bog Rgb sammen er

en C-C-binding, kan man omdanne C-C-bindingen R^^<Rg>^ på i og for seg kjent måte til laverealkyliden R^bRgb, f .eks . ved omsetning med laverealkyl, som kan være substituert som laverealkyliden R5b<R>6b' °<&>som til et C-atom har en dobbeltbundet eller to enkle bundne rester som er avspaltbare under etterlatelse av en elektrone-paråpning, som altså er avspaltbar under etterlatelse av et karben. En dobbeltbundet, ved etterlatelse av et karben avspaltbar rest er

f.eks. diazogruppen eller karbonylgruppen. Omsetningen med diazolaverealkan gjennomføres f.eks. ved hjelp av en oppløsning av et diazolaverealkan som en oppløsning i en eter, f.eks. dilaverealky leter, som dietyleter. Diazolaverealkan overføres fortrinnsvis fotokjemisk eller termisk i det ønskede karben. Forbindelser med en karbonylgruppe som to-ganger bundet rest er ketener, spesielt selve ketenen. Overføringen i det ønskede karben foregår fortrinnsvis fotokjemisk. To enkeltbundne under etterlatelse av et karben avspaltbare rester er f.eks. halogen-atomer, som klor, brom eller jod. Omsetningen med et geminalt dihalogenlaverealkan gjennomføres f.eks. i nærvær av sterke baser, som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller alkoholater, f.eks. alkalilaverealkanolater, som kalium-tert.butylat. Fortrinnsvis anvender man et oppløsnings-middel som en alkohol, f.eks. laverealkanol, og eventuelt den til alkoholatet svarende alkohol. Fordelaktig er et geminalt dihalogenlaverealkan ved det C-atom som bærer halogenatomene usubstituert, dvs. at geminale dihalogenlaverealkan er fortrinnsvis f.eks. diklormetan eller dibrommetan. Et geminalt dihalogen-laveralkan kan spesielt fordelaktig med det C-atom som bærer halogenatomene være substituert med et halogenatom, dvs. det geminale halogenlaverealkan er fortrinnsvis f.eks. triklormetan eller tribrommetan. Geminale dijodlaverealkaner, spesielt metylenjodid, kan fortrinnsvis overføres i karbener i nærvær av sink-kobber under skånende betingelser, f.eks. ved bare svakt forhøyet temperatur i et inert oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dilaverealky leter, som dietyleter. Det fra me ty Teri j od"id på denne måte fremstilte karben er metylen, således at i sluttproduktet betyr R[_kog Rgb tilsammen metylen. Et egnet trihalogenmetan er f.eks. også et (fenylkvikksølv)-trihalogenmetan, som (fenylkvikk-sølv)-triklormetan, som kan behandles som ovenfor.

I dannede forbindelser, hvori R^^og Rg^sammen er epoksy, kan man overføre epok<sy><R>^bRg^i en av R^ og Rgfesammen dannet C-C-binding. Dette kan foregå på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at man omsetter den dannede epoksyforbindelse med et fosfin, som trifenylfosfin, det av litium, klordifenylfosfin og metyljodid dannede reagens eller med jodhydrogen og deretter med et reduksjonsmiddel som tinn-II-klorid.

I dannede forbindelser, hvori en av restene R^bog

Rgb er hydroksy eller laverealkoksy og den andre er hydrogen,

kan man overføre disse rester R^ og Rg^i en av R^ og Rg^sammen dannet C-C-binding. Man kan også i slike dannede forbindelser avspalte vann, resp. en laverealkanol, og på denne måte innføre en C-C-dobbeltbinding. Avspaltningen av vann resp. en laverealkanol foregår på i og for seg kjent måte, spesielt termisk, dvs.

ved oppvarming til ca. 80-l80°C, spesielt til 8.0-150°C. Fortrinnsvis arbeider man i et høytkokende inert oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. etylenglykoldilaverealkyleter, som etylen-glykoldimetyleter, eller dietylenglykoldilaverealkyleter, som dietylenglykoldimetyleter. Hvis ønsket kan man tilsette katalysatorer som sterke syrer, som mineralsyre, spesielt svovelsyre eller fosforsyre, eller sterke baser som alkalimetallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.

I dannede forbindelser, hvori R^ og Rg^tilsammen

er a-halogenlaverealkyliden eller dihalogenmetyliden, kan man utveksle halogen i slike rester R^ Rg^mot hydrogen. Utvekslingen foregår på i og for seg kjent måte, spesielt ved reduksjon som ved reduksjon med metaller, som natrium eller kalium, fortrinnsvis med litium i et oppløsningsmiddel som en alkohol, f.eks. en laverealkanol, som t-butanol eller etanol eller med metall-legeringer som amalgamer, f.eks. alkalimetallamalgamer, som natrium-amalgam eller metallhydrider, som litiumaluminiumhydrid, natrium-dihydro-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminat, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som et hydrokarbon, spesielt toluen eller benzen. Ved forsiktig gjennomføring av reduksjonen, spesielt ved anvendelse av metaller, metall-legeringer eller metallhydrider, kan man i dihalogenmetyliden bare utveksle et halogenatom mot hydrogen.

I dannede forbindelser, hvori R^ og Rgfe sammen er en epoksy-binding, kan man omdanne denne på i og for seg kjent måte i hydroksy R^bog amino Rg^og/eller i hydroksy Rg^og amino R^b, spesielt ved omsetning med et primært eller sekundært amin i nærvær av et oppløsningsmiddel, som en alkohol, f.eks. etanol.

I dannede forbindelser, hvori R^ og Rgb sammen er en C-C-binding kan en cis- eller trans-C-C-dobbeltbinding mellom C^og Cg isomeriseres. Således kan en cis-C-C-dobbeltbinding isomeriseres til en trans-C-C-dobbeltbinding eller en trans-C-C-dobbeltbinding isomeriserer til en cis-C-C-dobbeltbi-nding. Fortrinnsvis danner det seg den mest energifattige form, generelt danner det seg fortrinnsvis fra en cis-C-C-dobbeltbinding en trans-C-C-dobbeltbinding, idet cis- og trans-betegnelsen hver gang er referert til resten Rgcog den over C^bundne sukkerrest. Isomeriseringen foregår på i og for seg kjent måte, spesielt ved hjelp av radikaldannere, som ved innvirkning av UV-lys eller ved behandling med radikaldannende forbindelser som diazoforbindelser, f,eks. bis-azoisosmørsyredinitril. Forløper isomeriseringene ikke fullstendig,, kan man adskille blandingen av cis-isomere og trans-isomere etter i og for seg kjente metoder, f.eks. som omtalt nedenfor, eller også ved kompleksdannelse, som tungmetallkompleks-dannelse, f.eks. med sølvsalter, som sølvnitrat, idet generelt fortrinnsvis cis-isomeren lettere inngår en kompleksdannelse og kan adskilles. Den foretrukne kompleksdannende isomere adskilles og frigjøres fra komplekset, f.eks. ved oppvarming, den mindre lett komplekse isomere forblir tilbake.

I dannede forbindelser kan en laverealken-2-yl-gruppe overføres i hydrogen. Laverealken-2-y1 er derved fremfor alt allyl. Overføringen i hydrogen foregår på i og for seg

kjent måte, spesielt ved forskyvning av dobbeltbindingen i laverealken-2-yl til en 1-dobbeltbinding, altså til en laverealken-l-y1,' fortrinnsvis ved behandling med sterke baser, som et alkalimetall-alkoholat, f.eks. alkalimetall-laverealkanolat, som kalium-tert.-butylat, spesielt i et inert oppløsningsmiddel som dilaverealkyl-formamid, f.eks. dimetylformamid, eller fortrinnsvis i en dilaverealky lsulf oksyd , f.eks. dimetylsulfoksyd, og etterfølgende oksydativhydrolytisk fjerning av det dannede laverealken-l-yl, spesielt ved behandling med et alkalimetall-permanganat, f.eks. kaliumpermanganat i fortrinnsvis basisk medium, som i kalilut, fremfor alt akliumhydroksyd i en laverealkanol som etanol.

Ved ovennevnte reaksjoner kan hvis ønsket funksjonelle grupper forbigående beskyttes og igjen frigjøres etter gjennom-føring av reaksjonen. Således kan hydroksygrupper spesielt beskyttes som angitt ovenfor ved benzylrestere eller laverealken-2-yl-rester og deretter igjen frigjøres som angitt ovenfor.

Forbindelser med en saltdannende gruppe, som f.eks. fri karboksygruppe-holdig rest kan alt etter reaksjonsbetingelsene fåes i fri form eller i form av salter, hvilke former på i og for seg kjent måte kan overføres i hverandre. Salter av forbindelser med fri karboksylgrupper er f.eks. metallsalter, spesielt aikali- metallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumsalter, samt jordalkalimetall-salter, f.eks. magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammohiumsalter, f.eks. slike med ammoniakk, eller salter med organiske baser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trimetylamin eller trietylamin, spesielt de farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske salter av ovennevnte type. Man får dem f .eks. ved behandling av de frie forbindelser med metallhydroksyder eller -karbonater eller med ammoniakk eller aminer, samt med egnede ioneutvekslerharpikser.

Forbindelser med basiske grupper kan foreligge i

form av syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske salter, f.eks. med uorganiske syrer, som klorhydrogen-, bromhydrogen-, svovel- eller fosforsyre, eller med organiske, som alifatiske, cykloalif atiske , cykloalif atisk-alif atiske', aromatiske, aralifatiske, heterocykliske eller heterocyklisk-alifatiske karbon-eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykol-syre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, malein-syre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-amino-benzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, aminosalicylsyre, embonsyre eller nikotinsyre, samt metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hyd-roksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cyklohexyl-sulfaminsyre. Salter av denne type kan f.eks. fåes ved behandling av frie forbindelser som inneholder basiske grupper med syrene eller med egnede anionutvekslerharpikser.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med fri forbindelser eller salter også å forstå, de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.

De nye forbindelser kan foreligge som isomerblandinger, som racemater eller diastereoisomerblandinger, eller i form av de rene isomere, som optisk aktive komponenter. Opp-delingen av dannede isomerblandinger i de rene isomere kan fore-

gå etter de kjente metoder. Racemater lar seg f.eks. på grunn av fysikalskkjemiske forskjeller, som f.eks. slike med oppløselighet, deres diasteromere salter eller ved fraksjonert krystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel eller ved kromatografi, spesielt tynnsjiktkromatografi, på et optisk aktivt bæremateriale, oppdele i de optisk aktive antipoder. Derved isolerer man fortrinnsvis den farmakologisk mest virksomme eller mindre toksiske rene isomer, spesielt den mest virksomme eller mindre toksisk-aktive

antipode.

Ovennevnte fremgangsmåter gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i fravær eller fortrinnsvis i nærvær av fortynnings- eller oppløsningsmidler, hvis nødvendig under av-kjøling eller oppvarming, under forhøyet trykk og/eller i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.

Derved er under hensyntagen til alle i molekylet befinnende substituenter,''hvis nødvendig, spesielt ved nærvær av lett hydrolyserbare O-acylrester, spesielt å anvende skånende reaksjonsbetingelser, som korte reaksjonstider, anvendelse av milde, sure eller basiske midler' i lavere konsentrasjon, støkio-metrisk mengdeforhold, valg av egnede katalysatorer, oppløsnings-middel, temperatur- og/eller trykkbetingelser.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten, hvor man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse, og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvender i form av et reaksjonsdyktig derivat, f,eks. salt.. Derved går man fortrinnsvis ut fra slike utgangsstoffer som fremgangsmåt.emessig fører til de ovenfor som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.

Utgangsstoffene er kjent eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter.

Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som inneholder et hexafuranosid med formel I.

Foretrukne farmasøytiske preparater er slik som inneholder et hexafuranosid av de spesielt fremhevede forbindel-sesområder eller enkeltforbindelser.

De farmasøytiske preparater inneholder fortrinnsvis en virksom mengde av det aktive stoff, sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytiske anvendbare bærestoffer som egner seg til enteral, parenteral eller topisk administrering. For dannelsen av disse kommer det på tale slike stoffer som ikke reagerer med anhydro-furanpsederivatene, som f.eks. vann, gelatiner, laktose, stivelse, steårylalkohol, magnesiumstearat, talkum, planteolje, benzylalko-holer, gummi, propylenglykol, vaselin eller andre kjente lege-middelbærere. De farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligger: som. tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, kremer, salver eller i flytende form som oppløsninger (f-eks. eleksir eller sirup), suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer,

f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulge-ringsmidler, oppløselighetsformidler eller salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De farmasøytiske preparater som hvis nødvendig kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulerings- eller dragérings-fremgangsmåter og inneholder fra ca. 0, 1% til ca. 75%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% av det aktive stoff.

Oppfinnelsen vedrører videre behandling av varm-blodsdyr til oppnåelse av antiinflammatoriske virkninger ved administrering av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, Portrinnvis utgjør dagsdosen ved ca. 70 kg tungt varmblodslegeme ca. 200-1200 mg/dag, fortrinnsvis ca. 300-800 mg/dag.

Spesielt egnet er videre farmasøytiske preparater

av ovennevnte type, som som ytterligere virksomt stoff inneholder et analgetikum. Egnede analgetika er spesielt ikke-narkotiske analgetika, som såkalte svake'analgetika, f.eks. salicylsyre og dens derivater, f.eks. acetylaalicylsyre, anilinderivater som fenacetin, lactofenin, p-acetaminofenol og 3-hydroksy-smørsyre-p-fenetidid, pyrazolon-derivater som antipyrin, isopropylfenazon, pyramidon, novalgin, 1-feny1-2,3~dimetyl-5-pyrazolon-4-isobutyl-amino-metansulfonsurt natrium, isopyrin, nikopyron, ampylo, tarugan og piperylon, 3,5-dioksopyrazolidin som fenylbutazon, oksyfenbutazon, sulfinpyrazon, ketazon og fenopyrazon, kinolin-derivater som sinkofen, novatofan, tolysin, kloroquin og glafenin, antranilsyre-derivater som mefenaminsyre, flufenaminsyre, meclo-fenaminsyre og nifluminsyre, samt også ibufenac, myalex, benzy-damin og naftypramid.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempeler.

Eksempel 1

Til 30 g (85 mol) 3-0-benzyl-5,6-didesoksy-l,2-0-isopropyliden-6-fenyl-a-D-xylo-hex-5-eno-furanose i 650 ml absolutt etanol setter man 100 ml av den sure form av en ioneutvekslerharpiks ("Dowex" 50 WH<+>50-mesh), som er mettet med absolutt etanol. Man omrører denne blanding langsomt under utelukkelse av fuktighet og under tilbakeløp ved en badtemperatur på 75°C

i 55 timer. Ved hjelp av tynnsjiktkromatografi på silicagel-plater med hexan/etylacetat 2:1 som løpemiddel kontrollerte man om reaksjonen var avsluttet. Reaksjonsblandingen filtreres og filterresiduet vaskes av ioneutvekslerharpiksen med 200 ml absolutt etanol. Filtratet inndampes ved en badtemperatur på 40°C

og 20 torr i rotasjonsfordamper til tørrhet. ^Residuet, en sirup, renses over en søyle (diameter 25 mm, høyde 550 mm) av 120 g tørr silicagel med hexan/etylacetat 4:1 som løpemiddel.'Såsnart . løpemidlet har nådd søyleenden, fastslås ved hjelp av UV-lys (254 nm) hvor nøyaktig området av Rf-verdiene 0,25 og 0,35 dé anrikede soner av søylen ligger, som inneholder a-anomeren resp. 8-anomeren. Disse soner skjæres ut av søylen og ekstraheres med etanol. Etter inndampning av den forenede etanoliske oppløsning gjenblir det som sirup anomerblandingen av etyl-3-0-benzy1-5,6-didesoksy-6 -f enyl-D-xylo-hex-5-enof uranosid'.

Tynnsjiktkromatogrammet på en silicagel-plate med hexan/etylacetat 2:1 som løpemiddel viser i UV-lys av 254 nm to flekker med Rf-verdiene 0,31 og 0,4l som tilkommer a-anomeren og 3-anomeren.

6,8 g (20 m mol) av anomerblandingen has på en tørr søyle av 120 g silicagel, diameter 25 mm og lengde 550 mm, og adskilles med hexan/etylacetat 4:1 som elueringsmiddel. I UV-lys av 254 nm karakteriseres to soner, skjæres ut fra søylen og ekstraheres med eter. Etter inndampning av det eteriske ekstrakt får man en sirup med en £a]'^'= -56,23° (c = 2,1 i kloroform) og en enhetlig flekk i tynnsjiktkromatogram (Rf = 0,35, elueringsmiddel = hexan/etylacetat 3:1), resp. en fast fraksjon av smp. 46-51°C, Za7d -42,66° (c = 1,8 i kloroform) og en enhetlig flekk i tynnsjiktkromatogram (Rf = 0,2, elueringsmiddel = hexan/etylacetat 3:1). Begge fraksjoner består til hver gang over 90% av cis-isomeren av den eventuelle anomere.

Eksempel 2

En oppløsning av 19,0 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5,6-didesoksy-6-(4-klorfenyl)-D-xylo-cis-hex-5-eno-furanose i'300 ml av en l-n oppløsning av klorhydrogen i etanol lar man stå 16 timer ved ca. 25°C og befrir deretter reaksjonsblandingen under vannstrålevakuum og ved 30°C fra hovedmengden av etanolisk klorhydrogen. Etter residuets avkjøling til 0-5°C ekstraherer man med dietyleter. De organiske ekstrakter vaskes nøytralt med iskold, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med isvann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet renses ved eluering med metylenklorid/eddikester (85:15) søylekromatografisk over kiselgel. Det således dannede etyl-6-(4-.-klorfenyl)-5,6-didesoksy-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid fremkommer som gulaktig olje av Rf = 0,40 og 0,55, anomerblanding (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/ eddikester (85:15) og /VD<2>° = +51° - 1° (kloroform- C = 1,022).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 32,2 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5-aldehydo-a-D-xylo-pentaruanose i 140 ml tørr dimetylsulfoksyd dryppes ved 30°C under fuktighetsutelukkelse i en hitrogenatmosfære iløpet av to timer til en omrørt suspensjon av 6,6 g natriumhydrid-dispersjon 55~60%-ig som på forhånd ble vasket med petroleter og 63,4 g p-klorbenzyl-trifenyl-fosfoniumklorid i 200 ml dimetylsulfoksyd. Etter en ytterligere times omrøring filtreres reaksjonsblandingen, helles på 300 ml isvann og ekstraheres med eter. Eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres over 200 g aluminiumoksyd nøytralt . Etter avdestillering av eteren og høyvakuumavgassing av residuet får man 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propy1-5,6-didesoksy-6-p-klor-f eny l-a-D-xylo-cis-hex--5-enof uranose , som videref orarbeides uten ytterligere rensing.

E ksempel 3

4l g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5,6-didesoksy-6-fenyl-a-D-xylo-cis-rhex-5-enofuranose og 540 ml l-n oppløsning av klorhydrogen i etanol behandles som omtalt i Eksempel 2.

Det dannede etyl-5,6-didesoksy-6-feny1-3-0-n-propy1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid fremkommer som gulaktig olje av Rf = 0,36 og 0,58, anomerblanding (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og CoJ=■ + 29° -1° (kloroform, c = 1,169).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

72 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5-aldehydo-a-D-xylopentofuranose i 360 ml dimetylsulfoksyd, 14,8 g natriumhydriddispersjon 55~60%ig vaskes med petroleter og 131 g benzyl-trifenylfosfoniumklorid i 400 ml dimetylsulfoksyd behandles som i Eksempel 2. Den dannede 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propy1-5,6-dides oksy-6-feny1-a-D-xylo-cis-5-hexenofuranose videreforarbeides uten ytterligere rensing.

Eksempel 4

En oppløsning av 23,0 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5,6-didesoksy-6-feny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose i 300 ml av en l-n oppløsning av klorhydrogen i n-butanol lar man stå 16 timer ved ca. 25°C. Reaksjonsblandingen befris deretter for hovedmengden av den n-butanoliske saltsyre. Residuet oppleses i eter og eteroppløsningen vaskes nøytral med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med vann. Etter tørking av eter-fasen over natriumsulfat og filtrering! "foretas inndampning.

Det i høyvakuum avgasset residu er det rene n-butyl-5,6-didesoksy-6-fenyl-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid som gulaktig olje av R^= 0,55 og 0,68, anomerblanding (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og /o7D<20>= +36° -1° (kloroform, c = 1,054).

Eksempel 5

En oppløsning av 20,5 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propy1-5,6-didesoksy-6-p-klorfeny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose i 300 ml av en l-n oppløsning av klorhydrogen i n-butanol, behandles som omtalt i Eksempel 4. Det i høyvakuum ved 60°C avgassede residu er n-butyl-6-(4-klorfenyl)-5>6-dedesoksy-3_0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid, en gulaktig olje av R^=0,53 og 0,64, anomerblanding (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og Z"a7D<2>°= + ^8° ^1°

(kloroform, c = 1,188).

Eksempel 6

En oppløsning av 20 g 1,2-0-isopropyliden-3~0-benzyl-5,6-didesoksy-6-fenyl-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranos i 300 ml av en l-n oppløsning av klorhydrogen i n-butanol behandles om omtalt i Eksempel 4. Det dannede residu renses ved eluering med metylenklorid/eddikester (85:15) søylekromatografisk over kiselgel. Det således dannede n-butyl-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-6-fenyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid fremkommer som gulaktig olje av FU= 0,51 og 0,64, anomerblanding (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og 7a_7'D<20>

-14° - 1° (kloroform, c = 1,015).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

47,0 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylopentofuranose, 8,3 g natriumhydriddispersjon, 55-60%-ig, 70 g trifenyl-benzylfosfoniumklorid og 500 ml dimetylsulfoksyd behandles som omtalt i Eksempel 2. Man får 1,2-0-isopropyliden-3~0-benzyl-5,6-didesoksy-6-feny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose som videreforarbeides uten ytterligere rensning.

Eksempel 7

En oppløsning av 18,0 g 1,2-0-isopropyliden-3_0-benzy1-5,6-didesoksy-6-p-klorfeny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose i 300 ml av en l-n oppløsning av klorhydrogen i etanol behandles som i Eksempel 2, Etter tørking over natriumsulfat, filtrering, inndamping i vannstrålevakuum og avgassing av residuet i høyvakuum ved 6o°C, får man det rene ety1-3-0-benzy1-6-(4-klorfeny1)-5,6-didesoksy-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid, som gul olje av R^=0,43 og 0,58, anomerblanding (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og f<a>j<-><-2>8° -1°

(kloroform, c = 1,073).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

70,0 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylopentofuranose, 11,8 g natriumhydriddispersjon, 55-60%-ig,

110 g trifenyl-p-klorbenzyl-fosfoniumklorid og 700 ml dimetylsulfoksyd behandles som omtalt i Eksempel 2, Man får 1,2-0-iso-propy liden-3_0-benzyl-5,6-didesoksy-6-p-klorfeny1-a-D-xylo-cis-5-hexenofuranose som videreforarbeides uten ytterligere rensing.

Eksempel 8

En oppløsning av 18.0 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5> 6-dides oksy-6-p-klorfeny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose i 300 ml av en l-n oppløsning av klorhydrogen i n-butanol lar man stå 16 timer ved ca. 25°C og avdestillerer deretter under nedsatt trykk ved 30°C hovedmengden klorhydrogen og n-butanol. Resi-

duet ekstraheres ved 0-5°C med dietyleter, Eteroppløsningen vaskes nøytral med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.

Det dannede residuet er etter avgassingen i høyvakuum ved 6o°C

det rene n-butyl-3-0-benzyl-6-(4-klorfenyl)-5,6-didesoksy-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid - en gulaktig olje av Rf=0,56 og 0,66, anomerblanding (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og optisk dreining CaJ =<->20°

- 1° (kloroform , c = 1,078).

Eksempel 9'

En oppløsning av 25,4 g ety1-2-0-acetylsalicyloy1-6- (4-klor f enyl) -5,6-didesoksy-3'-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid i 300 ml av en l-n oppløsning av klorhydrogen i etanol lar man stå 16 timer ved ca. 25°C og får etter opparbeidelse og rensing som angitt i Eksempel 2, ety1-2-0-salicyloyl-6-(4-klorfenyl) -5 j 6-didesoksy-3-0-n-propy1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid som gulaktig olje av Rf = 0,72 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og CoJ-<+2>9° -1°

(metylenklorid, c - 1,232).

Eksempel 10

En oppløsning av 17*4 g etyl-6-(4-klorfenyl)-5,6-didesoksy-3_0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid i 50 ml pyridin og 25 ml metylenklorid blandes under fuktighetsutelukkelse ved -10 til 0°C iløpet av 3 timer dråpevis med en oppløsning av 12,7 g acetylsalicyloylklorid i 50 ml metylenklorid. Deretter blander man reaksjonsblandingen med 20 ml vann. Etter 30 minutters omrøring avdamper man hovedmengden metylenklorid og pyridin. Den dannede residu ekstraheres med dietyleter. Eteroppløsningen vaskes med isvann, iskald l-n saltsyre, mettet natriumhydrogen- karbonatoppløsning og med vann. Etter tørking over natriumsulfat og inndampning får man etyl-2-0-acetylsalicyloyl-6-(4-klorfenyl)-5,6-didesoksy-3-0-n-propyl-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid som anvendes uten videre rensing i neste trinn.

E ksempel 11

11,8 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5-desoksy-5-C-benzyl-a-D-xylofuranose oppløft i 300 ml av en l-n oppløsning av klorhydrogen i etanol hensettes i 16 timer ved ca. 20°C,

befris deretter under nedsatt trykk ved 4o°C for hovedmengde etylalkohol og klorhydrogensyren. Etter avkjøling av residuet til 0-5°C, nøytraliserer man med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstraherer med dietyleter. Det organiske ekstrakt vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Etter destillering av residuet i kule-rør under høyvakuum, får man det rene etyl-3-0-n-propy1-5-desoksy-5-C-benzyl-D-xylof uranosid som farveløs olj e, ( oj= + 26° - 1°

(c = 1,303 i kloroform). Kokepunkt l40-l45°C ved 0,03 mm Hg.

Utgangsmaterialet kan fåes som følger:

En oppløsning av 1532 g 1,2-0-isopropyliden-3_0-n-propyl-5,6-di-desoksy-6-feny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose i 150 ml metanol blandes med 1,5 g palladium på kull, 5%-ig, og hydrogeneres under ryst.ing med 1170 ml hydrogen. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet befris for metanol. Etter avgassing av residuet i høyvakuum, får' man den rene 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5-desoksy-5_C-benzyl-a-D-xylofuranose av Rf=0,45 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid, og optisk dreining faj^^- -33° -1° (c = 0,227 i kloroform).

Eksempel 12

En oppløsning av 6,5 g 1,2-0-isopropyliden-3~C-benzyl-4-C-(2-feny1-cyklopropyl-l)-a-D-xylo-tetrofuranose i 130 ml absolutt etanol oppvarmes i nærvær av 18 ml sur ioneutvekslerharpiks ("Dowex" 50 H<+>) mettet med absolutt etanol og 1 ml mole-kylærsikt 3Å i 21 timer under tilbakeløp;. Deretter filtrerer man reaksjonsblandingen, vasker etter med litt etanol og avdamper overskytende etanol. Residuet elueres søylekromatografisk på 700 g silikagel med hexan/eddikester (2:1). Produktet av R^= 0,4 (tynn-sj iktkromatografisk på kiselgel) i systemet hexan/eddikester (2:1) og optisk dreining Zot/D 2 2= +8,09° (c = 3,4 i kloroform)

er etyl-3_0-benzyl-4-C-(cis-2-feny1-cyklopropy1-1)-a-D-xylo-tetrofuranosid som gulaktig olje.

Produktet av Rf = 0,3. tynns j.iktkromatograf i på kiselgel i systemet hexan/eddikester (2:1) og /~a/D 22 = -95jl4° (c = 3,4 i kloroform) er etyl-3-0-benzyl-4-C-(cis.f>2-f eny 1-cyklopropyl-l)-3- D-xylo-tetrofuranosid som gulaktig olje.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en suspensjon av 60 millimol med kobber belagt sinkpulver (E.Le Goff, J.Org.Chem. 29, 2048 (1960))i 15ml absolutt eter tar man en dråpe metylenjodid foråt reaksjonen skal starte. Deretter tildrypper-man en oppløsning av 9,5 g (27 m mol) 1,2-0-isopropy liden- 3_0-benzy 1-5 ,6-didesoksy-6-feny1-a-D-xylo-cis-hexenofuranose i 10 ml absolutt eter, således at reaksjonsblandingen koker lett under tilbakeløp. Etter tildrypningen oppvarmer man ennu i ]6 timer under tilbakeløp, filtrerer reaksjonsblandingen med filtreringshjelpemiddel og ettervasker med eter, Eteropp-løsningen vaskes med l-n saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det dannede residu elueres søylekromatografisk på

700 g silicagel med hexan/eddikester (5:1). Den etter inndamp-r ning dannede og under høyvakuum avgassede fraksjon av R^-verdi 0,30 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet hexan/eddikester (5:1) er den rene 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(cis-2-fenyl-cyklopropyl-1)-a-D-xylo-tetrofuranose av optisk dreining Zq7D<23>= -96,7° (c = 1,5 i kloroform).

Eksempel 13.

En oppløsning av 17 g 1,2-0-isopropyliden-3~0-benzyl-4-C-(cis-2,2-diklor-3-feny1-cyklopropy1-1)-a-D-xylo-tetre furanose i 240 ml absolutt etanol oppvarmes i nærvær av 55 ml sur ioneutvekslerharpiks ("Dowex" 50 H<+>) (mettet med absolutt etanol) i 48 timer under tilbakeløp. Derved opparbeides som omtalt i Eksempel 13 og renses. Man.'får således etyl-3-0-benzy1-4- C-(cis-2,2-diklor-3~fenyl-cyklopropyl-1)-4-a-D-xylo-tetrofurano-sid som gulaktig olje av Rf = 0,50 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet hexan/eddikester (2:1) og 0* J- q 2 0 - +27,4 o (c = l,8 i kloroform) og etyl-3~0-benzyl-4-C-(cis-2,2-diklor-3-feny1-cyklopropyl-1)-4-(3-D-xylotetrofuranosid som gulaktig olje av R|, = 0,60 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet hexan/ eddikester (2:1) og /cx7p20 = -30,8° (c = 1,6 i kloroform).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en til -20° avkjølt oppløsning av 16,8 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzy1-5,6-didesoksy-6-feny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose har man 6,8 g kaliumtertiærbutylat og tilsetter deretter iløpet av 2 timer en blanding av 5 nil kloroform og 5 ml pentan ved -20°/-25°C dråpevis. Deretter lar man det oppvarmes til ca. 20°C. Denne prosedyre med kloroform og kaliumtertiærbutylat gjentas i avstander på hver 1 dag enda tre ganger. Deretter filtrerer man reaksjonsblandingen med et filterhjelpemiddel og vasker etter med pentan. Det etter inndampning dannede residu elueres søylekromatografisk på 1,2 kg silicagel med hexan/eddikester (5:1). Produktet av Rf = 0,45 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet hexan/eddikester (5:1) er den rene 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(cis-2,2-diklor-3-fenyl-cykloprppyl-1)-a-D-xylo-tetrofuranose med smp. 75j4<0->79,8°C og optisk dreining [ aj= -53,1° (c = 1,3 i kloroform) .

Eksempel 14

En oppløsning av 47,0 g 1,2-0-isopropyliden-3~0-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylo-pentafuranose i 150 ml tørr dimetyl-sulf oksyd omsettes ved samme betingelser som omtalt i Eksempel 2 med 8,3 g natriumhydriddispersjon (55~60%ig) og 70 g benzyl-trifenyl-fosfoniumklorid og opparbeides. Etter avdestillering av eteren og høyvakuumavgassing av residuet får man 1,2-0-isopropy1-iden-3_0-benzyl-5,6-didesoksy-6-feny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose som gulaktig olje av R„ = 0,50 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid og optisk dreining fo7^ - -77 1° (c = 1,104 i kloroform), hvorfra man ifølge Eksempel 1 får etyl-3_0-benzyl-5,6-didesoksy-6-feny1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid.

E ksempel 15

En oppløsning av 52,5 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylo-pentofuranose i 240 ml tørr dimetyl sulfoksyd omsettes analogt Eksempel 2 med 9,2 g natriumhydrid-dispersjon (55~60%-ig) og 93 g 4-metyl-fenyl-trifenylfosfonium-bromid og opparbeides. Etter avdestillering av eteren og krystallisering av residuet fra petroleter får man 1,2-0--. isopropyliden-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-6-(4-metyl-fenyl)-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose som hvite krystaller med smp. 70-71°C og optisk dreining foj^ ® = -134° 1° (c= 1,350 i kloroform)

Eksempel 16

En oppløsning av 64,0 g 1,2-0-isopropyliden-3~0-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylo-pentofuranose i 270 ml tørr dimetyl-sulf oksyd omsettes som omtalt i Eksempel 2 med 10,2 g natrium-hydriddispers j on (55-60%-ig) og 96,0 g 4-metoksy-fenyl-trifenyl-fosfoniumklorid og opparbeides. Etter eterens avdestillering og krystallisering av residuet fra petroleter får man 1,2-0-iso-propy liden- 3_0-benzyl-5 ,6-didesoksy-6-(4-metoksy-fenyl)-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose som hvite krystaller med smp, 51-52°C og optisk dreining Zct?D<2>° = -117° - 1° (c = 1,232 i kloroform).

Eksempel 17

En oppløsning av 30,4 g 1,2-0-isopropyliden-3_0-n-propyl-5,6-didesoksy-6-feny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose og 22,2 g m-klorperbenzosyre (85%-ig) i 250 ml metylenklorid omrøres under fuktighetsutelukkelse i 15 timer ved værelsetemperatur. Deretter frafiltrerer man den dannede m-klorbenzosyre og vasker filtratet med ln-natronlut, vann, 10%-ig jern-II-sulfatoppløsning, ln-natronlut og igjen med vann. Etter tørking av metylenklorid-fasen over magnesiumsulfat, inndamping og krystallisering av det dannede residu får man rene 1,2-0-isopropyliden~3-0-n-propyl-5,6-anhydro-6-C-feny1-6-L-glycero-L-ido-hexofuranose med smp. 84-85°C-og optisk dreining fojD= - 120° - 1° (c = 1,14 i kloroform).

Eksempel 18

En oppløsning av 6,4 g 1,2-0-isopropyliden-3_0-n-propyl-5,6-anhydro-6-C-fenyl-B-L-glycero-L-ido-hexofuranose og 7,2 g isopropylamin i 10 ml etanol holdes 15 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes reaksjonsblandingen og det dannede residu opp-løses i eter. Eteroppløsningen vaskes med 2n saltsyre og med vann. De forenede saltsyre- og vannfaser gjøres alkaliske med 10 n natronlut og ekstraheres med eter. Eterfasene vaskes med litt vann, tørkes over magnesiumsulfat, og inndampes. Ved høyvakuumav-gassning av det dannede residu får man rene 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propy1-6-desoksy-6-isopropylamino-6-C-feny1-6-L-idofuranose som varmeløs olje av Rf = 0,35(tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i sy-'20 stemet metylenklorid/metanol (15:1) og optisk dreining 0* 7- q

-27° - 1° ( c = 1,294 i kloroform).

Eksempel 19

Analogt Eksempel 17 vil det av 15,0 g 1,2-0-iso-propy liden-3,0-benzyl-5,6-didesoksy-6-C-(4-metylfenyl)-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose og 9,1 g m-klorperbenzosyre (85%-ig) i 150 ml metylenklorid fåes 1,2-0-isopropyliden-3_0-benzyl-5,6-anhydro-6-C-(4-metylfenyl)-8-L-glycero-L-ido-hexofuranose med smp. 72-74°C og optisk dreining [ qjD20 = -ll8° 1° (c = 1,033 i kloroform).

Eksempel 20

En blanding av 6 g finskåret litiummetall i 200 ml tørr tetrahydrofuran blandes under omrøring ved værelsetemperatur og nitrogenatmosfære dråpevis med 44,0 g klordifenylfosfin. Man lar det stå 12 timer og tildrypper deretter en oppløsning av 50,0 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzy1-5,6-anhydro-6-C-fenyl-g-L-glycero-L-ido-hexof uranose i 1360 ml tørr tetrahydrofuran ved værelsetemperatur. Etter ytterligere 12 timers omrøring tilsetter man 58 g metyljodid, og omrører ytterligere i én time. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes. Det dannede residu oppløses i.eter, vaskes nøytralt med vann og inndampes etter tørking over magnesiumsulfat. Residuet er etter krystallisasjon, fra etanol den rene 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzy1-5,6-didesoksy-6-C-feny1-a-D-xylo-trans-hex-5-enofuranose som hvite krystaller med smp. 9.6-97°C og optisk dreining [ ajD20 = -10° - 1° (c = 1,214 i kloroform) .

E ksempel ' 21

En oppløsning av 9,2 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl- 4-C-(trans-2-fenyl-cyklopropyl-l)-a-D-xylo-tetrofuranose i 190 ml absolutt etanol omrøres i nærvær av 25 g sur ioneutvekslerharpiks ("Amberlite" JR 120) (mettet med absolutt etanol og 1 ml moleky-tersikt 3Å) i 21 timer ved værelsetemperatur. Deretter filtrerer man reaksjonsblandingen, vasker med litt etanol og avdamper fra overskytende etanol. Residuet elueres søylekromatografisk på

700 g silicagel med metylenklorid/eddikester (85:15). Produktet av Rf = 0,58 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15), optisk dreining [ ajD20=+111° -1° (c = 0,994 i kloroform) og med smp. 69-70°C er etyl-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-fenyl-cyklopropyl-1)-a-D-xylo-tetrofuranosid som hvite krystaller.

Produktet av Rf = 0,34 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15), L®J- q = +13° - 1° (c = 1,054 i kloroform) og smp. 65-66°C er etyl-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-feny1-cyklopropy1-1)-8-D-xylo-tetrofuranosid som hvite krystaller,

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en suspensjon av 60 millimol med kobber be-

lagt sinkpulver (E.Le Goff, J.Org.Chem. 29, 2048 (196O)) i 15 ml absolutt eter har man en dråpe metylenjodid foråt reaksjonen skal starte. Deretter tildrypper man en oppløsning av 9,5 g (27 mmol) 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-6-feny1-a-D-xylo-trans-hex-5-enofuranose i 10 ml absolutt eter således at reaksjonsblandingen kokes svakt under tilbakeløp. Etter tildryppingen oppvarmer man enda i 16 timer under tilbakéløp, filtrerer reaksjonsblandingen med en filtreringshjelpemiddel og ettervasker med eter.. Eteroppløsningen vaskes med l-n saltsyre, mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det dannede residu er etter krystallisering fra etanol den rene 1,2-0-isopropyliden-3_0-benzyl-4-C-(trans-2-fenyl-cyklopropyl-1)-a-D-xylo-tetrafuranose med smp. 109-H0°C, Rf= 0,25 (tynnsjiktkromatografi av kiselgel) i systemet metylenklorid og optisk dreining/fa?D<20>+ 38° - 1° (c '= 1,042 i kloroform).

Eksempel 22

Analogt Eksempel 17 vil det av 72 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzy1-5,6-didesoksy-6-C-feny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose og 45,5 g m-klorperbenzosyre (85%-ig) i 720 ml metylen klorid fås 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzy1-5,6-anhydro-6-C-fenyl-g-L-glycero-L-ido-hexofuranose med smp. 96-97°C og optisk dreiningZajp<20>= -108° -1° (c = 1,140 i kloroform).

Eksempel 23

En oppløsning av 14,7 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2,2-diklor-3-S-feny1-cyklopropy1-1-R)-a-D-xylo-tetrofuranose i 60 ml dioksan has til en omrørt suspensjon av 3,7 g litiumaluminiumhydrid i 140 ml dioksan og kokes 15 timer under tilbakeløp. Etter reaksjonsblandingens avkjøling blandes først med eddikester, deretter med 2-n saltsyre og filtreres over hyflo-super-gel. Residuet av det inndampede filtrat oppløses i eter og vaskes nøytralt med vann. Eteroppløsningen inndampes og residuet krystalliseres fra eter/petroleter. De dannede hvite krystaller er det rene 1,2-0-isopropyliden-3-O-benzyl-4-C-(2-S-klor-3-S-feny1-cyklopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrofuranose med smp. 138-l40°C og optisk dreining foQD<2>° 2 -112° -1° (c = 1,002 i kloroform).

Ved kromatografisk rensing av moderluten på 250 g kiselgel med metylenklorid som eluens får man etter krystallisasjon av residuet fra metanol det rene 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-R-klor-3-S-feny1-cyklopropy1-1-R)-a-D-xylo-tetrofuranose med smp. 67-68°C og optisk dreining /a?^2^=-82° -1°

(c= 1,017 i kloroform).

Eksempel 24

En oppløsning av 7,0 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-4-C-(cis-2-feny1-cyklopropy1-1)-a-D-xylo-tetrofuranose i 100 ml absolutt etanol blandes under isavkjøling og omrøring med 9,6 g metansulfonsyre og reagerer deretter under lys- og fuktighetsutelukkelse i 16 timer. Reaksjonsoppløsningen blandes med 52 ml iskoldt 2n natronlut og befris under nedsatt trykk for

hovedmengden etanol. Residuet opptas i eter og vaskes nøytralt med vann, tørkes over magnesiumsulfat,fUtreres og inndampes. Residuet avgasses under høyvakuum. Man får således det rene ety1-3-0-n-propy1-4-C-(cis-2-feny1-cyklopropy1-1)-D-xylo-tetro-furanosid som farveløs olje,' av Rf = 0,34 for det a-anomere og

Rf = 0,19 for den B-anomere (tynnsjiktkromatografi på kiselgel)

i systemet metylenklorid/eddikester (19:1) og optisk dreining av blandingen faj^ ® = -4° ^1° (c = 0,669 i kloroform).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 40,0 g 1,2-0-isopropyliden~3-0-n-propyl-5,6-didesoksy-6-C-feny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose og 8,4 g tetrabutylammoniumbromid i 440 ml kloroform dryppes iløpet av 20 minutter til en omrørt og med is-koksalt ytre av- kjølt oppløsning av 500 ml 10n natronlut, således at temperaturen ikke går over 0°C. Deretter lar man det reagere 48 timer under kraftig omrøring ved 0°C. Etter tilsetning av 1000 ml kloroform adskilles fra natronlut og kloroformfasen vaskes nøytral med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet renses ved eluering med metylenklorid søylekromatografisk over kiselgel. Den således dannede 1,2-0-isopropyliden-3_0-n-propyl-4-C- (cis-2 ,2-diklor-3-;f enyl-cyklopropyl-1) -a-D-xy lo-tetrof uranose av R^= 0,4l (tynnsjiktkromatografi p.å kiselgel) i systemet metylenklorid og optisk dreining £oJ - -44° ^1° (c = 0,203 i kloroform) fremkommer som farveløs olje.

Eksempel 25

En oppløsning av 17,0 g 1,2-0-isopropyliden~3-0-benzyl-4-C-(cis-2,2-diklor-3-bifenyl-cyklopropyl-1)-a-D-xylo-tetrofuranose i ]20 ml 6-xylol blandes med 4l ml av en oppløsning av natrium-dihydro-bis-(2-metoksy-etoksy)-aluminat 70%-ig i benzen og holdes 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling blander man forsiktig med vann, tilsetter 3000 ml eter, innstiller med 2 n iskold saltsyre på pH 1 og fraskiller fra vandig fase. Eteropp-løsningen vaskes nøytral med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Det dannede residu adskiller søyle-kromatograf isk. over kiselgel i to fraksjoner. Disse to fraksjoner ble krystallisert ved etanol. Produktet med smp. 130-133°C av Rf = 0,45 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid og optisk dreining [ aj'D20 = -78<0><i>l<0>(c= 2,017 i kloroform) er 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-bifenyl-cyklopro-pyl-1 ) -a-D-xy lo-tetrof uranose . Produktet med smp. 204-205°C,

Rf = 0,45 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid og optisk dreining fajD<20>= -139° -1° (c= 1,279 i kloroform) er 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-S-klor-3~R-bifenyl-cyklo- propyl-l-R)-a-D-xylo-tetrafuranose. Produktet med smp. l8l-l83°C Rf = 0,28 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid og optisk dreining { ajD20 -150° -l<D>(c= 1,311 ikloroform) er 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzy1-4-C-(2-S-bifeny1-cyklopropy1-1-R)-a-D-xylo-tetrofuranose.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 65,3 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5-aldehydo-a-D-xylo-entofuranose i 190 ml tørr dimetylsulfoksyd dryppes ved 30°C under fuktighetsutelukkelse i en nitrogenatmosfære iløpet av én time til en omrørt suspensjon av 11,8 g natriumhydriddispersjon 55-60%-ig, som på forhånd ble vasket med petroleter og 114,5 g bifenylmetyl-trifeny1-fosfoniumklorid i 450 ml dimetylsulfoksyd. Etter en ytterligere times omrøring, filtreres reaksjonsblandingen, helles på 2000 ml isvann og røres med eter. Eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet elueres på 1,0 kg kiselgel med metylenklorid/eddikester (1:1). Etter avdestillering av metylenklorid-eddikester-blandingen får man 1,2-0-isopropyliden-3- 0-benzyl-5,6-didesoksy-6-difeny1-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose med Rf = 0,3 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid og optisk dreining { aj- -124° ^1° (c= 0,746'

i kloroform), som videre forarbeides wtén ytterligere rensing.

Til en til 0°C avkjølt og omrørt oppløsning av

260 g natriumhydroksyd-piller i 530 ml vann heller man en opp-løsning av 27,4 g l,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-6-C-bifenyl-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose og 10,9 g tetrabutylammoniumbromid i 530 ml kloroform og lar det reagere 20 timer ved værelsetemperatur. Den dannede emulsjon blånedes med 1000 ml metylenklorid og adskilles fra den vandige fase. Den organiske fase vaskes nøytral med iskold 2n saltsyre og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres. Det etter inndampning dannede residu elueres søylekromatografisk på 1,2 kg silicagel med metylenklorid. Produktet med R„= 0,50 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid og optisk dreining CaJ- -60° -1°

(c= 0,856 i kloroform) er den rene■1,2-0-isopropyliden-3_0-benzyl-4- C-(cis-2,2-diklor-3-bifenyl-cyklopropyl-1)-a-D-xylo-tetrafura-nose som lett gulaktig olje.

Eksempel 26

En oppløsning av 22,0 g 1,2-0-isopropyliden-3~0-benzyl-4-C-(2-S-feny1-cyklopropy1-1-R)-a-D-xylo-tetrofuranose i 800 ml 0,2n etylalkoholisk metansulfonsyre hensettes 40 timer ved værelsetemperatur. Deretter avdestilleres ca. 300 ml etanol og metansulfonsyre nøytraliseres med trietylamin. Reaksjonsblandingen befris helt for etanol. Det dannede residu oppløses i eter, vaskes nøytralt med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. EEtter krystallisering av residuet fra metylenklorid/hexan (1:5) far man det rene etyl-3-0-benzyl-4-C-(2-S-fenyl-pyklopropyl-l-R)-D-xylo-tetrafuranosid som hvite krystaller med smp. 6l-68°C (anomerblanding) og optisk dreining /Vp<0>= -45° - 1° (6 = 1,107 i kloroform).

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en isavkjølt.oppløsning av 264 g natriummeta-perjodat i 2000 ml vann settes en oppløsning av 348 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-a-D-glukofuranose og 180 g tetrabutylammoniumbromid i 1050 ml metylenklorid under omrøring, således at temperaturen ikke overstiger 25°C. Man lar det reagere i 4 timer ved værelsetemperatur, adskiller vannfasen og vasker mety-lenkloridfasen med vann. I metylenkloridcJppløsningen som inneholder 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzy1-5-aldehydo-a-D-xylopenta-furanose oppløses 530 g benzyl-trifenylfosfonimm-bromid og under omrøring tilsettes 2600 ml 0,5 n natronlut ved værelsetemperatur og lar det reagere i 16 timer. Deretter adskilles fra vannfasen og metylenkloridoppløsningen vaskes nøytral med vann. Etter inn-dampingaav metylenkloridoppløsningen oppløses residuet som inneholder 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-6-e-fenyl-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose i 1000 kloroform og settes til 1800 ml 5n vandig natronlut under omrøring og isavkjøling. Man lar det reagere 16 timer ved værelsetemperatur, adskiller den vandige fase og blander igjen med 1800 ml 5n vandig natronlut. Etter videre 20 timers reaksjon adskiller man den vandige fase og vasker kloroformfasen nøytral med vann. Etter inndamping av kloroform-oppløsningen krystalliserer den rene 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2,2-diklor-3-S-fenyl-cyklopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrofuranose som hvite krystaller med smp. 70°C og optisk dreining Z"a_7<20>= -57° -1° (c= l,552.:i kloroform) fra metanol. 19,5 g finskåret litiummetall tilsettes til en til -15°C avkjølt oppløsning av 117 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2,2-diklor-3-S-feny1-cyklopropy1-1-R)-a-D-xylo-tetrofuranose i 780 ml tert. butanol og 1000 ml absolutt tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære. Man lar det reagere 4 timer ved ca. -15°C, filtrerer reaksjonsblandingen, nøytraliserer med 2n iskold saltsyre og inndamper til tørrhet. Residuet ekstraheres med 120 ml metylenklorid. Etter blanding av metylenkloridoppløsningen med hexan, krystalliserer den rene l,2-0-isopropyliden-4-C-(2-S-fenyl-cyklopropyl-l-R)a-D-xylo-tetrofuranose som hvite krystaller med smp. 113°-113,5°C og optisk dreining faj<20>= -87° - 1° (es 1,265 i kloroform).

En oppløsning av 23,4 g 1,2-0-isopropyliden-4-C-(2-S-fenyl-cyklopropyl-l-R)-a-D-xylogtetrofuranose, 29,0 ml benzyl-klorid og 27,3 g tetrabutylammoniumbromid i 170 ml metylenklorid blandes under omrøring ved værelsetemperatur med 340 ml ln-natronlut og omsettes 24 timer. Deretter adskiller man fra den vandige fase og vasker nøytralt med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet ekstraheres med eter og eteroppløsningen vaskes med vann. Den overmmagnésiumsulfat tørkede og filtrerte eteroppløsning inndampes.- Ved krystallisering av residuet får man den rene 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-S-fenyl-cyklopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrofuranose av Rf = 0,18 tynnsjiktkromatografi på kiselgel i systemet metylenklorid og optisk dreining )/Vp° = -138° (c = 1,038 i kloroform).

Eksempel 27

6,45 g l,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(cis-2-fenyl-cyklopropyl-1)-g-L-arabinotetrofuranose oppløst i 600 ml 0,2n etylalkoholisk metansulfonsyre omsettes 15 timer under lys- og fuktighetsutelukkelse.ved værelsetemperatur. Etter avkjøling til 0°C nøytraliseres reaksjonsoppløsningen med trietylamin og under nedsatt trykk avdestilleres fra hovedmengden etanol. Residuet ekstraheres med eter, og eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Etter avgassing av residuet under høyvakuum får man det rene etyl-3-0-benzyl-4-C-(cis-2-fenyl-cyklopropyl-1)-L-arabinotetrofuranosid av optisk dreining ZVp<0>= +12° - l°(c= 1,530'i kloroform), Rf=0,56

for B-anomeren og R^- 0,26 for a-anomeren.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 130 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-6-S-fenyl-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose og 46,7 g tetrabutylammoniumbromid i 124o ml kloroform tildryppes iløpet av 45 minutter til 1240 ml iskold 10n vandig natronlut under omrøring. Deretter lar man det reagere 16 timer ved værelsetemperatur og adskiller deretter fra den vandige fase. Kloroformfasen vaskes nøytral med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inn dampes. Residuet renses søylekromatografisk på 3 kg kiselgel med metylenklorid. Produktene med Rf = 0,57 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid er det rene 1,2-0-isopro-py liden- 3-0-benzyl- 4 -C- ( cis-2 ,2-diklor-3-fenyl-cyklopropyl7l)-$-L-arabinotetrofuranose av optisk dreining faJ^ ® = -23° - 1° (c= 1,275 i kloroform).

4,0 g finskåret litiummetall settes til en til -15°C avkjølt.oppløsning av 45,0 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(cis-2,2-diklor-3-fenyl-cyklopropyl-1-)-B-L-arabinot etrofuranose

i 240 ml tert.butanol og 500 ml absolutt tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære. Deretter lar man det reagere i 12 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen filtreres, inndampes til ca. 90 g og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen vaskes nøytral med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Etter krystallisering av residuet fra metylenklorid/hexan (1:5) får man den rene l,2-0-isopropyliden-4-C-(cis-2-fenyl-cyklo-propyletl)-B-L-arabino-tetrofuranose med Rf = 0,35 (tynnsjiktkromatografi på kiselgel) i systemet metylenklorid/eddikester (85:15) og optisk dreining faj<20>= -47° - 1° (c = 0,947 i kloror, form).

En oppløsning av 10,0 g l,2-0-isopropyliden-4-C-(cis-2-fenyl-cyklopropyl-l)-B-L-arabinotetrofuranose, 8,2 ml benzyl-klorid og 12,7 g tetrabutylammoniumbromid i 100 ml metylenklorid helles under omrøring til en oppløsning av 118 ml ln natronlut og omsettes 17 timer ved værelsetemperatur. Deretter adskiller man fra den vandige fase og inndamper metylenkloridfasen.- Det . dannede residu ekstraheres med n-hexan og hexanoppløsningen vaskes med vann. Etter tørking av hexanfasen over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra hexan og er ren 1,2-0-isopropyliden-3_0-benzyl-4-C-(cis-2-fenyl- cyklopropyl-l)-3-L-arabinofuranose av Rf = 0,19 (tynnsjiktkromatografi) i systemet metylenklorid, smp. = 77-78°C og optisk dreining faj20 = + 35° - 1° (c = 1,621 i kloroform).

Eksempel 28

Kapsler inneholdende 0,., 1 g av det virksomme stoff kan fremstilles som følger ( for 10.000 kapsler): Sammensetning: etyl-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-6-fenyl-D-xylo-hex-5-eno-furanosid 10Q0 g

absolutt etanol 100 g

etyl-3-0-benzyl-5,6-didesoksy-6-fenyl-D-xylo-hex-5-enofuranosid blandes med. etanolen og blandingen fylles ved hg"glp av en egnet kapselmaskin i mykgelatin-kapsler.

Claims (41)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av aryl-hexafuranosider med formel I:

hvori R1 betyr laverealkyl eller cykloalkyl, R2 betyr hydrogen, lavere alkyl eller acyl, eller R^ og R2 betyr sammen alkyliden eller cykloalkyliden, R^ betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl eller aryllaverealkyl, R,_a og Rga betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, R^ og Rg^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkoksy eller amino eller <R>^^' og Rgb betyr sammen,en C-C-binding, epoksy eller laverealkyl iden og Rgc betyr aryl, karakterisert ved at en forbindelse med formel IV

hvori R2, R^, R R Rga <pg> Rgb og <R> gc har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X^- R-^, hvori R1 har ovennevnte betydning og en av restene X1 og X2 betyr hydroksy og den andre eventuelt forestret hydroksy og X^ og 0R2 sammen også betyr en ylidenrest eller en forbindelse med formel V

hvori R1 ,R2 , R^ og R,_a har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse xl} = CRgaRgc > hvori Rga og Rgc har ovennevnte betydning, resten X^ betyr okso og X^ betyr en under dannelse av en C-C-dobbeltbinding under avspaltning av X^ +X^ avspaltbar rest eller en forbindelse med formel VI

hvori R^, R^, R^ og R,_a har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X^-CHR^ R^ , hvori Rr og Rc har ovennevnte be-5 6a 6cJ 6a e 6c tydning og X^ betyr et metallatom fra det periodiske system gruppe IA eller -Mg-Hal, eller en forbindelse med formel VII

hvori R^ , R^, R^, R^a , R^ og Rga har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse X.--R,- . hvori Rc har ovennevnte be-5 6cJ 6e tydning og X^ betyr et metallatom fra det periodiske systems gruppe IA eller betyr -Mg-Hal, og hvis ønsket modifiseres, innføres eller avspaltes de dannede forbindelser innen rammen av sluttstoffenes substituenter, eller dannede forbindelser overføres i andre forbindelser og/eller dannede isomerblandinger oppspaltes i de rene iso-,mere og/eller dannede racemater oppspaltes i de optiske antipoder og/eller dannede frie forbindelser overføres i deres salter eller dannede salter i de frie forbindelser eller andre salter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåt ejn som mellomprodukt dannet forbindelse og de mang lende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller fremgangsmåten av-brytes på ett eller annet.trinn, eller et utgangsstoff dannes under.reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et■reaksjons-dyktig derivat, f-, eks. salt..

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider av den i krav 1 angitte formel I, hvori R-^ betyr lavere alkyl, R^ betyr en acylrest av en antiinflammatorisk virksom karboksylsyre, R, betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, benzyl, laverealkylbenzyl, laverealkoksybenzyl, halogenbenzyl eller trifluormetylbenzyl, R,-a og Rga betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, R^b og Rgb betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy eller laverealkoksy eller laverealkylamino, eller R.b_,u og Rgb betyr sammen en C-C-binding, epoksy, laverealkyliden eller halogenlaverealkyliden, og Rgc betyr fenyl, halogenfenyl, trifluormetylfenyl, laverealkylfenyl eller laverealkoksyfenyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider ifølge krav 3, hvori R.^ betyr laverealkyl, R2 betyr en acylrest med formel

hvori R^ betyr et hydrogen eller en laverealkylrest, R^ betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller trifluormetylgruppen, R^Q betyr en fenylrest, en 5- til 8-leddet cykloalkylrest eller cykloalkenyl- ( l)-rest , laverealkoksy-, laverealkyl- eller pyrrolyl-(1)-rest og R3 , R5a , R^, Rga, Rgb og Rgc har den i krav 2 angitte betydning.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider ifølge kravll-3, hvori R,_b og Rgb sammen betyr en C-C-binding og R-^ , R2 , R"5> R5as <R> 6a°^ R6c har de ^ krav -'-"^ angitte betydninger.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider ved den i krav 1 angitte formel I, hvori R.^ betyr laverealkyl, R2 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, karboksyllaverealkanoyl eller aroyl, R'^ og R2 betyr sammen også laverealkyliden, R^ betyr hydrogen, laverealkenyl, benzyl, laverealkylbenzyl, laverealkoksybenzyl, halogenbenzyl eller trifluormetylbenzyl, R,_a og Rga betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, R^b og R6b b^ tyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkoksy eller laverealkylamino eller R,_b og Rgb betyr sammen en C-C-binding, epoksy, laverealkyliden eller halogenlaverealkyliden, og <Rg>c betyr fenyl, halogenfenyl, trifluormetylfenyl, laverealkylfenyl eller laverealkoksyfenyl eller difenyl.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider av den i krav 1 angitte formel I, hvori R^^ betyr laverealkyl, R2 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, karboksyllaverealkanoyl, benzoyl, halogenbenzoyl, trifluormetylbenzoyl, laverealkylbenzoyl, laverealkoksybenzoyl, hydroksybenzoyl, laverealkanoyloksybenzoyl eller pyridylkarbony1, eller R1 og R2 betyr laverealkyliden, R^ betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, benzyl, laverealkylbenzyl, laverealkoksybenzyl, halogenbenzyl eller trifluormetylbenzyl, R,-a og Rga betyr uavhengig av hverandre hydrogen, eller laverealkyl, R^b og Rgb betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, laverealkoksy eller laverealkylamino eller <R>5b og Rgb betyr sammen en C-C-binding, epoksy, laverealkyliden eller halogenlaverealkyliden, og Rgc betyr fenyl, halogenfenyl, trifluormetylfenyl, laverealkylfenyl eller laverealkoksyfenyl eller difenyl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider ved den i krav 1 angitte formel I, hvori R-j^ betyr laverealkyl, R2 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, karboksyllaverealkanoyl, benzoyl, halogenbenzoyl, trifluormetylbenzoyl, laverealkylbenzoyl, laverealkoksybenzoyl, hydroksybenzoyl, laverealkanoyloksybenzoyl eller pyridylkarbonyl, R-j _ og R2 betyr sammen også laverealkyliden,.R^ betyr laverealkyl, benzyl, metylbenzyl, metoksybenzyl, klorbenzyl, brombenzyl eller trifluormetylbenzyl, R^a og Rga betyr hydrogen, R,_b og Rgb betyr uavhengig av hverandre hydrogen,„hydroksy, laverealkoksy eller laverealkylamino, eller R^k og Rgb betyr sammen en C-C-binding, epoksy, metylen, klormetylen, diklormetylen, brommetylen eller dibrommetylen, og Rgc betyr fenyl, klorfenyl, bromfenyl, trifluormetylfenyl, metylfenyl, metoksyfenyl eller difenyl.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider ved den i krav 1 angitte formel I, hvori R-j^ betyr metyl, etyl7 n-propyl eller n-butyl, R2 betyr hydrogen, metyl,'etyl-; n-propyl? n-butyl, laverealkanoyl med 2-4 C-atomer, karboksyllaverealkanoyl med 2-4 C-atomer, benzoyl,. klorbenzoyl, brombenzoyl, metylbenzoyl, metoksybenzoyl, hydroksybenzoyl, laverealkanoyloksybenzoyl med 2-4 C-atomer i laverealkanoyloksydelen eller pyridylkarbonyl, R-^ og R2 betyr sammen også iso-propyliden, R^ betyr metyl, .etyl,, n-propyl, n-butyl, benzyl, metylbenzyl, metoksybenzyl, klorbenzyl, brombenzyl eller trifluormetylbenzyl, R^a og Rga betyr hydrogen, Rj-b og Rgb betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, metoksy eller isopropylamino eller R^ og Rgb betyr sammen en C-C-binding, epoksy, metylen, klormetylen eller diklormetylen, og Rgc betyr fenyl, klorfenyl, bromfenyl, trifluormetylfenyl, metylfenyl, metoksyfenyl eller difenyl.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider med den i krav 1 angitte formel I, hvori E-^ betyr metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, R2 betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, klorbenzoyl, hydroksybenzoyl, acetoksybenzoyl, propionyloksybenzoyl, butyryloksybenzoyl eller pyridylkarbonyl, eller R-^ og R2 betyr sammen iso-propyliden, R^ betyr metyl, etyl, n-propyl, benzyl eller klorbenzyl, RCo og R,- " cl D cl betyr hydrogen, R ^ og Rgb betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, metoksy, eller isopropylamino eller R^ og Rgb be.tyr^ sammen en C-C-binding, epoksy, metylen, klormetylen eller diklormetylen, og Rgc betyr fenyl, klorfenyl eller difenyl.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider ifølge krav 5-9, hvori R^ og Rgfe betyr sammen en C-C-binding og R^ R2 , <R> T <>><R> ^a9 gRga og Rgc har de i krav 5-9 angitte betydninger.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at det fremstilles aryl-hexafuranosider med den i krav 1 angitte formel I, hvori R-^ betyr metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, R2 betyr hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, ace tyl, propionyl, benzoyl, o-klorbenzoyl, o-hydroksybenzoyl, o-acetoksybenzoyl, o-propionyloksybenzoyl eller pyridylkarbonyl, eller R^ og R2 betyr sammen isopropyliden, R-^ betyr metyl, etyl, njspropyl, benzyl eller 4-klorbenzyl, R- ja og Rb,- a betyr hydrogen, <R>^b og Rgb betyr sammen en C-C-binding og Rgc betyr fenyl, 4-klorfenyl eller difenyl.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles anomerblanding av etyl-3-0-benzylj5 ,6-didesoksy-6-fenyl-D-xylohex-5-enofuranosid.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-6-(4-klorfenyl)-5,6-didesoksy-3-0-n-propy1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5,6-didesoksy-6-fenyl-3-O-n-propy1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles n-butyl-5,6-didesoksy-6-feny1-3-O-n-propy1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles n-butyl-6-(4-klorfenyl)-5,6-didesoksy-3-O-n-propy1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles n-butyl-3-0-benzyl-5,6-di-des oksy-6-feny1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose.

19. Fremgangsåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-3-0-benzyl-6-(4-klorfenyl ) -5 , 6-didesoksy-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles n-butyl-3~ 0-benzyl-6-(4-klorf enyl )~5 ,£>-dide s oksy-D-xylo-c i s-hex-5-enof uranosid.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-2-0-salicyloyl-6-(4-klorfenyl)-5 j 6-didesoksy-3-O-n-propy1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid .

22. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-2-0-acetyl-salicyloyl-6-(4-klorfenyl)-5,6-didesoksy-3-0-n-propy1-D-xylo-cis-hex-5-enofuranosid.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-3_0-n-propyl-5-desoksy-5-C-benzy1-D-xylofuranosid.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-3-0-benzyl-4-C-(cis-2-fenyl-cyklopropyl-1)-a-D-xylb-tetrofuranosid.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-3-0-benzyl-4-O (cis-2-feny1-cyklopropy1-1)-B-D-xylo-tetrofuranosid.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri-s e r' <J> t ved at det ble fremstilt etyl-3-0-benzyl-4-C-(cis-2,2-diklor-3-fenyl-cyklopropyl-1)-4-a-D-xylo-tetrofuranosid.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-3_0-benzyl-4-C-(cis-2? 2-diklor-3~ fenyl-cyklopropyl-1)-4-B-D-xylotetrofuranosid.

28. Fremgangsmåte ifølge krav ls karakterisert ved at det ble fremstilt 1,2-0-isopropyliden-3_0-benzyl-5 j 6-didesoksy-6-(4-metyl-fenyl)-a-D-xylo-cis-hex-5~enofuranose.

2 9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt lj 2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5 j 6-didesoksy-6-(4-metoksy-fenyl)-a-D-xylo-cis-hex-5-enofuranose.

30

30. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstiltl,2-0-isopr <p> pyliden-3-0-n-propy1-5,6-anhydro-6-C-fenyl-B-L-glycero-L-ido-hexafuranose.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propy1-6-desoksy-6-isopropylamino-6-C-fenyl-B-L-idofuranose.

32.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt 1 s2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5,6-anhydro-6-C-(4-metylfenyl)-B-L-glyeero-L-ido-hexa-furanose.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt 1,2-0-isopropyliden-3~ 0-benzyl-5,6-dide s oks y-6-C - f eny 1-a-D-xy lo- tr ans-hex-fj-enof uranose . ■

34. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-feny1-cyklopropy1-1)-a-D-xylo-tetrofuranosid.

35. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-3-0-benzyl-4-C-(trans-2-fenyl-cyklopropyl-1)-B-D-xylo-tetrofuranosid.

36. Fremgangsåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-5 j 6-anhydro-6-C-fenyl-B-L-glycero-L-ido-hexofuranose.

37. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det bie' fremstilt 1,2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-R-klor-3-S-fenyl-cyklopropyl-l-R)-a-D-xylo-tetrofuranose.

3 8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-3-0-n-propyl-4-C-(cis-2-fenyl-cyklopropy1-1)-D-xylo-tetrofuranosid.

39. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt 1j 2-0-isopropyliden-3-0-benzyl-4-C-(2-S-klor-3-R-bifenyl-cyklopropy1-1-R)-a-D-xylo-tetrofuranose.

40. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ble fremstilt etyl-3-0-benzyl-4-C-(2-S-feny1-cyklopropy1-1-R)-D-xylo-tetrafuranosid..

41. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at det ble fremstilt etyl-3-0-benzyl-4-C-(cis-2-fenyl-cyklopropyl-1)-L-arabino-tetrofuranosid.

4-2. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved et innhold aw\en ifølge krav l-4l fremstilt forbindelse.