NO773245L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye triazolopyridaziner - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye triazolopyridazinerInfo
- Publication number
- NO773245L NO773245L NO773245A NO773245A NO773245L NO 773245 L NO773245 L NO 773245L NO 773245 A NO773245 A NO 773245A NO 773245 A NO773245 A NO 773245A NO 773245 L NO773245 L NO 773245L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- methyl
- trifluoromethyl
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 145
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 113
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 nitro, amino, acetamido, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 29
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 28
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 6
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 163
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 120
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 119
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- 239000000047 product Substances 0.000 description 88
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 21
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 21
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 20
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 19
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 14
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BUBRFWDEAVIFMV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BUBRFWDEAVIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- YDLINUGLEXXXOL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-6-chloropyridazine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(Cl)N=N1 YDLINUGLEXXXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEDFSKWDQHFDNV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 FEDFSKWDQHFDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTCVANDFQGNDKQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(2-chlorophenyl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl UTCVANDFQGNDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSJCZKWUVAOYPD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(2-fluorophenyl)pyridazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Cl)N=N1 VSJCZKWUVAOYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIZBDHFLBBSBFA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,4-dichlorophenyl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MIZBDHFLBBSBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRFJVCQGPISREA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3-chlorophenyl)pyridazine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 QRFJVCQGPISREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARQKIDKGCMDXKY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-chlorophenyl)pyridazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)N=N1 ARQKIDKGCMDXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEHSCBSQNGYKBH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-oxo-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEHSCBSQNGYKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRWWFLYKKZTALE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 YRWWFLYKKZTALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECLXFKVDLLXHC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 PECLXFKVDLLXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJICVFGADMKYOH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)aniline Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=CC(N)=C1 JJICVFGADMKYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGOKDAMJYJGOGG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-6-chloro-4-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 OGOKDAMJYJGOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWHBEWAGUFMFCG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3-fluorophenyl)pyridazine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 SWHBEWAGUFMFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEIFRHAHAWOUJM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3-methylphenyl)pyridazine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 IEIFRHAHAWOUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXWVARQFOWFFLN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-chlorophenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MXWVARQFOWFFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYFFDJDAWPESSH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-fluorophenyl)pyridazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)N=N1 LYFFDJDAWPESSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHQWZEPMXYRPAE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 IHQWZEPMXYRPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWOBKTURBXCNX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 TVWOBKTURBXCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVQDTPPEBOALHZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)N=N1 HVQDTPPEBOALHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKDBJXKGRKMNHV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1C1=CC=C(Cl)N=N1 UKDBJXKGRKMNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGNFPWPERKTVCC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(3-nitrophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XGNFPWPERKTVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJUIPRDMWWBTTQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IJUIPRDMWWBTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJFDDBGFUOYZRJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-4-oxobutanenitrile Chemical compound N#CC(C)CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 XJFDDBGFUOYZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOPBGBQUTNZWPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-4-oxobutanenitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)CCC#N)=C1 MOPBGBQUTNZWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRPFBMZLGJGHGD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 QRPFBMZLGJGHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBUWGALUBISALP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-4-methylpyridazin-3-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 OBUWGALUBISALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHAWLSGIKLPPLL-UHFFFAOYSA-N 4-([1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=NN2C=NN=C2C=C1 KHAWLSGIKLPPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIHMMULLFBKTOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC=C1Cl NIHMMULLFBKTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C=C1C(F)(F)F BIUDHHGROGJSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMKZBILSGYSXEU-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RMKZBILSGYSXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLYFTBQLXLEBMW-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dichlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=NN2C=NN=C2C=C1 PLYFTBQLXLEBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOFLRBIXKONWGZ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-nitrophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2=NN3C=NN=C3C=C2)=C1 QOFLRBIXKONWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJUNPGZHMRQYQC-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-(3-nitrophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CC1=CC2=NN=CN2N=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YJUNPGZHMRQYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NN FCCCRBDJBTVFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MDXFLDHCQHBQAT-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;hexane Chemical compound CC(Cl)Cl.CCCCCC MDXFLDHCQHBQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFVJCBIRYKDRY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;hexane Chemical compound ClCCCl.CCCCCC HXFVJCBIRYKDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)piperazine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN1CCNCC1 ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZQLFOPJSDPGH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydrazinyl-2-oxoethyl)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound NNC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FUZQLFOPJSDPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRNQEMYPUOCCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-morpholin-4-ylacetonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C#N)N1CCOCC1 DBRNQEMYPUOCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXWOQFYOLHSJG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-morpholin-4-ylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C#N)N2CCOCC2)=C1 FKXWOQFYOLHSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUDMLBUDBGODD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-morpholin-4-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)N1CCOCC1 YBUDMLBUDBGODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOLMJDWBSBMCK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-morpholin-4-ylacetonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C(C#N)N2CCOCC2)=C1 MMOLMJDWBSBMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKTTYIXIDXWHKW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl VKTTYIXIDXWHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZOJJJYKYKBNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1 OZZOJJJYKYKBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMJCLRALWLMDCZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1 IMJCLRALWLMDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPUQBBDBSSZQX-UHFFFAOYSA-M 2-methyl-1-tetradecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1C XNPUQBBDBSSZQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPFSOBKNKNLDCX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPFSOBKNKNLDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKAJGOMEIIUHAG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(C#N)N2CCOCC2)=C1 IKAJGOMEIIUHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKQFKBMNTHHODI-UHFFFAOYSA-N 3,8-dibutyl-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(CCCC)=NN=C2C(CCCC)=CC=1C1=CC=CC=C1 OKQFKBMNTHHODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPEPMWGAFUNWLE-UHFFFAOYSA-N 3,8-dimethyl-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C(C)=CC=1C1=CC=CC=C1 OPEPMWGAFUNWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGXMYBAVSRJNCL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 OGXMYBAVSRJNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEMEDSGIVZUIK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 FAEMEDSGIVZUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFCWMCIFJSTAV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 AVFCWMCIFJSTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFOYPRPMHYJBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 IRFOYPRPMHYJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUWMHJMSNXPBBW-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 PUWMHJMSNXPBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEFJMVAXGSOMAE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 CEFJMVAXGSOMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWWLYVOSMZOFDZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 JWWLYVOSMZOFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAMDYJRCCQOEF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-6-chloropyridazine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(Cl)N=N1 KPAMDYJRCCQOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAKPDVKMBXCCHT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=C1 YAKPDVKMBXCCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMWPYSNNUJHKG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 HDMWPYSNNUJHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKEDYBFEPGJXDL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 QKEDYBFEPGJXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWEXGEKXCWHJOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=C1 AWEXGEKXCWHJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICNGCGGNRONMO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 JICNGCGGNRONMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQSFUPCDFTRBI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=C1 NCQSFUPCDFTRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFTJTAIZFQQYIN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 AFTJTAIZFQQYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXGPGOXCPDDDGY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=C1 FXGPGOXCPDDDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDHLGDAZQDUBI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 SXDHLGDAZQDUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDNLMGOLYMTSF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 CDDNLMGOLYMTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXRDUNVDORZUDE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-4-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 KXRDUNVDORZUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIOVQWFBJVWQHC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-6-chloropyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 AIOVQWFBJVWQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HALBJPGFCUGLFM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 HALBJPGFCUGLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDWIMWFLAIPIR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 AZDWIMWFLAIPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOEKHQIBOJKWGH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 VOEKHQIBOJKWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOCFFDVGGIAAW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 FSOCFFDVGGIAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHTYHMWPIYECQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 SWHTYHMWPIYECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKONBUGAZNEEMK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 CKONBUGAZNEEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUOEHHFVSYXTL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)benzonitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=CC(C#N)=C1 VBUOEHHFVSYXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVKWSVCRLMBEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 BGVKWSVCRLMBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEBHJXJLFNCNJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 RUEBHJXJLFNCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEARGRVPPADNFA-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)aniline Chemical compound CC1=CC2=NN=CN2N=C1C1=CC=CC(N)=C1 SEARGRVPPADNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGDENVBOBOYPT-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC2=NN=CN2N=C1C1=CC=CC(C#N)=C1 OWGDENVBOBOYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNYLGZGSUSLBKD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 XNYLGZGSUSLBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFUWUMUSWCDXEM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 GFUWUMUSWCDXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTIQUQWIWSOGC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 QQTIQUQWIWSOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRVKPVIJHVIHO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 CCRVKPVIJHVIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGLIOALEPUWOC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=C1 RPGLIOALEPUWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLVNXYQSMCEBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1C1=NNC(=O)C=C1 DZLVNXYQSMCEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLDBWVWBAOMDE-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 CKLDBWVWBAOMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGXAPCVURCPLG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,5-dimethyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=C(C)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 QOGXAPCVURCPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQLICWJGHNZMW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(2-methylpropyl)pyridazine Chemical compound CC(C)CC1=CC=NN=C1Cl BHQLICWJGHNZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methyl-6-phenylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ROVPWRBPJHXFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSKKQLZBXTZTP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 NWSKKQLZBXTZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGNVSDURCQUTP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(2,3-dichlorophenyl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MUGNVSDURCQUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOCIGHGYQOAGO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(2-chloro-5-methylphenyl)pyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 AZOCIGHGYQOAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRUWFXWCNWNBF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3-chlorophenyl)-4-methylpyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 PQRUWFXWCNWNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRAQNZJWWRMXFF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3-nitrophenyl)pyridazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 LRAQNZJWWRMXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFMQVFYQCHERQJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(5-chloro-2-methylphenyl)pyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(Cl)N=N1 RFMQVFYQCHERQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGXLPWUKAQPHDC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 GGXLPWUKAQPHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDGKYDUPAIIYLT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 RDGKYDUPAIIYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJNGFHDEDUAFR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(Cl)N=N1 YTJNGFHDEDUAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQANEWATJTSOX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(3-nitrophenyl)-4-oxobutanenitrile Chemical compound N#CCC(C)C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QJQANEWATJTSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBSHUUOWSKHHSP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(3-nitrophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PBSHUUOWSKHHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOBTCFBFOHZOG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JFOBTCFBFOHZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCFXZBCEREMFO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(3-methylphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=CC(C)=C1 ZGCFXZBCEREMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWAUFHRTWVZOP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 KHWAUFHRTWVZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVPGZZEIGFNCJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=CC=C1 OAVPGZZEIGFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsuccinic anhydride Chemical compound CC1CC(=O)OC1=O DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSSUYOEOWLFEI-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyridazine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CN=N1 XWSSUYOEOWLFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHGJVLDTSNFQBS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)benzamide Chemical compound N=1N2C(CC)=NN=C2C=C(C)C=1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 OHGJVLDTSNFQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSOBMWXUGITNKA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)benzonitrile Chemical compound N=1N2C(CC)=NN=C2C=C(C)C=1C1=CC=C(C#N)C=C1 SSOBMWXUGITNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNUURIJOSSWQX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)benzamide Chemical compound N=1N2C(CC)=NN=C2C=CC=1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 VPNUURIJOSSWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFUBCGLEXRAJW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GSFUBCGLEXRAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKEDBIXJVKQBMS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC(=O)NN=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 RKEDBIXJVKQBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSENDMUBLCAYIT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)benzonitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 GSENDMUBLCAYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHBTHNAMOUNRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-tert-butylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1 XJHBTHNAMOUNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEKNIPLMGLOMOP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)benzonitrile Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 HEKNIPLMGLOMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXHNIJKPBRWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)benzenecarbothioamide Chemical compound CC1=CC2=NN=CN2N=C1C1=CC=C(C(N)=S)C=C1 TVXHNIJKPBRWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHBVFIKTGWQBDK-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC2=NN=CN2N=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 AHBVFIKTGWQBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEJJWRMZPQXTO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-phenacylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 XTEJJWRMZPQXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQVXIICCNCTEGA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DQVXIICCNCTEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYTVUGYXUWXGN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C=O DDYTVUGYXUWXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZITGUYCFHIMD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HNZITGUYCFHIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPFMNKYTYRAAM-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dichlorophenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CJPFMNKYTYRAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPDKBXZOAJBEOB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-5-methylphenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC(C)=CC=C1Cl UPDKBXZOAJBEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBJSSQFUXXTKC-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NN2C=NN=C2C=C1 REBJSSQFUXXTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSICKAZFQAEBHY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=CC=C1F LSICKAZFQAEBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKDLWQUNEQCISE-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1C1=NN2C=NN=C2C=C1 FKDLWQUNEQCISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXUWDAPOGPMQO-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chlorophenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 INXUWDAPOGPMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOKMJTWNDNMTI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chlorophenyl)-8-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(C)=CC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 UDOKMJTWNDNMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAPPWQADMXHPF-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound FC1=CC=CC(C2=NN3C=NN=C3C=C2)=C1 VAAPPWQADMXHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJLZXJALNHUJD-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methylphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CC1=CC=CC(C2=NN3C=NN=C3C=C2)=C1 UZJLZXJALNHUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDWJHWPTXDKNN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CC1=CC2=NN=CN2N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 NEDWJHWPTXDKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYNFELNMCCSNE-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 QRYNFELNMCCSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNRMEVCRTWANL-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN2C=NN=C2C=C1 CHNRMEVCRTWANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJMUVLMOJOMISC-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloro-2-methylphenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN2C=NN=C2C=C1 KJMUVLMOJOMISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNBSEYGLWCTIX-UHFFFAOYSA-N 6-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 MTNBSEYGLWCTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLIHXDQTWMGSV-UHFFFAOYSA-N 6-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(C)=NN=C2C=CC=1C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 KKLIHXDQTWMGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSLLUZYHBZRHJP-UHFFFAOYSA-N 6-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NN2C=NN=C2C=C1 MSLLUZYHBZRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGRRQVPGDKANHH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-3-(3-nitrophenyl)pyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RGRRQVPGDKANHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFXLDJWDPFUSQ-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-3-propyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C(CCC)=NN=C2C=CC=1C1=CC=CC=C1 JEFXLDJWDPFUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POVFPUGUGMNAHQ-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-7,8-dipropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=C(CCC)C2=NN=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 POVFPUGUGMNAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGMAUMRQRBTVOP-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-7-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CC(C)C1=CC2=NN=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 GGMAUMRQRBTVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWSSSCJFAUDEEL-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CC1=CC2=NN=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 LWSSSCJFAUDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKGDJOCBCWLDG-UHFFFAOYSA-N 8-(2-methylpropyl)-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N=1N2C=NN=C2C(CC(C)C)=CC=1C1=CC=CC=C1 PIKGDJOCBCWLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2C=NN=C21 YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWREFIHVNQSMF-UHFFFAOYSA-N [5-(3-chlorophenyl)pyridin-2-yl]hydrazine Chemical compound C1=NC(NN)=CC=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 WAWREFIHVNQSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZCTXHPEZWKVGD-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chlorophenyl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AZCTXHPEZWKVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N crotononitrile Chemical compound C\C=C\C#N NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOTCHIFVNVTGLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-4-morpholin-4-yl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]butanoate Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(C#N)(CCC(=O)OCC)N1CCOCC1 HOTCHIFVNVTGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZTOMUSMDRMJOTH-UHFFFAOYSA-N glutaronitrile Chemical compound N#CCCCC#N ZTOMUSMDRMJOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFXVCOHTHWLESF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(7-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C(=CC3=NN=CN3N=2)C)=C1 SFXVCOHTHWLESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av nye
triazolopyridaziner
Denne, oppfinnelse vedrører fremstilling av nye organiske
forbindelser, og mer spesielt nye substituerte 6-feny1-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridaziner som kan representeres med den følgende strukturelle formels
hvor R^, Rj og hver enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opptil 3 karbonatomer, og R^ er hydrogen, klor, brom, fluor, cyano, trifluormétyl, nitro, amino, acetamido,
karbamoyl, tiokarbamoyl eller alkyl med opptil 4 karbonatomer, med den første betingelse at minst én av oh R2er hydrogen,
med den andre betingelse at når R^, R2og R^ alle er hydrogen, så kan Rj ikke være metyl, og med den tredje betingelse at når R^
og R^ begge er metyl, så kan Rj. og R^ikke være hydrogen. Oppfinnelsen innbefatter også nye preparater inneholdende de ovenfor definerte forbindelser, hvilke er nyttige som urodempende midler, og en fremgangsmåte for å lindre uro hos pattedyr med disse.
De nye. forbindelser i henhold til oppfinnelsen erholdes vanligvis som hvite til lysegule krystallinske materialer med karakteristiske/smeltepunkter og absorpsjonsspektra, og de kan renses ved omkrystallisering fra vanlige organiske løsningsmidler, så som metanol, etanol, dimetylformamid, aceton, kloroform, etylacetat og lignende. De er merkbart løselige i ikke-polare
organiske løsningsmidler, så som toluen, karbontetraklorid og lignende, men de ér relativt uløselige i vann. De organiske baser fremstilt i henhold til oppfinnelsen danner ikké-toksiske syreaddiaijonssalter med en rekk& farmakologisk godtagbare organiske
og uorganiske saltdannende reagenser. Syreaddisjonssalter som er dannet ved blanding av den organiske frie base med en eller to ekvivalenter av en syre, passende i et nøytralt løsningsmiddel, blir således dannet med slike syrer som svovelsyre, fosforsyre,8altsyre, hydrobromsyre, sulfaminsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, eddiksyre, benzosyre, glukonsyre, askorbinsyre og lignende. Syreaddisjonssaltene er relativt uløselige i ikke-polare organiske løsningsmidler, så som diety1-eter, benzen, toluen og lignende, men er merkbart løselige i vann. For formålene med denne oppfinnelse er de frie baser ekvivalente med deres ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
De nye forbindelser kan lett fremstilles i samsvar
med det følgende reaksjonsskjerna:
hvor R^, Rj# Rg og R^ er som tidligere angitt. I samsvar med reaksjonsskjemaet ovenfor blir en passende substituert 3-benzoyl-propionsyre (I) omsatt med hydrazinhydrat ved tilbakeløps-
temperaturen i et lavere alkanol-løsningsmiddel i en periode på 12-24 timer for ,å tilveiebringe det tilsvarende 4,5-dihydro-6-fenyl-3(2H)-pyridazinon (II). Behandling av 4,5-dihydro-6-fenyl-3(2H)-pyridazinonet (II) med brom i iseddik-løsningsmiddel ved dampbadtemperatur i en periode på 2-4 timer tilveiebringer det tilsvarende 6-fenyl-3(2H)-pyridazinon (III). Omdannelse av 6-feny1-3(2H)-pyridazinonet (III) til det tilsvarende 3-klor-6-fenylpyridazin (IV) blir oppnådd ved behandling med overskudd av fosforoksyklorid ved dampbad-temperatur i en periode på 4-8 timer. Gjensidig innvirkning mellom 3-klor-6-fenylpyridazin (IV) og et acylhydrazin (V) ved tilbakeløpstemperaturen i et lavere alkanol-løsningsmiddel i en periode på 24-48 timer tilveiebringer de tilsvarende 6-feny1-1,2,4-triazolo[4, 3-b]pyridaziner (VT) i henhold til foreliggende oppfinnelse.
De nye forbindelsene kan også lett fremstilles i samsvar med det følgende reaksjonsskjernas
hvor R^, R2 og R4 er som tidligere angitt. I samsvar med reak-sjonssk jemaet ovenfor blir et passende substituert 3-klor-6-fenyl-
pyrida2in (IV) omsatt med hydrazinhydrat ved tilbakeløps-temperaturen i et lavere alkanol-løsningsmiddel i en periode på 12-24 timer for å tilveiebringe det tilsvarende 3-hydrazino-6-fenylpyrådazin (VII). Ringslutning av 3-hydrazino-derivatene (VII) med lavere alkyl-ortoformiater tilveiebringer forbindelsene med formelen (VTII) hvor R^er hydrogen. Ringslutning av 3-hydrazino-derivatene (VII) med lavere alkansyreanhydrider, - lavere alkansyreklorider eller ortoestere av lavere alkansyrer tilveiebringer forbindelser med formelen (IX) hvor Rj er lavere alkyl. Ringslutningen kan utføres med eller uten katalyse med baser så som pyridin eller tri(lavere alkyl)aminer. Ringslutning med lavere alkyl-ortoformiater og ortoestere av lavere alkansyrer blir fortrinnsvis utført uten katalyse og uten løsningsmiddel,
selv om det kan anvendes et inert løsningsmiddel. Ringslutningene blir vanligvis utført ved oppvarming med eller uten løsningsmiddel ved 50 til 175°C.
De nye forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse har antihypertensiv aktivitet med ikke-toksiske doser og er som sådanne nyttige som hypotensive midler. Forbindelsene har blitt farmakologisk testet og er funnet å ha slike egenskaper med en ønskelig bred spredning mellom doser som frembringer ned-satt blodtrykk og som frembringer toksiske symptomer. De hypotensive egenskaper til de nye forbindelser er vist ved oral administrasjon til pattedyr, spesielt varmblods-dyr, på følgende måtes Bevisste, normotensive hann-albino-rotter av Wistar-rase med gjennomsnittlig vekt på tilnærmet 250 g ble festet til rotte-bord i rygg-liggende stilling ved hjelp av bånd av myk seilduk. De femorale deler ble bedøvet (subkutan infiltrasjon av lidocain) og høyre eller venstre hoved-arterie ble blott-stillet og skilt fra de innerste deler med en arterie-klemme og fjernet fra sentrum med tråd. Det ble foretatt innsnitt nær underbindingen og korte nylon-katetere ble satt inn og bundet passende. De andre ender av kateterne var forsynt med 24 justerte senterløse nåler festet til tykkveggete polyetylen-rør. Testforbindelsene ble administrert oralt til dyrene, med gavage (mage-rør). Forbindelsene ble testet med 100 mg/kg og ble suspendert eller oppløst i 2 %-ig vandig stiveIse-løsning, og 0,2 ml av denne gav, pr. 100 g kroppsvekt, den ønskede dose. Det midlere arterielie blodtrykk ble målt 4 timer og 24 timer etter administrasjon av forbindelsene. Det ble så foretatt sammenligninger med det midlere trykk for saramenlighings-tester, på 122 mm kvikksølv, hvilket er gjennom-snittet av en rekke sammenlignings-tester som er oppnådd ved testing i flere måneder. Blodtrykks-målinger ble foretatt med åtte Statham P23 Db spennings-måleinstrumenter (Statham Instru-ments , Inc., Los Angeles, California), festet til en Beckman Dynograph Recorder forsynt med åtte spennings-måleinstrumenter med preforsterkere med gjennomsnitts-kretsløp for måling av midlere arterielt blodtrykk. Resultatene med de representative forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, er vist i tabell I nedenfor.
De nye forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse ble også testet med hensyn til antihypertensiv , aktivitet ved en fremgangsmåte hvor det anvendes spontant hypertensive rotter (SHP) på følgende måte: En voksen hann (SHR) med en vekt på ca. 300 g (16-20 uker gammel) (Taconic Farms, Germantown, N.Y.) ble tilført test-forbindelsen med hjelp av magerør med 100 mgAg med eller uten 0,9 % natriumklorid-tilsats med 25 ml/kg ved 0-time. En annen identisk dose ble gitt ved 24 timer og det midlere arterielie blodtrykk (MABP) på bevisste rotter ble målt direkte med femoral arteriestikking ved 28 timer. Resultatene av denne test med representative forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse fremgår også av tabell I nedenfor. De nye forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er således funnet å være meget nyttige til å nedsette høyt blodtrykk hos pattedyr når de administreres i mengder i området fra ca. 1,0 mg til ca. 25,0 mg pr. kg kroppsvekt pr.
dag. En foretrukket kur for å oppnå optimale resultater vil være fra ca. 5,0 mg til ca. 15,0 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag,
og det blir anvendt slike dosis-enheter at det totalt blir administrert fra ca. 0,35 g til ca. 1,0 g med aktiv forbindelse for et individ på ca. 70 kg kroppsvekt i en periode på 24 timer. Kuren kan justeres for å gi.den optimale terapeutiske respons.
Det kan for eksempel administreres flere oppdelte doser daglig eller dosen kan reduseres i samsvar med tvingende behov ved den terapeutiske situasjon. En avgjort praktisk fordel ved oppfinnelsen er at de aktive forbindelser kan administreres på hvilken som helst bekvem måte, så som ved oral, intravenøs, intramuskulær eller subkutan administrasjon.
De nye forbindelser er funnet å være meget nyttige til å lindre uro hos pattedyr når de administreres i mengder i området fra ca. 0,03 mg til ca. 10,0 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket kur for å oppnå optimale resultater vil være fra ca. 0,1 mg til ca. 5,0 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, og det blir anvendt slike dosisenheter at det totalt blir administrert fra ca. 7,0 mg til ca. 0,35 g med aktiv forbindelse for et individ på ca. 70 kg kroppsvekt i en periode på 24 timer. Denne kur kan justeres for å gi den optimale terapeutiske respons. Det kan for eksempel administreres flere oppdelte doser daglig eller dosen kan reduseres i samsvar med tvingende behov ved den terapeutiske situasjon. En avgjort praktisk fordel ved oppfinnelsen er at de aktive forbindelser kan administreres på hvilken som helst bekvem måte,
så som ved oral, intravenøs, intramuskulær eller subkutan administrasjon.
De nye forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er i besittelse av sentralnervesystem-aktivitet ved ikke-toksiske doser og er som sådanne nyttige som urodempende midler. Det vil si at de frembringer visse responser ved standard-tester med laboratorie-dyr, hvilke er kjent for å samsvare godt med lindring av uro hos mennesker. Forbindelsene er blitt testet farmakologisk og er funnet å ha slike egenskaper med en ønskelig bred spredning mellom doser som frembringer urodempende aktivitet og doser som gir toksiske symptomer.
Antiuro-egenskapene til de nye forbindelser er blitt fastslått ved én test som viser urodempende aktivitet ved måling av beskyttelse for krampetrekninger som kommer av administrasjon av pentylentetrazol. Graderte dose-mengder av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse ble administrert oralt, i et 2%- ig stivelse-hjelpemiddel, til grupper på minst 5 rotter. Ved den vurderte tid for topp-effekt ble rottene behandlet intravenøs med pentylentetrazol med en dose på 21 til 23 mg/ kg kroppsvekt. Denne dose blir vurdert til å forårsake kloniske anfall hos 99 % av ubehandlede rotter. Den effektive,dose (ED,.q) av test-forbindelsen for beskyttelse av 50 % av dyrene blir beregnet ved metoden til D. H. Finney i "Statistical Methods in Biological Assay", Second Edition, Hafner Publishing Co., New York, 1964, s. 456-457. Representative resultater er angitt i tabell I som følger, i sammenligning med klordiazepoksyd eller meptrobamat, som ble testet på nøyaktig samme måte. Det har blitt angitt (R. T. Hill og D. H. Tedeschi, "Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs" i "An Introduction to Psychopharmacology", Eds. R. R. Rech og K. E» Moore, Raven Press, New York, s. 237-288 (1971] at det er en stor grad av samsvar mellom antagonisme av pentylentetrazol-anfall hos rotter og antiuro-effekter hos høyere varmblodsdyr.
En annen test som har blitt anvendt for å vurdere antiuro-effekter, er en ikke-betinget passiv opphevnings-prosess beskrevet av J. R. Vogel, B. Beer og D. E. Clody, "A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Anti-Anxiéty Agents", Psychbpharmacologia, Vol. 21, s. 1-7 (1971). Det blir indusert en konflikt-situasjon i rotter ved en modifikasjon av denne metode. Til grupper på seks naive Sprague-Dawley-rotter (200-220 g), som på forhånd har vært uten vann i 48 timer og uten mat i 24 timer, blir det administrert graderte orale doser av test-forbindelsen suspendert i 2 %- ig stivelsehjelperaiddel som også inneholder 2 dråper polyetylenglykol og polysorbat 80, eller hjelpemiddel alene (sammenligninger). Ved tiden for topp-effekt blir hver rotte anbrakt i en pleksiglass-kasse forsynt med en drikkemåler-krets forbundet mellom et rist-gulv av rustfritt stål og et drikke-rør av rustfritt stål innsatt i et hull i en av veggene i kassen. En stimulator tilveiebringer enfase, 60 perioders firkantbølge-pulser med 0,2 railliampére i toppintensitet, et reguleringsur gir anledning til vekselvise perioder på 5 sekunder med "sjokk-fri" og 5 sekunder med "sjokk tilgjengelig" under en test-periode på 5 minutter, og et elektromagnetisk telleverk for å telle antall sjokk som mottas av rotten under den sjokk-tilgjengelige periode og en oppholdstid på et halvt sekund mellom de suksessive sjokk, er inkorporert i drikkemåler-kretsen. Etter at rotten er anbrakt i kassen, blir den utforsket og får anledning til å drikke 10 %- ig dekstrose-løsning tilført gjennom kranen. Etter 20 sekunder med kontinuerlig ikke-straffet drikking, blir reguleringsuret og drikkemåler-kretsen aktivert og det veksler mellom 5 sekunders sjokk-fri og 5 sekunders sjokk-tilgjengelige perioder. Det antall sjokk som mottas av rotten under en 5 minutters test-periode, blir nedskrevet. Den prosentdel med rotter som mottar 9 eller flere sjokk i løpet av 4 til 5 minutter ved hver dose-mengde, blir betegnet som positiv respons ved beregning av med midlere effektive dose (EDgQ). Resultatene av denne test for representative forbindelser i henhold til oppfinnelsen, fremgår av tabell II nedenfor.
Preparater som har ønsket klarhet, stabilitet og anvendelighet for parenteral anvendelse, erholdes ved å oppløse fra 0,10 til 10,0 vekt% av den aktive forbindelse i et hjelpemiddel som består av en flerverdig alifatisk alkohol eller blandinger derav. Spesielt tilfredsstillénde er glycerol, propylenglykol og polyetylenglykoler. Polyetylenglykolene består av en blanding av ikke-flyktige, vanligvis flytende polyetylenglykoler som er løselige i både vann og organiske væsker og som har molekylvekter på fra ca. 200 til 1500. Selv om mengden av aktiv forbindelse oppløst i ovennevnte hjelpemiddel kan variere fra 0,10 til 10,0 yekt%, så er det foré-trukket at mengden av aktiv forbindelse som anvendes, er fra ca. 3,0 til ca. 9,0 vekt%. Selv om det kan anvendes forskjellige blandinger av de forannevnte ikke-flyktige polyetylen glykoler, så er det foretrukket å anvende en blanding med gjennomsnittlig, molekylvekt på fra ca. 200 til ca. 400.
I tillegg til den aktive forbindelse kan de parenterale løsninger også inneholde forskjellige konserveringsmidler som kan anvendes for å hindre bakteriell og fungal forurensning.
De konserveringsmidler som kan anvendes for disse formål, er for eksempel myristyl- -picoliniuar-klorid, benzalkonium-klorid, fenetylalkohol, p-klorfenyl-a-glycerol-eter, metyl- og propyl-parabenér og timerosal. Av praktiske grunner er det også bekvemt å anvende antioksydanter. Egnede antioksydanter innbe-fatter for eksempel natriumbisulfitt, natriumraetabisulfitt og natrium-forraaldehyd-sulfoksylat. Vanligvis blir det anvendt konsentrasjoner av antioksydanter på fra ca. 0,05 til ca. 0,2 %.
For intramuskulær injeksjon er den foretrukne konsentra-sjon av aktiv forbindelse 0,25 til 0,50 mg/ml av det ferdige . preparat. De nye forbindelser er like egnet for intravenøs administrasjon når de fortynnes med vann som når det anvendes fortynningsraidler ved intravenøs terapi, så som isotonisk glukose, i passende mengder. For intravenøs anvendelse er det tilfredsstillende med opprinnelige konsentrasjoner ned til cå. 0,05 til 0,25 mg/ml med aktiv ingrediens.
De aktive forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan administreres oral, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en assimilerbar spiselig bærer,
eller de kan være innelukket i harde eller myke kapsler av gelatinskall, eller de kan være sammenpresset til tabletter, eller de kan inkorporeres direkte sammen med maten. For oral terapeutisk administrasjon kan de aktive forbindelser være inkorporert
med inerte formgivningsmidler og anvendes i form av tabletter,
trochSer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, oblater og lignende. Slike blandinger og preparater bør inneholde minst 0,1 % med aktiv forbindelse. Prosentinnholdet i blandingene og preparatene kan selvsagt varieres og det kan bekvemt være mellom ca. 2 og ca. 60 vekt% basert på vekten av enheten. Mengden med
aktiv forbindelse i slike terapeutisk nyttige blandinger er slik at det vil erholdes en passende dosering. Foretrukne blandinger eller preparater blir fremstilt slik at en oral dose-enhetsform inneholder mellom ca. 0,1 og 5,0 mg med aktiv forbindelse.
Tablettene, trocheene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde følgende: et bindemiddel så som gurami-tragacanth, akasie, mais-stivelse eller gelatin, inerte formgivningsraidler så som dikalsiumfosfat, et forvitringsmiddel så som mais-stivelse, potet-stivelse, alginsyre og lignende, et smøremiddel så som magnesiumstearat, et søtningsmidde1 så som sukrose, laktose eller sakkarin eller et aromamiddel så som peppermynte, olje av vintergrønt eller kirsebær-aroma. Når dosis-enhetsformen er en kapsel, kan den, i tillegg til materialer av den ovennevnte type, inneholde en flytende bærer så som en fettolje. Forskjellige andre materialer kan være til stede som belegnings-midler eller for på annen måte å modifisere den fysikalske form av dosisenheten. For eksempel kan tabletter, piller eller kapsler være belagt med skjellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sukrose som søtningsmidde1, metyl- og propyl-parabener som konserveringsmidler, et fargestoff og aroma-middel så som kirsebær- eller appelsin-aroma. Selvsagt bør hvilket som helst materiale som anvendes ved fremstilling av hvilken som helst dosis-enhetsform være farmasøytisk rent og i alt vesentlig ikke-toksis i de mengder som anvendes.
Oppfinnelsen vedrører også fremstilling av nyé substituerte 6-fenyl-l,2,4-triazolo[4,3-blpyridaziner som er nyttige som hypotensive og urodempende midler, hvilke kan angis med den følgende strukturelle formel:
hvor R^, R2og R^hver er enkeltvis valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opptil 3 karbonatomer med den betingelse at minst én av R^og R2er hydrogen; og to av substituentene R^, R,., Rg og R7er hydrogen og de gjenværende to er fluor, klor, brom, metyl, metoksy, nitro, amino eller trifluormetyl. Disse nye forbindelser kan lett fremstilles i samsvar med reaksjonsskjemaene ovenfor, bortsett fra at andelen som der angitt er erstattet med andelen
som definert umiddelbart ovenfor. For formålene med denne oppfinnelse er disse frie baser ekvivalente med deres ikke-toksiske syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet mer detaljert i forbindelse med de følgende spesifikke eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av p( 7- metyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 6- yl)-benzonitril
En porsjon på 200 g med p-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)benzonitril [Journal of Medicinal Chemistry, 17, 281 (1974)] blir suspendert i 500 ml iseddik med ovenover røring ved dampbad-temperatur, så blir 56 ml flytende brom oppløst i ytterligere 500 ml med eddiksyre, og denne løsning blir i én porsjon satt til den omrørte blanding. Etter oppvarming i tilnærmet 1/2 time foregår det en kraftig eksoterm reaksjon under utdrivelse ay overskuddet av brom og hydrogenbroraid. Reaksjonsblandingen blir så fortynnet med 4 liter destillert vann og det resulterende faste stoff blir filtrert og filterkaken blir rikelig vasket med vann og blir luft-tørket. Dette materiale blir omkrystaliisert fra en stor mengde etylalkohol for å gi produktet p-(1,6-dihydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)benzonitril som et hvitt fast stoff.
En porsjon på 45,9 g av ovennevnte materiale og 250 ml fosforok8yklorid blir oppvarmet ved dampbad-temperatur i 3 timer. Overskuddet av fosforoksyklorid blir spaltet ved sakte tilsetning av reaksjonsblandingen til knust is under omrøring. Det resulterende faste stoff blir filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum. Materialet blir så omkrystaliisert fra metylalkohoi for å gi p-(6-klor-4-metyl-3-pyridazinyl)benzonitril. En blanding av 14,6 g av ovennevnte forbindelse, 9,4 g formylhydrazin og 175 ml butylalkohoi blir omrørt ved tilbake-løp i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert fri for løsningsmiddel og,konsentratet blir finfordelt méd petroleter og blir filtrert. Filterkaken blir luft-tørket og det gule faste stoff blir omkrystallisert to ganger fra metylalkohol,
og de resulterende lysegule krystaller blir igjen omkrystallisert fra metanol for å gi eksempel-produktet, sra.p. 240-243°C.
Eksempel 2 Fremstilling av p-( 3, 7- dimetyl- l, 2 , 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 6-yl)- behzonitril En porsjon på 1,48 g med eddiksyrehydråzid blir oppløst i 50 ral butylalkohol under oppvarming, så blir 4,58 g p-(6-klor-4-metyi-3-pyridazinyl)-bensonitril (fremstilt som i eksempel 1)
tilsatt og fullstendig oppløsning foreligger etter oppvarming i ytterligere 10 minutter. Løsningen blir så oppvarmet ved tilbake-løp i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert for å gi 5,8 g med oransjefarget fast stoff som blir vasket med petroleter. Dette produkt blir oppløst i lsl etylalkohol/aceton og blir filtrert gjennom en pute'med silikagel. Fiiteret blir vasket med rikelig aceton og de kombinerte filtrater blir konsentrert for å gi et gult fast stoff. Det faste stoff blir oppløst i 100 ral aceton og løsningen blir avkjølt i tørris-aceton for å gi et lysebrunt fast stoff som blir oppsamlet ved filtrering,
vasket med rikelig petroleter. og lufttørket. Dette produkt blir oppløst i metylalkohol, behandlet med aktivert trekull og filtrert. Filtratet blir anvendt til å omkrystallisere 1,06 g med gulaktige krystaller.. En porsjon på 500 vpg av ovennevnte blir omkrystallisert to ganger, fra metanol og det resulterende produkt blir tørket i vakuum for å gi eksempel-produktet, sm.p. 242-244°C.
Eksempel 3 Fremsti Iling av p—( 3- etyl- 7- méty 1- 1, 2 , 4r- triazolo [ 4, 3- b I pyr idazin-6- yl)- benzonitril
En blanding av 102,13 g etylpropionat, 50 g hydrazinhydrat og 150 ml etylalkohol blir rørt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert inntil fri for løsningsmiddel, blir så avkjølt i is og omrørt med petroleter. Dette resulterer i et hvitt fast stoff som blir filtrert, vasket med petroleter og omrørt i vakuum for å gi propionsyre-hydrasid som et hvitt krystallinsk fast stoff..
En porsjon på 30,8 g av ovennevnte forbindelse blir opp-løst i én liter butylalkohol (tørket over 3-A molekyl-siler), så blir det tilsatt 40,0 g med p-(6-klor-4-raetyl-3-pyridazinyl)-benzonitril (fremstilt som i eksempel 1) og reaksjonsblandingen får anledning til å oppvarmes ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert inntil fri for løsningsmiddel og konsentratet blir finfordelt med petroleter og blir så filtrert. Filterkaken blir vakuum-tørket for å gi et gult fast stoff som så blir omkrystallisert fra metylalkohol for å gi eksempel-produktet, sirup. 192-195°C.
Eksempel 4
Fremstilling av p-( 3- etyl- 7- metyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin-6- yl)- benzamid
En por8jon-på 4,5 g av p-(3-etyl-7-metyl-l,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazin-6-yl)benzonitril (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) blir oppløst i 50 ml etylalkohol under oppvarming, så blir 50 ml med 30 %-ig hydrogenperoksyd tilsatt under opphvirvling og til sist blir 50 ml med 2N natriumhydroksyd tilsatt under opphvirvling. Reaksjonsblandingen blir hensatt ved romtemperatur i tre timer og blir så konsentrert nesten til tørrhet ved anvendelse av så lite varme som mulig. Konsentratet blir fortynnet med vann, filtrert og filterkaken blir så vasket med vann og luft-tørket. Produktet blir oppløst i aceton og filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer, og blir så omkrystallisert for å gi et gult fast stoff som eksempel-produktet, sm.p. 210-213°C.
Eksempel 5
Fremstilling av 7- metyl- 6-( m- nitrofenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
En porsjon på 28 g med 3-(m-nitrobenzoyl)butyronitril [fremstilt som beskrevet i J. Org. Chem., Vol. 38, No. 23, 4044-4048 (1973) blir satt til én liter med 6N saltsyre og blir omrørt ved tilbakeløp i én time ved anvendelse av en magnetisk rører og en yarme-kappe. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og ektrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt blir separert og ekstrahert med mettet natriumbikarbonat. Bikarbonat-sjiktet blir satt dråpevis til en omrørt kald saltsyre-løsning og det resulterende faste stoff blir holdt kaldt i is dg blir så filtrert og luft-tørket for å gi 27,24 g med 3-m-nitrobenzoyl-smørsyre som et hvitt fast stoff. Hele mengden av den foregående forbindelse blir blandet med 12,8 mi av 99 %-ig hydrazinhydrat i 140 ml etylalkohol og blir rørt ved tilbakeløp i 3 timer. Et fast stoff begynner å komme til syne etter ca. 1/2 time. Reaksjonsblandingen blir avkjølt i et isbad og det resulterende faste stoff blir . filtrert og luft-tørket for å gi forbindelsen 4,5-dihydro-5-metyl-6-(m-nitrofenyl)-3(2H)-pyridazinon som hvite til lysegule krystaller.
En porsjon på 24,9 g av ovennevnte materiale blir opp-løst i 200 ral varm omrørt iseddik,'og så blir 6,2 ral brom oppløst i 50 ml iseddik dråpevis tilsatt i løpet av en periode på 15 minutter under utvikling av hydrogenbromid-gass. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i ytterligere 20 minutter for å ut-drive hydrogenbromidet og så blir blandingen hellet inn i knust is. Det resulterende faste stoff blir filtrert og vasket med store mengder vann og blir så tørket i vakuum for å gi-24,2 g med 5-raety1-6-(m-nitrofenyl)-3(2H)-pyridazinon som et kremfarget fast stoff. Én porsjon på 22,7 g av den foregående forbindelse blir kombinert med 230 ral fosforoksyklorid og oppvarmet på et dampbad i 3 timer. ' Reaksjonsblandingen blir hellet porsjonsvis inn i knust is under omrøring. Det resulterende faste stoff blir filtrert, vasket med rikelig med vann og luft-tørket for å gi 15,6 g med 3-klor-5-mety1-6-(m-nitrofenyl)pyridazin som et lysebrunt fast stoff.
En blanding av 14,97 g av forbindelsen ovenfor, 7,2 g, formylhydrazin og 200 ml butylalkohol blir rørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir dekantert inntil den er
fri for uløselige stoffer og den flytende del blir avkjølt i et isbad for å gi 13,28 g med brunt krystallinsk fast stoff* Dette materiale blir oppløst i 300 ml kokende metylalkohoi og blir så filtrert for å fjerne uløselige stoffer. Filtratet blir gjort klart ved behandling med aktivert trekull og filtrering. Dette filtrat blir konsentrert til et lite volum og blir avkjølt for å gi et lysebrunt fast stoff som eksempel-produktet, sm.p. 213-218°C..'
Eksempel 6
Fremstilling av 6- ( m- aminofenyl)- 7- metyl- rl , 2, 4- triazolo[ 4 , 3- b]-pyridazin
En blanding omfattende 2,28 g 7-mety1-6-(m-nitrofenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin (fremstilt som beskrevet i eksempel
5), 100 ml etylalkohol og en katalytisk mengde med platinaoksyd blir ristet i en Parr-rister under et hydrogentrykk på 18,4 kg - i 1 1/2 time. Reaksjonoblandingen blir filtrert så den blir fri for katalysator og filtratet blir konsentrert for å gi eksempel-produktet som et gult fast stoff, sra.p. 182-186<0>C.
Eksempel 7
Fremstilling av 6-( p- bromfenyl)- l, 2, 4- tria2olo[ 4, 3- b] pyridazin
En blanding av 3,76 g 3-(p-bromfenyl)-6-klor-pyridazin,
1,80 g formyl-hydrazin og 50 ml butylalkohol blir oppvarmet til tilbakeløp og blir behandlet under tilbakeløp natten over.
Reaksjonsblandingen blir hensatt for å avkjøles og det utfe1te produkt blir vasket med vann, luft-tørket og omkrystallisert fra metylalkohol, sm.p. 209-211°C.^
Eksempel 8
Fremstilling av 6-( p- fluorfenyl)- 1, 2/ 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
En prøve på 87 g av 6-(p-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (fremstilt som i U.S. patentskrift nr. 3.689.652, eksempel 6)[blir omrørt i 800 ml iseddik i en 2-liters 3-halset
kolbe på et dampbad. En løsning av 24,1 ml brom-væske i 100 ml iseddik blir dannet i en dråpetrakt. En porsjon på 15 ml av denne brom-løsning blir satt dråpevis til reaksjonsblandingen, hvilken
blir oppvarmet under omrøring inntil blandingen får en lysere,
farge. Resten av brom-løsningen blir så tilsatt under oppvarming og omrøring i løpet av ca. 30 minutter. Reaksjonsblandingen blir så oppvarmet i ytterligere 1 time og blir så hellet ned på knust is. Det dannede faate stoff blir oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og luft-tørket natten over. Materialet blir så tørket ved 65°C for å gi 82,0 g med 6-(p-fluorfenyl)-3(2H)-pyridazinon
som krystailér, sm.p. 265-268°C.
Hele mengden av ovennevnte forbindelse blir kombinert med.500 ml fosforoksyklorid og blir oppvarmet på dampbad i 5 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og overskudd av fosforoksyklorid blir fjernet ved anvendelse av en roterende inndamper, og så blir én liter isvann tilsatt under omrøring. Det resulterende faste stoff blir filtrért, vasket med vann og luft-tørket natten over.
Det faste stoff blir tatt opp i 2 liter kloroform, behandlet med aktivert trekull og filtrert gjennom diatomé-jord. Kloroform-filtratet blir konsentrert til et lite volum, den dannede utfeining blir oppsamlet ved filtrering og vasket med kloroform, og blir så luft-tørket for å gi 3-klor-6-(p-fluorfenyl)-pyridazin som lyse-røde krystaller.
En porsjon på 2,5 g av ovennevnte forbindelse blir blandet med 1,46 g formylhydrazin og 40 ml butylalkohol. Blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp og blir tilbakeløpsbehandlet natten over. Blandingen blir avkjølt i et isbad og det utfelte produkt blir oppsamlet ved filtrering, og det blir vasket med butylalkohol og tørket natten over. Det tørkede materiale blir
omkrystallisert fra metylalkohol for å gi eksempel-produktet som krystaller, sm.p. 197-198°C.
Eksempel 9
Fremstilling av p-( 1, 2, 4- triazolo[ 4,3-b] pyridazin- 6- yl) benzonitril
En prøve på 86,3 g med 6-(p-bromfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (fremstilt som i U.S. patentskrift nr. 3.689.652, eksempel 5) blir oppløst i 500 ml iseddik ved oppvarming til 80°C under kontinuerlig omrøring. En løsning av 60 g brom i 80 ml eddiksyre blir dråpevis tilsatt ved 75-80°C i løpet av en periode på én time. Det blir utseparert et fast stoff nær slutten a<y>tilsetningen. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet under omrøring på dampbad i en halv time til, og blir så hellet inn i 3 liter med knust isvann. Det dannede hvite faste stoff blir oppsamlet ved filtrering og blir luft-tørket. Produktet blir så omkrystallisert fra etylalkohol for å gi 6-(p-bromfenyl)-3(2H)-pyridazinon.
En blanding av 19,20 g av produktet ovenfor og 9,10 g kobber(I)cyanid i 70 ml dimetylformamid blir omrørt ved tilbake-løpstemperatur i 5 1/2 timer. Under denne tiden blir det utfelt et fast stoff. Den varme blanding blir hellet inn i en løsning av 46 ml etylendiarain i 230 ml vann. Blandingen blir rørt ved isbad-temperatur i 30 minutter, utfelningen blir oppsamlet ved filtrering og vasket med vann inntil vaskevæskene er fargeløse for å gi p-(1,6-dihydro-6-okso-3-pyridazinyl)benzonitril som et gult fast stoff.
En omrørt løsning av 3,42 g av det foregående materiale i 25 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Mesteparten av overskuddet av fosforoksyklorid blir fjernet under redusert trykk og så blir det tilsatt vann med knust is til konsentratet som blir omrørt. Det faste stoff blir oppsamlet ved filtrering og blir etter luft-tørking omkrystallisert fra dimetylformamid-vann for å gi p-(6-klor-3-pyridazinyl)benzo-
nitril som krystaller, sm.p. 236-238°C.
En blanding av 1,00 g av produktet ovenfor, 0,84 g formylhydrazin og 25 ml n-butylalkohol blir omrørt ved tilbake-løps-temperatur i 17 timer og 45 minutter. Løsningsmidlet blir fjernet under redusert trykk og residuet blir finfordelt med etylalkohol. Blandingen blir filtrert og det faste stoff blir omkrystallisert fra dimetylformamid-vann for å gi p-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)benzonitril som et oransjefarget fast stoff, sm.p. 272-274°Ci
Eksempel 10
Fremstilling av m-( 7- metyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 6- yl)-benzonitril
En porsjon på 15 g av m-(1,4,5 ,6-tetrahydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)benzonitril [Journal of Medicinal Chemistry, 17, 281 (1974)] blir suspendert i 75 ml iseddik under omrøring ved dampbad-temperatur. Så blir det dråpevis tilsatt 3,75 ml brom i 25 mi eddiksyre i løpet av en periode på 15 minutter. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet på et dampbad i ytterligere 30 minutter og blir så hellet ned på knust is. Det resulterende faste stoff blir oppsamlet ved filtrering, blir vasket med rikelig med vann og tørket for å gi ra-(1,6-dihydro-4-metyl-6-okso-3-pyridazinyl)benzonitril som et krerafarget fast stoff.
En porsjon på 10,0 g av materialet ovenfor og 100 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet på et dampbad i 3 timer. Overskuddet av fosforoksyklorid blir spaltet ved sakte tilsetning av reaksjonsblandingen til kaldt vann under omrøring. Det resulterende faste stoff blir filtrert og filterkaken blir vasket med rikelig med vann. Produktet blir luft-tørket for å gi m-(6-klor-4-raetyl-3-pyridazinyl)benzonitril som et kremfarget fast stoff.
En blanding av 3,0 g av forbindelsen ovenfor, 1,57 g formyl-hydrazin og 100 ml butylalkohol blir omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt i et isbad og filtrert for å oppsamle det dannede faste stoff. Eksempel-produktet blir så omkiystallisert fra metylalkohoi for å gi et kremfarget fast stoff, sm.p. 214-216°C.
Eksempel 11
Fremstilling av 3- propyl- 6-( a, a, ot- trif luor- m- tolyl)- l, 2 , 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin
En porsjon på 112 g med p-toluensulfonsyre blir oppløst
i 500 ml tetrahydrofuran under omrøring. Så blir 106 g morforin,
tilsatt porsjonsvis under omrøring. En porsjon på 95,63 g med ra-trifluormetylbenzaldehyd blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt ved tilbakeløp,i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og en løsning.av 42,2 g med kaliumcyanid i 75 ml vann blir tilsatt. Blandingen blir så hensatt.for.å røres ved til? bakeløp natten over. Reaksjonsblandingen.blir så konsentrert inntil den er fri for løsningsmiddel og konsentratet blir fordelt mellom vann og kloroform. Det organiske sjikt blir vasket med mettet natriumbisulfitt, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med aktivert trekull og filtrert. Filtratet blir konsentrert i vakuum for å gi a-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-morfolinacetonitril som en mørkegul olje. En porsjon på 67,0 g av denne olje blir oppløst i to liter tetrahydrofuran under om-røring ved romtemperatur. Det blir fortsatt med røring mens det i løpet av en periode på 5 timer blir tilsatt åtte 10 ml's porsjoner med etylakrylat bg ni 5 ml's porsjoner av en 30 %-ig løsning av kaliumhydroksyd i etylalkohol. Denne omsetning er svakt eksoterm. Reaksjonsblandingen blir hensatt for å røres ved romtemperatur natten over. Blandingen blir behandlet med aktivert trekull og filtrert. Filtratet blir konsentrert inntil det er fritt for løsningsmiddel og blir strippet flere ganger med toluen. Konsentratet blir rørt med dietyleter og filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer. Filtratet blir konsentrert til en gul olje som så blir kromatografert på en glasskolonne på 75 cm x 8 cm inneholdende silikagel med kloroform som løsnings-middel. Det kromatograferte materiale blir strippet for kloroform for å gi 47,0 g med etyl-y-cyano-y-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-morforlinbutyrat som en gul olje. Hele mengden av det foregående produkt blir kombinert med to liter etylalkohol og 7,3 ml hydrazihhydrat. Blandingen blir rørt ved tilbakeløp i 18 timer, blir så konsentrert inntil den er fri for løsningsmiddel for å gi en gul olje som blir rørt med petroleter for å gi 14,55 g med 4,5-dihydro-6- (a, a, ot-trif luor-m-tolyl)-3 (2H)-pyridazinon som et hvitt fast stoff. Den totale mengde av produktet ovenfor blir oppløst i 225 ml iseddik ved omgivelsenes temperatur, så blir 3,33 ml brom oppløst i 25 ml eddiksyre, og 2,5 ml av denne løs-ning blir satt til utgangsmaterialet ovenfor ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir varmet på et dampbad i en halv time mens resten av brom-eddiksyre-løsningen blir tilsatt dråpevis. Etter fullstendig avfarging blir reaksjonsblandingen oppvarmet
på et dampbad i en halv time, og den blir konsentrert inntil
den er fri for løsningsmiddel. Det faste konsentrat blir vasket med vann, filtrert og luft-tørket for å gi 6-(a,a,a-trifluor-m-tolyl) -3 (2H) -pyridazinon som et kremfarget fast stoff.
En porsjon på 12,55 g av. produktet, dvenfor og 200 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet på et dampbad i 18 timer. Reak-8jonsblandingen blir konsentrert inntil den er fri for fosforoksyklorid-overskuddet og konsentratet blir. finfordelt med kaldt vann. Det resulterende faste stoff blir filtrert og filterkaken blir vasket med vann. Materialet blir luft-tørket for å gi 3-klor-6-(a,a,Gf-trifluor-m-tolyl)pyridazin som et kremfarget fast stoff.
En blanding av 6,0 g av det foregående produkt, 4,74 g sraørsyrehydrazid og 75 ml butylalkohol blir hensatt for røring ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert inntil den er fri for løsningsmiddel og konsentratet blir tatt opp i etylalkohol, behandlet med aktivert trekull og filtrert. Filtratet blir kons.entrert til et lite residu ura, avkjølt i et isbad og det resulterende faste stoff blir filtrert for å gi eksempel-produktet som et kremfarget fast stoff. Dette materiale blir omkrystallisert fra etylalkohol og tørket i vakuum for å gi krystaller, sm.p. 118-120 C.
Eksempel 12
Fremstilling av 3 '-( 7- metyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 6- yl)-acetanilid
En porsjon på 1,5 g av 6-(m-aminofenyl)-7-metyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin (fremstilt som i eksempel 6) blir opp-løst i 30 ml pyridin ved romtemperatur. Til løsningen blir det satt 6,0 ml eddiksyreanhydrid og reaksjonsblandingen blir oppvarmet på et dampbad i en time.. Reaks jonsblandingen blir av-kjølt på et isbad og blir filtrert. Filterkaken blir va sket med petroleter og blir tørket for å gi eksempel-produktet som kremfargede krystaller, sm.p. 298-301°C.
Eksempel 13
Fremstilling av 6-( p- bromfenyl)- 7- metyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b)-pyridazin
En porsjon på 10,0 g med 6-(p-bromfenyl)-5-mety1-3(2H)-pyridazinon [Journal of Medicinal Chemistry, 17, 281 (1974)] og 100 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet ved darajpsad-temperatur i 3 timer. Blandingen blir satt dråpevis til kaldt vann under om- røring. Det resulterende faste stoff blir filtrert og vasket med vann for å gi 3-(p-bromfenyl)-6-klor-4-metylpyridazin som et grått fast stoff.
En blanding av 1,5 g av forbindelsen ovenfor, 0,64 g formylhydrazin og 25 ml butylalkohol blir. omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt i et isbad, filtrert og det faste stoff blir omkrystallisert fra metylalkohoi for å gi eksempel-produktet som et gult fast stoff, sm.p. 219-222°C. ,
Eksempel 14
FremstiIling av p-( 7- mety1- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin- 6- y1)-tiobenzamid
En porsjon på 2,1 g av p-(7-mety1-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazih-6-yl)benzonitril (fremstilt som i eksempel 1) blir delvis oppløst i en løsningsmidde1-blanding av 50 ml pyridin og 5,0
ml trietyiamin. Hydrogensulfid-gass blir boblet inn i reaksjonsblandingen i løpet, av en periode på 3 timer hvorunder fargen på reaksjonsblandingen forandres fra gul til grønn. Et fast stoff begynner å dannes i reaksjonsblandingen tilnærmet 15 minutter etter at tilsetningen av hydrogensulfid-gass ér begynt. Blandingen blir så filtrert og det gule faste stoff blir vasket med petroleter for å gi eksempel-produktet som et lysegult fast stoff, sm.p. 268-272°C.
Eksempel 15
Fremstilling av 6-( 3- brom- p- metoksyfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin En suspensjon av 100 g med 6-(3-brom-4-metoksyfenyl)-3(2H)-pyridazinon [J. Heterocyfelic Chem. ^11; 775 (1974)] i 150 ral fosforoksyklorid blir tilbakeløpsbehandlet inntil det erholdes en klar løsning (tilnærmet 5 timer). Løsningen blir avkjølt og fosforoksyklorid-overskudd blir fjernet under vakuum for å gi et brunt fast stoff som blir finfordelt med isvann. Det faste stoff blir oppsamlet ved filtrering og blir omkrystallisert for å gi 3-(3-brom-4-metoksyfenyl)-6-klorpyridazin.
En blanding av 5,28 g av den foregående forbindelse, 75 ml butylalkohol og 2,88 g formylhydrazin blir oppvarmet til tilbake-løp og blir tilbakeløpsbehandlet natten over. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur og produktet blir oppsamlet ved filtrering. Dette materiale blir så omkrystallisert fra metylalkohol for å gi eksempel-produktet som krystaller, sm.p. 226-228°C.
Eksempel 16 Fremstilling av 6-( p- klorfenyl)- 3- mety1- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin En porsjon på 47,5 g med 6-(p-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (fremstilt som i eksempel li U.S. patentskrift nr. 3.689.652) blir oppløst i 250 ml iseddik ved 65-70°C under omrøring. Så blir en løsning av 14 ral (42 g) flytende brom i 50 ral eddiksyre tilsatt por8jonsvis i løpet av en periode på 20 minutter. Reaksjonsblandingen blir rørt ved 65°C i 3 timer og blir avkjølt til
4°C. Utfeiningen blir oppsamlet og vasket med 100 ml etylacetat.
Det faste stoff blir suspendert i 500 ml vann, 25 ral konsentrert aramoniumhydroksyd blir tilsatt og blandingen blir rørt ved romtemperatur natten over. Utfelningen blir oppsamlet, vasket med 500 ral vann og tørket ved 60°C for å gi 6-(p-klorfenyl)-3(2H)-pyridazinon.
En blanding av 34,5 g av det foregående materiale og 150 ml fosforoksyklorid blir tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og hellet inn i 2 kg is. Etter
henstand i 2 timer med røring. av og til, blir utfelningen oppsamlet og vasket med vann. Det faste stoff blir oppløst i 500 ml kokende benzen, blir så gjort klar med aktivert trekull og filtrert. Filtratet blir avkjølt til romtemperatur og det
faste stoff blir oppsamlet, vasket med en liten mengde benzen og luft-tørket. Dette materiale blir omkrystallisert fra etylalkohol etter behandling med aktivert trekull. Produktet blir oppsamlet, vasket med etylalkohol fulgt av eter for å gi 3-klor-6-(p-klorfenyl)pyridazin, sm.p: 209-211°C.
En blanding av 10,0 g av produktet ovenfor, 6,6 g hydrazinhydrat og 150 ml butylalkohol blir tilbakeløpsbehandlet natten over. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, filtrert og det faste stoff blir vasket med butylalkohol og med vann. Butylalkohol- filtr a tet blir konsentrert på en rotende inndamper og det blir erholdt ytterligere krystallinsk produkt, hvilket blir vasket med butylalkohol og med vann. De forenede materialer gir 6-(p-klorfenyl)-3-hydrazinopyridazin, sm.p. 156-160°C.
En blanding av 6,6 g av materialet ovenfor (fremstilt på den beskrevne måte), 140 ral med p-dioksan og 4,64 g diiso-propyletylarain blir varmet inntil det foreligger en løsning. Løsningen blir så avkjølt til nær romtemperatur og 2,66 g acetyl-klorid blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt i et isbad og blir hensatt for å røres natten over. Løsningsmidlet blir så fjernet under vakuum og etylalkohol blir tilsatt til residuet. Kolben blir varmet og det utfelles et fast stoff. Dette materiale blir fjernet ved filtrering og etanoleh blir ytterligere konsentrert for å gi eksempel-produktet som krystaller, sm.p. 208-2lO°C.
Eksempel 17
Fremstilling av 6-( p- klorfenyl)- 8- mety1- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- bl-pvridazin Til en løsning av 114 g metylravsyreanhydrid i 400 ml klorbenzen blir det forsiktig satt 270 g aluminiuarklorid. Blandingen blir oppvarmet til 65°C i 1 1/2 time, blir avkjølt, bråkjølt med is og konsentrert saltsyre og ekstrahert med benzen. Benzen-sjiktet blir ekstrahert med vandig natriumbikarbonat. Etter justering av pH i bikarbonat-løsningen til 6,3, blir konsentrert
saltsyre sakte tilsatt over en periode på flere timer under om-røring. Ved pH 5,7 blir 78 g med hvite krystaller frafiltrert. Omkrystallisering av dette materiale frå etanol-vann gir 3-(p-klorbenzoyl)-2-metylpropionsyre som hvite krystaller. En blanding av 35,50 g av den foregående forbindelse, .85 ml hydrazinhydrat og 400 ml etylalkohol blir hensatt for å røres i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert til ca. 75 % av det opprinnelige volum, blir avkjølt i et isbad og filtrert for å gi 26,62 g med 6-(p-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-mety1-3(2H)-pyridazinon som et gult fast stoff. Ytterligere 4,7 g av produktet erholdes fra ovennevnte filtrat.
Det forenede produkt ovenfor (31,32 g) blir oppløst i 250ral iseddik ved romtemperatur under omrøring. En porsjon på 8,2 ml meid flytende brom blir oppløst i 50 ml iseddik og 25 % av denne løsning blir satt til reaksjonsblandingen. Temperaturen i reaksjonsblandingen blir.hevet inntil ali farge som skyldes brom er forsvunnet. Den gjenværende brom-løsning blir under oppvarming tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen blir varmet på dampbadet i ytterligere 1/2 time og blir fortynnet med isvann. Det resulterende faste stoff blir filtrert, vasket med vann og luft-tørket for å gi 6-(p-klorfenyl)-4-mety1-3(2H)-pyridazinon som et kremfarget fast stoff.
En pocsjon på 15,0 g av den foregåendé forbindelse og 200 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet på et dampbad i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert inntil den er fri for løsnings- middel og konsentratet blir omrørt med kaldt vann. Utfelningen blir filtrert og det faste stoff blir vasket med vann for å gi 3-klor-6-(p-klorfenyl)-4-metylpyridazin som et lyserødt fast stoff.
En porsjon på 2,0 g av forbindelsen ovenfor blir blandet med 1,08'g formylhydrazin og 60 ml butylalkohol. Blandingen blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt i et isbad og det resulterende faste stoff blir filtrert, vasket med petroleter og luft-tørket for å gi et lysebrunt fast stoff,
i Eksempel-produktet blir omkrystallisert fra metylalkohol, etter behandling med aktivert trekull, for . å gi hvite krystaller, , sm.p. 230-233°C.
Eksempel 18
Fremstilling av 3- mety1- 6-( a , a , o- trifluor- m- tolyl)- 1, 2, 4- triazolo-( 4, 3- b ] pyridazin En porsjon på 6,0 g ay 3-klor-6-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-pyridazin (fremstilt som i eksempel 11), 3,44 g acetylhydrazin og 75 ml n-butylalkohol blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Løsnings-midlet blir fjernet under vakuum og residuet blir oppløst i etylalkohol og behandlet med aktivert kull. Filtratet blir konsentrert, bråkjølt og filtrert for å gi et oransjéfarget fast stoff. Omkrystallisering fra metylalkohol gir eksempel-produktet som krystaller, sm.p. 193-194°C.
Eksempel 19
Fremstilling av 6-( p- klorfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
En blanding av 9,0 g 3-klor-6-(p-klorfenyl)pyridazin (fremstilt som i eksempel 16), 5,1 g formylhydrazin og 60 ral butylalkohol blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 40 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, filtrert og det faste stoff blir vasket med petroleter og med vann. Materialet blir så oppvarmet med 125 ml etanol og det uoppløselige materiale blir oppsamlet ved filtrering. Filtratet blir avkjølt og utfelningen
blir oppsamlet og forenet med det uoppløselige raateciale som ble oppsamlet ovenfor, be samlede faste stoffer blir omkrystallisert -f ra 130 ml etylalkohol for å tilveiebringe eksempel-produktet som krystaller, sm.p. 216-218°C.
Eksempel 20
Fremstilling av 6-( a, a, tt- trifluor- m- tolyl)- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- blpyridazin
En blanding av 6,0 g 3-klor-6-( a, a, ot-trifluor-m-tolyl)-pyridazin (fremstilt som i eksempel 11), 2,78 g formylhydrazin og 75 ml butylalkohol blir hensatt for å røres ved tilbakeløps-temperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert inntil den er fri for løsningsmiddel og residuet blir oppløst i etylalkohol, behandlet med aktivert trekull og filtrert. Filtratet blir avkjølt i et isbad og det kremfargede faste stoff
blir oppsamlet. Det faste stoff blir oppvarmet med dietyleter og blandingen blir filtrert. Det faste stoff blir omkrystallisert fra étylacetat for å gi eksempel-produktet som kremfargede krystaller, sm.p. 140-143°C.
Eksempel 21
Fremstilling av 6-( p- klorfenyl)- 3- ety1- 1, 2, 4- triazolot4, 3- b]-pyridazin
En blanding av 9,0 g 3-klor-6-(p-klorfenyl)-pyridazin (fremstilt som i eksempel 16), 7,4 g propionsyrehydrazid og 60 ral butylalkohol blir omrørt ved tilbakeløps-temperatur i 48 timer. Blandingen blir avkjølt, filtrert og det faste stoff blir vasket med petroleter og med vann. Materialet blir omkrystallisert fra 50 ml etylalkohol for å gi eksempel-produktet som krystaller, sm.p. 197-199°C.
Eksempel 22
Fremstilling av 6-( p- fluorfenyl)- 3- metyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- blpyridazin En blanding av 6,25 g 3-klor-6-(p-fluorfenyl)pyridazin (fremstilt som i eksempel 8), 4,65 g acetylhydrazin og 50 ml butylalkohol blir tilbakeløpsbehandlet inntil det oppnås en klar løs-ning. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, filtrert og den faste utfelning blir vasket med heksan og med vann. Det faste stoff blir omkrystallisert fra 50 ml etylalkohol for å gi eksempel-produktet som krystaller, sm.p. 227-229°C.
Eksempel 23
Fremstilling av 3- metyl- 6-( m- nitrofenyl)- 1, 2, 4- triazolof4, 3- b]-pyridazin
En blanding av 9,9 g 6-(m-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3-pyridazon [J. Med. Chera. 17, 273 (1974)] og 80 ral iseddik blir rørt og opp-
varmet på et dampbad og en løsning av 2,41 ml brom i 10 ml is-
eddik blir tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Det blir fortsatt med oppvarming og røring i ytterligere 45 minutter og reaksjonsblandingen blir hellet ned på knust is. Det krystall-
inske produkt blir filtrert og vasket med vann. Utbyttet av 6-(m-nitrofenyl)-3-pyridazon, sm.p. 275°C, er nesten kvantitativt.
En blanding av 6 g av produktet ovenfor og 35 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet på dampbad i 4 timer og konsentrert for å fjerne overskudd av POCl^. Residuet blir hellet inn i is-
vann og det uoppløselige faste stoff blir filtrert, vasket med vann og luft-tørket. Produktet blir oppløst i kloroform, bé-
handlet med aktivert karbon og klargjort. Kloroform-løsningen blir konsentrert for å gi 4,0 g med 3-klor-6-(m-nitrofenyl)-pyridazin, sm.p. 206-208°C.
En blanding av 3,0 g av den foregående forbindelse,
2,0 g acetylhydrazin og 30 ml butanol blir oppvarmet ved tilbake-løpateraperatur i 72 timer og avkjølt. Utfelningen blir filtrert, vasket med heksan, med vann og blir luft-tørket. Produktet kokes med 100 ml 95 %-ig etylalkohol og filtreres. Det uopp-løselige materiale, sm.p. 241-243°C, ér 3-mety1-6-(m-nitrofenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin.
Eksempel 24
Fremstilling av 6-( m- nitrofenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Forbindelsen ovenfor, sm.p. 231-233°C, erholdes når formylhydrazin innsettes i stedet for acetylhydrazin ved fremgangsmåten i eksempel 23.
Eksempel 25
Fremstilling av 6-( m- aminofenyl)- 3- metyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
En blanding av 5,1 g 3-mety1-6-(m-nitrofenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin (fremstilt som i eksempel 23), 60 ml tri*luore fluor-eddiksyre og 0,9 g 10 %-ig palladium-katalysator på karbon blir ristet i en Parr-hydrogenator under ca. 15,9 kg's hydrogentrykk inntil hydrogen-opptaket er fullstendig. Katalysatoren
blir fra-filtrert og reaksjonsblandingen blir konsentrert. Residuet blir oppløst i vann og justert til pH 5 ved tilsetning av 5N NaOH. Det uoppløselige materiale blir fra-fUtrert og vasket med vann for å oppnå 6-(m-aminofenyl)-3-raétyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazin, sm.p. 193°C.
Eksempel 26
FremstiIling av 6-( m- aminofeny1)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b1pyridazin
Eksempel-forbindeIsen, sm.p. 225°C, erholdes når 6-(m-nitrofenyl)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin (fremstilt som i eksempel 24) blir redusert ved fremgangsmåten i eksempel 25.
Eksempel 27 Fremstilling av 6-( m- acetaaridofenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
En blanding av 1,0 g 6-(m-aminofeny1)-1,2,4-triazolo-[4,3-bIpyridazin (fremstilt som i eksempel 26) og 4 ral eddiksyreanhydrid blir hensatt ved romtemperatur i 2 timer og blir så finfordelt med eter og filtrert. Det uoppløselige materiale blir omkrystallisert fra etylalkohol for å gi gule krystaller av 6-(m-acetamidofenyl)-1,2,4-triazolo[4,3^b]pyridazin, sm.p. 248-250°C.
Eksempel 28
Fremstilling av 6-( m- acetamidofenyl)- 3- raetyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
Forbindelsen ovenfor erholdes når 6-(m-aminofenyl)-3-metyl-1,2,4-triazolo(4,3-b]pyridazin (fremstilt som i eksempel 25) og eddiksyreanhydrid blir omsatt som beskrevet i eksempel 27.
Eksempel 29
Fremstilling av 3- raétyl- 6-( p- tert- butylfenyl)- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin
En blanding av 16,5 g 3-p-tert-butylbenzoyl-propionsyre [Journal Organic Chem. Soc., .19, 802 (1954)] og 8,25 ral hydrazinhydrat blir oppløst i 140 ml absolutt etylalkohol. Den klare løsning blir rørt under tilbakeløp i 4 timer og avkjølt natten over. Produktet blir oppsamlet, vasket med etylalkohol og tørket i vakuum for å gi 13,1 g av 6-(p-tert-butylfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon som et hvitt fast stoff.
En porsjon på 8,00 g av det foregående materiale i 80 ml iseddik blir rørt mens det settes i gang med dråpevis tilsetning av 5,82 g brom i 20 ml iseddik. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til ca. 100°C og det foregår avfarging. Brora/eddiksyre-løsningeh tilsettes så hurtig som avfargingen foregår og er full-ført etter ca. 15 minutter. Blandingen blir rørt i én time ved 100°C og blir så hellet ned på 150 ml is. Det dannede hvite faste stoff blir oppsamlet ved filtrering og blir så oppløst i 400 ml aceton. Aceton-løsningen blir tørket over magnesiurasulfat og blir konsentrert mens den fortynnes med heksan. Krystalliser-ing fra ca. 100 ml aceton/heksan gir 4,82 g med 6-(p-tert-butyl-fenyl) -3(2H)pyridazinon som et lysegult fast stoff.
En blanding av 22,8 g av forbindelsen ovenfor (fremstilt på den beskrevne måte) og 115 ml fosforoksyklorid blir varmet på et dampbad inntil det dannes en klar løsning. Denne løsning blir oppvarmet i 5 timer og blir så konsentrert i vakuum. Residuet blir behandlet med isvann og det resulterende faste stoff blir oppsamlet og tørket i vakuum for å gi 22,0 g med 3-(p-tert-butylfenyl) -6-klorpyridazin som et fast stoff med annenklasses hvitfarge.
En blanding av 5,0 g med 3-(p-tert-butylfenyl)-6-klor-pyridazin, 3,13 g acetylhydrazin og 50 ml n-butanol blir tilbake-løpsbehandlet i 48 timer. Blandingen blir konsentrert under vakuum og residuet blir omrørt med 100 ml vann og 100 ral eter. Blandingen blir filtrert for å gi 3,0 g med lysebrunt fast stoff, sm.p. 144-146°C. Omkrystallisering fra aceton/heksan gir produktet som lysegule krystaller, sm.p. 142-145°C.
Eksempel 30
Fremstilling av 6-( p- tert- butylfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- bl-pvridazin
En blanding av 5,0 g med 3-(p-tert-butylfenyl)-6-klor-pyridazin, 2,54 g formylhydrazin og 50 ml n-butylalkohol blir omrørt under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen blir avkjølt og filtrert. Det faste stoff blir vasket med petroleter og vann og tørket i vakuum for å gi 0,80 g av produktet. Filtratet blir konsentrert i vakuum under 80°C for å gi ytterligere med produkt, hvilket blir omrørt med 150 ml vann og 150 ml dietyleter, oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi 3,0 g av et oransjefarget stoff. Omkrystallisering fra etylalkohol gir eksempel-produktet som krystaller med annenklasses hvitfarge, sm.p. 270r275°C.
Eksempel 31
Fremstilling av tabletter på 50 mg
3-mety1-6-(m-acetaraidofeny1)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrida-zinet, laktosen og maisstivelsen (for blanding) blir blandet sammen. Maisstivelsen (for pasta) blir suspendert i 600 ml vann°9oppvarmet under omrøring for å danne en pasta. Denne pasta blir så anvendt for å granulere de blandede pulvere. Om nødvendig anvendes det ytterligere vann. De våte granulater blir ført gjennom en handsikt nr. 8 og tørket ved 49°C. De tørre granulater blir så ført gjennom en sikt rir. 16. Blandingen blir smørt med 1 % raagnesiumstearat og presset sammen til tabletter i en egnet
tablett-frerastillingsmaskin.
Eksempel 32
Fremstilling av oral suspensjon
Sorbitol-løsningen blir satt til 40 ml destillert vann og 3-etyl-6-(p-karbamoylfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinet blir suspendert deri. Sakkarinet, natriumbenzoatet, aroma-stoffet og fargestoffet blir tilsatt og oppløst. Volumet blir justert til 100 ml med destillert vann. Hver ml med sirup inneholder 5 mg med 3-ety1-6-(p-karbamoylfenyl)-1,2,4-triazolo(4,3-b]pyridazin.
Eksempel 33
Fremstilling av parenteral løsning
I en løsning ay 700 ral propylenglykol og 200 ral vann til injeksjon blir det suspendert 20,0 g med 3,7-diraetyl-6-(p-amino-fenyl)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-monohydroklorid under om-røring. Etter at suspensjonen er fullført, blir pH justert til 5,5 med saltsyre og volumet blir oppfylit til 1000 ml med injeksjonsvann. Sammensetningen blir sterilisert, fyllt på
5,0 ml's ampuller som hver inneholder 2,0 ml (representerer 40 mg, med medikament) og innelukkes under nitrogen.
Eksempel 34
Fremstilling av 6-( p- klorfenyl)- 3, 8- dimety1- 1, 2, 4- triazolo[ 413- b]-pyridazin
En blanding av 1,0 g med 3-klor-6-(p-klorfenyl)-4-metylpyridazin, 0,62 g eddiksyrehydrazid og 10 ml n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Løsningsmidlet blir fjernet og residuet blir oppløst i d&klormetan og filtrert gjennom magnesol. Det faste stoff fra filtratet blir omkrystallisert fra diklormetan-héksan for å gi 0,6 g med fast stoff, sm.p. 209-212°C. Omkrystallisering fra diklorraetan-heksan gir eksempel-produktet som lyserøde krystaller, sm.p. 215-217°C.
Eksempel 35
Fr ems ti Iling av 6- ( a , a, a- tr if luor- p- tolyl) - 1, 2 , 4- tr iazolo [ 4, 3»- b ] -
pyridazin
En løsning av 76,0 g med p-toluensulfonsyre i 400 ml tetrahydrofuran blir avkjølt i et isbad mens det tilsettes 69,5 g morfolin. Kjølebadet blir fjernet og etter at omgivelsenes . temperatur er oppnådd, blir det tilsatt 65,0 g med p-trifluormetyl-benzaldehyd, fulgt av oppvarming ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt i isbad og en løs-ning av 32,6 g kaliumcyanid i 55 ml vann blir tilsatt, fulgt av oppvarming ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet blir fjernet og residuet blir fordelt mellom kloroform og vann.
Det organiske, sjikt blir vasket med vann, mettet natriumbisulfitt-og mettet natriumklorid-løsning, blir tørket og inndampét for å
gi of- ( a, a,a-trifluor-p-tolyl)-4-morfolinacetonitril som et lysebrunt fast stoff, sm.p. 89-90°C.
En løsning av 52,3 g med ot- ( a, a, a-trif luor-p-tolyl) -4-morfolinacetonitril i 500 ml tørr tetrahydrofuran blir omrørt ved omgivelsenes temperatur mens 1 ml's porsjoner av 30 %-ig kaliumhydroksyd i etanol og 25 ml's pors joner av etylakrylat blir tilsatt hver halvtime inntil til sammen 5 ml av basen og 150 ml av etylakrylat er tilsatt. Etter tilsetningen blir blandingen rørt ved omgivelsenes temperatur i 48 timer. Etter filtrering blir filtratet konsentrert, oppløst i metylenklorid, ført gjennom magnésol og omkrystallisert fra raetylenklorid/heksan for å gi etyl-y -cyano-y(a,a,a-trifluor-p-tolyl)-4-morfolin-butyrat som kremfargede krsytåiler, sm.p. 96-97°C.
En løsning av 38,0 g av den foregående forbindelse, ,9,0 g hydrazinhydrat og 600 ml etanol blir tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Løsningen blir behandlet med aktivert trekull,
filtrert og filtratet blir konsentrert. Residuet blir krystallisert frå metylenklorid/heksan for å gi 6- (a,a>of-trif luor-p-tolyl)-4 ,5-dihydro-3(2H)pyridazinon som kremfargede krystaller, sm.p.
177-178°C. ,
En løsning av 14,5 g av den foregående forbindelse og 10,4 g brom i 150 ml eddiksyre blir sakte oppvarmet på et dampbad inntil det foregår fullstendig avfarging. Det blir fortsatt med oppvarming i ytterligere 30 minutter, fulgt av helling ned på knust is. Det resulterende faste stoff blir filtrert og vasket med v-Ar: vann for å gi 6- (c^a.o^trif luor-p-tolyl)-3 (2H)pyridazinon som krystaller med annenklasses hvitfarge, sm.p. 191-193°C.
En blanding av 11,0 g av den foregående forbindelse og
150 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet på et dampbad i 5 timer. Løsningen blir konsentrert inntil den er fri for løsningsmiddel og residuet blir vasket med kaldt vann for å g i 3-klor-6-(a.a.a-trifiuor-p-tolyDpyridazin som et hvitt fast stoff , sm.p. 186-188°C.
En blanding av 4,50 g med 3-klor-6-(a,a,a-trifluor-p-tolyl)-pyridazin^ .2,09 g formylhydrazin og 100 ml n-butanol blir omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 3 dager. Løsningsmidlet blir fjernet og residuet blir oppløst i metylenklorid, ført gjennom magnesol
og det faste stoff fra filtratet blir omkrystallisert fra metylen/ klofid/heksan for å gi produktet som hvite krystaller, sm.p. 160-161°C.
Eksempel 36 -. Fremstilling av 3- metvl-. 6-( a, a, oi- trifiuor- p- tolvl)- l, 2 , 4- tfiazolo-[ 4, 3- b] pyridazin
En blanding av 4,50 g med 3-kior-6-(of,a,Qf-trifluor-p-tolyl)-pyridazin, 2,58 g acethydrazid og 100 ml n^butanol blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet blir fjernet og residuet blir oppløst i metylenklorid, ført gjennom magnesol og det faste stoff fra filtratet blir omkrystallisert fra metylenklorid/heksan for å gi produktet som lysebrune krystaller, sm.p. 199-201°C.
Eksempel 37
Fremstilling av ot - ( m- klorfenyl) - 4- morfolinacetonitril
Til en kald løsning av 76 g med p-toluensulfonsyre i.
500 mi tetrahydrofuran blir det satt 87 g morfolin og 50,6 g ra-klorbenzaldehyd. Blandingen blir tilbakeløpsbehandlet i 2 1/2 timer og 100 ml tetrahydrofuran destilleres fra, og blandingen blir avkjølt, og en løsning av 28,6 g KCN i 100 ml vann blir tilsatt. Blandingen blir tilbakeløpsbehandlet i 5 timer og konsentrert til tørrhet under vakuum. Residuet blir oppløst i metylenklorid og løsningen blir vasket med vann, natriumbisulfitt-løsning, mettet NaCl-løsning og blir tørket (Na2S04). Løsningen blir.ført gjennom en kort kolonne med vannholdig magnesiumsilikat'.■ Elueringsmidlet blir tilbakeløpsbehandlet mens heksan tilsettes inntil det utskilles krystaller. Avkjøling og filtrering gir 78,0 g med krystaller, sm.p. 72-73°C.
Eksempel 38
Fremstilling av 3-( m- klorbenzoyl) propionitril
Til en løsning av 23,6 g med ot-(m-klorfenyl)-4-morfolinacetofci nitril i 100 ml tetrahydrofuran blir det satt 120 dråper av 30 %-ig løsning av KOH i metanol. Til blandingen blir dét satt 4,1 ml akrylnitril (temperaturen stiger til 45°C). Etter omrøring il timeekonsentreres blandingen til tørrhet under vakuum. Residuet blir oppløst i metylenklorid og blir ført gjennom en kort kolonne med vannholdig magnesiumsilikat. Elueringsmidlet blir konsentrert under vakuum for å gi 36,6 g av en gul olje. Oljen blir oppvarmet (dampbad) med en blanding av 150 ml eddiksyre og 10 ml vann i 1 time. Løsningsmidlet blir f jernet utider vakuum og residuet blir berhandlet med vann. Blandingen blir filtrert for å gi 18,8 g med krystaller, sm.p. 49-51°C.
Eksempel 39
3-( m- klorbenzoyl)- 2- metylpropionitril
Til en løsning av 11,8 g med a-(m-klorfenyl)-4-morfolinacetonitril i 50 nil tetrahydrofuran blir det satt 60 dråper av en 30 %-ig løsning av KOH i metanol. Til løsningen blir det satt
4,62 ml metakrylnitril (temperaturen stiger til 42°C). Etter om-røring il time blir blandingen konsentrert til tørrhet og residuet blir oppløst i metylenklorid. Løsningen blir ført gjennom en kort kolonne med vannholdig magnesiumsilikat og elueringsmidlet blir konsentrert for å gi 15,5 g av en gul olje. Oljen blir oppvarmet (dampbad) med en blanding av 75 ral eddiksyre og 5 ml vann i 1 time, og løsningsmidlet blir fjernet under vakuum. Til-
setning av vann til residuet gir 11,2 g med krystaller, sm.p. 72-75°C. Omkrystallisering fra raetylenklorid-heksan gir 8,95 g med krystaller, sm.p. 79,5-80,5°C.
Eksempel 40
Fremstilling av 3-( ra- klorbenzoyl)- 2- raetylpropionsyre En blanding av 7,90 g med 3-(m-klorbenzoyl)-2-métyl-propionitril og 75 ml konsentrert saltsyre blir tilbakeløps-behandlet i 1 time. Avkjøling gir 8,5 g med krystaller, sm.p. 102-105°C. Krystallene blir oppløst i 50 ml med IN NaOH, blandingen blir filtrert og filtratet blir surgjort med IN HCl. Filtrering gir 8,15 g med krystaller, sm.p. 103-105°C.
Eksempel 41
Fremstilling av 6-( m- klorfenyl) 4, 5- dihvdro- 4- mety1- 3( 2H) pyridazinon
En blanding av 7,11 g med 3-(m-klorbenzoyl)-2-raetylpropionsyre, 50 ml etanol og 3,0 ml hydrazinhydrat blir tilbake-løpsbehandlet i 2 timer. Avkjøling og filtrering gir krystaller (sm.p. 150-151<W>C) som blir omkrystallisert fra etanol for å gi 5,72 g med krystaller, sm.p. 152-153°C.
Eksempel 42
Fremstilling av 3-( m- klorbenzoyl) propionsyre
En blanding av 8,1 g med 3-(m-klorbenzoyl)propionitril
og 80 ml kons. HCl blir tilbakeløpsbehandlet i 7 timer. Avkjøling gir en olje som krystalliseres for å gi 8,8 g med krystaller, sm.p. 105-107°C. Krystallene blir oppløst i UH NaOH og blandingen blir filtrert.Filtratet blir surgjort med IN HCl for å
gi 8,7 g med krystaller, sm.p. 103-105°C.
Eksempel 43
Fremstilling av 6-( m- klorfenyl)- 4- mety1- 3( 2H) pyridazinon
En løsning av 4,66 g med 6-(m-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-metyl)-3(2H)pyridazinon i 60 ml iseddik blir oppvarmet på et dampbad og en porsjon på en fjerdedel av en løsning av 4,01 g brom i 5 ral eddiksyre blir tilsatt. Etter at brom-fargen er forsvunnet tilsettes resten av brom-løsningen gradvis. Blandingen blir oppvarmet (dampbad) i 1/2 time og hellet ned på is. Filtrering
<s?.ir krystaller (sm.p. 243,5-245°C) som blir omkrystallisert fra etanol for å gi 4,0 g med krystaller, sm.p. 244-245°C.
Eksempel 44 Fremstilling av 6- ( m- klorfenyl) f4, 5- dihydro- 2 ( 2H) pyridazinon En blanding av 7,70 g med 3-(m-klorbenzoyl)-propionsyre, 50 ml etanol og 3,0 ml hydrazinhydrat blir tilbakeløpsbehandlet
i 2 timer. Blandingen blir avkjølt, filtrert,og krystallene (6,2 g, sm.p. 146-147°C) blir omkrystallisert fra etanol for å
gi 5,50 g med krystaller, sm.p. 150-151°C.
v Eksempel 45
Fremstilling av 6-( m- klorfeny1)- 3( 2H) pyridazinon En blanding av 4,45 g med 6-(m-klorfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon dg 50 ml iseddik blir oppvarmet på et dampbad. En porsjon på en fjerdedel av en løsning av 4,01 g brom i 15 ml iseddik blir tilsatt. Når brom-fargen er forsvunnet blir resten åv brom-løsningen tilsatt. Blandingen blir oppvarmet på et dampbad i ytterligere 1/2 time og blandingen blir hellet ned på is. Blandingen blir filtrert for å gi 3,30 g med krystaller, sm.p. 214-216°C.
Eksempel 46
Fremstilling av 3- klor- 6-( m- klorfenyl)- 4- metylpyridazin
En blanding av 25 ml fosforoksyklorid og 3,0 g med 6-(m-klorfenyl)-4-mety1-3(2H)pyridazinon blir tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Blandingen blir konsentrert til tørrhet under vakuum og det blir satt vann til residuet. Filtrering gir 3,28 g med krystaller, sm.p. 138-140°C. Omkrystallisering fra etanol gir 2,80 g med krystaller, sm.p. 138-141°C.
Eksempel 47
Fremstilling av 3- klor- 6-( m- klorfenyl) pyridazin"
En blanding av 25 ml fosforoksyklorid og 3,0 g med 6-(m-klorfenyl)-3(2H)pyridazinon blir tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Blandingen blir konsentrert under vakuum og det blir satt vann til residuet. Filtrering gir 3,30 g med krystaller, sm.p. 155-157°C. Omkrystallisering fra etanol gir 2,75 g med krystaller, sm.p.;157-158°C.
Eksempel 48 Fremstilling av 6-( m- klorfenyl)- 8- mety1- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin En blanding av 2,0 g med 3-klor-6-(m-klorfenyl)-4-mety1-pyridazin, 50 ml n-butanol og^l,08 g formylhydrazin blir tilbake-løpsbehandlet i 18 timer. Blandingen blir konsentrert til tørr- het under vakuum og residuet blir oppløst i metylenklorid. Løs-ningen blir. ført gjennom en kort kolonne med vannholdig magnesiumsilikat. Elueringsmidlet blir tilbakeløpsbehandlet mens heksan tilsettes gradvis inntil det utskilles krystaller. Avkjøling og filtrering gir 1,20 g med krystaller, sm.p. 173-176°C. Krystallene i metylenklorid blir ført gjennom en kort kolonne med vannholdig magnesiumsilikat og elueringsmidlet blir konsentrert under tilsetning av heksan for å gi 0,83 g med krystaller, sm.p. 181-182°C.
Eksempel 49
Fremstilling av 6-( m- klorfenyl)- 3- mety1- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
En blanding av 2,0 g med 3-klor-6-(m-klorfenyl)-pyridazin, 50 ral n-butanol og 1,32 g acetylhydrazin blir tilbakeløps-behandlet i 18 timer. Blandingen blir konsentrert til tørrhet under vakuum og residuet blir oppløst i metylenklorid. Løs-ningen blir ført gjennom en kort kolonne med vannholdig magnesiumsilikat. Elueringsmidlet blir tilbakeløpsbehandlet mens det gradvis tilsettes heksan inntil det utskilles krystaller. Av-kjøling og filtrering gir 1,50 g med krystaller, sm.p. 171-172,5°C.
Eksempel 50
Fremstilling av 6-( ra- klorfenyl)- 3, 8- diraetyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin En blanding av 7,17 g med 3-klor-6-(m-klorfenyl)-4-raetyl-pyridazin, 100 ml n-butanol og 6,96 g acetylhydrazin blir tilbake-løpsbehandlet natten over. Blandingen blir avkjølt og filtrert for å gi et fast stoff. Det faste stoff blir oppløst i metylenklorid og løsningen blir ført gjennom en kort kolonne med vannholdig raagnesiuarsilikat. Elueringsmidlet blir tilbakeløpsbehandlet mens det gradvis tilsettes heksan inntil det utskilles krystaller. Avkjøling og filtrering gir 3,30 g med krystaller, sm.p. 193,5-'195,<5>°C.
Eksempel 51 Fremstilling av 3-( m- klorfenyl)- 6- hydrazinopyridin
En blanding av 6,85 g med 3-klor-6-(m-klorfenyl)-pyridazin, 100 ral n-butanol og 3,05 g hydrazinhydrat blir tilbakeløps-behandlet natten over. Løsningsmidlet blir fjernet under vakuum for å gi ét halv-fast stoff. Det faste stoff blir oppløst i en minimal mengde med varm nitrometan. Avkjøling gir 3,5 g av et amorft £'« fast stoff.
Eksempel 52
Fremstilling av 6-( o- fluorfenyl)- 1, 2, 4- triazolb[ 4, 3- b] pyridazin
Som i eksempel 35 blir de følgende omsetninger utført, o-fluorbenzaldéhyd blir omsatt med p-toluen-sulfonsyre, morfolin og KCN for å gi ot- (o-fluorfenyl) -4-morfolinacetonitril som en gul olje. Produktet y-(o-fluorfenyl)-4-morfolinacetonitril blir omsatt med etylakrylat for å gi etyl-y -cyano-y-(o-f luor-fenyl) -4-morfolinbutyrat som en olje. En løsning av den fore-
gående forbindelse og hydrazinhydrat i etanol blir tilbakeløps-behandlet for å gi 6-(o-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon som krystaller, sm.p. 119-121°C. Den foregående forbindelse blir oppvarmet méd brom i eddiksyre for å gi 6-(o-fluorfenyl)-3(2H)pyridazinon som krystaller (fra CH2Ci2-heksan), sm.p. 173-175°C.
En blanding av den foregående forbindelse og fosforoksyklorid blir tilbakeløpsbehandlet på et dampbad for å gi 3-klor-6-(o-fluorfenyl)pyridazin som krystaller, sm.p. 95-96°C.
En blanding av 5,0 g med 3-klor-6-(o-fluorfenyl)pyridazin
og 2,88 g formylhydrazin i 75 ml n-butanol blir tilbakeløpsbe-
handlet i 48 timer og blir opparbeidet som i eksempel 35 for å
gi 1,1 g av produktet som kremfargede krystaller, sm.p. 161-163°C.
Eksempel 53
Fremstilling av 3- metyl- 6-( o- fluorfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
Som i eksempel 36 blir en blanding av 2,5 g med 3-klor-6-(o-fluorfenyl)pyridazin og 1,76 g acetylhydrazin i 50 ml n-butanol tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi 2,0 g med produkt som krystaller med annenklasses hvitfarge, sm.p. 147-149°C.
Eksempel 54
Fremstilling av 6-( m- fluorfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Som i eksempel 35 blir de følgende omsetninger utført. m-fluorbenzaldéhyd blir omsatt med p-toluen-sulfonsyre, morfolin og KCN for å gi a-(ra-fluorfenyl)-4-morfolinacetonitril som krystaller (fra<CH>jClj-heksan), sm.p. 74-75°C.
Den foregående forbindelse blir omsatt med etylakrylat
for å gi etyl-y-cyano-y - (m-f luorfenyl)-4-morfolinbutyrat som krystaller (fra CH2Cl2-heksan), sm.p. 88-90°C.
En løsning av den foregående forbindelse og hydrazinhydrat i etanol blir tilbakeløpsbehandlet for å gi 6-(m-fluorfenyl) -4 ,5-dihydro-3- (2H) pyridazinon som krystaller (fra CHjClj-heksan), sm.p. 132-134°C.
Den foregående forbindelse blir oppvarmet med brom i eddiksyre for å gi 6-(m-fluorfenyl)-3(2H)pyridazinon som krystaller (fra C<H>2Cl2-heksan), sm.p. 207-209°C.
En blanding av den foregående forbindelse ojg fosforoksyklorid blir tilbakeløpsbehandlet for å gi 3-klor-6-(ra-fluorfenyl)-pyridazin som krystaller, sm.p. 133-135°C.
En blanding av 3,6 g med 3-klor-6-(m-fluorfenyl)pyridazin og 2,06 g formylhydrazin i 50 ml n-butanol blir tilbakeløpsbe-handlet i 48 timer og opparbeidet som i eksempel 35 for å gi produktet som krystaller, sm.p. 159-161°C.
Eksempel 55
Fremstilling av 3-mety1-6-( m- fluorfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- blpyridazin
Som i eksempel 36 blir en blanding a<y>3,0 g med 3-klor-6-(m-fluorfenyl)pyridazin, 2,14 g acetylhydrazin og 50 ml n-butanol tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi 2,0 g av produktet som krystaller, sm.p. 184-186°C.
Eksempel 56
Fremstilling av 6-( o- klorfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Som i eksempel 35 blir følgende omsetninger utført, o-klorbenzaldehyd blir omsatt med p-toluen-sulfonsyre, morfolin og KCN for å gi a-(p-klorfenyl)-4-morfolinacetonitril som krystaller (fra CH2Cl2-heksan), sm.p. 40-42°C.
Den foregående forbindelse blir omsatt med etylakrylat
for å gi etyl-y-cyano-Y -(o-klorfenyl)-4-morfolinbutyrat som en olje.
En løsning av den foregående forbindelse og hydrazinhydrat i etanol blir tilbakeløpsbehandlet for å gi 6-(o-klorfenyl)-4,5-dihydror3(2H)pyridazinon som krystaller, sm.p. 114-116°C.
Den foregående forbindelse blir oppvarmet med brom i eddiksyre for å gi 6-(o-klorfenyl)-3(2H)-pyridazinon som krystaller, sm.p. 214-216°C.
En blanding av den foregående forbindelse og fosforoksyklorid blir tilbakeløpsbehandlet for å gi 3-klor-6-(o-klorfenyl)-pyridazin som krystaller, sm.p. 145-147°C.
En blanding av 5,67 g med 3-klor-6-(o-klorfenyl)-pyridazin og 3,03 g formylhydrazin i 50 ml butanol blir tilbake-løpsbehandlet i 48 timer for å gi 2,3 g med produkt som lysegule krystaller, sm.p. 156-158°C.
Eksempel 57
Fremstilling av 3T- metyl- 6- ( o- klorfenyl)- 1, 2 , 4- triazolo[ 4, 3- bl-pvridazin
Som i eksempel 36 blir en blanding av 5,5 g 3-klor-6-(o-klorfenyl)pyridazin og 3,6 g acetylhydrazin i 75 ml n-butanol tilbakeløpsbehandlet i 72 timer for å gi 2,2 g med produkt som krystaller med annenklasses hvitfarge, sm.p. 146-148°C.
Eksempel 58 Fremstilling av 4- metyl- 6- ( a, Qt, at- trifluor- ra- toivl)- 4>5- dihydro-3( 2H) pyridazinon
Til en løsning av 60,0 g med a- r faa, a, at- tr i£luor-m-tolyl)-4-morfolinacetonitril i 200 ml tetrahydrofuran blir det satt 5 ml av en løsning av 30 %-ig kaliurahydroksyd i metanol. Til blandingen blir det satt 22,0 ml med metakrylnitril og blandingen blir om-rørt natten over. Blandingen blir konsentrert til tørrhet under vakuum og residuet blir oppløst i kloroform. Løsningen blir ført gjennom en kolonne med vannholdig magnesiumsilikat. Elueringsmidlet blir konsentrert til en gul olje som blir krystallisert
fra eter-heksan for å gi 47 g med kremfargede krystaller, sm.p. 88-90°C. Den foregående forbindelse (107 g) blir oppvarmet på et dampbad med en blanding av 600 ml eddiksyre og 75 ml vann i 18 timer. Løsningsmidlet blir fjernet for å gi en olje. En blanding av oljen i 500 ml 6N HCl blir tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Blandingen blir avkjølt og ekstrahert med kloroform. Kloroform-sjiktet blir vasket med vann og mettet NaCl-løsning
og blir ført gjennom en kolonne med vannholdig magnesiumsilikat. Løsningsmidlet blir fjernet fra elueringsmidlet og residuet blir krystallisert fra eter-heksan for å gi 29,4 g med 2-metyl-3-(m-trifluormetylbenzoyl)propionsyre som lyserøde krystaller, sm.p. 90-93°C.
En blanding av den foregående forbindelse (25,4 g) og
5,0 ml hydrazinhydrat i 200 ral etanol blir tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Blandingen blir avkjølt og filtrert for å gi 21,8 g med produkt som kremfargede krystaller, sm.p. 188-190°C. En prøve blir omkrystallisert fra CHClj-heksan for å gi krystaller med annenklasses hvitfarge, sm.p. 191-193°C.
Eksempel 59
Fremstilling av 8- metyl- 6-( a, g, a- trifluor- m- tolyl)- l, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin
Til en løsning av 4-metyl-6-(a,a,Qf-trifluor-m-tolyi)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon (20,5 g) i 200 ml eddiksyre blir det por 8 jons vi 8 satt 14,4 brom i 25 ml eddiksyre.. Blandingen blir oppvarmet il/2 time og løsningsmidlet blir fjernet under vakuum. Til residuet blir det tilsatt is og vann og blandingen blir filtrert for å gi 20,4 g med 8-raet<y>l-6-(a,a,a-trifluor-m-tol<y>l)-3(2H)-pyridazinon som kremfargede krystaller, sm.p. 234-237°C.
Den foregående forbindelse (19,4 g) og 200 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet på et dampbad i 18 timer. Blandingen blir konsentrert til tørrhet under vakuum og til residuet blir det satt is og vann. Blandingen blir filtrert og det faste stoff blir omkrystallisert fra CHClj-heksan for å gi 18,0 g med 3-klor-4-metyl-6-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)pyridazin som kremfargede krystaller, sm.p. 123-126°C.
En blanding av 8,0 g av den foregående forbindelse, 3,52 g formylhydrazin og 125 ml n-butanol blir tilbakeløpsbe-handlet i 48 timer og konsentrert til tørrhet under vakuum. Residuet i CHCl^ blir ført gjennom en kolonne av vannholdig magnesiumsilikat, elueringsmidlet blir konsentrert og residuet blir krystallisert fra CHjClj-heksan for å gi produktet som krystaller, sm.p. 181-183 C.
Eksempel 60 Fremstilling av 3, 8- dimetyl- 6-( a, at, a- trifluor- m- tolyl)-!, 2, 4-triazolo[ 4, 3- b] pyridazin Som i eksempel 36 blir en blanding av 8,0 g med 3-klor-4-metyl-6-(a,o?,Q!-trifluor-m-tolyl)pyridazin og.4,34 g acetylhydrazin i 125 ml n-butanol tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi 3,9 g med produkt som krystaller, sm.p. 196-198°C.
Eksempel 61 Fremstilling av 7- mety 1- 6- ( a . a; ot- trif luor- m- tolyl) - 1, 2 , 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin Til en løsning av ot^ (a,a,o-trif luor-rar-tolyl)-4-morfolinacetonitril i 100 ml tetrahydrofuran blir det satt 1,0 ml av en 30 %-ig KOH-etanol-løsning. Til blandingen blir det satt 2,56 g krotononitril og blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen blir konsentrert til tørrhet under vakuum og residuet blir oppløst i kloroform. Løsningen blir ført gjennom en kolonne av vannholdig magnesiumsilikat. Elueringsmidlet blir konsentrert til en olje (17,3 g) som blir krystallisert fra heksan og omkrystallisert fra CHCl^-heksan for å gi 3-raetyl-2-arorfolino-2- (a,a,a-trifluor-ra-tolyl)glutaronitril som krystaller, sm.p. 115-118°C.
En blanding av den foregående forbindelse (39 g) i 500 ml med 75 %-ig eddiksyre blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer og løsningsmidlet blir fjernet under vakuum. Residuet blir oppløst i CHjClj og løsningen blir vasket med vann, mettet natriumbikarbonat og mettet NaCl-løsning. Det organiske sjikt blir tørket (MgSO^) og ført gjennom en kolonne med vannholdig magnesiumsilikat. Elueringsmidlet blir konsentrert for å gi 27,4 g med 3- (m-trifluorraetylbenzoyDbutyronitril som en gul olje.
En blanding av den foregående forbindelse (26,4 g) og
500 ml med 6N HCl blir tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Blandingen blir avkjølt og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt blir ekstrahert med mettet NaHCO^-løsning. Det basiske vandige ekstrakt blir surgjort med 6N HCl og ekstrahert med eter. Eter-sjiktet blir vasket med mettet NaCl-løsning, tørket (MgSO^) og konsentrert for å gi 24,2 g med 3-(m-trifluormetylbenzoy1)-smørsyre som en fargeløs olje.
En blanding av den foregående forbindelse (24,3 g), 5,0 ml hydrazinhydrat og 200 ml etanol blir tilbakeløpsbehandlet i 18 timer og løsningsmidlet blir fjernet under vakuum. Residuet blir opp løs t i diklormetan og «løsningen blir ført gjennom en kolonne med vannholdig magnesiumsilikat. Elueringsmidlet blir konsentrert for å gi 20,7 g med 5-mety1-6-(a,a,a-trifluor-m-tolyl )-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon som hvite krystaller, sm.p. 132-134°C. Omkrystallisering fra CH2Cl2-heksan gir hvite krystaller, sm.p. 142-144°C.
Den foregående forbindelse blir oppvarmet sammen med brom i eddiksyre for å gi 5-mety1-6-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-3(2H)pyridazinon som hvite krystaller, sm.p. 224-227°C.
Eksempel 62
Fremstilling av 3, 7- dimetyl- 6-( a, a, a- trifluor- m- tolyl)- 1, 2, 4-triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Som i eksempel 36 blir en blanding av 8,0 g med 3-klor-5-mety1-6-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)pyridazin og 4,34 g acetylhydrazin i 125 ml n-butanol tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi 6,2 g med kremfargede krystaller, sm.p. 185-187°C.
Eksempel 63
Fremstilling av 6-( m- tolyl)- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Som i eksempel 35 blir de følgende omsetninger utført. m-tolualdehyd blir omsatt med p-toluensulfonsyre, morfolin og KCN for å gi of-(m-tolyl)-4-morfolin-acetonitril som krystaller, sm.p. 59-60°C.
Den foregående forbindelse blir omsatt med etylakrylat for å gi etyl- y -cyanor-y - (m-tolyl)-4-morfolinbutyrat som en olje.
En løsning av den foregående forbindelse og hydrazinhydrat i etanol blir tilbakeløpsbehandlet for å gi 6-(m-tolyl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon som hvite krystaller, sm.p. 130-132°C.
Den foregående.forbindelse blir oppvarmet sammen med brom i eddiksyre for å gi 6-(m-tolyl)-3(2H)pyridazinon som hvite krystaller, sm.p. 202-205°C.
En blanding av den foregående forbindelse og fosforoksyklorid blir tilbakeløpsbehandlet for å gi 3-klor-6-(m-tolyl)-pyridazin som krystaller av annenklasses hvitfarge, sm.p. 112-113°C.
En blanding av 6,0 g med 3-klor-6-j(m-tolyl) pyridazin og 3,52 g formylhydrazin i 100 ml n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer og opparbeidet som i eksempel 35 for å gi 2,0 g med hvite krystaller (fra CHClj-heksan), sm.p. 164-166°C.
Eksempel 64
Fremstilling av 3- metyl- 6-( m- tolyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Som i eksempel 36 blir en blanding av 6,0 g med 3-klor-6-(m-tolyl)-pyridazin og 4,34 g acetylhydrazin i 100 ral n-butanol tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi 2,0 g med kremfargede
krystaller, sm.p. 160-162°C.
Eksempel 65
Fremstilling av 3- propyl- 6-( a, a, atrifluor- p- tolyl)- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin
En blanding av 5,0 g med 3-klor-6-(a,a,a-trifluor-p-tolylf-pyridazin, 3,94 g smørsyre-hydrazid og 100 ml n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Løsningsmidlet blir fjernet under vakuum og residuet blir oppløst i kloroform..Løsningen blir ført gjennom en kolonne med vannholdig magnesiumsilikat og elueringsmidlet blir konsentrert for å gi 3,2 g med produkt. Omkrystallisering fra CHClg-heksan gir krystaller, sm.p. 173-175°C.
Eksempel 66
Fremstilling av 3- ety1- 6-( a, a , a- trifluor- m- tolyl)- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin En blanding av 5,0 g méd 3-klor-6-(a,a,a-trifluor-m-tolyl) pyr idazin , 3,40 g propionsyre-hydrazid og 100 ml n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Løsningsmidlet blir fjernet under vakuum og residuet blir oppløst i kloroform. Løsningen blir ført gjennom en kolonne av vannholdig magnesiumsilikat og elueringsmidlet blir konsentrert for å gi 3,0 g med krystaller (fra CHClg-heksan) , sm.p., 183-185°C.
Eksempel 67
Fremstilling av 3- ety1- 6-( a, q, a- trifluor- p- tolyl)- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin
Som i eksempel 65 blir 5,0 g med 3-klor-6-(a,a,a-trifluor-p-tolyl) pyridazin og 3,40 g propionsyre-hydrazid i 100 ml butanol tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi 3,1 g med hvite krystaller (fra CHClj-heksan), sm.p. 194-196°C.
Eksempel 68
Fremstilling av 6-( 4- klor- a, a, a- trifluor- m- tolyl)- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin
I henhold til metoden i "Organic Synthesés" blir 5-amino-2-klorbenzotrifludrid omdannet til 4-klor-3-(trifluormetyl)benzaldehyd. Sam i eksempel 35 blir de følgende omsetninger utført. 4-klor-3-(trifluormetyl)benzaldehyd (13,9 g), 14,27 g p-toluen-sulfonsyre, 13,01 g morfolin og 4,88 g kaliumcyanid ble omsatt
for å gi a-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-4-morfolinacetonitril som hvite krystaller, sm.p. 73"74°C Denne forbindelse (14,0 g) blir omsatt med etylakrylat for gi etyl-y-cyano-y-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-4-morfolinbutyrat som en gul olje (16,5 g). Denne forbindelse (16,5 g) blir omsatt med 2,11 g hydrazin i 100
ral etanol for å''-.gi 6-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (4,2 g) som hvite krystaller, sm.p. 195-198°C. Dette mellomprodukt blir oppvarmet sammen med brom i eddiksyre for å gi 6-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon som hvite krystaller, sm.p. 249-251°C. En blanding av denne forbindelse (5 g) og 60 ml fosforoksyklorid blir tilbakeløpsbehandlet i 18 timer for å gi 3-klor-6-[4-klof-3-(trifluormetyl)fenyljpyrida-zin som kremfargede krystaller, sm.p. 145-147°C. En blanding av
2,2 g av den foregående forbindelse, 0>9 g formylhydrazin og 50 ml n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi 2,1 g med
produkt, sm.p. 211-214°C. Omkrystallisering fra n-propanol gir kremfargede krystaller, sm.p. 217-218°C.
Eksempel 69
Fremstilling av 3- metyl- 6-( 4- klor- a, a , a- trifluor- m- tolyl)- 1, 2, 4-triazolo[ 4, 3- b] pyridazin Som i eksempel 36 blir en blanding av 2,2 g med 3-klor-6-[4-klor-3-(trifluormetyl)fenyl]pyridazin og 1,11 g acetylhydrazin i 50 ml butanol tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi produktet som krystaller, sm.p. 267-269°C.
Eksempel 70 Fremstilling av 6-( 3, 4- diklorfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Som i eksempel 35 blir de følgende omsetninger utført. 3,4-diklorbenzaldehyd (106,3 g) blir omsatt med 124 g p-toluen-sulfonsyre, 122 g morfolin og 45 g kaliumcyanid i 500 ml tetrahydrofuran for å gi 136,9 g med a-(3,4-diklorfenyl)-4-morfolinacetonitril som kremfargede krystaller, sm.p. 69-71°C. Denne forbindelse (136,9 g) blir omsatt med 50 ml etylakrylat i 600 ml tetrahydrofuran for å gi 132,6 g av en lysebrun olje. Denne olje (132,6 g) og 36 ml hydrazinhydrat i 500 ml etanol blir tilbake-løpsbehandlet for å gi 63,5 g med 6-(3,4-diklorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon som gule krystaller, sm.p. 168-182°C. Dette mellomprodukt (63,45 g) og 67,5 g natrium-m-nitrobenzensulfonat og 52,0 g natriumhydroksyd i 2 liter vann blir oppvarmet på et dampbad natten over for å gi 26,4 g med 6-(3,4-diklorfenyl)-3(2H)-pyridazinon som lysebrune krystaller, sm.p. 215-218°C. Den foregående forbindelse (10 g) og 100 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet på et dampbad for å gi 8,9 g med 3-klor-6-(3,4-diklorfenyl)-pyridazin. Kolonne-kromatografering på silikagel med kloroform-metanol (95,5) gir 5,5 g med produkt som krystaller, sm.p. 188-189°C.
Eksempel 71
Fremstilling av 3-mety1-6-( 3, 4- diklorfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
En blanding av 2,6 g med 3-kior-6-(3,4-diklorfenyl)-pyridazin og 1,8 g eddiksyre-hydrazid blir oppvarmet i 50 ml n-butanol i 24 timer for å gi eksempel-produktet, sm.p. 267-269°C.
Eksempel 72
Fremstilling av 50 rag' a tabletter
3,7,8-trietyl-6-feny 1-1,2 ,4-:triazolo [4,3-b]pyridazinet, laktosen og maisstivelsen (for blanding) blir blandet sammen. Maisstivelsen (for pasta) blir suspendert i 600 ml vann og oppvarmet under omrøring for å danne en pasta. Denne pasta blir så anvendt for å granulere de blandede pulvere. Ytterligere vann blir om nødvendig anvendt. De fuktige granulater blir ført gjennom en hand-sikt nr. 8 og tørket ved 49°C. De tørre granulater blir så ført gjennom en sikt nr. 16. Blandingen blir smørt med 1 % magnesiumstearat og presset sammen til tabletter i en egnet tablettdannelses-maskin.
Eksempel 73
Fremstilling av oral suspensjon
Sorbitol-løsningen blir satt til 40 ml destillert vann og 3,8-di-n-butyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinet blir suspendert deri. Sakkarinet, natriumbenzoatet, aromastoffet og fargestoffet blir tilsatt og oppløst. Volumet blir justert til 100 ml med destillert vann. Hver ml med sirup inneholder 5 mg med 3,8-di-n-buty1-6-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin.
Eksempel 74
Fremstilling av parenteral løsning
I en løsning av 700 ml propylenglykol og 200 ml injeksjonsvann blir det suspendert 20,0 g med 7,8-di-n-propyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-monohydroklorid under omrøring. Etter at suspensjonen er fullført blir pH justert til 5,5 med saltsyre og volumet blir oppfylt til 1000 ml med injeksjonsvann. Sammensetningen blir sterilisert, fyllt på 5,0 ml's ampuller som hver inneholder 2,0 ral (representerer 40 mg med medikament) og som lukkes under nitrogen.
Eksempel 75
Fremstilling av 3, 7, 8- triraetyl- 6- fenyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b1-pyridazin En porsjon på 200 g med 3-benzoyl-2,3-dimetyl-propionsyre og 60 g hydrazinhydrat blir satt til en liter etylalkohol og rørt med tilbakeløp i 18 timer.Reahajonsblandingen blir så avkjølt i et isbad bg oppsamlet på konvensjonell måte for å gi 4,5-dihydro-4,5-dimetyl-6-feny1-3(2H)pyridazinon som et kremfarget fast stoff. Dette produkt blir delvis oppløst i 600 ml iseddik. Dertil blir det porsjonsvis satt en løsning av 50 ral brora i 100 ral iseddik mens det varmes opp på et dampbad (tilnærmet 15 % med bromløsning blir satt til reaksjonsblandingen før oppvarmingen begynner og det er nødvendig med ca. 1 time for å fullføre tilsetningen, og under denne tid blir det avgitt hydrogenbromid-gass). Etter at tilsetningen er fullført, blir reaksjonsblandingen oppvarmet på et dampbad i én time, og så blir blandingen hellet ned på knust is. Det resulterende faste stoff blir filtrert i vakuum, vasket rikelig med vann og luft-tørket for å gi 4,5-diraetyl-6-feny1-3(2H)pyridazinon som et kremfarget fast stoff. Dette materiale blir satt til 800 ml
fosforoksyklorid og blir oppvarmet på et dampbad i 5 timer.
Reaksjonsblandingen blir konsentrert for å fjerne overskudd av fosforoksyklorid og blir så fortynnet med kaldt vann. Det resulterende faste stoff blir filtrert i vakuum, vasket rikelig
med vann og luft-tørket for å gi 3-klor-4,5-dimetyl-6-fenyl-pyridazin som et lyserødt fast stoff. En porsjon på 10 g av dette produkt pluss 8 g N-acetylhydrazin og 100 ml n-butylalkohol blir hensatt for å orarøres med tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt i et isbad og det resulterende faste stoff blir filtrert i vakuum, vasket først med petroleter og så med
vann og blir luft-tørket. Det faste stoff blir omkrystallisert fra etylalkohol etter behandling med aktivert trekull, og blir tørket i vakuum for å gi 3,7,8-trimetyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo-(4,3-b1pyridazin som et hvitt fast stoff.
Eksempel 76 Fremstilling av 7- metyl- 6- feny1- 1, 2, 4- triazol6[ 4, 3- b] pyridazin Eh porsjon på 10 g med 6-(p-bromfenyl)-5-raety1-3(2H)-pyridazinon (J. Medicinal Chem., 17, 281 (1974)] og 100 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet ved dampbad-temperatur i 3 timer. Blandingen blir satt dråpevis til kaldt vann under omrøring. Det resulterende faste stoff blir filtrert og vasket med.vann for å gi 3-(p-bromfenyl)-6-klor-4-metyl-pyridazin som et grått
fast stoff. En blanding av 1,5 g av denne forbindelse, 0,64 g formylhydrazin og 25 ml n-butylalkohol blir omrørt under tilbake-løp i 18 timer. Reaks jonsblandingen blir avkjjØlt i et isbad, blir filtrert, og det faste stoff blir omkrystallisert fra metylalkohol for å gi 6-(p-bromfenyl)-7-metyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazin.
En blanding av 10 g av ovennevnte materiale, 30 ml araraoniumhydroksyd',.250 ml etylalkohol og en katalytisk mengde
med 10 % palladium på trekull blir ristet i en Parr-rister i 18 timer. Opptaket av 15,9 kg med hydrogen blir fullført i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen blir så filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet blir konsentrert til et hvitt fast stoff som blir finfordelt med petroleter. Det faste stoff blir oppsamlet ved filtrering, blir luft-tørket:og omkrystallisert
fra metanol-etylacetat for å gi 7-mety1-6-feny1-1,2,4-triåzolo-[4,3-b]pyridazin som hvite krystaller, sm.p. 188-i90°C.
Eksempel 77
Fremstilling av 3- metyl- 6- fenyl- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin TittelforbindeIsen blir fremstilt ved metoden til Duffin et al, som angitt i britisk patent nr. 839.020, utgitt 29. juni 1960.
Eksempel 78 Fremstilling av 3, 8- dimetyl- 6- fenyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin TittelforbindeIsen blir fremstilt ved metoden til Leelerc&Wermuth som angitt i Bull. Soc. Chim. France, nr. 5, 1752 (1971).
Eksempel 79Fremstilling av 7- isoprbpyl- 6- fenyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Fremgangsmåten fra eksempel 4 blir gjentatt ved anvendelse av ekvimolare mengder av 3-benzoyl-3-i8opr6pyi-propionsyre og N-formylhydrazin i stedet for 3-benzoyl-2,3-dimetyl-;propionsyre og N-acetylnydrazin som anvendes i det eksemplet. På denne måte
erholdes tittel-forbindeIsen med like godt utbytte.
Eksempel 80 Fremstilling av 8- isobutyl- 6- fenyl- l, 2, 4- triazolo{ 4, 3- b] pyridazin
Ved å' følge den generelle fremgangsmåte i eksempel 4 blir 3-benzoyl-2-isobutyl-propionsyre omdannet til 3-klor-4-isobutylpyridazin hvilket blir behandlet med N-formylhydrazin for å gi tittelforbindeIsen.
Eksempel 81
Fremstilling av 3- ety1- 7- mety1- 6- feny1- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 4 blir gjentatt, men 3-benzoyl-2,3-diaretyl-propionsyre og N-acetylhydrazin som anvendes i det eksemplet blir erstattet med 3-benzoyl-3-raetylpropionsyre og N-prppionylhydrazin.
Eksempel 82
Fremstilling av 6- feny1- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
En porsjon på 10 g av 3-klor-6-fenylpyridazin (Chem. Abs., 44, 56161), 6,6 g formylhydrazin og 100 ml n-butanol blir tilbake-løpsbehandlet i 48 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt i et isbad. Det resulterende faste stoff blir filtrert, vasket med petroleter og vann og blir lufttørket for å gi 6-feny1-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin som lysebrune krystaller, sm.p. 138-139°C.
Eksempel 83
Fremstilling av 8- metyl- 6- fenyl- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- bIpyridazin
En blanding av 13,2 g med 4-mety1-6-feny1-3(2H)pyridazinon og 200 ral fosforoksyklorid blir oppvarmet på et dampbad i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir filtrert. Filtratet blir konsentrert inntil det er fritt for overskudd av fosforoksyklorid. Residuet blir omrørt med isvann og blir filtrert. Det faste stoff blir vasket med vann og luft-tørket for å gi 3-klor-4-metyl-6-feny1-pyridazin som et kremfarget fast stoff.
En blanding av 2,05 g av ovennevnte produkt, 1,2 g formyl-hydrazin og 50 ml n-butanol blir omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Reaksjonsblandingen blir konsentrert inntil den er fri
for løsningsmiddel og residuet blir omrørt med dietyleter. Blandingen blir filtrert for å gi et kremfarget fast stoff. Dette
faste stoff blir omkrystallisert fra metanol etter behandling med aktivert trekull. Metanol-filtratet blir hensatt for å inndampes sakte ved romtemperatur, og dette resulterer i dannelse av hvite
nåler sammen med en mørkegul olje. Oljen blir fjernet og nålene blir vasket med en liten mengde dietyleter som blir dekantert. Nålene blir så omkrystallisert fra metanol-dietyleter-petroleter . for å gi 8-raety1-6-feny1-1,2,4-triazolo(4,3-b]pyridazin som hvite krystaller, sm.p. 150-151°C.
Eksempel 84
Fremstilling av 3- n- propy1- 6- feny1- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
En blanding av 10 g 3-klor-6-fenylpyridazin, 11,2 g smørsyre-hydrazid og 100 ml n-butanol blir oppvarmet under til-bakeløp i 40 timer. Løsningen blir avkjølt og utfelningen blir filtrert og vasket med petroleter og vann. Filtratet blir konsentrert til en olje hvori det dannes en utfelning ved tilsetning av petroleter. Utfelningen blir oppsamlet og vasket med petroleter og vann. De faste stoffer blir forenet og omkrystallisert fra 30 ml etanol for å gi 3-n-propy1-6-feny1-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazin som krystaller, sm.p. 123-125°C.
Eksempel 85
Fremstilling av 3- ety1- 6- feny1- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- blpyridazin En blanding av 7,6 g 3-klor-6-fenylpyridazin, 7,4 g propionsyre-hydrazid og 60 ml n-butanol blir omrørt ved tilbake-løpstemperatur i 48 timer. Løsningen blir avkjølt i et kjølerom, konsentrert for å fjerne løsningsmidlet og finfordelt med vann for å gi krystaller. Blandingen blir filtrert, vasket med petroleter og vann og blir tørket. Produktet blir omkrystallisert fra 20 ml etanol for å gi 3-ety1-6-feny1-1,2,4-triazolpl4,3-b]pyridazin, sm.p. 133-135°C.
En blanding av den foregående forbindelse og formyl-hydrazin i n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet i 24 timer for å gi 6-(3,4-diklorfenyl)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin.
Eksempel 86
Fremstilling av 3-mety1-6-( 3, 4- diklorfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4,3-b]-pyridazin
En blanding av 2,6 g 3-klor-6-(3,4-diklorfenyl)pyridazin og 1,8 g eddiksyrehydrazid blir oppvarmet i 50 ml n-butanol i 24 timer for å gi eksempel-produktet.
Eksempel 87
Fremstilling av 6-[ 2- klor- 5-( trifluormetyl) fenyl] triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin 3
Som i eksempel 68 blir 3-amino-4-klorbenzotrifluorid om dannet til2-klor-5-(trifluormetyl)benzaldehyd, hvilket blir omdannet til 3-klor-6-[2-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]pyridazin som kremfargede krystaller. En blanding av 2,2 g av denne forbinde&se, 0,9 g formylhydrazin og 50 ml n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi eksempel-produktet.
Eksempel 88 Fremstilling av 3-mety1-&-[2-klor-5-( trifluormetyl) fenyl] 1, 2, 4-triazolo( 4, 3- b] pyridazin
Som i eksempel 36 blir en blanding av 2,2 g 3-klor-6-[2-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]pyridazin og 1,11 g acetylhydrazin i 50 ml n-butanol tilbakeløpsbehandlet i 48 timer for å gi eksempel-produktet.
Eksempel 89
Fremstilling av 6-[ 4- nitro- 3-( trifluormetyl) fenyl]- 3( 2H) pyridazinon
En blanding av 2,0 g 6-[3-trifluormetyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon og 10 ml rykende salpetersyre blir oppvarmet på et dampbad i 30 minutter. Blandingen blir hellet ned på knust is, blir filtrert og det faste stoff blir vasket med vann. Det gule faste stoff (2,2 g) blir oppløst i 20 ml 5N NaOH. Blandingén blir bråkjølt (isbad) og filtrert. Det faste stoff blir oppløst i vann og løsningen blir surgjort med saltsyre. Det faste stoff blir filtrert og vasket med vann for å gi 1,0 g medkremfargede krystaller, sm.p. 235-238°C. Omkrystalliséfing fra dimetyl-formami.d-vann gir produktet som krystaller, sm.p. 238-241°c.
Eksempel 90
Fremstilling- av 6-[ 4- nitro- 3-( trifluormetyl) fenyl]- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin
En blanding av 7,0 g 6-[4-nitro-3-(trifluormetyl)féhyl]-3(2H)pyridazinon og 80 ml fosforoksyklorid blir oppvarmet på et dampbad i 18 timer. Løsningsmidlet blir fjernet og det blir satt isvann til residuet* Filtrering gir 7,2 g med 3-klor-6-[4-nitro-3-(trifluormetyl)fenyl]pyridazin som lysebrune krystaller, snwp. 129-135°C. Omkrystallisering fra diklormetan-heksan gir kremfargede krystaller, sm.p. 151-155°C. Den foregående forbindelse blir omsatt med formylhydrazin i n-butanol under til-bakeløp i 24 timer for å gi eksempel-produktet.
Eksempel 91 Fremstilling av 3- metyi- 6-[ 4- nitro- 3-( trifluormetyl) fenyl]-!, 2, 4-triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
En blanding av 4,0 g 3-klor-6-[4-nitro-3-(trifluormetyl)-i én fenyl]pyridazin og 1,95 g acetylhydrazin i 40 ml n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet i 18 timer for å gi produktet som krystaller, sm.p. 293-295°C.
Eksempel 92
Fremstilling av 6-[ 4- fluor- 3-( trifluormetyl), fenyl1- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin En blanding av 10 g 6-[4-nitro-3-(trifluormetyl)fényl]-3(2H)pyridazinon i 50 ral trifluoreddiksyre blir redusert med
hydrogen og palladium på karbon for å gi 6-{4-amino-3-(trifluormetyl) fenyl]1-3(2H)pyridazinon. Den foregående forbindelse blir omdannet til 6-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon ved den fremgangsmåte som er beskrevet i J. Org. Chem., 26, 468
(1961). Den foregående forbindelse blir omsatt med fosforoksyklorid som beskrevet i eksempel 47 for å gi 3-klor-6-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]pyridazin, som blir omsatt med formylhydrazin som beskrevet,i eksempel 48, for å gi eksempel-produktet.
Eksempel 93Fremstilling av 3- raetyl-[ 4- fluor- 3-( trifluormetyl) fenyl]- 1, 2, 4-triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
Som beskrevet i eksempel 36 blir 3-klor-6-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]pyridazin omsatt med eddiksyre-hydrazid i n-butanol for å gi eksempel-produktet.
Eksempel 94 Fremstilling av 3- métyl-[ 4- klor- 3-( trifluormetyl) fenyl]- l. 2, 4-triazolo[ 4, 3- b] pyridazin
I samsvar raed fremgangsmåten i J. Org. Chem., 25, 468
(1961) blir 6-[4-amino-3-(trifluormetyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
omdannet til 6-[3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon. Den foregående forbindelse blir omsatt med fosforoksyklorid for
å gi 3-klor-6-[4-klor-3-trifluormetyl)fenyl]pyridazin som blir omsatt mied eddiksyre-hydrazid, som i eksempel 36, for å gi produktet, sm.p. 267-269°C. - Eksempel 95 Fremstilling av 3- metyl- 6-[ 4- åmino- 3-( trifluormetyl) fényl]- 1, 2, 4- •
triazolo[ 4, 3- b] pyridazin En blanding av 5 g 3-mety1-6-[3-riitro-5-trifluormétyl)-fenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin i 75 ml trifluoreddiksyre blir redusert med hydrogen og palladium-på-karbbn-katalysator for å danne eksempel-produktet. Omkrystallisering fra metanol
gir kremfargede krystaller, sm.p. 240-242°C.
Eksempel 96
Fremstilling av 3-mety1-6-( 2- klor- 5- metylfenyl)- 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- b] pyridazin Som beskrevet i eksempel 35 blir 2-klor-5-metyl-benz-aldehyd omsatt med morfolin og kaliumcyanid for å gi y-(2-klor-5-metylfenyl)-4-morfolinacetonitril. På ehlignende måte som
beskrevet i eksempel ,35 blir den foregående forbindelse omdannet til 3-klor-6-(2-klor-5-metylfenyl)-pyridazin som blir omsatt med eddiksyre-hydrazid .i n-butanol under tilbakeløp i 24 timer for å gi.eksempel-produktet.
Eksempel 97 Fremstilling av 3- metyl- 6-( 2, 3- diklorfenyl)- 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
Som beskrevet i eksempel 35 blir 2,3-diklorbenzaldehyd omdannet til 3-klor-6-(2,3-diklorfenyl)pyridazin. En blanding av denne forbindelse og eddiksyre-hydrazid i n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet i 24 timer for å gi eksempel-produktet.-Eksempel 98 Fremstilling av 6-( 2- metyl- 5- klorfenyl)- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- b]-pyridazin
Som beskrevet i eksempel 35 blir 2-metyl-5-klorbenz-aldehyd omdannet til 3-klor-6-(2-mety1-5-klorfenyl)-pyridazin. En blanding av den foregående forbindelse og formylhydrazin i n-butanol blir tilbakeløpsbehandlet x 24 timer for å gi eksempel-produktet.
Eksempel 99
Fremstilling av 6-[ 3- klor- 5- ( trif luormetyl) fenyl]- 1'. 2 , 4- triazolo-[ 4 , 3- b] pyridazin
Som beskrevet i eksempel 35 blir 3-klor-5-(trifluormetyl)-benzaldehyd omdannet til 3-klor-6-I3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]-pyridazin. Denne forbindelse blir omsatt med formylhydrazin i n-butanol under tilbakeløpti 24 timer for å gi eksempel-produktet.
Eksempel 100
Fremstilling av 3- mety1- 6-[ 3- klor- 5-( trifluormetyl) fenyl]-!, 2, 4-triazolo[ 4, 3- b] pyridazin En blanding av 3-klor-6-[3-klor-5-(trifluormetyl)fenyl]-pyridazin og eddiksyre-hydrazid i n-butanol blir tilbakeløps-behandlet i 24 timer for å gi eksempel-produktet.
Claims (20)
1. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formelen:
hvor hver av RjV og R^ enkeltvis ér valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer og R^ er hydrogen, fluor; klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, amino, acetamido,
karbamoyl, tibkarbamoyl eller alkyl med opp til 4 karbonatomer,
med den første betingelse at minst en av R^ pggR2 er hydrogen,
med den andre betingelse at når R^ , R2 og R^ alle er hydrogen,
så kan Rg ikke være metyl, og med den tredje betingelse at når R2 og Rg begge er metyl, så kan R^ og R^ ikke være hydrogen? og farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor R^ og R2 begge er hydrogen, R^ er metyl og er meta-trifluormetyl.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor hver av R^, R2 og R^ enkeltvis er valgt frå gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer og R4 er hydrogen, fluor i klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, amino, acetamido,
karbamoyl, tiokarbamoyl eller alkyl med opp til 4 karbonatomer, med den første betingelse at minst en av R^ og R2 er hydrogen,
den andre betingelse at når R^ , R2 og R4 alle er hydrogen, så kan Rg ikke være metyl, og den tredje betingelse at når R2 og Rg begge er metyl, så kan R^ og R^ ikke være hydrogen, hvilken omfatter å bringe en forbindelse med formelen?
hvor Ri» R2 oq R4 er som ovenfor angitt, i kontakt med en forbindelse med formelen:
0
H2 N-NH-c!-R3 hvor R er som ovenfor angitt, i et lavere-alkanol-løsningsmiddel ved tilbakeløpstemperaturen for dette i en tidsperiode som er tilstrekkelig til at det skal foregå en vesentlig grad av ringslutning, med den betingelse at minst en av R^ og R2 er hydrogen.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:.
hvor hver av R^, R2 og R3 enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen<og alkyl med opp til 3 karbonatomer og R^ er hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, amino, acetamido, karbamoyl, tiokarbamoyl eller alkyl med opp
til 4 karbonatomer, med den første betingelse at minst en av R^ ogR2 er hydrogen, den andre betingelse at når R^ og R2 begge er hydrogen, så kan R^ ikke være metyl, og den tredje betingelse at når R2 og R^ begge er metyl, så kan R^ ikke være hydrogen, karakterisert ved å bringe en forbindelse med formelen:
hvor R^, R2 °S R4 er som ovenfor angitt, i kontakt med et lavere-alkyl-ortoformiat ved 50 til 175°C i 1-24 timer, eller med et alkansyreanhydrid, et alkansyreklorid eller en ortoeater av en alkansyre hvori alkansyrene har fra 2-4 karbonatomer Ved 50 til
175°C i et inert løsningsmiddel i 1-50 timer.
5. Fremgangsmåte til nedsettelse av høyt blodtrykk hos et pattedyr, hvilken omfatter indre administrering til et pattedyr
av en effektiv mengde av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formelen:
hvor hvér av R^ , R2 og R^ enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer og R^
er hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, amino, acetamido, karbamoyl, tiokarbamoyl eller alkyl med opp til 4 karbonatomer, med den første betingelse at minst en av R^ og R2 er hydrogen, den andre betingelse at når R^ og R2 begge er .hydrogen, så kan R^ ikke være metyl, og den tredje betingelse at når R2 og R^ begge er metyl, så kan R^ ikke være hydrogen} og farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter
derav.
6. Terapeutisk preparat i dosisenhetsform som er nyttig for nedsettelse av høyt blodtrykk hos pattedyr, hvilket omfatter, sammen med en farmasøytisk bærer, fra ca. 1,0 til ca. 25,0 mg pr. kg kroppsvekt pr. daglig dosisenhet av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formelen:
hvor hver av R^, <R>2 og R^ enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av. hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer og R4 er hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, amino, acetamido, karbamoyl, tiokarbamoyl eller alkyl med opp til 4 karbonatomer, med den første betingelse at minst én av og &2 er hydrogen, den andre betingelse at når R^ og R2 begge er hydrogen, så kan R^ ikke være metyl, og den tredje betingelse at når R2 og R^ begge er metyl, så kan R^ ikke være hydrogen; og de farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
7. Fremgangsmåte for å lindre uro hos et pattedyr, hvilken omfatter indre administrering til et pattedyr av en effektiv mengde av 3-metyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[4,3-blpyridazin eller et farmakologisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
8. Terapeutisk preparat i dosisenhetsforra som er nyttig til å lindre uro hos pattedyr, hvilket omfatter fra ca. 0,03 til ca. 10,0 mg pr. kg kroppsvekt pr. daglig dosisenhet av 3-mety1-6-feny1-1,2,4-triazolo[4,3-blpyridazin eller et farmakologisk godtagbart syreaddisjonssalt derav sammen med en farma-søytisk bærer.
9. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formelen:
hvor hver av R^ , <R>2 og <R>^ enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer og hver av R4 , <R>5 , <R> g og R7 er enkeltvis valgt fra gruppen bestående av hydrogen, klor, brom, fluor, metyl, trifluormetyl, nitro, metoksy, amino, med den første betingelse at minst en av R^ og R2 er hydrogen, og den andre betingelse at to av R^ , R,., R^ og R^ er hydrogen og de gjenværende to er enkeltvis valgt fra gruppen bestående av klor, brom, fluor, metyl, trifluormetyl, nitro, metoksy og amino, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor hver av R2 og R3 enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer og R^ , R5#-Rg og R7 enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, klor, brom, fluor, metyl» trifluormetyl, nitro, metoksy, amino, med den første betingelse at minst en av R^ og R2 er hydrogen og den andre betingelse at to av R^ , R,. , Rg og R? er hydrogen og de gjenværende to er enkeltvis valgt fra gruppen bestående av klor, brom, fluor, metyl, trifluormetyl, nitro, metoksy og amino, og de farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
hvor R^, R2 , R4 , Rg, Rg og R? er som ovenfor, angitt, bringes i kontakt med en forbindelse med formelen:
hvor R er som.ovenfor angitt, i et lavere-alkanol-løsningsmiddel ved 50 til 2o6°C i 1-48 timer, og nevnte produkt utvinnes derfra.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor hver av R^, R2 og Rg enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer og R^, R,., Rg og Ry er enkeltvis valgt fra gruppen bestående av hydrogen;
. klor, brom, fluor, metyl, trifluormetyl, nitro, metoksy, amino, med den første betingelse at minst en av R^ og R2 er hydrogen, og med den andre betingelse at to av R^ , R,-, Rg og R7 er hydro-r gen og de gjenværende to er enkeltvis valgt fra gruppen bestående åv klor, brom, fluor, mietyl, trif luormetyl, nitro, metoksy og amino, og de farmasøytisk godtagbare salter derav, *
karakterisert ved at en forbindelse med formelen
hvor Ry, R2, R4, Rg, <Rg> og R7 er som ovenfor angitt, bringes i kontakt med et lavere-alkyl-ortoformiat ved 50 til 175°C i 1-48 timer eller med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av, alkansyreanhydrider, alkansyreklorider og ortoestere av alkansyrer hvor alkansyrene har fra 2 til 4 karbonatomer ved 50 til
175°C i et inert løsningsmiddel i en periode på 1-48 timer, og utvinning av nevnte produkt derfra.
12. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formelen:
hvor hver av R^ og R2 enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer, Rg er klor, fluor, metyl, metoksy eller trifluormetyl og R^ er klor, fluor, metyl, brom eller trifluormetyl, og de farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
13. Forbindelse i henhold til krav 12, hvori R^ er hydrogen, R2 er metyl/ Rg er klor og R^ er trifluormetyl.
14. Fremgangsmåte for å nedsette høyt blodtrykk hos et pattedyr, hvilken omfatter indre administrering til pattedyret av en effektiv mengda av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formelen:
hvor R^ og R2 hver enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer,R3 er klor, fluor, metyl, metoksy eller trifluormetyl og R4 er klor, fluor, metyl, brom eller trifluormetyl, og de farmakologisk godtagbare syre-addis jonssalter derav.
15. Terapeutisk preparat i dosisenhetsform som er nyttig til nedsettelse av høyt blodtrykk hos pattedyr, hvilket, sammen med en farmasøytisk bærer, omfatter fra ca. 1,0 til ca. 25,0 mk
pr. kg kroppsvekt pr. daglig dosisenhet av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av forbindelser med formelen:
hvor R^ og Rj hver enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer, R^ er klor, fluor, metyl, metoksy eller trifluormetyl og R4 er klor, fluor, metyl, brom eller trifluormetyl, og de farmakologisk godtagbare syre-addis jonssalter derav.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor hver av R^ og R2 enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer og R4 er hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, amino, acetamido, karbamoyl, tiokarbamoyl eller alkyl med opp til 4 karbonatomer, hvilken omfatter å bringe en forbindelse med formelen:
hvor R^ , R2 og R^ er som ovenfor angitt, i kontakt med et lavere-alkyl-ortoformiat ved 50 til 175°C i en periode som er tilstrekkelig for at det skal foregå en vesentlig grad av ringslutning, med den betingelse at minst en av R^ og R2 er hydrogen.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor hver av R^ og R2 enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer og R^ er hydrogen, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, nitro, amino,
acetamido, karbamoyl, tiokarbamoyl eller alkyl med opp til 4 karbonatomer, hvilken omfatter å bringe en forbindelse med formelen:
hvor R^ , R2 og R^ er som ovenfor angitt, i kongakt med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av alkansyreanhydrider, alkansyreklorider og ortoestere av alkansyrer hvor alkansyrene har fra 2 til 4 karbonatomer ved 50 til 175°C i et inert løsnings-middel i en tidsperiode som er tilstrekkelig for at det skal foregå en vesentlig grad av ringslutning, med den betingelse at minst en av R^ og R2 er hydrogen.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor hver av R^ og R2 enkeltvis er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer, Rg er klor, fluor, metyl, metoksy eller trifluormetyl og R^ er klor, fluor, metyl, brom eller trifluormetyl, hvilken omfatter å bringe en forbindelse med formelen:
hvor R^, Rg og R^ er3 om ovenfor angitt, i kontakt med en forbindelse med formelen
hvorR2 er som ovenfor angitt, i et lavere-alkanol-løsningsmiddel ved tilbakeløpstemperaturen for dette i en tidsperiode som er tilstrekkelig for at det skal foregå en vesentlig grad av ringslutning.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer, Rg er klor, fluor, metyl, metoksy eller trifluormetyl og R^ er klor, fluor, metyl, brom eller trifluormetyl, hvilken omfatter å bringe en forbindelse med formelen:
hvor R^ , Rg og R^ er som ovenfor angitt, i kontakt med et lavere-alkyl-ortoformiat ved 50 til 175°C i en tidsperiode som er tilstrekkelig for at det skal foregå en vesentlig grad av ringslutning.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor Ry er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med opp til 3 karbonatomer, Rg er klor, fluor, metyl, metoksy eller trifluormetyl og R^ er klor, fluor, metyl, brom eller trifluormetyl, hvilken omfatter å bringe en forbindelse med formelen:
hvor R^ , Rg og R^ er som ovenfor angitt, i kontakt med en forbindelse valgt fra gruppen bestående av alkansyreanhydrider, alkansyreklorider og ortoestere av alkansyrer hvor alkansyrene har fra 2 til 4 karbonatomer ved 50 til 135°C i et inert løsnings-middel i en tidsperiode som er tilstrekkelig til at det skal foregå en vesentlig grad av ringslutning.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/725,597 US4230705A (en) | 1976-09-22 | 1976-09-22 | 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety |
US73039576A | 1976-10-07 | 1976-10-07 | |
US73547576A | 1976-10-26 | 1976-10-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO773245L true NO773245L (no) | 1978-03-28 |
Family
ID=27419081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO773245A NO773245L (no) | 1976-09-22 | 1977-09-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye triazolopyridaziner |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5340798A (no) |
AR (2) | AR218036A1 (no) |
AT (1) | AT360034B (no) |
AU (1) | AU513760B2 (no) |
BG (1) | BG29287A3 (no) |
CA (1) | CA1080712A (no) |
DD (1) | DD132586A5 (no) |
DE (1) | DE2741763A1 (no) |
DK (1) | DK417377A (no) |
ES (3) | ES462543A1 (no) |
FI (1) | FI772802A (no) |
FR (1) | FR2442848A1 (no) |
GB (1) | GB1589237A (no) |
GR (1) | GR71699B (no) |
LU (1) | LU78150A1 (no) |
NL (1) | NL7710389A (no) |
NO (1) | NO773245L (no) |
PT (1) | PT67067B (no) |
RO (1) | RO72226A (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR70309B (no) * | 1979-10-29 | 1982-09-08 | Dow Chemical Co | |
FR2473522A1 (fr) * | 1980-01-16 | 1981-07-17 | Synthelabo | Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent |
DE3173083D1 (en) * | 1980-03-22 | 1986-01-16 | Fbc Ltd | Pesticidal heterocyclic compounds, processes for preparing them, compositions containing them, and their use |
DE3217325A1 (de) * | 1982-05-08 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 3-amino-6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)-pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
US4487930A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-11 | The Dow Chemical Company | 6-[(Cyclic amino)alkylamino]-tetrahydrotriazolo[3,4-a]phthalazines |
FR2562071B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1986-12-19 | Sanofi Sa | Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US4767765A (en) * | 1985-10-31 | 1988-08-30 | American Cyanamid Company | N-substituted-N-[3-(1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas |
US4654343A (en) * | 1985-10-31 | 1987-03-31 | American Cyanamid Company | N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas |
CN1251589A (zh) * | 1996-07-25 | 2000-04-26 | 默克·夏普-道姆公司 | 为gaba受体配位体的取代的三唑并哒嗪衍生物 |
WO1999036423A1 (en) * | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors |
GB9801210D0 (en) | 1998-01-21 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9801234D0 (en) * | 1998-01-21 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GEP20032868B (en) | 1998-01-21 | 2003-01-27 | Merck Sharp & Dohme | Triazolo-Pyridazine Derivatives as Ligands for Gaba Receptors, Methods for Their Production, Pharmaceutical Compositions Containing the Same for Treatment and/or Prevention of disorders of Central Nervous System |
GB9801202D0 (en) * | 1998-01-21 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9801208D0 (en) * | 1998-01-21 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9801397D0 (en) * | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9801538D0 (en) | 1998-01-23 | 1998-03-25 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutical product |
US7645756B2 (en) * | 2004-02-18 | 2010-01-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. | Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative |
EP3548033B1 (en) * | 2016-11-28 | 2024-04-10 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
MX2020012838A (es) | 2018-05-30 | 2021-07-16 | Praxis Prec Medicines Inc | Moduladores de los canales ionicos. |
US11773099B2 (en) | 2019-05-28 | 2023-10-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
US11505554B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-11-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted pyridines as ion channel modulators |
-
1977
- 1977-08-16 CA CA284,806A patent/CA1080712A/en not_active Expired
- 1977-08-19 GR GR54197A patent/GR71699B/el unknown
- 1977-09-07 AR AR269126A patent/AR218036A1/es active
- 1977-09-16 DE DE19772741763 patent/DE2741763A1/de not_active Withdrawn
- 1977-09-20 LU LU78150A patent/LU78150A1/xx unknown
- 1977-09-20 RO RO7791618A patent/RO72226A/ro unknown
- 1977-09-20 BG BG7737371A patent/BG29287A3/xx unknown
- 1977-09-21 NO NO773245A patent/NO773245L/no unknown
- 1977-09-21 AU AU28995/77A patent/AU513760B2/en not_active Expired
- 1977-09-21 AT AT677577A patent/AT360034B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-21 DK DK417377A patent/DK417377A/da unknown
- 1977-09-22 FR FR7728639A patent/FR2442848A1/fr active Pending
- 1977-09-22 DD DD7700201157A patent/DD132586A5/xx unknown
- 1977-09-22 NL NL7710389A patent/NL7710389A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-22 ES ES462543A patent/ES462543A1/es not_active Expired
- 1977-09-22 PT PT67067A patent/PT67067B/pt unknown
- 1977-09-22 JP JP11344877A patent/JPS5340798A/ja active Pending
- 1977-09-22 GB GB39619/77A patent/GB1589237A/en not_active Expired
- 1977-09-22 FI FI772802A patent/FI772802A/fi not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-12-18 AR AR274489A patent/AR217886A1/es active
-
1979
- 1979-02-16 ES ES477799A patent/ES477799A1/es not_active Expired
- 1979-02-16 ES ES477800A patent/ES477800A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT360034B (de) | 1980-12-10 |
ES462543A1 (es) | 1979-06-16 |
JPS5340798A (en) | 1978-04-13 |
LU78150A1 (no) | 1978-01-23 |
AU2899577A (en) | 1979-03-29 |
RO72226A (ro) | 1982-09-09 |
BG29287A3 (en) | 1980-10-15 |
ES477799A1 (es) | 1980-04-01 |
FI772802A (fi) | 1978-03-23 |
DD132586A5 (de) | 1978-10-11 |
DK417377A (da) | 1978-03-23 |
GB1589237A (en) | 1981-05-07 |
CA1080712A (en) | 1980-07-01 |
AU513760B2 (en) | 1980-12-18 |
GR71699B (no) | 1983-06-21 |
PT67067B (en) | 1979-02-19 |
DE2741763A1 (de) | 1978-03-23 |
ES477800A1 (es) | 1979-10-16 |
PT67067A (en) | 1977-10-01 |
AR218036A1 (es) | 1980-05-15 |
ATA677577A (de) | 1980-05-15 |
NL7710389A (nl) | 1978-03-28 |
AR217886A1 (es) | 1980-04-30 |
FR2442848A1 (fr) | 1980-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO773245L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye triazolopyridaziner | |
US4112095A (en) | 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine hypotensive agents | |
US4230705A (en) | 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety | |
Evans et al. | Synthesis and antihypertensive activity of substituted trans-4-amino-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ols | |
KR900004833B1 (ko) | N-치환-N-[3-(1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페닐]알칸아미드, 카바메이트 및 우레아 화합물과 그 제조 방법 및 조성물 | |
CA1234114A (en) | 3,6-disubstituted triazolo¬3,4-a|phthalazine derivatives | |
NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
US4260755A (en) | Novel 6-phenyl and substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines | |
EP1149102A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
EP0029103B1 (en) | 6- and 8-heteroaryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazines | |
WO1999037644A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
CA1305703C (en) | 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[1,5-a] pyrimidines | |
AU748013B2 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
US4117130A (en) | Method for treating anxiety in mammals | |
US6262045B1 (en) | 4-Oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
NO156011B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive 3, 6, 7, 8-substituerte-s-triazolo (4,3-b) pyridaziner. | |
US4569934A (en) | Imidazo[1,2-b]pyridazines | |
EP1056748A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
Behbehani et al. | Microwave-assisted Synthesis in Water: First One-pot Synthesis of a Novel Class of Polysubstituted benzo [4, 5] imidazo [1, 2-b] pyridazines via Intramolecular SN Ar | |
Biagi et al. | New 1, 2, 3‐triazolo [4, 5‐d] 1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐b] pyridazine derivatives II | |
EP1150983A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
DD215545A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats | |
US4767765A (en) | N-substituted-N-[3-(1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas | |
US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals |