NO771422L - Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav

Info

Publication number
NO771422L
NO771422L NO771422A NO771422A NO771422L NO 771422 L NO771422 L NO 771422L NO 771422 A NO771422 A NO 771422A NO 771422 A NO771422 A NO 771422A NO 771422 L NO771422 L NO 771422L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methoxyethyl
formula
imidazolidone
imidazolin
Prior art date
Application number
NO771422A
Other languages
English (en)
Inventor
Sivaraman Raghu
Arthur Kentaro Hoffmann
Balwant Singh
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/739,924 external-priority patent/US4090025A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO771422L publication Critical patent/NO771422L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder syntese av 1,4-disubstituerte 4-imidazolin-2-oner, 1,4-disubstituerte imidazolidin-2-oner og 1,4-disubstituerte imidazolidin-2-tioner med følgende formler:
hvor R er hydrogen, alkyl-C^-Cg, halogenalkyl-C-^-Cg, fenyl, fenyl substituert med opp til tre grupper bestående av alkyl-C-^-Cg, halogen og alkoksy-C^-Cg eller en del med formel COR^ hvor R^ er hydrogen, alkyl-C^-C^, halogenalkyl-C^-Cg, alkoksy-C-^-C^, fenyl eller fenyl eller fenoksy substituert med opp til fire grupper bestående av alkyl-C^-C^, halogen, trifluormetyl eller alkoksy-C-^-Cgj R-^ er hydrogen eller en del med formelenCOR^hvorR^er alkyl-C-^-C^, alkoks<y->C-j^-Cg, fenoksy,. cykloalkyl-C5-C^0, fenyl eller fenyl eller fenoksy substituert med opp til fire grupper bestående av alkyl-C^-Cg, alkoksy-C-^-Cg, halogen eller trifluormetyl;R2er fenyl, eller fenyl substituert med opp til to grupper bestående av alkyl-C-^-Cg, alkoksy-C-^-C^, halogen og trif luormetyl; og Z er oksygen eller svovel.
Oppfinnelsen gjelder også visse av deres 3-acylerte derivater og deres påfølgende omdannelse til tetramisol eller substituerte tetramisoler.
Det er angitt mange fremgangsmåter for fremstilling av
det anthelmintiske middel tetramisol i litteraturen (Raemaekers et al., J. Med. Chem. 9, 545 (1966), Bakelien et al., Aust. J.
Chem. 21, 1557 (1968), T.R. Roy, US-patent 3.855.234, M.E. McMenin,
US-patent 3.845.070). Raemaekers metode omfatter et reduksjons-trinn hvor det anvendes natriumborhydrid, et kostbart reduksjons-middel.Fremgangsmåten i US-patent 3.855.234 lider av mangel på regioselektivitet og har også problemer med isolasjon av mellomproduktene.
En fremgangsmåte for fremstilling av tetramisol fra l-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-tion og tionylklorid er om-talt i US-patent 3.726.894. Denne forbindelse fremstilles ved hydroboreringsreaksjonen av l-vinyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-tion.
Oppfinnelsen er basert på syntesen av det katalytisk reduserbare, passende substituerte imidazolinon (IV) eller -derivat slik det vises i følgende skjema.
(R, R-^, R2, R3» X og Y er som definert ovenfor).
Et «-substituert keton med formel I, hvor X er en gruppe (som f.eks. klor, fluor, brom, jod og p-toluensulfonat) som kan forflyttes av et nukleofilt reagens, omsettes med et amin med formel. II eller dets addisjonssalter, slik at forbindelsen med formel III oppnås. Denne reaksjon kan utføres ved bruk av et overskudd av forbindelsen med formel II, eller i nærvær av et tertiært amin, f.eks. trietylamin, eller i nærvær av en hydroksydkilde som f.eks. natriumkarbonat, ved én temperatur fra ca. 0.til ca. 50°C i et løsningsmiddel (som f.eks. alkohol eller halogenkarbon) fra ca. 30 minutter til ca. 3 timer.
Forbindelse III oppløses i et hvilket som helst egnet, organisk løsningsmiddel (som f.eks. metanol, kloroform .eller metylenklorid), oppvarmes fra ca. 0 til ca. 100°C i nærvær av cyansyre og en egnet hydroniumionekilde slik at imidazolinonet med formel IV oppnås.
To alternative veier for fremstilling av imidazolidonet med formel V kan brukes. I den første av disse to fremgangsmåter hydrogeneres imidazolidonet med formel IV ved ca. 1,05 til 70,3 kg/cm 2 hydrogen i et egnet løsningsmiddel (som f.eks. alkohol, hydrokarbon, blandet alkohol-hydrokarbon-løsningsmiddel eller eddik-syré) i nærvær av en katalysator (som f.eks. palladium eller platina på en passende, fast bærer, eller en homogen katalysator) ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 100°C i ca. 30 minutter eller mer, eller reduseres med et passende reduseringsmiddel, for å gi imidazolidonet med formel V. I den andre av disse to fremgangsmåter omsettes imidazolinonet med formel IV med et acylhalogenid eller et acylanhydrid med formelen:
hvor Y er enhver gruppe (som f.eks. halogen) som kan forflyttes av et nukleofilt reagens, i nærvær av en hydroksydionekilde mens det tilbakeløpsbehandles uten eller med et hydrokarbonløsningsmiddel for å gi imidazolinonet med formel IVa. imidazolinonet med formelIVa hydrogeneres under samme betingelser som forIV—^.V for å gi imidazolidonet med formel ivb. I løpet av hydrogeneringen av enten IV eller IVa vil ethvert halogen som kan være til stede som del
av R-, R1'-. ', eller R_-•gruppene, fjernes og erstattes av hydrogen med-mindre det brukes milde hydrogeneringsbetingelser eller annen mild reduksjon. Imidazolidonet med formelIVb hydrolyseres i nærvær av
en hydroksydionekilde enten i vann eller alkohol ved en temperatur på fra ca. 70 til 100°C slik at imidazolidonet med formel V oppnås. Det finnes generelt når det gjelder ivb med R lik COR^ at COR-^-gruppen også hydrolyserés i dette trinnet for å gi V og. R lik hydrogen.
Imidazolidonet med formel V oppvarmes i et inert løs-ningsmiddel (som f.eks., toluen, xylen eller cykloheksan) ved en temperatur fra ca. 80 til ca. 200°C i nærvær av et reagens (som f.eks. fosforpentasulfid) som kan utbytte oksygen med svovel for å gi imidazblidintionet med formel VI og litt av forbindelsen med formel VII (som fri base). Når det gjelder forbindelser med formel V hvor R er hydrogen påvirker reaksjonen med fosforpentasulfid
også den frie hydroksylgruppen og endrer den slik at det dannes
en svovelholdig gruppe som eventuelt også kan inneholde fosfor.
Denne forandrede gruppe kan ikke desto mindre undergå ringslutning i slutt-trihnet slik at det dannes forbindelser med formel VII. Når det gjelder forbindelser méd formel V hvor R er COR^-delen hender det ofte at COR^-gruppen reagerer med tieringsréagenset
(f.eks. fosforpentasulfid) slik at det dannes enCSR-j-gruppe. Dette påvirker ikke evnen hos forbindelser med formel VI hvor denne forandring har foregått, i å ringsluttes til de nyttige forbindel-sene med formel VII.
imidazolidintionet med formel VI oppvarmes med HY, hvor Y er et farmasøytisk akseptabelt anion (som f.eks. klorid,fluorid, jodid, bisulfat og p-toluensulfonat) i et løsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 200°C for å gi forbindelsen med formel VII. Forbindélsen med formel III hvor R er en acylgruppe kan også fremstilles som følger:
De nye mellomproduktene ifølge oppfinnelsen kan illustreres med formelen:
hvor R og er som definert ovenfor.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
1-( 2- metoksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Fenacylbromid (60 g) i 200 ml metylenklorid tilsettes i løpet av 1 time til 2-metoksyetylamin (52 g) i 100 ml metylenklorid, og avkjøles med et isbad.Blandingen omrøres.i 2 timer ved 0°C. Vann (400 ml) tilsettes og det organiske sjiktet separeres,
tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres under aspirator-vakuum (ved romtemperatur). Den viskøse oljen (260 g) oppløses i • metanol (200 ml), avkjøles til 0°C og eddiksyre (80 ml) og kalium- . cyanat (30g) tilsettes.Blandingen tilbakeløpsbehandles i . 90 minutter, løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og residuet opptas.i 600 ml kloroform og vaskes med mettet natriumbikarbonat-løsning. Kloroformsjiktet vaskes, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til et halvfast stoff. Utgnidning med eter og filtrering gir titelproduktet som gule krystaller, smp. 152-153°C.
Eksempel 2
1-( 2- metoksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- 6n
Fenacylbromid (199 g) i 400 ml kloroform tilsettes i løpet av 1/2 time til en blanding av 2-metoksyetylamin (82 g) og trietylamin (152 g) i 200ml kloroform ved 0°C. Vann (400ml) tilsettes og det organiske sjiktet avskilles og vaskes med nye 400 ml vann..Kloroformsjiktet avkjøles til 0°C med et isbad og iseddik (72,g), kaliumcyanat (89 g) og metanol (100ml) tilsettes.Blandingen tilbakeløpsbehandles i 90 minutter, avkjøles og vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning, og det organiske sjiktet tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres så til et halvfast stoff.Utgnidning med 300 ml eter og filtrering gir titélproduktét som gule krystaller, smp. 152-154°c.
Eksempel 3
1-( 2- metoksyetyl)- 4- fenyl- 2- imidazolidon
Omtrent 10,9 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on og 1 g 10% palladium på karbon i 100 ml etanol hydrogeneres i et "Parr Shaker"-apparat ved 2,1 kg/cm 2 hydrogen i 45 minutter. Katalysatoren frafiltreres, vaskes med etanol og filtratet konsentreres for å gi titelforbindelsen som et voksaktig, hvitt fast stoff, smp. 82-83°C.
Den ovenstående reduksjon kan også utføres med eddiksyre som løsningsmiddel, og ved atmosfærisk trykk i begge løs-ningsmidlene.
Eksempel 4
1-( 2- metoksyetyl)- 4- fenylimidazolidin- 2- tion
Omtrent l g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon. og 0,4 g fosforpentasulfid tilbakeløpsbehandles i toluen over natten (16 timer).Toluenet avdestilleres under redusert trykk og det gjenværende halvfaste stoff oppløses i en løsning av 50 ml kloroform og 30 ml 20%-ig natriumhydroksyd. Det organiske sjiktet avskilles, vaskes, tørkes og løsningsmidlet fjernes for å gi 1 g olje. Oljen oppløses i 3 ml aceton og vannfri hydrogenklorid bobles inn i 2 minutter. Det utfelte tetramisol-hydroklorid avfiltreres og filtratet konsentreres til tørrhet.Filtratet omkrystalliseres fra bénzen-cykloheksan til titelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 76-78°C.
Eksempel 5
Fremstilling av tetramisol-hydroklorid fra 1-(2-metoksyetyl)-4-f enylimidazolidin- 2- tion
Omtrent 236 mg 1-(2-metoksyetyl)-4-fenylimidazolidin-2-tion, 5 ml konsentrert saltsyre og 5 ml aceton tilbakeløpsbe-handles sammen i 1 time.Løsningen konsentreres så til tørrhet under redusert trykk og utgnis med 2 ml etanol. Det hvite faststoffet som utfelles, avfiltreres for å gi titelforbindelsen.
Eksempel 6
Fremstilling av tetramisol-hydroklorid fra 1-(2-metoksyetyl) -^4-f enyl- 2- imidazolidon
Omtrent 4,4 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon og 2 g fosforpentasulfid tilbakeløpsbehandles sammen i 200 ml toluen i 20.timer.Toluenet avdestilleres under redusert, trykk og residuet opptas i 100 ml kloroform og vaskes med 50 ml 20%-ig natriumhydroksydløsning. Det organiske sjiktet vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet fjernes, slik at det oppnås en gul olje. Oljen tilbakeløpsbehandles i 1.time i en løsning av 10 ml konsentrert saltsyre og 10 ml etanol.Løsningen konsentreres til tørr-het, gjenværende halvfast stoff utgnis med etanol (20 ml), filtreres og tørkes for å gi titelforbindelsen, smp. 260-262°C.
Eksempel 7
1-( 2- hydroksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Fenacylbromid (60g) i metylenklorid (100 ml) tilsettes i løpet av 30 minutter til monoetanolamin (41. g) i metylenklorid
(100 ml). Løsningen avkjøles til 0°C med et isbad, omrøres i ytterligere 90minutter ved0-5°C, hvoretter 400 ml vann tilsettes. Det organiske sjiktet avskilles, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres under redusert -trykk ved omtrentlig rom-
temperatur. Restoljen oppløses i metanol (150 ml), avkjøles og en løsning av natriumcyanat (24 g) i eddiksyre (30 ml) tilsettes.Blandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time og avkjøles så. Det hvite, faste bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann, métanol og tørkes så for å,gi titelproduktet, smp. 203-205°C.
Eksempel 8
1-( 2- hydroksyetyl)- 4- feriyl- 2- imidazolidon
En^oppslemming av 1-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on (10,2 g) og 10% palladium på karbon (1 g) i etanol (200 ml) hydrogeneres i et "parr Shaker"-apparat ved 2,1 kg/cm<2>hydrogen i 3 timer. Katalysatoren frafiltreres så, vaskes méd
etanol, og det kombinerte filtratet og vaskeløsnihgene konsentrer-' es til en farveløs olje som blir fast ved henstand og gir titelforbindelsen, smp. 60-63°C.
Eksempel 9
Fremstilling av tetramisol-hydroklorid fra 1-(2-hydroksyetyl)-4-f enyl- 2- imidazolidon
En blanding av 1-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon (4,1 g) og fosforpentasulfid (1,8 g) i tdluen (25 ml) til-bakeløpsbehandles i 20 timer. Toluenet avdestilleres under redusert trykk og residuet oppløses i en løsning av kloroform (50 ml) og 20%-ig natriumhydroksyd (50 ml). Det organiske sjiktet avskilles, vaskes, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til en olje. Oljen tilbakeløpsbehandles i en løsning av etanol (10ml) og konsentrert saltsyre (20 ml) i 1 time.Løsningen konsentreres
til tørrhet, utgnis med etanol (20 ml) og filtreres for å gi
titelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 260°C.
Eksempel 10
1-( 2- acetoksyetyl)- 4- fenyl- 2- imidazolidon
Omtrent 9,2 g 1-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon omrøres med eddiksyreanhydrid (25 ml) og p-toluensulfonsyre (200 mg) i 4 timer i løpet av hvilken tid imidazolidonet oppløses fullstendig. Løsningen helles i en mettet natriumbikarbonatløsning (100 ml) fra hvilken, det utfelles ét hvitt faststoff. Faststoffet ekstraheres med metylenklorid (3 x lOO ml). Det organiske sjiktet avskilles, tørkes og løsningsmidlet fjernes for å gi et blekgult faststoff. Omkrystallisasjon fra eter gir titelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. 88-90°C.
Eksempel 11
Fremstilling av tetramisol-hydroklorid fra 1-(2-acetoksyetyl)-4-f enyl- 2- imidazolidon,
Omtrent5. g 1-(2-acetoksyetyl)-4-f ényl-2-imidazolidon og 1,8 g fosforpentasulfid tilbakeløpsbehandles i 20 ml toluen i 20.timer4 Løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk og residuet oppløses i en løsning av kloroform (100 ml) og 20%-ig natriumhydroksyd (100 ml). Det organiske sjiktet avskilles så, vaskes, tørkes over natriumsulfat behandlet med kull, filtreres og konsentreres til en olje. Oljen tilbakeløpsbehandles med en løsning av konsentrert saltsyre (20 mlj og etan (lo ml) i 1 time.
Løsningen konsentreres til tørrhet og residuet utgnis med etanol (20ml) og filtreres så for å gi titelforbindelsen med en mørk farve, smp. 2 58-260°C.
Eksempel 12
1- ( 2- acetoksyetyl) - 4- f enyl-- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 9 g 2-metyloksazolin og 20g fenacylbromid til-bakeløpsbehandles i 100 ml kloroform i 1 time. Løsningsmidlet konsentreres under redusert trykk og eddiksyre (10 ml), 9 g kaliumcyanat og 100 ml metanol tilsettes til restoljen og blandingen til-bakeløpsbehandles i 1 time.Metanolen fjernes under redusert, trykk og residuet opptas i 200 ml metylenklorid og vaskes med.mettet natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet tørkes og konsentreres til et halvfast stoff. Omkrystallisasjon fra benzen-cykloheksan gir titelforbindelsen, smp. 120-122°C.
Eksempel 13
Reduksjon av 1-( 2- acetoksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 1 g 1-(2-acetoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on og 250mg 10%palladium på karbon i 10 ml etanol omrøres i en hydrogenatmosfære. Etter ca. tre kvarters forløp frafiltreres katalysatoren og vaskes med 20 ml etanol. De kombinerte filtrater konsentreres for å gi titelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 86-88°C.
Eksempel 14
1-( 2- metoksyetyl)- 3- acetyl- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent .21,8 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on og 120ml eddiksyreanhydrid tilbakeløpsbehandles sammen i 4 timer. Eddlksyreanhydridet avdestilleres ved redusert trykk. Det. gjenværende halvfaste stoff omkrystalliseres fra eter til titelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 73-75°C.
Eksempel 15
Rasemisk 1-( 2- metoksyetyl)- 3- acetyl- 4- fenyl- 2- imidazolidon Omtrent 3,9 g 1-(2-metoksyetyl)-3-acetyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-on og 400 mg 10% palladium på karbon i 30ml etanol hydrogeneres i et "Parr Shaker"-apparat ved 2,1 kg/cm hydrogen. Etter 1 times forløp frafiltreres katalysatoren og vaskes med 50 ml etanol. Det kombinerte filtrat konsentreres for å gi titelforbindelsen som en farveløs olje.
Eksempel 16
Hydrolyse av 1-(2-metoksyetyl)-3-acetyl-4-fenyl-2-imidazolidon til 1- ( 2- me. toksyetyl) - 4- f enyl- 2- imidazolidon
Omtrent 2,6 g av 3-acetyl-derivatet tilbakeløpbehandles i 20 ml 10%-ignatriumhydroksyd i 1 time. Løsningen avkjøles og så ekstraheres den med kloroform (2 x 20ml). De kombinerte kloro-formekstraktér vaskes, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til titelforbindelsen som et faststoff, smp. 8l-83°C.
Eksempel 17 1- ( 2- metoksyetyl)- 3- benzoyl- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 4,36 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2- on, 3 g. trietylamin og 3 g benzoylklorid tilbakeløpbehandles sammen i 3 timer i.kloroform. Løsningen avkjøles, vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet fjernes for å gi en olje som er 0-benzoyl-esteren. Esteren tilbakeløpbehandles i 3.timer i 20 ml xylen. Xylenet fjernes ved redusert trykk. Omkrystallisasjon fra eter gir titelforbindelsen som et blekgult faststoff, smp. 112-117°C.
Eksempel 18
1-( 2- metoksyetyl)- 3- benzoyl- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 21,8 g 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2- on, 14,5 g benzoylklorid og 20 g tri-n-butylamin tilbakeløps-behandles sammen i 60ml xylen i 16 timer. Løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk og den gjenværende viskøse oljen opp-løses i 300 ml benzen. Benzenløsningen vaskes med vann (2 x 100ml), tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes for å gi et halvfast stoff. Omkrystallisasjon fra eter gir titelforbindelsen
som et blekgult faststoff, smp. 114-117°C.
Eksempel 19
Fremstilling av andre 1-(2-metoksyetyl)-3-acyl-4-fenyl-4-imidazolin- 2- oner
Følgende acetylderivater fremstilles ved. hjelp av fremgangsmåter som er identiske med den som er beskrevet for N-benzoylderivatet i eksempel 18: a) 1-(2-metoksyetyl)-3-cykloheksankarbonyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-on j b) 1-(2-metoksyetyl)-3-p-trifluormetylbenzoyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; c) 1-(2-metoksyetyl)-3-(1-adamantankarbonyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; : d). 1- (2-metoksyetyl) -3-o-anisoyl-4-f enyl-4-imidazolin-2-on; e) 1-(2-metoksyetyl)-3-(2-klorbenzoyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-onjf) l-(2-metoksyetyl)-3-(2,4-diklorbenzoyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; og g) 1-(2-metoksyetyl)-3-(2-metylbenzoyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on.
Eksempel 20
Hydrogeneringer av 3-acyl-derivater av 1-(2-metoksyetyl)-4-f enyl- 4- imidazolin- 2- on [ .
3-acyl-l-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on og 10% palladium på karbon-katalysator opptas i etanol og hydrogeneres x et "Parr Shaker"-apparat ved 2,1-3,5 kg/cm 2 hydrogen fra 30 minutter til ca. 6 timer. Katalysatoren filtreres så og filtratet
konsentreres for å gi et l-(2-metoksyetyl)-3-acyl-2-imidazolidon. Følgende forbindelser fremstilles på den ovenfor beskrevne måte:
a) 1—(2-metoksyetyl)-3-benzoyl-4-fenyl-2-imidazolidon; b) 1-(2-metoksyetyl)-3-cykloheksankarbonyl-4-fenyl-2-imidazolidon; c) 1-(2-metoksyetyl)-3-p-trifluormétylbenzoyl-4-fenyl-2-imidazolidon; d) l-(2-metoksyetyl)-3-o-anisoyl-4-fenyl-2-imidazolidon; e) l-(2-metoksyetyl)-3-(1-adamantånkarbonyl)-4-fenyl-2-imidazolidon; f) 1-(2-metoksyetyl)-3-(2-klorbenzoyl)-4-fenyl-2-lmidazolidon; g) 1-(2-metoksyetyl)-3-(2,4-diklorbenzoyl)-4-fenyl-2-imidazolidonj og h) l-(2-metoksyetyl)-3-(2-metylbenzoyl)-4-fenyl-2-imidazolidon.
Eksempel 21
1-( 2- butoksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on .
Fenacylbromid (10 g) i 50 ml kloroform tilsettes i løpet av 20 minutter til en blanding av 2-butoksyetylamin (6 g) og trietylamin (7 g) i 50 ml kloroform ved 0°C.Blandingen om-røres i 2 timer. Vann (100 ml) tilsettes, det organiske sjikt avskilles, avkjøles til 0°C og iseddik (5 ml), kaliumcyanat (5 g) og metanol (20 ml) tilsettes.Blandingen tilbakeløpsbehandles i 90 minutter, avkjølés, vaskes med mettet natriumbikarbonatløs-ning, tørkes og løsningsmidlet fjernes for å gi titelproduktet.
Eksempel 22
1-( 2- butoksyetyl)- 4- fenyl- 2- imidazolidon
En løsning av l-(2-butoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on i etanol med 10%palladium-på-karbon-katalysator reduseres i hydrogenatmosfære. Etter at den teoretiske mengde hydrogen er absorbert frafiltreres katalysatoren og filtratet konsentreres for å gi titelforbindelsen.
Eksempel 23
1-( 2- metoksyetyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 4- imidazolin- 2- on
Til 23,4 g o-klorfenacylbromid i 100 ml kloroform tilsettes i løpet av 30 minutter 20 g 2-metoksyetylamin i 100 ral kloroform, som er avkjølt med et isbad.Blandingen omrøres ytterligere 1 time ved 0°C. 200 ml vann tilsettes og det organiske sjiktet avskilles, avkjøles til 0°C med ét isbad og deretter tilsettes 8 ml iseddik, 9 g kaliumcyanat og metanol. Blandingen til-bakeløpsbehandles i 90 minutter, avkjøles, vaskes med mettet, natriumbikarbonatløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes for å gi titelproduktet.
Eksempel 24
1- ( 2- metoksyetyl) - 4- ( substituert fenyl) - 4- imidazolin-. 2- oner Følgende 1-(2-metoksyetyl)-4-(substituert fenyl)-4-imidazolin-2-oner fremstilles på identisk måte som beskrevet i eksempel 23:
a) 1-(2-metoksyetyl) -4-.( 2 ,4-diklor fenyl) -4-imidazolin-2-on og
b) 1-(2-metoksyetyl)-4-(g-trifluormetylfenyl)-4-imidazolin-2-on.
Eksempel 25
Fremstilling av 1-(2-metoksyetyl)-4-(substituert fenyl)-2-imidazolidon
En løsning av 1-(2-metoksyetyl)-4-(substituert fenyl)-4-imidazolin-2-on i etanol med 10% palladium-på-karbon-ka.talysator reduseres ved fra ca. 1,05 til 70,3 kg/cm<2>hydrogen. Etter at
den teoretiske mengde hydrogen er absorbert frafiltreres katalysatoren og filtratet konsentreres for å gi 1-(2-metoksyetyl)-4-(substituert fenyl)-2-imidazplidonene. Følgende forbindelser ble fremstilt på ovenfor beskrevne måte:
a) 1-(2-metoksyetyl)-4-(m_-trifluormetyl)-2-imidazolidon;.
b.) 1-(2-metoksyetyl) -4-(m-metylf enyl)-2-imidazolidon; c) l-(2-metoksyetyl)-4-(p-trifluormetylfenyl)-2-imidazolidonj og
d) 1-(2-metoksyetyl)-4-(m-metoksyfényl)-2-imidazolidon.
Eksempel 26
1-( 2- benzoyloksyetyl)- 4- fenyl- 4- imidazolin- 2- on
Omtrent 15 g 2-fenyloksazolin og 20 g fenacylbromid til-bakeløpsbehandles i 100ml kloroform i 1 time. Løsningsmidlet konsentreres under redusert trykk og 10 ml eddiksyre, 9 g kaliumcyanat. og 100ml metanol tilsettes og blandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time. Metanolen fjernes under redusert trykk og residuet opptas i 200 ml metylenklorid og vaskes med mettet natriumbikarbonat-,løsning. Det organiske sjiktet tørkes og konsentreres for å gi titelforbindelsen.
Eksempel 2 7
Fremstilling av andre 1-(2-acyloksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-oner
Følgende 1-(2-acyloksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-oner fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er identiske med den som er beskrevet for benzoyloksy-derivatene i eksempel 26:a) 1-[2-(proplonyloksy)etyl]-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; b) 1-[2-(g-metylbenzoyloksy)etyl]-4-fenyl-4-imidazolin-2-on; og
c ). 1- [2-(p-trif luormetylbenzoyloksy) etyl ]-4-f enyl-4-imidazolin.
Eksempel 28
Fremstilling av 1-( 2- acyloksyetyl)- 4- fenyl- 2- imidazolidoner Følgende 1-(2-acyloksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidoner fremstilles ved hjelp av den katalytiske reduksjon.av l-(2-acyl-oksyetyl)-4-fenyl-4-imidazoiin-2-oner som er identisk med den som er beskrevet for 1-(2-acetoksyetyl)-derivatene i eksempel 13: a) 1-[2-benzoyloksyetyl]-4-fenyl-2-imidazolidon; b ) 1-[2-(prqpionylbksy)etyl]-4-fenyl-2-imidazolidon; c) 1- [2-(p_-metylbenzoyloksy)etyl ]-4-f.enyl-2-imidazolidon; d) 1-[2-(p_-trifluormetylbenzoyloksy)e.tyl ]-4-fenyl-2-imidazolI.don.
Eksempel 29
Følgende aminoketoner med formel A fremstilles ved reaksjonen mellom tilsvarende etanolaminer som er oppnådd fra deres syreaddisjonssalter, og de tilsvarende fenacylbromider, som i de tre første setninger i eksempel 2:
be substituerte etanolaminer og deres syreaddisjonssalter og fenacylbromid-startmaterialene oppnås ifølge kjente metoder fra litteraturen.
Eksempel 30
. Følgende imidazolinoner med formel B fremstilles fra aminoketoner som i eksempel 29 ved reaksjon med kaliumcyanat som i eksempel 1 og 2:
Eksempel 31
Følgende 3-substituerte imidazolinoner med formel C fremstilles som i eksempel 18 ved å bruke passende karbonylhalogen-Ider eller -anhydrider og de tilsvarende 3-H-imidazolinoner:
Eksempel 3 2
Følgende 3-substituerte imidazolidoner med formel D fremstilles ved katalytisk hydrogenering av de tilsvarende 3-substituerte imidazolinoner ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 13:
Dersom de tilsvarende forbindelser med formel C hydrogeneres i nærvær av en homogen hydrogeneringskatalysator som f.eks. tristrifenylfosfino-klorrhodium, oppnås følgende forbindelser med formel D:
Eksempel 33
Følgende imidazolidoner med formel E fremstilles ved hydrogenering av de tilsvarende 3-usubstituerte imidazolinoner ifølge fremgangsmåten fra eksempel 3:
Alle ovenstående forbindelser og de følgende forbindelser kan fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende forbindelser med formel D fra eksempel 32.
Eksempel 34
Følgende imidazolidin-2-tioner med formel F fremstilles som i eksempel 4 fra de tilsvarende 3-usubstituerte imidazolidoner som i eksempel 4:

Claims (18)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R er hydrogen, alkyl-C^-Cg, halogenalkyl-C-^ -Cg, fenyl , fenyl substituert med opp til tre grupper, bestående av alkyl-C^ -Cg, halogen og alkoksy-C^C^ eller en del med formelen COR2 hvor R3 er hydrogen, alkyl-C^ -Cg, halogenalkyl-C^ -Cg, alkoksy-C^-Cg, fenyl, eller fenyl eller fenoksy substituert med .opp til fire grupper bestående av alkyl-C^ -Cg, halogen, trifluormetyl eller alkoksy-C^ -C6' Rl er ^ lYåxo9en eller en del med formelen COR4 hvor R^ er alkyl-C1~C6 ' alko'csy~c£C6' fenoksy, cykioalk <yl> - <C>5<-> Cl0 , fenyl, fenyl eller fenoksy substituert med opp til fire grupper bestående av alkyl-C-^ -Cg/ alkoksy-C^ -Cg, halogen eller trif luormetyl; og R2 er fenyl, eller fenyl substituert med opp til to grupper bestående av alkyl-C-^ -Cg, alkoksy-C^ -Cg- , halogen eller trif luormetyl; og Z er oksygen eller svovel, forutsatt at når R er hydrogen i den andre formelen kan ikke Z være svovel.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen: 1-(2-metoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 1-(2-acetoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 1-(2-metoksyetyl )-4-(3-metoksyfenyl)-4-imidazolin-2-on, 1-(2-metoksyetyl)-4-(3-bromfenyl)-4-imidazolin-2-on, 1-(2-metoksyetyl)-3-acetyl-4-f enyl-4-imidazolin-2-on, 1- ( 2-metoksyetyl) -3-benzoyl-4^-fenyl-4-imidazoliri-2-on, 1-(2-metoksyetyl)-3-(2-metoksybenzoyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 1-(2-metoksyetyl)-3-(4-trifluormetylbenzoyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 1- (2-metoksyetyl)-3- (1-adamantankarbonyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 1-(2-metoksyetyl)-3-cyklohéksankarbonyl-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, 1-(2-metoksyetyl)-4-(3-trifluormetyl)-fenyl-4-imidazolin-2-on, 1-(2-butoksyetyl)-4-fenyl-4-imidazolin-2-on, l-(2-metoksyetyl)-4-(3-metyl(fenyl)-4-imidazolin-2-on, l-(2- metoksyetyl)-4-(4-trifluormetylfenyl)-4-imidazolin-2-on eller 1-(2-benzoyloksyetyl)-4-fenyl)-4-imidazolin-2-on.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen: 1-(1-metoksyetyl)-4-feny.l-2-imidazolidon, 1- (2-hydroksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-acetoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-4-(3-metoksyfenyl)-2-imidazolidon, l-(2-metoksyetyl)-4-(3-bromfenyl)-2-imidazolidon, l-(2-metoksyetyl)-3-acetyl-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-3-benzoyl-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-3-(2-metoksy-benzoyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-3-(4-trifluor-metylbenzoyl)-4-fenylr-2-imidazolidon, 1- (2-metoksyetyl)-3-(1-adamantankarbonyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-3- cykloheksankarbonyl-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-butoksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-metoksyetyl)-4-(3-tri fluormetyl)fenyl-2- imidazolidon, l-(2-metoksyetyl)-4-(3-metylfenyl)-2-imidazolidon, 1- (2-metoksyétyl)-4-(4-trifluormetyl)fenyl-2-imidazolidon, 1-(2-benzoyloksyetyl)-4-fenyl-2-imidazolidon eller 1-(2-butoksyetyl)-3-acetyl-4-fenyl-2-imidazolidon.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved a.t den har formelen: 1- (2-metoksyetyl)-4-fenylimidazolidon-2- tion, l-(2-butoksyetyl)-4-fenylimidazolidin-2-tion eller l-(2-fenoksyetyl)-4-fenylimidazolidin-2-tion.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R og R2 er som ovenfor definert.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor ,R2 og R er som ovenfor definert, karakterisert ved at et a-(2-substituert)aminoketon med formelen:
hvor R ogR2 er som ovenfor definert oppløses i et organisk løs-ningsmiddel, oppvarmes fra ca. 0 til 100°C i nærvær av cyansyre Og en hydroniumionekilde slik at det oppnås et substituert imidazolinon med formelen:
hvor R og R2 er som ovenfor definert, hvoretter nevnte imidazolinon omsettes med et acylhalogenid eller acylanhydrid med formlene:
hvorR^ er. som ovenfor definert og Y er enhver gruppe som kan forflyttes ved hjelp av et nukleofilt reagens, i nærvær av en base under tilbakeløpsbehandling med eller uten et hydrokarbonløsnings-middel.
7.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
hvor R, R^ og R2 er som ovenfor definert, karakterisert ved at et imidazolinon med formelen:
hvor R, R^ og R er som ovenfor definert, reduseres ved hydrogenering i nærvær-av en katalysator ved fra ca. 25 til ca. 80°C i et egnet løsningsmiddel..
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som katalysator anvendes palladium, platina, nikkel, rhodium, iridium, rutenium eller kobolt.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som katalysator anvendes 10% palladium på karbon.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, ka r ak t er i s é r t ved at når Z er oksygen, omdannes det til svovel ved tilbakeløps-behandling av nevnte imidazolidon med et reagens som kan utbytte oksygen med svovel i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. 80 til 200°C.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det som nevnte reagens anvendes fosforpentasulfid eller hydrogensulfid.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det som nevnte reagens som kan bytte ut oksygen med svovel, anvendes fosforpentasulfid.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R og R2 er som ovenfor definert, karakterisert ved at et a-substituert keton med formelen:
hvorR2 er som ovenfor definert og X er en gruppe som kan forflyttes av et nukleofilt reagens, omsettes med et amin eller dets syreaddisjonssalt med formelen :
hvor R er som ovenfor definert, i et overskudd av nevnte amin, eller i nærvær av et tertiært amin, eller i nærvær av en hydroksydkilde, ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 50°C i ca. 30 minutter eller mer.
14.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R2 er som ovenfor definert og Y er et farmasøytisk akseptabelt anion, karakterisert ved at et substituert imida-zolidintion med formelen:
hvor R og R2 er som ovenfor definert, oppvarmes med HY, hvor HY er som definert ovenfor, i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur fra ca. o til ca. 200°C hvorved det substituerte 2,3,5,6-tetra-hydroimidazo [2,1-b]-tiazolsyreaddisjonssalt av den frie base oppnås.
15.F remgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at nevnte syreaddisjonssait nøytraliseres for å gi den frie basen.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R2 og R^ er som ovenfor definert, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvorR2 er som ovenfor definert og X er en gruppe som kan forflyttes ved hjelp av et nukleofilt reagens, omsettes.med en forbindelse med formelen:
hvorR _ er som ovenfor definert, i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 25 til ca. 65°C, pg så omsettes løsningen med kaliumcyanat og eddiksyre.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det som X anvendes klor, fluor, brom, jod eller p-toluensulfonat.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at det som egnet løsningsmiddel anvendes klorerte-hydrokarboner, C^ -C^ -alkoholer, dietyleter eller tetrahydrofurån.
NO771422A 1976-04-26 1977-04-25 Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav NO771422L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68031176A 1976-04-26 1976-04-26
US05/739,924 US4090025A (en) 1976-04-26 1976-11-08 Intermediates for synthesis of tetramisole, levamisole and their derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771422L true NO771422L (no) 1977-10-27

Family

ID=27102431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771422A NO771422L (no) 1976-04-26 1977-04-25 Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS52142067A (no)
AU (1) AU2341277A (no)
DD (1) DD131175A5 (no)
DE (1) DE2718059A1 (no)
DK (1) DK181177A (no)
ES (1) ES458164A1 (no)
FR (1) FR2370735A1 (no)
GB (2) GB1579861A (no)
IL (1) IL51654A0 (no)
IT (1) IT1086883B (no)
NL (1) NL7704424A (no)
NO (1) NO771422L (no)
NZ (1) NZ183622A (no)
SE (1) SE7704745L (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL51639A0 (en) * 1976-04-26 1977-05-31 American Cyanamid Co New synthesis of tetramisole levamisole and their derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3726894A (en) * 1971-06-24 1973-04-10 American Cyanamid Co The compound 1-(2-hydroxyethyl)-4-phenyl-2-imidazolidinethione
GB1435900A (en) * 1972-10-04 1976-05-19 Agfa Gevaert Method for the preparation of planographic printing plates
FR2258379A1 (en) * 1974-01-21 1975-08-18 Aries Robert Imidazo thiazolidine anthelmintics - prepd from an ethylene thiourea and a haloethanol, halogenation and cyclisation

Also Published As

Publication number Publication date
DE2718059A1 (de) 1977-11-10
GB1579862A (en) 1980-11-26
DK181177A (da) 1977-10-27
NZ183622A (en) 1980-04-28
ES458164A1 (es) 1978-08-16
AU2341277A (en) 1978-09-21
GB1579861A (en) 1980-11-26
FR2370735A1 (fr) 1978-06-09
SE7704745L (sv) 1977-10-27
NL7704424A (nl) 1977-10-28
DD131175A5 (de) 1978-06-07
JPS52142067A (en) 1977-11-26
IT1086883B (it) 1985-05-31
IL51654A0 (en) 1977-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162977B (no) Filt for fremstilling av en vaatpressefilt for en papirmaskin, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
DE2539452A1 (de) 1,3,4-trisubstituierte-4-arylpiperidine
NO176143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner
EP2318362A2 (en) 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds
EP0177960B1 (de) Tetrahydronaphtalinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0012866B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
DE68915310T2 (de) Verfahren zur Herstellung von enantiomerischen homogenen Aminopyrrolidinyl-naphthyridin- und Quinoloncarbonsäuren.
CH630383A5 (de) Verfahren zur herstellung von cyclischen derivaten von 1,4-benzoxazin und 1,4-benzothiazin.
HU199117B (en) Process for producing 2-pirrolidon derivates
NO771422L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav
US4090025A (en) Intermediates for synthesis of tetramisole, levamisole and their derivatives
JP2008290969A (ja) アミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法
Deshpande et al. A scalable process for the novel antidepressant ABT-200
US4446148A (en) Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use
US4087611A (en) Optically active 1-oxyethyl-4-phenyl-2-imidazolidones
US4391978A (en) Phenyl-quinolizidines
JPH0368554A (ja) ４―フェニルメチル―１ｈ―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物
EP0041630B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them
US4620009A (en) Synthesis of intermediates for tetramisole, levamisole and their derivatives
JPH06293731A (ja) ４−置換プロリン誘導体の中間体
NO771421L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av tetramisol, levamisol og derivater derav
US4370482A (en) Synthesis of tetramisole, levamisole and their derivatives
EP0209275B1 (en) Benz-trisubstituted 2-aminotetralins
De Oliveira et al. Synthesis of pyrrolidine-substituted benzamides via iodocyclization of β-enaminoesters
DE2818290A1 (de) Neue naphthyridine