NO753594L

NO753594L -

Info

Publication number: NO753594L
Application number: NO753594A
Authority: NO
Inventors: E H Gold; D M Solomon
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1974-10-30
Filing date: 1975-10-27
Publication date: 1976-05-03
Also published as: FI753006A; AU8606075A; ZA756740B; FR2289185A1; SE7512066L; DK482775A; IL48369A0; NL7512541A; JPS51125273A; LU73660A1; GB1517934A; BE834928A; DE2548053A1

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av azacycliske forbindel ser

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske aktive azacycliske forbindelser og terapeutisk akseptable salter derav, fremgangsmåter for fremstilling av disse og komposisjoner inneholdende slike forbindelser eller salter. Også innbefattet er bestemte mellomprodukter som er anvendbare for fremstilling av de nye forbindelser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er farmasøytisk aktive benzhydrylazacycliske forbindelser egnet for behandling av sterk fedme hos pattedyr og som har generell formel I:

hvor n er et helt tall fra 1 til 5, R og R1 betegner uavhengig et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, X er et hydrogenatom, en hydroxy-, lavere alkoxy-, aralkoxy- eller acyloxygruppe eller en usubstituert eller mono- eller di-substituert aminogruppe, idet substituentene er lavere alkyl, aralkyl elier acyl, og Y, Y' og Y" uavhengig er et hydrogenatom, en hydroxylgruppe, en lavere alkoxygruppe, et halogenatom eller en trifluormethylgruppe, og terapeutisk akseptable salter av

slike forbindelser. Denne definisjon innbefatter selvsagt alle isomere former av de ovenfor angitte forbindelser.

Uttrykkene "lavere alkyl" og "lavere alkoxy" som anvendt her representerer alle alkyl henholdsvis alkoxygrupper med 4 carbonatomer og innbefatter blandt annet methyl, ethyl, iso-propyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy og t-butyloxy.

Dé aralkylgrupper som det er henvist til ovenfor er fenyl-lavere alkylgrupper hvis fenylring kan eventuelt være substituert med en hvilken som helst av de ovenfor angitte Y-substituenter. Den lavere alkyldel omfatter grupper med 1-4 carbonatomer. Den foretrukne fenyl-lavere alkylgruppe er benzyl..

De foretrukne acylgrupper er slike av formelen:

hvor R3representerer en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en fenylgruppe eller en lavere alkylfenylgruppe.

Uttrykket halogen dekker fluor, klor og brom.

De forbindelser hvori Y, Yr og Y" representerer hydrogen er foretrukne. Der er likeledes foretrukket at R representerer et hydrogenatom og R' representerer et hydrogenatom eller methyl. Innen denne undergruppe er X som ovenfor angitt, imidlertid er de grupper av forbindelser hvor X representerer et hydrogenatom, en hydroxy-, methoxy- eller aminogruppe eller grupperingen NHCB^CgH^, fortrinnsvis en hydroxy- eller, aminogruppe , særlig verdifulle. Azetidin (n=l) er den foretrukne azacycliske ring selv om pyrroiidiner, piperidiner, azepiner og azosiner også er meget aktive.

Foretrukne forbindelser innen rammen av formel I innbefatter følgende forbindelser og deres isomerer: l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin, 1-benzhydry1-2-(a-aminobenzy1)-azetidin, l-benzhydryl-2-benzylazetidin, l-benzhydryl-2- [ (a_-hydroxy-ct-methyl) benzyl] -axetidin-, l-benzhydryl-2-[a-(N-acetamido)benzyl]-azetidin, l-benzhydryl-2-[a-(N-benzylamino)benzyl]-azetidin, 1-[a-klorfenyl)-p-brombenzyl]-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin, 1-[a-(m-fluorfenyl)-benzyl]-2-(a-hydroxy-m-trifluormethyl-benzyl)-azetidin, 1-[a-(p-methoxyfenyl)-p-hydroxybenzyl]-2-(a-hydroxy-p-klor-benzyl)-azetidin, 1-[a-methylbenzhydryl]-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin, 1- [a-ethylbenzhydryl] -2- (a-.(.N-acetamido) -benzyl] -azetidin, l-benzhydryl-2-(a-hydroxy-m-trifluormethylbenzy1)-azetidin, l-benzhydryl-2 - (a-amino-m-tri f luormethylbenzy 1)' -azetidin, l-benzhydryl-2-(a-methoxybenzyl)-azetidin, l-benzhydryl-2-(a-amino-p-klorbenzyl)-azetidin, 1-benzhydryl-a-(a-hydroxy-o-brombenzy1)-azetidin, l-benzhydryl-2-[a-(N-ethylamino)-benzyl]-azetidin, 1-[a-(o-klorfenyl)-benzyl]-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin, 1-[a-(p-bromfenyl)-p-brombenzyl)]-2-(a-aminobenzyl)-azetidin, 1-[a-(m-trifluormethyl)-benzyl]-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin, l-benzhydryl-2-[a-(N-methansulfonylamino)-benzyl]-azetidin, l-benzhydryl-2-[a-(N-tosylamino)-benzyl]-azetidin, l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-pyrrolidin, l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-piperidin, l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-piperidin, l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-pyrrolidin, l-benzhydryl-2-benzyl-pyrrolidin, l-benzhydryl-2-benzyl-piperidin,

l-benzhydryl-2-benzyl-azepine,

1- benzhydry1-2-benzyl-azocine

Den mest foretrukne forbindelse er threo-l-benzhydryl-2- (a-hydroxybenzyl)-azetidin.

' De foretrukne syreaddisjonssalter er de som dannes med maleinsyre, fthalsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, eplesyre, cinnaminsyre, svovelsyre, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre eller salpetersyre.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved standard metoder velkjent innen faget.

Heretter er den benzhydrylazacycliske del av molekylet

enkelte gangerkarakterisert vedA og fenylringen med B for således å angi den forenklede formel •I x for forbindelsene av formel I (a) En fremgangsmåte for fremstilling- av forbindelsen av formel I omfatter omsetning av en forbindelse av generell formel med en forbindelse av generell formel hvori formlene n, R, R', X, Y, Y' og Y" er som tidligere angitt, med det unntak at en eventuell primær aminogruppe representert ved X kan være beskyttet med en beskyttende gruppe som deretter fjernes. Reaksjonen utføres etter kjente metoder. Fortrinnsvis løses den azacycliske forbindelse (II) i acetonitril eller annet egnet løsningsmiddel. Kaliumbicarbonat tilsettes og difenyl-methylhalogenidet III (f.eks. bromid) tilsettes til den resulterende suspensjon. Blandingen kokes under tilbakeløpskjøling (f.eks. i ca. 3 timer) og opparbeides på kjent måte.<>>(b) Forbindelsene av formel I hvor X representerer OH, henholdsvis NH2og R' er H fremstilles hensiktsmessig ved reduksjon av de tilsvarende forbindelser av generell formel IV

hvor A og B er som tidligere angitt og Z representerer en gruppering som kan reduseres til X som tidligere angitt, ved standard reduks jonsmetoder..

Forbindelsene hvor X representerer hydroxyl fremstilles fortrinnsvis ved reduksjon av tilsvarende carbonylforbindel-ser og for fremstilling av forbindelser hvori X representerer NH2er Z fortrinnsvis =NH, =N-CH2 eller =N-OH:

Fortrinnsvis utføres reduksjonen av carbonylforbindelsene ved anvendelse av natriumborhydrid i methanol, ethanol eller iso-propanol ved temperaturer varierende fra 0 til 30° C..Reduksjonen av iminet utføres fortrinnsvis ved hjelp av LiAlH^i ether ved temperaturer mellom 0° C og romtemperatur. Selvsagt kan imidlertid et utall andre reduksjonsmidler' og løsningsmidler anvendes i de ovenfor/angitte reaksjoner, slik som LiAlH^i ether, tetrahydrofuran (-70° C til tilbakeløpstemperatur), diglyme (-70° C til +80° C) eller 1,2-dimethoxyethan (-70° C til +80° C), LiAlH4/AlCl3i det samme løsningsmiddel som ovenfor angitt, LiBH^i tetrahydrofuran (ca. 0° C til +40° C), diglyme .

(ca 0° C til +50° C) eller ether, NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2i benzen (+10° C til tilbakeløpstemperatur), toluen (-70 til +80° C) eller xylen (-70 til +80° C), LiAIH(OC2^5^ 3 eller LiAlH[OC(CH3)3<]>3 i tetrahydrofuran eller diglyme, såvel som andre metallhydrider, f.eks'. BH3, NaAlH^, NaCNBH3etc. Det foretrukne temperaturområde er fra +10 til +25° C.

Også andre reduksjonsmetoder slik som den såkalte "oppløsende metallreduksjon" [f.eks. natriumamalgam i ethanol (50 - 80° C) , zink i ethanol (60 - 80° C), lithiummetall i fly-tende ammoniakk (-33° C)] eller elektrokjemiske eller katalytisk reduksjon kan også anvendes.

c) Forbindelsene av formel I hvori X representerer OH, eller usubstituert eller mono-substituert amino og R<1>er lavere

alkyl. kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av den respektive organometallforbindelse med en forbindelse av generell formel

hvor R2Qer oxygen eller NR21hvor R21er hydrogen, lavere alkyl, aralkyl eller acyl, etterfulgt av hydrolyse av det således er-'holdte organometalliske kompleks.

Den foretrukne organometallforbindelse er alkyllithium-selv om også Grignard-reagenser som R<1>MgBr eller R'Mgl (i ether eller tetrahydrofuran ved romtemperatur) eller A1(R')3(i benzen) kan anvendes. (d) Forbindelsene av formel I hvor X representerer en mono-eller di-substituert aminogruppe kan fremstilles ved alkylering, aralkylering eller acylering av den tilsvarende aminoforbindelse. Reaksjonen utføres etter standard alkylerings- henholdsvis acy-leringsraetoder, f.eks.

(e) Forbindelser, av formel I hvor X representerer NH2 kan også fremstilles frå den tilsvarende forbindelse med aminogrup1-pen beskyttet med én eller to beskyttende grupper ved fjerning av de beskyttende grupper. De beskyttende grupper kan være en hvilken som helst gruppe egnet for dette formål. Fortrinnsvis beskyttes aminogruppen av en acylgruppe slik som trifluoracetyl, f.eks. (f). Forbindelsene av formel I hvor X representerer alkoxy eller aralkoxy kan hensiktsmessig fremstilles fra den tilsvarende hydroxyforbindelse ved standard forethringsreaksjoner: (g) Forbindelser av formel I hvor X representerer hydroxyl og R' representerer lavere alkyl kan fremstilles ifølge standard reaksjoner fra den tilsvarende alkylidenforbindelse ved addi-sjon av elementene i vann til dobveltbindingen:

Fortrinnsvis utføres addisjonsreaksjonen ved behandling av forbindelsen (IX) med Hg(0Ac)2 i en blanding av tetrahydrofuran og vann. R" representerer selvsagt en lavere alkylidengruppe.

(h) Forbindelser av formel I hvor X representerer hydroxyl og R" er hydrogen kan også fremstilles ved følgende reaksjon:

Standard reaksjonsbetingelser for kondensering av et amin med ét dibromid kan anvendes.

(i) Forbindelser av formel I hvor R representerer H kan fremstilles ved følgende reaksjon:

Også denne reaksjon kan utføres etter metoder velkjent innen faget. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som NaCNBH-^.

(j) Forbindelsene av formel I hvor X representerer hydrogen kan fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende avledede hydroxyforbindelse eller keton ifølge standard metoder:

hvori formel XIV R^q er en avledet hydroxylgruppe slik som -OS02-CH3eller

eller sammen med R<1>en av-

ledet ketogruppe slik som et hydrazon. I det sistnevnte tilfelle er R' i sluttforbindelsen hydrogen. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved hjelp av et reduksjonsmiddel slik som de som er beskrevet i fremgangsmåte (b).

Utgangsforbindelsen for de forskjellige fremgangsmåter (a) til (i) er enten velkjente forbindelser eller kan fremstilles ved standard metoder innen faget. Enkelte av slutt-forbindelsene er også utgangsforbindelser for fremstilling av andre sluttforbindelser.

1. Fremstilling av utgangsforbindelsen (IVb) anvendt i fremgangsmåte (b):

Forbindelser XIII og IVb er nye forbindelser som utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.

2. Fremstilling av utgangsforbindelsen (IVa) anvendt i fremgangsmåte (b): 3. Fremstilling av utgangsforbindelsen (IVb) anvendt i fremgangsmåte, (b) : Reaksjonen 3 (a) utføres fortrinnsvis ved oppvarming av carbonyl-forbindelsen (IVa) med NH-jNH^ til tilbakeløpstemperatur i n-butanol og reaksjon 3(b) ved oppvarming av (IVa) med NI^OH.HCl til tilbakeløpstemperatur i ethanol i nærvær av enten NaOH eller Na2<C0>3. 4. Utgangsforbindelsene av formel II [fremgangsmåte (a)] kan erholdes ved følgende fremgangsmåter 5. Utgangsforbindelsene av formel VII [fremgangsmåte (e)] hvori R<1>representerer lavere alkyl kan fremstilles ifølge føl-gende reaksjonsrekke:

I dette eksempel er den aminoblokkerende gruppe trifluoracetyl, men andre hydrolyserbare blokkerende grupper ville også kunne være egnet.

6. Forbindelser IX anvendt i fremgangsmåte (g) kan fremstilles ved en Wittig-reaksjon som følger:

(R" representerer enten H eller C-^til C~. lavere alkyl)

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i ether ved tilbake-løpstemperatur. 'Wittig-reagensét fremstilles fortrinnsvis på kjent måte:

7. Utgangsforbindelsen X i reaksjon (h) kan likeledes fremstilles ved standard reaksjoner:

Forbindelsene av formel I og deres salter fremkaller et vekttap i pattedyr. Det er velkjent at amfetamin og andre sympatomimetika har både anorexigen aktivitet og CNS aktivitet

(sentralnervesystem). Den sistnevnte, dvs. CNS-virkningene innbefatter nervøsitet, overirritabilitet, søvnløshet, velbefinnende og tilvenning. Amfetamin kan også fremkalle CV (cardiovasku-lær) virkninger slik som hjertebank, takykardi og økning av blod-trykk. Ennvidere er det velkjent at sympatomimetika ved kontinuerlig administrering med en gitt daglig dose fremkaller en mindre anorexigen effekt med tiden.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet for behandling av sterk fedme hos pattedyr ved nedsettelse av forbruket av carbohydrat for fettsyntesen for derved å nedsette overskudd av kroppsfett og øket kroppsvekt. I tillegg kan mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremkalle en anoretisk effekt uten de alvorlige bivirkninger av amfetamin og andre sympatomimetika.

Komposisjoner inneholdene som aktive bestanddeler forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse utviser en anti-lipogen aktivitet. Mange har en anorexigen aktivitet med liten eller ingen CNS bivirkninger, f.eks. søvnløshet, overirritabilitet, velbefinnende og tilvenning. Basert på laboratorietester og laboratorieprosedyrer er den antatte effektive dose ED,-q av den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen å være innen området fra 0,2 til 20 mg/kg p.p. pr. kroppsvekt pattedyr pr. dag. Således kan dosen variere fra 15 til 1400 mg pr. 70 kg pr. dag.

En minimum effektiv dose for threo-l-benzhydryl-2-(a-hydroxyben-zyl ) -azetidin er 0,5 - 3 mg/kg, hvorved LD3 rn 0 for forbindelsen hos mus er 2350 mg/kg. Den daglige dose administreres fortrinnsvis i oppdelte doser ved eller rundt måltidene. Den eksakte dose som skal administreres vil være avhengig av den spesielle art av legemiddel innen det ovenfor angitte område, såvel som av doseringsform, alder og vekt av det pattedyr som skal behand-les.

Komposisjonene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller kombinert med andre medikamenter. Komposisjonene administreres oralt. I ethvert tilfelle anvendes en egnet farma-søytisk bærer, idet bæreren velges ifølge de fysikalske egenska-per til forbindelsen i den farmasøytiske komposisjon. Bæreren skal. ikke reagere kjemisk med den forbindelse som skal administreres . Preparater inneholdende de. aktive besatnddeler kan være i form av tabletter, kapsler, siruper, eliksirer, suspensjoner og lignende, innbefattet formuleringer som gir en forlenget .frigi-velse av den aktive bestanddel.

Fremstilling av utgangsmaterialer

a) 2, 4- dibrombutyramid

Avkjølt til -55° et tofasesystem bestående av 650 ml

konsentrert ammoniumhydroxyd og 750 ml ether. Tilsett til den omrørte blanding 30"0 g 2 ,4-dibrombutyrylbromid, (G. Bischoff, Chemical Abstracts 4_4 P2,549d) mens temperaturen opprettholdes mellom -55 og -35° C. Etter endt tilsetning av syrebromidet, tillatt den omrørte blanding å oppvarmes til 0° C og tilsett tilstrekkelig ether for å løse eventuelt suspendert fast materiale. Fraskill lagene og ekstraher den vandige fase to ganger med ether. Vask de kombinerte etherfaser i rekkefølge: 'med vann og saltvann (mettet vandig natriumklorid), og tørk løsningen

over vannfritt natriumsulfat. Fjern hovedmengden av løsnings-. midlet i vakuum til en tykk suspensjon. Tilsett hexan til denne suspensjon og triturer grundig. Filtrer under dannelse av det analytiske rene titelamid med smeltepunkt 80,5 - 81,5° C.

b) 2, 4- dibrombutyronitril

Fremstill en blanding av 100 g 2,4-dibrombutyramid og

76,5 g fosforpentoxyd. Plasser den faste blanding under vakuum på 0,02 - 0,10 Torr, oppvarm til 200° C og oppsaml destillat inntil en topptemperatur på 120° C nåes. Oppløs dette urene destillat i ether og vask i rekkefølge med 10 % HC1, vandig natrium-.bicarbonat, vann og saltvann. Tørk etherløsningen over vannfritt magnesiums.ulf at og fjern løsningsmidlet i vakuum. Vakuum-destiller restoljen gjennom en fraksjoneringskolonne og oppsaml

den analytisk rene titelforbindelse ved 66 - 67° C ved 0,05 Torr.O

c) l- benzhydryr- 2- cyanoazetidin

Kok under tilbakeløp i 18 timer en omrørt blanding av

10 g 2,4-dibrombutyronitril, 7,35 g benzhydrylamin og 7,41 g

natriumbicarbonat i 100 ml acetonitril. Filtrer fra de faste bestanddeler og fjern acetonitrilet i vakuum. Behandl, residuet med ether og filtrer ut uløselige faste stoffer. Vask ether.løs-ningen først med vann, deretter med en løsning av 5,4 0 g oxal-syre i 200 ml vann og tilslutt med saltvann (mettet vandig NaCl-løs-ning). Tørk løsningen over vannfritt magnesiumsulfat og fjern løsningsmidlet i vakuum. Krystalliser det faste residuum fra methylendiklorid-hexan under dannelse av den analytisk rene titelforbindelse med smeltepunkt 103,5 - 105° C

d) l- benzhydryl- 2- benzimidoylaxetidin

Suspender fenylmagnesiumbromid i ether ved tilsetning

under forsiktig tilbakeløpskokning en løsning av 189,2 g brom-benzen i 500 ml ether til en omrørt suspensjon av 24,4 g magnesiumspon i 1000 ml tørr ether. Etter endt tilsetning, koke under tilbakeløp i ytterligere 30 minutter og tillat deretter blandingen å avkjøles i 15 minutter til romtemperatur. Tilsett por-sjonsvis i løpet av 3 - 4 minutter 110,6 g l-benzhydryl-2-cyanoazetidin. Omrør blandingen i 18 timer ved romtemperatur, avkjøl til 0° C og avbryt reaksjonen ved tilsetning av 750 ml vann, 250 ml ether og 400 ml methylenklorid. Filtrer blandingen. Fjern det vandige lag av filtratet. Vask den organiske fase med vann og tørk over vannfritt natriumsulfat. Fjern løsningsmidlet i vakuum. Triturer det faste residuum med 500 ml isopropylether og filtrer under dannelse av det analytisk rene titelprodukt med sm.p. 123,5 - 126,5° C.

ej l- benzhydryl- 2- benzoylazetidin

Tilsett 68 ml av 3,6N vandig svovelsyre til en omrørt løsning av 40,0 g l-benzhydryl-2-benzimidoylazwtidin i 800 ml methanol. Omrør under en nitrogenatmosfære i 1,5 time ved romtemperatur. Held blandingen langsomt under kontinuerlig omrø-ring i 234 ml av en 1,1N vandig natriumbicarbonatløsning. Filtrer det resulterende faste materiale og ekstraher filterkaken med methylenklorid. Kombiner methylenkloridekstraktene med det methanoliske filtrat og fjern alt løsningsmiddel i vakuum. Opp-løs det faste residuum i ether, vask med vann og tørk over vannfritt natriumsulfat. Fjern tørkemidlet, konsentrer løsningen i vakuum.til et volum på 350 ml og triturer det faste materiale som utfelles. Filtrer under dannelse av det analytisk rene produkt med sm.p. 114 - 115° C.

Eksempel 1

Threo-(-)- l- benzhydryl- 2-( a- hydroxybenzyl)- axetidin

Tilsett 9,3 g natriumborhydrid til en omrørt iskald suspensjon av 40 g l-benzhydryl-2-behzoylåxetidin i 1600 ml methanol. Når skummingen synker sammen tillat reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur. Omrør i 16 timer og fjern deretter løsningsmiddel i vakuum. Oppløs det gjenværende faste materiale og oljen i en blanding av ether og vann. Separer: lagene og ekstraher den vandige fase med ether. Vask de kombinerte etherekstrakter suksessivt med vann og mettet natriumklo-ridløsning og tørk over vannfritt natriumsulfat.

Tilsett 40 ml av en 4N etherisk HCl-løsning til den. omrørte etherløsning (800 ml). Dekanter, tilsett 800 ml frisk ether og triturer det gummiaktige bunnfall til et pulverformet fast materiale. Omkrystalliser det urene salt fra methanol-ethylacetat under dannelse av det analytisk rene.hydrokloridsalt av titelforbindelsen, med sm. p. 175 - 176° C (spaltning). Dette krystallinske salt stemmer overens med den molekylære formel NOC23H23.<H>CI og er en blanding av dominerende mengde threo-isomer med en meget liten mengde av erythroisomer. For fremstilling av en fri base, omrør en suspensjon av 60 g av hydrokloridsaltet i en blanding bestående av 220 ml 1,0 N vandig

natriumbicarbonat, 500 ml ether og 75 ml methylendiklorid. Separer lagene, vask den organiske fase suksessivt med vann og saltvann, tørk deretter over vannfritt natriumsulfat. Fjern løs-ningsmidlet i vakuum og triturer det faste residuum i ether under dannelse av den analytisk rene.fri base i form av titelforbindelsen med smeltepunkt 87,5 - 88,5° C.

Eksempel 2

Optisk oppløsning av threo-(-)-l-benzhydryl-2-(a-hydroxy-benzyl)- axetidin

Oppløs 3,50 g racemisk threo-l-benzhydryl-2-(a-hydroxy-benzyl ) -axetidin og 3/03 g N-tosyl-L-leucin i 30 ml kokende acetonitril. Tillat løsningen å avkjøles til romtemperatur. Filtrer det faste materiale og rekrystalliser fra acetonitril under dannelse av det analytisk rene diastereomersalt: sm.p. 154 -

155° C, [a]^<6>- 39,40° (1 %, DMF). Moderluten vil bli anvendt for å erholde mer løselige diastereomer. ■

Fremstill den fri base i form av det rene diasteromere salt på kjent måte ved behandling med vandig natriumcarbonat og ether. Omkrystalliser det således erholdte faste materiale fra isopropylether under dannelse av en analytisk ren enantiomer

o 2 6 fri baseform av titelforbindelsen: sm.p. 72-73 C, [a]D 54,80° (1 %, EtOH). For å erholde hydrokloridet, oppløs den rene fri base i ether, behandl med etherisk hydrogenklorid og filtrer bunnfallet. Triturer det faste materiale med ethylace--tat under dannelse av det analytisk rene høyredreiende hydro-

o 2 fi kloridsalt av titelforbindelsen: sm.p. 149 - 152 C, [alD + 91,1° (1 %, DMF).

Fremstill ved behandling med natriumcarbonat og ether den fri base fra moderluten avledet fra dannelsen og rekrystal-lisasjon av N-tosyl-L-leucinsalt, som ovenfor beskrevet. Oppløs 2,0 g av denne fri base og 1,73' g N-tosy1-D-leucin i 30 ml kokende acetonitril. Tillat løsningen å avkjøles til romtemperatur. Filtrer det faste materiale og omkrystalliser fra acetonitril under dannelse av det analytisk rene diastomere salt sm.p. 155 - 156° C, [a]^<6>= +40,20° (1 %, DMF). Fremstill den fri base av dette salt ved behandling med vandig natriumcarbonat og ether. Omkrystalliser det resulterende faste materiale fra isopropylether under dannelse av den analytisk rene dextro-enantiomere fri baseform av titelforbindelsen: sm.p. 72 - 72°C, [a]D + 55,30° (1 %, EtOH). Oppløs den rene fri base i ether, behandl med etherisk hydrogenklorid og filtrer bunnfallet. Triturer det faste materiale med ethylacetat under dannelse av det analytisk rene levo enantiomere hydrokloridsalt av produktet ifølge dette eksempel: sm.p. 150 - 151° C,' [ a.]^ 6 - 92, 1°, (1 %, DMF). Andre salter kan fremstilles ved behandling av den fri base med en syre på kjent måte under dannelse av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.

Eksempel 3

Erythro- l- benzhydryl- 2-( a- hydroxybenzyl)- azetidin

Tilsett 75,0 g 1-benzhydry1-2-benzoylaxetidin i flere porsjoner til en omrørt løsning av 10,0 g lithiumborhydrid i 3 liter ether. Tillat den resulterende løsning å stå over natten ved romtemperatur. Tilsett 1 liter vann og tilstrekkelig methylenklorid til å oppløse eventuelt uløselige organisk materiale. Separar lagene og vask den organiske fase med vann. Tørk over vannfritt natriumsulfat. Fjern løsningsmidlet i vakuum, oppløs deretter på nytt det faste residuum i 2 liter tørr ether. Tilsett 85 ml 3,5N etherisk hydrogenklorid. Filtrer det faste materiale og omkrystalliser fra methanol-ethylacetat under dannelse av det analytisk rene hydrokloridsalt av titelforbindelsen, sm. p. 182,5 - 184° C.

For å fremstille den fri base, omrør en suspensjon av 50 g av hydrokloridsaltet i en blanding av 175 ml 1,1N vandig natriumbicarbonat, 400 ml ether og 50 ml methylenklorid. Separer lagene og vask den organiske fase suksessivt med vann og saltvann. Tørk over vannfritt natriumsulfat. Fjern løsnings-midlet og triturer det faste residuum i ether under dannelse av den analytisk rene baseform av titelforbindelsen, sm.p. 130,5 - 131° C. Andre salter kan fremstilles på kjent måte ved behandling av den fri base med en syre under dannelse av de . farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter.

Eksempel 4

l- benzhydryl- 2-( a- aminobenzyl)- azetidin

Tilsett 5,0 g l-benzhydryl-2-benzimidoylazetidin til en iskald suspensjon av 1,16 g lithiumaluminiumhydrid i 135 ml tørr ether. Omrør blandingen ved 0° C i 15 minutter, tillat deretter blandingen å oppvarmes til romtemperatur og fortsett omrøringen i 18 timer. Avkjøl suspensjonen til 0° C og avbryt forsiktig ved suksessiv tilsetning av 1,25 ml vann, 1,75 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxyd og 3,5 ml vann. Omrør,. filtrer og vask bunnfallet med ether. Kombiner ethervaskevannene med det opprinnelige filtrat og vask den resulterende løsning suksessivt med vann og saltvann. Tørk over vannfritt natriumsulfat og fjern ether. i vakuum.

Erythro- isomeren:

Omkrystalliser det faste residuum fra isopropylether under dannelse av den analytisk rene erythro-isomer av titelforbindelsen, .sm.p. 112,5 - 113° C. (Behold moderluten for isole-ring av threo-isomeren).

For å fremstille dihydrokloridsaltet"av erythro-isomeren, oppløs 3,5 g av den rene fri base i 80 ml ether. Tilsett 5 ml 5N etherisk.hydrogenklorid. Filtrer bunnfallet og vask med ether under dannelse av den analytisk rene dihydrokloridsalt, inneholdende 0,5 mol krystallvann. Smeltepunktet viser et bredt spaltningsområde rundt 190° C.

Threo- isomeren:

Fjern i vakuum isopropyletheren fra moderluten fra krystallisasjonen av den erythro-isomere fri base. Kromatografer restoljen på silicagel, eluer med 1/5 (volum/volum) .ethylacetat-hexan under dannelse av den analytisk rene fri baseform av threoisomeren av titelforbindelsen med sm.p. 101 - 102° C.

For å fremstille dihydrokloridsaltet av threo-isomeren, oppløs 4,5 g av den rene fri base i 110 ml ether og tilsett 6,5 ml 5N etherisk hydrogenklorid. Filtrer bunnfallet og triturer i ether under dannelse av det analytisk rene dihydrokloridsalt inneholdende 1 mol krystallisasjonsvann, sm.p.: spaltning over et bredt område som starter ved 14 2° C.

Optisk oppløsning av erythro-(-)-l-benzhydryl-2-(a-amino-benzyl)- axetidin

a. Oppløs 9,84 g racemisk erythro-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-axetidin og 11,58 g di-p-toluy1-1-vinsyre i 200 ml kokende acetonitril. Tillat løsningen å avkjøles til romtemperatur og dekanter fra det tilstedeværende fine pulverformige materiale. Omkrystalliser fra acetonitril de store tette krystaller som blir tilbake under dannelse av det analytisk rene diastomere salt: sm.p. 126 - 128° C [a]^<6>+ 17,1° (1 % EtOH).

Oppløs den rene fri base i ether og behandl løsningen med etherisk hydrogenklorid. Filtrer og vask bunnfallet med kald- acetonitril ved dannelse av det analytisk rene enantiomere hydrokloridsalt ifølge dette eksempel: sm.p. 190 - 192° C, [a]^<6>+

8,2° (1 % H20).

b. Oppløs 9,84 g racemisk erythro-l-benzhydryl-2-(a*-aminobenzyl)-azetidin og 11,58 g d-p-toluoyl-d-vinsyre i 200 ml kokende acetonitril. Tillat løsningen å avkjøles til romtemperatur og dekantér fra-det tilstedeværende fine pulverformige faste materiale. Omkrystalliser fra acetonitril de store kom-pakte krystaller som forblir tilbake under dannelse av det analytisk rene diastomere salt: sm.p.; 125 - 128° C, [a]^<7>-17,4°

(1 % DMF). Fremstill den fri base fra dette salt ved behandling med vandig natriumhydroxyd og ether. Triturer det således isolerte faste materiale med petroleumether under dannelse av den analytisk rene enantiomere fri baseform av titelforbindelsen: sm.p. 090 - 92° C [a]^<6>-118,6° (1 % EtOH). Oppløs den rene fri base i ether og .tilsett etherisk hydrogenklorid til løsningen. Filtrer og vask bunnfallet med kald acetonitril under dannelse av det analytisk rene enantiomere hydrokloridsalt ifølge dette eksempel: sm.p. 191 - 192° C [ a]* 6 -8,5 (1 % H20).

Eksempel 5

A: l- benzhydryl- 2-( m- trifluormethylbenzimidoyl)- azetidin

Suspender m-trifluormethylfenylmagnesiumbromid i ether ved tilsetning av en løsning av 18 g m-brombenzotrifluorid i 30 ml ether til en omrørt suspensjon av 1,94 g magnesiumspon i 20 ml tøtr ether. Etter endt tilsetning, tillat reaksjonsblandingen å avkjøles til romtemperatur og tilsett 7,95 g 1-benzhydry1-2-cyanoazetidin.

Omrør blandingen i 18 timer ved romtemperatur, avkjøl til 0° C eller lavere og avbryt ved dråpevis tilsetning av 50 ml vann. Tilsett 15 ml ether og 25 ml methylenklorid og filtrer blandingen gjennom en pute av diatoméjord slik som kommersielt tilgjengelig Celite. Fjern det vandige lag av filtratet. Vask den organiske fase med vann og tørk over vannfritt natriumsulfat. Fjern løsningsmidlet i vakuum under dannelse av titelforbindelsen som en olje. Ved egnet substitusjon kan analoge

halogenforbindelser fremstilles.

B: l- benzhydryl- 2-( m- trifluormethylbenzoyl)- azetidin

Omrør ved romtemperatur i 45 minutter en løsning av 1,0 g l-benzhydryl-2-(m-trifluormethyl)-benzimidoylazetidin fra trinn A og 3,6 N vandig svovelsyre i 20 ml methanol. Tilsett 5 ml 1,1N vandig natriumbicarbonat til reaksjonsblandingen og fjern methanol i vakuum under dannelse av titelforbindelse som en olje.

C: l-benzhydryl-2-(a-hydroxy-m-trifluormethylbenzyl)-azetidin

Tilsett 910 mg natriumborhydrid til en løsning av 4,75 g l-benzhydryl-2-(m-trifluormethyl)-benzoylazetidin erholdt ved reaksjon B i 15 ml methanol og omrør den resulterende blanding ved romtemperatur i 3,5 timer. Fjern methanol i va,kuum. Oppløs residuet i ether og vann, separer i lag og vask etherfasen suksessivt med vann og saltvann. Tørk over vannfritt magnesiumsulfat. Fjern løsningsmidlet i vakuum og kromatografer restoljen på 85 g silicagel under anvendelse av 1/14 (v/v) ethylacetat-hexan som elueringsmiddel, under dannelse av de fri baseformer av erythro og threoisomerer av titelforbindelsen. Krystalliser fra ether, oljen svarende til den først eluerte kromatografiske fraksjon under dannelse av den fri baseform av erythro-isomeren av titelforbindelsen, sm.p. 145,0 - 145,5° £.

Oppløs i 60 ml ether oljen svarende til den andre kromatografiske fraksjon og behandl løsningen med 2,5 ml 5N etherisk hydrogenklorid. Triturer bunnfallet. Filtrer og omkrystalliser det faste materiale fra methanol-ethylacetat under dannelse av det analytisk rene hydrokloridsalt av threo-isomeren ifølge dette eksempel: sm.p. 144 - 146° C (spaltning).

Eksempel 6

l- benzhydryl- 2-( a- amino- m- trifluormethylbenzyl)- azetidin

Tilsett 4,75 g l-benzhydryl-2-(m-trifluormethylbenzi-midoyl )-azetidin til en omrørt,' isavkjølt suspensjon av 695 mg lithium-aluminiumhydrid i 85 ml tørt ether. Når tilsetningen er fullstendig, fjern kjølebadet og omrør blandingen ved romtemperatur i. 5 timer. Avkjøl suspensjonen til 0° C og nøytraliser overskudd metallhydrid ved forsiktig suksessiv tilsetning av 0,9 ml vann, 1,4 ml 10 %-ig vandig natriumhydroxyd og 2,8 ml vann. Filtrer og vask bunnfallet med ether. Kombiner disse vaskevann med det opprinnelige filtrat og vask den resulterende løsning suksessivt med vann og saltvann. Tørk over vannfritt magnesiumsulfat. Fjern etheren i vakuum og kromatografer restoljen på

105 g silicagel og eluer- med 1/8 (v/v) ethylacetat- hexan under dannelse av rensede oljer av de fri baseformer av erythro- og threo-isomerene av titelforbindelsen (kjennetegnet ved NMR-spektra). Under de ovenfor angitte betingelser er erythro-formen den mer mobile av de to isomerer.

Di- HCl- salt av erythroisomeren:

Oppløs den fri baseform av erythro-isomeren erholdt

fra den ovenfor angitte kromatografi i 50 ml ether og behandl løsningen med 2 ml 5N etherisk hydrogenklorid. Filtrer det resulterende faste stoff og omkrystalliser det fra methanol-acetonitril under dannelse av det analytisk rene dihydrokloridsalt av erythroisomeren av titelforbindelsen, sm.p.: mørkner og mykner til en gummi ved 176° C og spaltes deretter over et bredt temperaturområde som varierer med oppvarmingshastigheten.

Dihydrokloridsaltet av threoisomeren:

Oppløs den fri baseform av threoisomeren som erholdt fra den ovenfor angitte kromatografi, i 5 ml ether og behandl løsningen med 1 ml 5N etherisk hydrogenklorid. Filtrer det resulterende faste materiale og krystalliser det fra methanol-ethylacetat under dannelse av det analytisk rene dihydrokloridsalt av threoisomeren av titelforbindelsen, sm.p. 173,5 -

175,5° C (spaltning).

Eksempel 7

l- benzhydryl- 2- benzylazetidin

Til en løsning av 6,0 g threo-l-benzhydryl-2-(a-hyd-roxybenzyl ) -azetidin og 1,84 g triethylamin i 100 ml tørr benzen holdt under 10° C, tilsett 2,08 g methansulfonylklorid. Tillat den omrørte løsning å stå ved 6 - 10° C i.2 timer. Tilsett blandingen 150 ml tørr dimethylsulfoxyd og 3,4 0 g natriumborhydrid. Omrør ved romtemperatur i 85 timer. Tilsett ether og vann, fraskill de resulterende lag og re-ekstraher det van dige lag med ytterligere ether. Vask de kombinerte organiske faser suksessivt med vann og saltvann, tørk over vannfritt natriumsulfat og fjern løsningsmidlet i vakuum. Kromatografer den resulterende olje på 275 g silicagel, eluer.med 1/20 (v/v) ethylacetat- hexan under dannelse av det analytisk rene produkt ifølge dette eksempel, sm.p. 87,5 - 89,5° C.

Eksempel 8

Brythro- l- benzhydryl- 2-[ a-( N- acetamido)- benzyl]- azetidin

Oppløs 500 mg erythro-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-azetidin i 6 ml tørr ether og til den omrørte løsning tilsett 1 ml eddiksyreanhydrid. Omrør ved romtemperatur i 5 minutter. Oppløs det resulterende bunnfall i 3/1 (v/v) ether-methylenklorid og vask løsningen suksessivt med 10 % vandig natriumbicarbonat, vann og mettet vandig natriumkloridløsning. Tørk over vannfritt natriumsulfat og rjern løsningsmidlet i vakuum. Triturer det resulterende faste materiale med ether under dannelse av den analytisk rene titelforbindelse, sm.p. 183 - 187° C.

. Eksempel 9

A.. l-benzhydryl-2-[d-(N-trifluoracetylimino)-benzyl]-azetidin

Oppløs 100 mg l-benzhydryl-2-benzimidoylazetidin i

3,5 ml benzen, tilsett en ekvivalent triethylamin og avkjøl løs-ningen til ca. 5° C. Tilsett en ekvivalent trifluoreddiksyre-anhydrid og oppretthold reaksjonsløsningen ved 5° C i 30 minutter. Behandl løsningen med ether og tilstrekkelig vandig natriumbicarbonat til å gjøre den resulterende blanding svakt alkalisk. Fraskill lagene og vask den organiske fase suksessivt med vann og mettet vandig natriumkloridløsning. Tørk over vannfritt natriumsulfat og fjern løsningsmidlet i vakuum. Den resulterende olje anvendes direkte uten ytterligere rensning ved fremstilling av l-benzhydryl-2-[a-(N-trifluoracetamido)-benzyl]-azetidin.

B- l-benzhydryl-2-[a-(N-trifluoracetamido)-benzyl]-azetidin

Avkjøl til 0° C en løsning av 1,0 g l-benzhydryl-2-[a-(N-trifluoracetylimino)-benzyl]-azetidin (fra trinn A) i 25 ml ether. Tilsett til denne løsning 1,3 ml av en 2 molar etherisk løsning av methyllithium. Oppretthold reaksjonsblandingen ved 0° C i 1 time, tillat den deretter å stå.ved romtemperatur i 2 timer. Avkjøl blandingen i et isbad og avbryt ved forsiktig dråpevis tilsetning av 4 5 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning. Fortynn blandingen med ytterligere ether og vann, fraskille lagene og vask den organiske fase suksessivt med vann og mettet vandig natriumkloridløsning. Tørk over vannfritt natriumsulfat og fjern løsningsmidlet i vakuum under dannelse av titelforbindelsen.

C: l- benzhydryl- 2-[( a- methyl- a- amino)- benzyl]- azetidin

Oppløs 1,0 g l-benzhydryl-2-[a-methyl-a-(N-trifluor-azetamido)-benzyl]-azetidin . (fra.trinn B) i 15 ml av en IN løs-ning av kaliumhydroxyd i methanol. Tilsett 0,5 ml vann og kok under tilbakeløp under nitrogen i 65 timer. Avkjøl til romtemperatur, behandl reaksjonsblandingen med ether og vann og fraskill de resulterende lag. Vask den organiske fase grundig med vann, deretter med mettet'vandig natriumkloridløsning og tørk over vannfritt natriumsulfat. Fjern løsningsmidlet i vakuum'under dannelse av produktet ifølge* dette eksempel.

Eksempel 10

Threo- l- benzhydryl- 2-( a- methoxybenzy1)- azetidin

Avkjøl til 0 - 5° C en løsning av 4,0 g threo-l-benzhydryl-2- ( a-hydroxybenzyl ) -azetidin i 40 ml tørr dimethylforma-mid. Tilsett til denne løsning 640 mg av en 55 %-ig (på vekt-basis) dispersjon av natriumhydrid og omrør ved isbadtemperatur i 30 minutter. Tilsett 2,25 g methyljodid og omrør ved romtemperatur i 2,5 timer. Avbryt reaksjonsblandingen med vann, tilsett ether og fraskill lagene. Vask den organiske fase suksessivt med vann og mettet vandig natriumkloridløsning, tørk over vannfritt natriumsulfat og fjern løsningsmidlet i vakuum. Kromatografer restoljen over silicagel, eluer med 1/2.5 (v/v) ethyl- ' acetat-hexan.' Lavtemperaturkrystallisering fra hexan av den først eluerte fraksjon gir den analytisk rene titelforbindelse, sm.p. 51- - 56° C.

Eksempel 11

l- benzhydryl- 2-[ a- methyl- a- hydroxy)- benzyl]- azetidin-

Ved behandling av l-.benzhydryl-2-benzoylazetidin erholdt ifølge fremstilling (e) med methyllithium.på kjent måte erholdes titelforbindelsen med smeltepunkt for HCl-saltet på

152 - 153,5° C.

Eksempel 12

Threo- l- benzhydryl- 2-( a- hydroxybenzyl)- azetidin

Oppløs 1,63 g threo-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin i 45 ml acetonitril. Tilsett 1,0 g kaliumbicarbonat og tilsett til den resulterende suspensjon under omrøring en løsning av 2,57 g benzhydrylbromid (bromdifenylmethan) i 15 ml acetonitril. Oppvarm den omrørte blanding til tilbakeløpstemperatur og oppretthold koking under tilbakeløp og nitrogenatmosfære i 3 timer. Tillat reaksjonsblandingen å avkjøles, fortynn med ether og filtrer ut faste materialer. Fjern løsningsmidlet i vakuum fra filtratet. Oppløs residuet i ether, vask løsningen med vann og saltvann og tørk over vannfritt natriumsulfat. Tilsett til den tørrede etherløsning 5 ml 2M etherisk^hydrogenklorid. Filtrer det resulterende faste materiale og omkrystalliser det fra methanol-ethylacetat under dannelse av det analytisk rene hydrokloridsalt av threo-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin, sm.p. 175 - 176° C (spaltning).

Eksempel 13

l- benzhydryl- 2-( a- hydroxy- a- methylbenzyl)- azetidin

Tilsett til en omrørt løsning av 3,19 g mercuriacetat

i et medium bestående av 10 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran langsomt en løsning av 3,39 g l-benzhydryl-2-(a-methylenbenzyl)-azetidin i ca. 60 ml tetrahydrofuran. Når tilsetningen.er full-ført, omrør reaksjonsblandingen i 30 minutter ved romtemperatur. Tilsett 10 ml av 3M vandig løsning av natriumhydroxyd etterfulgt av 10 ml av en 0,5M løsning av natriumborhydrid i 3M natriumhydroxyd og omrør i 30 minutter. Fortynn reaksjonsblandingen med tilstrekkelig ether til å gi et tofasesystem. Fraskill det organiske lag, tørk over vannfritt natriumsulfat og fjern løs-ningsmidlet i vakuum under dannelse av en blanding av erythro-

og, threoisomerer av l-benzhydryl-2-(a-hydroxy-ct-methylbenzyl)-azetidin. Oppløs dette produkt i 100 ml ether og tilsett 6 ml 2M etherisk hydrogenklorid. Omkrystalliser det urene salt under dannelse av det analytisk rene hydrokloridsalt av en isomer (den relative stereokjemi har ikke blitt definitivt fastlagt), av titelforbindelsen med sm.p. 182 - 184° C. Ytterligere kry-stallisering av moderluten gir hydrokloridsaltet av den andre isomer med sm.p. 152 - 153,5° C.

Eksempel 14

1- benzhydryl- 2-( a- methylaminobenzyl)- azetidin

o

Tilsett til en omrørt løsning av 2,50 g 1-benzhydryl-2- (a-aminobenzyl)-azetidin i 25 ml N,N-dimethylformamid 365 mg av en 55 %-ig dispersjon av natriumhydrid. Omrør blandingen under nitrogenatmosfære og når skummingen avtar, oppvarm og oppretthold den omrørte blanding ved 40° C i 20 minutter.. Avkjøl blandingen til -25° C og tilsett 1,20 g methyljpdid. Fjern re-aks j onsblandingen fra kjølebadet og tillat den å oppvarmes til romtemperatur. Etter ca. 15 minutter ved romtemperatur, held innholdet i reaksjonskolben i en omrørt blanding av 100 ml vann og 25 ml ether. Fraskill lagene og reekstraher den vandige fase med ether. Kombiner alle etherekstrakter, vask suksessivt med vann og saltvann, tørk over vannfritt natriumsulf at og av-1 driv løsningsmiddel i vakuum. Krystalliser det faste residuum fra ether under dannelse av den analytisk rene titelforbindelse inneholdende 1/4 mol krystallvann og med smeltepunkt 111 - 113°C.

Eksempel 15

l- benzhydryl- 2-( a- hydroxybenzyl)- azetidin

Tilsett til en blanding av 5,0 g 1-fenyl-2,4-dibrom-butanol (blanding av diastereomere) og 3,25 g kaliumbicarbonat i 30 ml acetonitril, 2,70 g benzhydrylamin. Kok under til-bakeløp den omrørte blanding under nitrogenatmosfære i 18 timer. Filtrer det faste materiale og vask denne grundig med ether. Kombiner vaskevannene med' filtratet og fjern løsningsmidlet i vakuum fra den resulterende løsning. Oppløs residuet i ether og vask suksessivt med en 1:1 blanding av saltvann og vann, deretter bare med saltvann. Tørk over vannfritt natriumsulfat og avdriv løsningsmidlet i vakuum. Kromatografer residuet på silicagel under anvendelse av 1/15 (v/v) ethylacetat-hexan som elueringsmiddel under dannelse av erythroisomeren (analytisk ren prøve har sm.p. 131,0 - 131,5° C) og threoisomeren (analytisk ren prøve har sm.p. 87,5 - 88,5° C) av l-benzhydryl-2-(a-hydroxy-benzyl ) -azetidin .

Eksempel 16

l- benzhydryl- 2-( a- acetoxybenzyl)- azetidin

Avkjøl i et isbad en løsning av 1,5 g threo-l-benzhydryl-2- ( a-hydroxybenzyl ) -azetidin og 1,22 g triethylamin i 15 ml tørr benzen. Tilsett til den omrørte løsning 865 g acetyl-klorid. Omrør den resulterende reaksjonsblanding i et isbad i 10 minutter, deretter ved romtemperatur i 1,5 timer. Held reaksjonsblandingen over i en omrørt blanding av 50 ml ether og 50

ml vann. Fraskill lagene, reekstraher den vandige fase med frisk ether og kombiner etherfåsene. Vask den resulterende etherløs-ning suksessivt med vann og saltvann, tørk over vannfritt natriumsulfat og fjern løsningsmidlet i vakuum. Krystalliser residuet fra ether under dannelse av analytisk rent l-benzhydryl-2-(a-acetoxybenzyl)-azetidin, sm.p. 128 - 131° C.

Eksempel 17

Threo- l- benzhydryl- 2-( a- hydroxybenzyl)- azetidin

Oppløs 500 mg threo-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin i

12,5 ml methanol. Tilsett ti.l løsningen 1/60 ml 1,9 M etherisk hydrogenklorid, deretter 560 mg benzofenon og 193 mg natrium-cyanborhydrid. Tilsett en mengde av type 3A molekylsikt og tillat den resulterende blanding å omrøre under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullført som tilkjenne-gitt ved tynnskiktskromatografi. Filtrer ut de faste materialer og vask grundig med methylenklorid. Kombiner methylenklorid-vaskevannene med filtratet og held iden resulterende løsning over i en omrørt blanding av 50 ml mettet vandig natriumbicarbo-natløsning og 35 ml ether. Fraskill fasene og reekstraher de organiske lag med ether. Vask de kombinerte organiske faser, suksessivt med vann og saltvann og tørk over vanfritt natriumsulfat. Filtrer tørkemidlét, fjern løsningsmidlet i

vakuum og oppløs på nytt residuet i ca. 10 ml ether. Tilsett til denne etherløsning 1,75 ml 2M etherisk hydrogenklorid. Filtrer det resulterende faste materiale og rekrystalliser det fra methanol-ethylacetat under dannelse av det analytisk rene hydrokloridsalt av threo-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin, sm.p. 175 - 176°'C (spaltning).

Prosedyre:

Bland threo-l-benzhydry1-2-a-(hydroxybenzyl)-azetidin-hydrokloridet med lactosen, dikalsiumfosfatet og natriumlauryl-sulfat. Sikt den ovenfor angitte blanding gjennom en sikt nr. 60 og granuler med en vandig løsning inneholdende polyvinylpyr-rolidon. Tilsett ytterligere vann om nødvendig for å bringe pulvere til en pastaformet masse. Tilsett maisstivelse og fortsett blandingen inntil ensartede granulater dannes.- Før grundig massen gjennom en sikt nr. 10 (US standard), spre ut massen og tørk i en ovn ved 100° C i 12 - 14 timer. Reduser det tørkede granulerte masse gjennom en sikt nr. 16, tilsett natriumlauryl-sulfat og magnesiumsulfat, bland og press til den ønskede form på en tablettmaskin.

Belegging:

Behandl de ovenfor angitte kjerner med en lakk og strø over talkum for å forhindre fuktighetsabsorpsjon. Tilsett underlag for å avrunde kjernen. Påfør, et tilstrekkelig antall lakklag for å gjøre kjernen "tarmtilpassat". Påfør ytterligere underlag og glatt, lagene til fullstendig runde og glatte tabletter. Tilfør farvebelegg inntil den ønskede form erholdes. Etter tørkning, poler de belagte tabletter til å gi tablettene en jevn glans.

Prosedyre:

Bland sammen erythro-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-azetidin, propionsyre, laurylsulfat og lactose. Før massen gjennom en sikt nr. 80. Tilsett magnesiumstearat, bland og inn-kapsl i den egnede todelte gelatinkapsel.

Claims

1. Farmasøytisk aktive forbindelser av generell formel I:

hvor n er et helt tall fra 1 til 5, R og R' uavhengig representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, X er et hydrogenatom, en hydroxy-, lavere alkoxy-, aralkoxy- eller acyloxygruppe eller en usubstituert eller mono- eller di-siibstituert aminogruppe, idet substituentene er lavere alkyl, aralkyl eller acylgruppe, og Y, Y <*> og Y" uavhengig representerer et hydrogenatom, en hydroxylgruppe, en lavere alkoxygruppe, et halogenatom eller en trifluormethylgruppe, og terapeutisk akseptable salter av slike forbindelser.;2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Y' og Y" begge representerer hydrogen.;3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R representerer hydrogen.;4. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Y representerer hydroxyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl i meta- eller para-stillingen.;5. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Y er hydrogen.;6. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R' er methyl.;7. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-5, v karakterisert ved at R1 er hydrogen.;8. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at X representerer et hydrogenatom, en hydroxy, lavere alkoxy, amino, fenyl-lavere alkyl-amino eller acyl-aminogruppei.;9. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at X representerer et hydrogenatom, en hydroxy, methoxy eller aminogruppe eller grupperingen -NHCH2 CgH5 .;10. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at X representerer en hydroxy eller aminogruppe.;11. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at n betegner det hele tall 1.;12. Forbindelser ifølge hvilke eom helst av kravene 1-10, karakterisert ved at n betegner det hele tall 2.;13. Forbindelser ifølge hvilke som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at n betegner det hele tall 3,;4 eller 5.;14. Threq-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin.;15. * Erythro-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin.

16. Threo-(+)-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin.

17. Threo-(-)-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-azetidin.

18. Erythro-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-azetidin.

19. Threo-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-azetidin.

20. Threo-(+)-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-azetidin.

21. Threo-(-)-l-benzhydryl-2-(a-aminobenzyl)-azetidin.

22. Erythro-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-pyrrolidin.

23. Threo-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-pyrrolidin.

24 . Erythro-l-benzhydryl-2- (a-hydroxybenzyl).-piperidin.

25. Threo-l-benzhydryl-2-(a-hydroxybenzyl)-piperidin.

26. 1-[a-fenyl-(p-klorbenzyl)]-(a-hydroxybenzyl)-azetidin, l-benzhydryl-2-benzyl-azepine og l-benzhydryl-2-benzyl-azocine.

27. Hydrokloridsaltene av forbindelsene ifølge hvilke som helst av kravene 1-26.

28. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser av generell formel I

hvor n er et helt tall fra 1 - 5, R og R1 uavhengig representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, X er et hydrogenatom, en hydroxy, lavere alkoxy, aralkoxy eller acyloxygruppe eller én usubstituert eller mono- eller di-substituert aminogruppe, idet substituentene er en lavere alkyl, aralkyl eller acylgruppe, og Y, Y <1> og Y" uavhengig representerer et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en lavere alkoxygruppe, ét halogenatom eller en trifluormethylgruppe, og terapeutisk akseptable salter av slike forbindelser, karakterisert ved ata). en forbindelse av generell formel II

omsettes med en forbindelse av generell formel

hvori formlene n, R, Y, Y <1> og Y" har de ovenfor angitte betydninger, eller unntatt at enhver primær aminogruppe representert ved X kan være beskyttet med en beskyttende gruppe ,som deretter fjernes,b) for fremstilling av forbindelsene av formel I hvori X representerer en hydroxy- eller aminogruppe og R <1> representerer hydrogen, at en forbindelse av generell formel:

hvor n, R, Y, R <1> og Y" har de ovenfor angitte betydninger og Z representerer en gruppering som er reduserbar til en hydroxy-henholdsvis aminogruppe, underkastes en reduksjon av gruppen Z,c) for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X er en hydroxygruppe eller en usubstituert- eller mono-substituer.t aminogruppe og R' er en lavere alkylgruppe, at en forbindelse av generell formel:

hvor n, R, Y <1> , Y" og Y kar de ovenfor angitte betydninger og R2Q representerer oxygen eller grupperingen NR^^ hvor R2^ er hydrogen, eller en lavere alkyl, aralkyl eller acylgruppe, omsettes med den respektive. R 1-organo-metallforbindelse, etterfulgt av hydrolyse av den således erholdte organometallkompleks, d) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X representerer en mono- eller di-substituert aminogruppe, at den tilsvarende forbindelse av formel I hvor X representerer en. aminogruppe underkastes en alkylering, aralkylering henholdsvis acyleringsreaksjon, e) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X representerer en aminogruppe, at den tilsvarende forbindelse av formel I hvor X representerer en aminogruppe beskyttet ved en beskyttende gruppe underkastes en fjerning av den beskyttende gruppe, f) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X representer en lavere alkoxy eller aralkoxygruppe, at den tilsvarende forbindelse av formel I hvor X representerer en hydroxygruppe underkastes en foretringsreaksjon, g) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X representerer en hydroxygruppe og R <1> representerer lavere alkyl,' at en forbindelse av generell formel

hvor n, R, Y, Y' og Y" har de tidligere angitte betydninger og R" representerer en lavere alkylidengruppe, underkastes en addi-sjonsreaksjon hvorved vann adderes, til dobbeltbindingen, h) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X representerer en hydroxygruppe og R <1> representerer hydrogen, at en forbindelse av generell formel

omsettes med en forbindelse av formelen

i hvilke formler n, R, Y, Y' og Y" har de tidligere angitte betydninger, i) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor R representerer hydrogen, at en forbindelse av generell formel

omsettes med en forbindelse av generell formel

i hvilke formler n, R', X, Y, Y' og Y" .har de tidligere angitte betydninger, j) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor både X og R' representerer hydrogen, at en forbindelse av generell formel

hvor n, R, R', Y, Y1 og Y" har, de tidligere angitte betydninger og R^ q representerer en avledet ketpgruppe, underkastes en reduksjon av gruppen R-^q til hydrogen, k) for fremstilling av forbindelser av formel I.hvor X representerer hydrrogen, at en forbindelse av generell formel

hvor n, R, R <1> , Y, Y <1> og Y" har de tidligere angitte betydninger og R,-, representerer.en avledet hydroxygruppe, underkastes en reduksjon av grupperingen R-^ til hydrogen, og at om ønsket, en hvilken som helst forbindelse erholdt ifølge fremgangsmåtene a) til k) overføres til. et salt.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 28 b), karakterisert ved at grupperingen Z representerer oxygen henholdsvis NH, N-NH2 eller N-OH.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 28 c), k a r a k t e r i - s e r ,'t ved at den anvendte organometallforbindelse er R'Li, R1 MgBr eller R'-Mgl., hvor R1 er en lavere alkylgruppe.

31. Fremgangsmåte Ifølge krav 28 j), karakterisert ved at den avledede ketogruppe R1Q er NNHTs hvor Ts betegner en tosylgruppe.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 28 k) , karakterisert ved at den avledede hydroxygruppe R-^ er

33. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 28 - 32,. karakterisert , ved at n er 1.

34. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 28 - 32, karakterisert ved at n er 2.

35. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 28 - 32/karakterisert ved at n er 3,4. eller 5.

36. Farmasøytiske komposisjoner omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 - 27.

37. Farmasøytiske komposisjoner som beskrevet i krav 36 og hovedsakelig som her beskrevet.

38. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk komposisjon, karakterisert ved at en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-27 bringes i en form egnet for terapeutisk administrering.

39. Fremgangsmåte, ifølge krav 38, karakterisert ved at den aktive bestanddel blandes med en egnet bærer.

40.. Farmasøytisk komposisjon fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge krav 38 eller krav 39.

41. Farmasøytisk komposisjon ifølge hvilke som helst av kravene 36, 37 og 40 i form av en doseringsenhet.

42. Farmasøytisk aktiv forbindelse av formel I ifølge krav 1, fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 28-35.

43. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 28 - 35, 38 og 39 og hovedsakelig som her beskrevet og eksemplifisert.

44. l-Benzhydryl-2-cyanoazetidin.

45. l-Benzhydryl-r2b enzimIdo <y> l- aze <t> idin <.>