NO751266L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av ftalidesteren

av cefaloglycin

Oppfinnelsen vedrører ftalid-3-acetoksymetyl=7-[D-a-aminofenylacetamido]-cef-3-em-4-karboksylat og farmasøytisk akseptable salter derav. Oppfinnelsen vedrører også fremgangs» måter for fremstilling av den nevnte forbindelse, samt mellomprodukter som er nyttige ved dens fremstilling.

3-acetoksymetyl-7-[D-a-aminofenylacetamido]-cef-3-em-4-karb6ksylsyre, vanligvis kjent ved det anerkjente navn "cefaloglycin"»er en kjent antibakterielt aktiv forbindelse.

Den har vært anvendt i terapi av bakterielle infeksjoner forår-saket av et vidt område av Gram-positive og Gram-negative bakterier, men lider av den mangel at den må administreres ved subkutan eller intramuskulær injeksjon, da den absorberes meget dårlig når den administreres ad oral vei.

Det har vist seg at ftalidesteren av cefaloglycin, vanligvis administrert i form av farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, absorberes godt når det administreres ad oral vei og brytes ned i kroppen slik at det blir høye serumspeil av mor-cefalo-glyeinet.

Oppfinnelsen tilveiebringer således ftalidesteren av cefaloglycin av formel (I) og farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter derav:

Det foretrukne syreaddisjonssalt av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er hydrokloridet, men salter med andre uorganiske eller organiske syrer kan anvendes (spesielt slike

syrer som er blitt brukt for dannelse av salter med cefaloglycin selv). ■

I formel (I) ovenfor kan det sees at karbonatornet som er merket * er asymmetrisk. I forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan konfigurasjonen ved dette karbonatom være enten D eller L, eller forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan være en blanding hvor det asymmetriske sentrum ikke er fastlagt.

Esteren i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av ftalid-7-amino-3-acet-oksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat (heretter kalt "ftalidesteren av 7-rACA") eller et s i ly Ider i va t derav med et reaktivt N-acyleringsderivat av D-isomeren av en forbindelse av formel (II):

hvor X er en aminogruppe, en beskyttet aminogruppe eller en gruppe som kan omdannes til en aminogruppe, videre fjerning av silylgruppen, hvis den er til stede, ved hydrolyse eller alkoholyse,

og hvis X ikke er en aminogruppe, overføres denne til én slik gruppe under nøytrale eller sure betingelser.

Med betegnelsen "silylderivat" av ftalidesteren av 7-ACA menes produktet fra reaksjonen mellom 7-ACA-ftalidester

og efc silyleringsmiddel, for eksempel et halogentrialkylsilan, et dihalogendialkylsilan, et halogentrialkoksysiian, et dihalogen-dialkoksysilån eller et tilsvarende aryl- eller aralkylsilan, og slike forbindelser som -heksametyldisilazan.- Generelt foretrekkes halogentrialkylsilaner, spesielt trimetylklorsilan. De silylerte derivater av 7-ACA-ftalidester er uvanlig følsomme overfor fuktighet og hydroksylforbindelser, og etter omsetning med det reaktive derivat av forbindelse (II) kan silylgruppen av den intermediære acylerte forbindelse fjernes ved hydrolyse eller alkoholyse. - I forbindelse (II) er gruppen X en aminogruppe, beskyttet aminogruppe eller en gruppe som kan omdannes til en aminogruppe.

Eksempler på beskyttede aminogrupper inkluderer den protonerte aminogruppe (X = NH^) som etter acyleringsreaksjonen kan omdannes til en fri aminogruppe ved enkel nøytralisering;

benzyloksykarbonylaminogruppen (X = NH.C02CH2Ph) eller substi-tuerte benzylkarbonylaminogrupper som etterpå omdannes til MEI-

ved katalytisk hydrogenering, og forskjellige grupper som etter acyleringsreaksjonen regenererer aminogruppen ved mild syrehydrolyse. (Alkalisk hydrolyse er generelt ikke anvendelig, da hydrolyse av ftalidgruppen finner sted under alkaliske betingelser).

Eksempler på gruppen X som etterpå kan omdannes til NH2ved syrehydrolyse, innbefatter t-butoksykarbonylaminogruppen og enamingruppene med den generelle formel (III) eller tautomere modifikasjoner derav, og, a-hydroksyarylidengrupper av den genecélle formel (IV) eller tautomere modifikasjoner deravs

I strukturformel (III) og (IV) representerer de stiplede linjer hydrogenbindingerI strukturformel (III) er, R^ en lavere alkyl-2 ' 1 gruppe, R . er enten et hydrogenatom eller danner sammen med R en karbocyklisk ring, og R er en lavere alkyl-, aryl,- eller lavere alkoksygruppe. I strukturformel. (IV) representerer Z resten av en substituert eller usubstituert benzen- eller naftalenring...

Et eksempel på en gruppe X som kan omdannes til NH2 etter acyleringsreaksjonen av ftalidesteren av 7-ACA-syre med det reaktive derivat av *(II) er azidogruppen. I dette tilfelle kan den endelige omdannelse til NH2istandbringes enten ved katalytisk hydrogenering eller elektrolytisk reduksjon.

Et reaktivt N-acyleringsderivat av syren (II) anvendes

i ovennevnte fremgangsmåte. Valget av reaktant vil naturligvis være influert av den kjemiske natur av a-substituenten X. Således, når X er en syrestabil gruppe, for eksempel den protonerte aminogruppe NH^ eller azidogruppen, er det ofte bekvemt å omdanne syren (II) til et syrehalogenid, for eksempel ved å behandle den med tionylklorid eller fosforpentaklorid slik at man får syrekloridet.

Slike reagenser ville imidlertid bli unngått når X er en syrelabil gruppe av type (III) eller (IV). I slike tilfeller er det ofte bekvemt å gjøre bruk av et blandet anhydrid. Blandede anhydrider som er spesielt egnet for et formål, er alkoksymaur-syreanhydridene som bekvemt fremstilles ved behandling av et alkalimetall- eller tertiært aminsalt av syren (II) med det aktuelle, alkylklorformiat i vannfritt miljø ved eller under romtemperatur .

Ftalidesteren av 7-ACA som anvendes i ovennevnte fremgangsmåte, kan fremstilles ved fjerning av 7-acylsidekjeden fra et ftalid-7-acylamino-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat, (gjerne ftalid-7-(2-tienylacetamido)-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksylat eller en N-beskyttet cefalosporin-C-diftalidester). Teknikker for fjerning av 7-acylgruppen fra cefalosporiner er godt dokumentert. Eksempelvis kan ftalidesteren av det aktuelle 7-acylaminocefalosporin behandles med PCI,, for dannelse av en iminoklorid-binding på 7-amidonitrogen-innvirkningen, deretter behandles iminokloridet med en alkohol for dannelse av en imino-eter, og deretter hydrolyseres imino-bindingen for dannelse av 7-ACA-ftalidesteren.

Den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor for fremstilling av ftalidesteren av cefaloglycin innebærer acylering av ftalidesteren av 7-ACA. Det er også mulig å fremstille ftalidesteren av cefaloglycin ved direkte forestring av 4-karboksylsyfegruppen,

men denne metode gir generelt en blanding av den ønskede forbindelse og.dens ^2-isomer. På samme måte frembringer direkte forestring av 7-ACA eller de fleste andre cefalosporiner en blanding av^2- og ^3-isomerer. Imidlertid er det blitt utviklet teknikker og er det nå publisert megét om omdannelsen av ^2-cefalosporinestere til^3-cefalosporinestér. Slike teknikker omfatter generelt oksydasjon av ^2-isomeren eller ^y2"*/^3" blandingen til et sulfoksyd, under anvendelse av en persyre) for eksempel 3-klorperoksybenzoesyre) fulgt av reduksjon av dét resulterende sulfoksyd slik at mån får den ønskede £ 3-forbindelse. Hovedreaksjonssekvensen som tillater fremstilling av forbindelsen"i henhold til oppfinnelsen, kan representeres på følgende måte:

1. Forestring av en egnet 7-acylamino-3-acetoksymetyl-cef-3-em-4-karboksyisyré (for eksempel under anvendelse av 3-bromftalid og et salt av cef-3-em-syren, eller ved anvendelse åv cef-3-era-syren, et koblihgsmiddel som dicykloheksylkarbodiimid og O-ftalaldehydsyre). 2. Om nødvendig, isomeriseres eventuell^2,-ftalidester til ^3-isomeren (oksydasjon fulgt av reduksjon). 3. Spaltning av 7-acylaminosidekjeden ved hjelp av én eller- annen av de kjente teknikker, slik at man får -ftalidesteren av. 7-ACA.. 4. Acylering av ftalidesteren av 7-ACA under anvendelse av et N-beskyttet derivat av D-fenylglycin.

5. Fjerning av den N^-beskyttende gruppe.

Det er innlysende at en lang rekke, permutasjoner eller variasjoner av dette generelle skjema er mulig. Eksempelvis kan 7-ACA forestres direkte, og den resulterende ester (vanligvis en blanding , av jg- og ^3-isomerer) kan "acy ler es, under anvendelse av et N-beskyttet derivat,av D-fenylglycin., Resulterende N-beskyttet ^2-7 ;^3-blanding av isomerer kan deretter oksyderes og reduseres for frembringelse av den rene^3-isomer. Fjerning av den N-beskyttende gruppe gir da,den ønskede ftalidester av cefaloglycin. . Forestringsreaksjonen som er definert ovenfor, kan full-føres for.eksempel ved omsetning av en forbindelse av formel (V):

hvor x er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, med en forbindelse av formel (VI):

under betingelser som bevirker fjerning av elementene av forbindelse AB méd påfølgende dannelse av en esterbinding; om nød-vendig i somer iser ing av en eventuell ^ 2- f ta 1 ide ster til»3-isomeren, og, hvis X ikke er en aminogruppe, deretter omdannelse

av dem til en aminogruppe; symbolene A og B i formlene (V) og (VI) er slik at A representerer hydrogen eller et saltdannende ion og B representerer en hydroksylgruppe, en alkylsulfonyloksygruppe > en arylsulfonyloksygruppe eller et halogenatom, eller A representerer en organisk acylgruppe og B en hydroksylgruppe, en alkylsulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe.

B er fortrinnsvis jod, dvs. at forbindelsen av formel (VI) er jod-ftalid, da dobbeltbindingsmigrering under forestrings-prosessen da reduseres vesentlig.

Siden de er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av ftalidesteren av cefaloglycin, omfatter oppfinnelsen også en forbindelse av formel (VIII): hvor R er hydrogen eller et radikal av formel (IX)

hvor X er en N-beskyttet aminogruppe, hvis beskyttende gruppe kan fjernes under nøytrale eller sure betingelser som ikke bevirker, avbrytelse av /3-laktamringen. Den stiplede linje i den svovelholdige ring representerer en dobbeltbinding enten i 2-eIler 3-posisjon, og stjernen indikerer et asymmetrisk karbonatom hvis konfigurasjon kan være D, L eller DL.

I noen tilfeller kan en N-beskyttet derivat av cefa<l>o-glycin (for eksempel N-t-butyloksykarbonyl-cefaloglycinat) forestres direkte med ingen, eller bare liten, dannelse av ^ 2-isomer, for eksempel ved omsetning med 3-bromftalid eller ved omsetning med o-ftalaldehydsyre og et koblingsmidde1 såsom dicykloheksylkarbodiimid. Den N-beskyttende gruppe kan da fjernes for frembringelse av den ønskede cefaloglyeinester.

Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen tolereres godt

og administreres fortrinnsvis oral, eventuelt i form av et syreaddisjonssalt. Vanligvis vil den bli administrert i kombinasjon med egnede farmasøytisk akseptable bærere. I slike preparater kan forbindelsen i henhold til oppfinnelsen utgjøre mellom 1 og 95 vekt?S av hele blandingen. De foretrukne preparater er slike

som er egnet, for oral administrering til mennesker, for eksempel i form av et pulver for tillaging til en sirup, eller som en

tablett, kapsel eller pille eller i hvilken som helst annen konvensjonell form.

Esteren i henhold til oppfinnelsen, eller dens salter, kan gjerne administreres i enhetsdoser som inneholder ekvivalenten av fra 0,025 g til 1 g av 6 [D(-)a-aminofenylacetamidol-cefalo-sporansyre , fortrinnsvis ekvivalenten av fra 0,1 til 0,7 g av cefalosporansyren. Enhetsdoser som inneholder ekvivalenten av 250 mg eller 500 mg av mor-cefalosporansyren, kan finnes bekvemme. Daglige doser vil være avhengig av pasientens tilstand, men generelt vil fra 1 til 3 g av esteren i henhold til oppfinnelsen (beregnet som mor-cefalosporansyren) være passende.

Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen 6[D(-)a-amino-fenylacetamidol-cefalosporansyre-ftalidester - absorberes godt når den administreres til mennesker og dyr ad oral vei. I

serum dannes det høye speil av mor-6[D(-)a-aminofenylacetamidol-cefalosporansyren.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1

A. Fremstilling av ftalid- 7-( 2- tienvlacetamido)- cefalosporanat

( ^3/£ 2-blanding

Metode 1

3-bromftalid (5,37 g; @.©ÉfisJ)ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natrium-7-(2-tienylacetamido)-cefalosporanat (10,45 g? 0,025m) dimetylformamid (100 ml) av 0°C og blandingen omsatt i 1 time ved omgivelsetemperatur, i hvilket tidsrom det dannet seg en klar, brun løsning. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til iskoldt vann (ca. 1500 ml) og omrørt i 20 minutter, og det krem-aktige/hvite faste stoff som var falt ut, ble oppsamlet og vasket godt med koldt vann og deretter frysetørket slik at man fikk 10,5 g av et amorft pulver. Et biokromatogram indikerte to inhiberingssoner, en hovedsone ved Rf = 0,90 (ester) og en mindre

sone med Rf =0,39 (uomsatt cefalotin). Den uomsatte 7-(2-tienyl-acetamido)-cefalosporansyre ble fjernet fra blandingen véd opp-løsning av det faste stoff i den minimale mengde av etylacetat, og vasket to ganger med en 2 % natriumbikarbonatløsning og vann.

Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat

og løsningsmidlet inndampet i vakuum slik at man fikk et klebrig, fast stoff som stivnet ved triturering med en blanding av dietyl-eter og petroleter, kp. 40-60°, utbytte 70 9é. Alternativt felte tilsetning av en konsentrert etylacetatløsning av esteren til et stort overskudd av petroleter produktet som et kremaktig, amorft fast stoff.

NMR-spektret indikerte at produktet var en blanding av (±3- og^2-isomerene i et tilnærmet forhold 3 s 2.

Metode 2

Til en suspensjon av natrium-7-(2-tienylacetamido)-cefalosporanat (2,09 gt 5 x 10~<3>m) i diklormetan (30 ml) ble det tilsatt 1-2 dråper tørt dimetylformamid, og blandingen ble avkjølt i et is/saltbad til mellom -5° og - 0°C. Tionylklorid (0,6 g;

5 x 10 -3 m) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråo<p>evi<s>i et tidsrom av 2-3 minutter og reaksjonen omrørt ved 0° i 1 time. Etter denne tid ble løsningen inndampet i vakuum slik at man fikk 7-(2-tienyl-acetamido) -cef alosporansyre-klor id som en gul, viskøs olje. En / liten mengde benzen ble tilsatt til oljen og løsningen igjen inndampet i vakuum i.den hensikt å sikre at de siste spor av uomsatt tionylklorid var fjernet fra produktet. Syrekloridet ble oppløst

i 30 ml tørt diklormetan som inneholdt 1 ekvivalent av diisopropyl-etylamin, og omsatt med en fin suspensjon av p-ftalaldehydsyre

(0,75 g; 5 x I0~<3>m) i 25 ml tørt diklormetan i 1 1/2 til 2 timer

hvoretter det var dannet en nesten klar, brun løsning. Reaksjoris-løsningen.ble vasket med 2 % natriumbikarbonat (2 x 75 ml) og vann (2 x 100 ml) , tørlcet over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til ca. 3 ml. Tilsetning av denne løsning til et stort, overskudd av petroleter, kp. 60-80°, felte ut ftalid-7-(2-tienylacetamido)-cefalosporanat.

NMR-indikerte at tilnærmet et 1§1-forhold mellom ^3- og ^2-isomerer var oppnådd.

B. Fremstilling av ftalid- 7-( 2- tienylacetamido)- cefalosporanat-sulfoksyd ( rent ^ 3)

En tilnærmet 1 sl blanding av ^2s^3-isomerer av ftalid-7-

(2-tienylacetamido)-cefalosporanat (124 g) ble oppløst i tørr, alkoholfri kloroform (2 1) av 0°C. En løsning av 3-klorperoksy-benzoésyre (42 g; 89 % "aktivt" oksygeninnhold ved jodometrisk analyse) i 800 ml, kloroform ble tilsatt i løpet av 10 minutter.

Etter omsetning i.5 timer ved omgivelsetemperaturer ble løsningen vasket suksessivt med like volumdeler av mettet natriumbikarbonat-løsning og vann. Det organiske sjikt ble separert og tørket over vannfritt natriumsulfat før inndampning i vakuum for frembringelse av et skum som inneholdt noe krystallinsk materiale. Det faste materiale ble oppløst i 1,5 1 aceton og omrørt ved 5-10°C i flere timer, og i løpet av dette tidsrom ble det oppnådd 40 g av et blekrbsa krystallinsk sulfoksyd, og etter konsentrering av mor-væsken ble det oppnådd et ytterligere utbytte på 13 g krystallinsk materiale.

Rekrystallisering ut fra acetonitril ga én farveløst krystallinsk produkt.

Ftalid-7-(2-tienylacetamido)-cefalosporanat-sulfoksyd (0,55 g) og natriumditionitt (0,5 g) ble suspendert i 6 ml dimetylformamid og avkjølt til 3-5°C under omrøring. 3 ml acetylklorid ble tilsatt i løpet av 10 minutter mens temperaturen ble

holdt på mellom 3 og 5°C og i ytterligere 30 minutter i dette temperaturområde. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt, alt på en gang, til en løsning av natriumbikarbonat (50 ml; 10 vekt/vol.%). Et brunt utfellingsprodukt fremkom, ble oppsamlet, vasket med vann, oppløst i 20 ml etylacetat, behandlet med aktiv kull og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum slik at man fikk et blekbrunt krystallinsk fast stoff. Triturering med acetonitritt og eter ga 0,19 g av nesten farveløse krystaller, smp. 185°/spåltes (Kofter).

UV = 234 nm (£- 21.000)

(EtOH) 267 nm (g<=>8.800)

> = 280. nm (g = 7.700) - skulder.

Biokromatogram: sone ved Rf = 0,90

IR (nujol) sterke bånd blant annet ved: 3270, 1797, 1769, 1748,

1661 cm"<1>NMR (CDC13) : <$ = 2,1 (3H .s. OCOCH-j) j' ja ca. 3,9 ( 6 - CE2 og tienyl CHj.m,); é = 5,33 - 4,77 (3H.m. C3- CH2og Cg-H);<J 5,8 (lH.q.C7-H;:J - 5,4, 9,0 Hg) ; (J = 6,37 (lH.d.N-H; J = 9,0 Hg).

C. Fremstilling av ftalid- 7" amino- cefalosporanathydroklorid Ftalid-7^- (2-tineylacetamido) -cefalosporanat fremstilt som angitt under (B) ovenfor (1,73 g; 3,5 x ip~<3>m) i 20 ml tørt metylendiklorid ble avkjølt til -10°C og tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av PClg (0,96 g) og pyridin (0,6 ml; 6,6 x 10 _3m)

i tørt metyiendikiorid (30 ml) av - 10°C.

Reåksjonsblandingen fikk oppvarme- seg til omgivelsetemperatur og ble omrørt kontinuerlig i ytterligere ? timer,

deretter avkjølt til -10°C og 5 ml metanol tilsatt i én avdeling.

Temperaturen til reåksjonsblandingen fikk stige til omgivelsetemperatur, og det ble omrørt kontinuerlig i ytterligere 1 1/2 timer. Blandingen ble så hellet ned i 100 ml vann og gjort alkalisk med natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble vasket flere ganger méd vann og saltiøsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Den resterende gule olje ble oppløst i 50 ml etylacetat, og produktet

falt ut som et hvitt, amorft fast stoff ved langsom tilsetning, under kraftig omrøring, av en støkiometrisk mengde av saltsyre i propan-2-ol (In løsning). Produktet (0,6 g; 42 %) ble oppsamlet,

vasket godt med tørr eter og lagret i vakuum over P2°5natten

-over.,

D. Fremstilling av ftalid- 7- ( D- a- aminofenylacetamido) - cefalo sporanat- hydroklorid Ftalid-7-aminocefalosporanat-hydroklorid fremstilt som angitt under (C) ovenfor (2,2 g; 5 x 10 -3m), ble rystet kraftig i en blanding av etylacetat (50 ml) og natriumbikarbonat (50 ml; ln løsning) i 10 minutter. Det organiske sjikt ble separert og vasket med en frisk 50 ml porsjon av natriumbikarbonat (ln løsning) og vann (2'x 100 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til ca. 20 ml løsning. Et blandet anhydrid av natrium-D(-)N-(1-metoksykarbony1-propen-2-yl)-a-aminofenylacetat (1,3 g; 5 x 10 «3 m) i etylacetat (20 ml) ble fremstilt ved tilsetning av etylkloroformiat (0,5 ml; 5 x I0~<3>m) og N-metylmorfolin (2 dråper) ved -15°<p>g omrøring av reåksjonsblandingen i 15 minutter ved -15° til -2p°C.^ Til denne blandede anhydridløsning ble tilsatt etylacetatløsningen av ftalid-7-aminocefalosporanat, og blandingen ble omrørt ° ved -15<o>i 20 minutter og ytterligere 1/2 time uten avkjøling. Reåksjonsblandingen ble vafcket med natriumbikarbonat (2 x 50 ml:,0,5n løsning), vann (2 x 50 ml) og saltvann (1 x 100 ml), og det

organiske løsningsmiddel ble inndampet i vakuum,, Restskummet ble oppløst i en 1:1 blanding av aceton:vann (totalt volum 100 ml) og omrørt ved pH 2,0 i 40 minutter for fjerning av den enamin-beskyttende gruppe. Acetonen ble fjernet ved fordampning i vakuum, og en gul olje avsette seg i vannfasen. Natriumklorid ble tilsatt for "utsalting" av resten av det organiske materiale som ble oppløst i ca. 100 ml etylacetat.

Denne løsning ble vasket med vann (1 x 50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til ca. 1/5 volum, og på dette tidspunkt var noe fast stoff falt ut av løsningen. Noen få må eter ble tilsatt og løsningen holdt ved 0°G natten over for fullføring av utfellingsprosessen.

Et blekt, kremaktig fast stoff ble oppnådd i 56 % utbytte , vasket godt med tørr eter og holdt under vakuum over P2°5

natten over. IR og NMR bekreftet at ptoduktet var ftalid-7-(D-a-aminofenylacetamido)-cefalosporanat.

Eksempel 2

Fremstilling av ftalid- 7-( D- a- aminofenylacetamido)- cefalosporanat-hvdroklorid (^3/^2- blanding)

Et blandet anhydrid av natrium-D(-)N-(1-metoksy-karbonyl-propen-2-yl)-o!-aminofenylacetat (5,4 g; 0,02m i tørr aceton (120

ml) ble fremstilt ved tilsetning av etylklorformiat (1,0 ml;

0,02m) og N-metylmorfolin (2-3 dråper) ved 15°C og omrøring av reåksjonsblandingen ved 10°C i 20 minutter. Blandingen ble så

avkjølt til 35°C og tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 7-aminocefalosporansyre (5,2 g; 0,02m) og trietylamin (2,76 ml;

0,02m) i 75 % løsning av 400 ml vandig aceton. Temperaturen til reåksjonsblandingen fikk stige til omgiveIsetemperatur, og blandingen ble så omrørt i ytterligere 90 minutter. Acetonen ble fordampet i vakuum og vannfasen mettet med natriumklorid. Det

organiske materiale som avsatte seg frå vannfasen, ble oppløst i 500 ml etylacetat, og dette organiske sjikt ble separert og vasket suksessivt med vann og saltløsninger og tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Ved henstand ved 0° krystalliserte produktet som et hvitt, fast stoff (6,5 g; 66 %), smp. 165-166°/

spaltes.

IR (KBr) sterke bånd bl.a. ved:

1760, 1660, 1595, 1380, 1265, 1230, 1170, 1130 cm"<1>.

UV (EtOH) 7» maks. = 207 (£ = 15.040)

7- maks. = 222 (£ = 9.520)

7^maks. = 284 ( i 20.35o)

NMR T(CD3)2SO] signaler veds

= 7,25-7,55 (m); = 5,45-5,70 (m) ; = 4,95 (m) ;

= 4,50;.(s)s = 3,55 (s); 3,48 (s) ;

3,37 (m) ; 2,0 (s) ; 1,78 (s).

3-bromftalid (0,213 g; 1 x lo"<3>m) i etylacetat (10 ml)ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av den enamin-beskyttede 7-(D-a-aminofenylacetåmido)-cefalosporansyre (0,49 g; 1,0 x 10 —3m) i etylacetat (30 ml) inneholdende trietylamin (0,1 ml) og dimetylformamid (10 ml). Reåksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsetemperatur i 2 1/2 timer. Så ble etylacetat fjernet i vakuum

og dimetylformamidløsningen hellet ned i 500 ml iskoldt vann. Det utfelte materiale ble oppløst i etylacetat og vasket to ganger med en saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble den resterende

gummi brakt til å stivne ved triturering med eter (0,34 mg; 60 %). NMR-spektroskop!sk analyse indikerte at det enamin-beskyttede ftalid-7-(D-a-aminofenylacetamido)-cefalosporanat var oppnådd som en blanding av^3:^2-isomerer i ca. 3s2-forhold.

Den enamin-beskyttende gruppe ble fjernet som i eksempel

1 slik at man fikk en blanding av ^3- og ^2-isomerer av ftalid-7-(D-o-aminofenylacetamido)-cefalosporanat i 45 % utbytte.

Eksempel 3

A. Ftalidvl- 7-( 2- tienylacetamido)- cefalosporanat

( Epimerer A og B)

Metode ( a)

3-bromftalid (53,2 g; 0,25 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natrium-7-(2-tienylacetamido)-cefalosporanat (104,5 g;

0,25 mol) i tørt D.M.F. (850 ml) ved 0 - 5°. Etter 65 minutter ved 20° ble den nesten klare løsning tilsatt til 12 liter isvann og

det utfelte faste stoff oppsamlet og vasket med vann. Etter opp-løsning av det utfelte materiale i EtAc og vasket med 2 % WaHCO^-løsning, vann, tørking og inndampning, ble det rå produkt gjen-utfelt fra vandig metanol og deretter kokt under tilbakeløp i

metanol i 15 minutter. Etter avkjøling ble den uløselige epimer A (19,0 g; 15 %) smp. 172-175°) oppsamlet. En prøve for analyse, smp. 175-178° [ a]^ 5 - -40,8° (C=0,72, aceton) ble krystallisert to ganger ut fra metanols 1780 (b) , 1735, 1670, 1530, 1230,

_1 J40Vaan vntaKS 975 cm A; ^°a£s7 272,5 ^ ^ i ' 815o>°9280 nm U 7.600) (skulder). ^ (CDCl3s 2,10) (s, 3H, CH3) 3,51 og 3,56 (hovedtopper av ABq, 2H,

-S-CH2), 3,88 (s, 2H, ~CH2CO), 4,96 (d,J=4,7Hz, C6-H) og 5,03,

5,12 (hovedtopper av ABq, -CH2-0) (3H i alt), 5,85 (q#Jg 7 - 4,7Hz,

J7NH"9*iz' lH'C7~H) ' 6' 52 <d' lH' m) > 7,0-8,1 (m, Qe', Ar-H og -0-CH-O-).

Funnet C, 54,62?H, 3,91; N, 5,13; C24<H>20M2S20g(528) (krever

C, 54,54; H, 3,81; N, 5,30 %).

Metode ( b)

Mor-væskene fra reaksjonen Inneholdt ytterligere mengder

av ftalidylestere som en blanding av ^3- og^2-isoraerer. Ytterligere mengder av^3-isomeren ble isolert etter oksydasjon/ reduksjon som beskrevet nedenunder:

(I) Ftalldyl- 7-( 2- tienylacetamido)- cefalosporanat- sulfoksyd

" En blanding av ftalidy1-7-(2-tienylacetamido)-cefalosporanat og dets^2-isomer (14,4 g). ble oppløst i alkoholfri kloroform (230 ml) ved 0-5° og en løsning av 3-kloroperbenzoe-

syre (5,09 g) i kloroform (97 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter 5 timer ved 25° ble løsningen vasket med ln-NaHC03, vann, tørket: og inndampet

Det rå produkt ble kokt under tilbakeløpskjøling med

100 ml metanol i 1 time og det ønskede sulfoksyd (10,3 g; 70 %) oppsamlet, ^fSL 1790 (b) , 1740, 1680, 1515, 1230, 1050, 975 cm .>maks! 275 ™ *<£ ' 8220); $[(CD3)2SO] 2,04 (s, 3H, CH3) ,

3,8 og 3,93 (hovedtopper av ABq, C3-H) og 3;87 (s, CH2C0) (4H i alt), 4,8 bg 5<,>1 (hovedtoppér av ABq, CH20) og 4,87, 4,96 (d,J=4,

C6-H) (3H i alt), 5,9 (m, 4 linjer; J? ^ = 8,J6 ?=4, lH, C?-H),

7,0-8,0 (m, 8H, Ar-H bg 0-CH-O) og 8,4 (d, J=8', NH). Funnet C, 52,6; H, 3,7; N>5,0; beregnet for C24H2oH2°9<S>2*544*3

C, 52,9; Hi 3,7; N, 5,1 % a

(IS) Reduksjon av sulfoksyd

Sulfoksydet (7,5,g, 13,8 m-mol) ble oppløst i D.M.F.

(60 ml) og behandlet med trifenylfosfin (7,2 g og acetylklorid (3,4 ml) ved 0-5°. Etter 1 1/2 timer ble den blekgule iøsning

behandlet med mer trifenylfosfin (1,8 g) og røring fortsatt i 1/2 time til. 300 ral isvann og 100 ml ln-NaHC03 ble så tilsatt og blandingen ekstrahert tre ganger med etylacetat.

Disse ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet og det resulterende brune residuum triturert med eter gjentatte ganger for fjerning av overskytende trifenylfosfin.

Det uløselige residuum ble tatt opp i metanol, avfarvet med

aktivt kull og filtratet hensatt for krygtallisering. Etter av-kjøling ble det uløselige faste stoff (3,1 g) oppsamlet, og tilsetning av vann til væskene ga et utbytte nummer to (4,4). Resterende trifenylfosfin ble frigjort fra det kombinerte materiale ved triturering méd eter slik at man fikk den ønskede ester (4,2 g, 58 %) som en blanding av epimerene A og B.

Metode ( c)

En løsning av 7-(2-tienylacetamido)-cefalosporansyre (fra 2,1 g, 5m-mol av natriumsaltet), ftalaldehydsyre (0,75 g) og di-cyklohéksylkarbodiimid (1,03 g) i metylehdiklorid (30 ml). Etter 4 timer ved 0-5° ble det uløsélige faste stoff filtrert og fil-tratene vasket med NaHCO^ # vann, tørket og inndampet. Kromåto-graféring av residuet ga épimer B (0,54 g, 20 %) smp. 169-171°, [ oi] ^ 25 + 43,4 (C, 0,94, aceton), etter krystallisering ut fra metanol. (CDClg)s 2,06 (s, 3H, CH3), 3,47 og 3,53 (hovedtopper av ABq, 2H, S-CH2) 3,87 (s, 2H« CH2C0), 4,7-5,3 (d og ABq, 3H, C6-H og CH20), 5,85 (dd, lH, C7-H), 6,6 (d, NH), 7,0-8,0 (m, 9H, ArH og 0-CH-O).

Funnet C, 54,4?H, 3,9?N, 5,3. Beregnet for C24H20N2S20gS

C, 54,5? H, 3,8?N, 5,3 %.

B. Ftalidvl- 7- aminocefalosporanat- hydroklorid

Metode ( a)

Den ovenfor omtalte epimer A (18,1 g, 34 m-mol) ble tilsatt i én porsjon til en omrørt suspensjon som inneholdt PCl^

(10,7 g, 51,3 m-mol) og kinolin (8,1 ml, 68,4 m-mol) i metylenklorid (410 ml) ved -10°. Den nå klare løsning ble omrørt i 40 minutter ved -10° før tilsetning av 51,9 ml n-propanol i løpet av 10 minutter. Etter ytterligere 45 minutter ved -10 ble blandingen hellet ned i 1 liter isvann og 3 liter.petroleter (kp. 60-80°). 4,2 g av et. uløselig utfellingsprodukt ble oppsamlet og identifisert som utgangsmaterialet. Vannfasen ble separert, vasket med petroleter (2 x 500 ml) og deretter brakt til pH 8,5 med NaHC03-løsning ved 0-5°. Den utfelte olje ble ekstrahert inn

i etylacetat og sistnevnte vasket med 5 % WaHC03, vandig NaCl, tørket og inndampet. Den resulterende rå, frie base ble frigjort fra kinolin ved triturering med petroleter, og hydrokloridet (10,8 g, 72 %) ble utfelt fra en løsning i 450 ml etylacetat ved tilsetning av en støkiometrisk mengde av 3,95 n saltsyre i n-propanol ved 0-5°.

Ytterligere rensning ble oppnådd ved fornyet omdannelse til den frie base $CDCl3) 1,94 (s, NH2) 2,10 (s, 3H, CH3) 3,54 og 3,57 (hovedtopper av ABq, 2H, -S-CH2-) 4,6-5,3 (m, 4H, C6 og C7-H og 0-CH2-), 7,3-8,0 (Ar-H og -0-CH-O)] under anvendelse av etylacetat/vandig SJaHC03, fjerning av kinolin ved petrol-triturering, og fornyet utfelling av hydrokloridet som angitt ovenfor. De fysikalske data støtter den angitte struktur, men en tilfreds-stillende raikroanalyse ble ikke oppnådds ,<K>Br1780>1740, 1620,

-1 ivi-cmv maKS. 1390, 1230, 975 cm ;Araaks. 272'5nm 7230 og 280 nm (£ , 6870)

(skulder); $ (CDC13): 2,12 (s, 3H, CH3), 3,8 (ra, 2H, S-CH2), 5,0-5,5 (m, 4H; C5 og C7-H, -CH20), 7,3-8,2 (m, Ar-H og 0-CH-O) og 8,8-9,4 (m, KH3). -

Funnet C, 49,7?H, 4,3; N, 5,7; beregnet for C18H17<N>2<0>7C1S

H, 3,9; N, 6,3 %.

Metode ( b)

(I) Fremstilling av N- ftaloylcefalosporin- C- bisftalidylester

Dinatrium-N-ftaloylcefalosporin C (100 mg; 1,7 x 10~4 m;

fremstilt som et hvitt, amorft, fast stoff med 81 % utbytte ved metoden til Fechtig et al Heiv. Acta 51 (5), 108, 1968), ble dispergert i 2 ml tørt dimetylformamid og avkjølt til mellom 0 og 5°C i isbad. 3-bromftalid (74,5 mg; 3,5 x 10~4 m) ble oppløst i

1 ml tørt dimetylformamid og tilsatt dråpevis til den avkjølte løsning av den N-beskyttede cefalosporin C-løsning. Etter 5

minutter fikk reåksjonsblandingen varme seg til omgivelsetemperatur, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Løsningen ble hellet ned i iskoldt vann for frembringelse av et fnokket, hvitt utfellingsprodukt som ble ekstrahert med etylacetat (3 x

20 ml)o Den organiske fase ble så vasket suksessivt med fortynnet bikarbonat-løsning (2 x 10 ral; 2 vekt/vol.%), vann (20 ml) og saltvann (20 ml). Løsningen ble til slutt tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet inndampet i vakuum til

lite volum.. Inndampningsresten ble så tilsatt dråpevis til overskudd av petroleter, kp. 40-60°, slik at man fikk 85 mg av et hvitt, amorft fast stoff. Produktet ble ytterligere renset ved hjelp av- søylekromatografi på silisiumdioksyd under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel (50 mg, 36 %). NMR-spektroskopisk

analyse indikerte at en tilnærmet lik blanding av ^ 3- og^2-isomerer av N-ftaloylcefalosporin C-bisftalidylester var oppnådd. J®£ 1775, 1740 (skulder), 1710, 1385, 1215 og 980 cm"<1>;

(CDC13): 8,2 - 7;2; (s 8H; m, ftalid-aromater: 8 2, 8 3, ftalimid-aromater: 4 2, 4 3, lakton-protoners 2 2, 2 3) 6,85-*6,4; (3H; m, NH CO: 1, 1 3, -CH-ti-CH20C0CH3: 1 2), 5,9-4,5; (11H; m,^laktamer: 2 2, 2 3, -CH2OCOCH3: 2 2, 2 3, JjH-(CH2)3: 1 2, 1 3, ^£ H: 1 2), 3>5; (2H; m, CH2: 3),

2^2,1; (8H; ni, CH CH2CH2CH2CO : 4 2, 4 3), 2,05; (6H; q,

0 CO CH3; 3 2, 3 2), 2,0-1,2; (4H; ra, CH CH2CH2CH2CO- s 2 2,

2 3), C40H31<N>3s614krever: C, 59,33; H> 3>83; N, 5,19;,

Funnet: C, 58,52; H, 4,02; N 4,93.

(II) Spaltning av M- ftaloylcefalosporin- C- blsftalidylester N-ftaloylcefalosporin-C-bisftalidylester (160 mg; 2 x 10~<4>cm) ble oppløst i 10 mi tørt metylendiklorid og avkjølt til -20°C. Tørt pyridin (0,2 ml, 2,4 x lb"3 cm) ble så t:ilsatt til den omrØrte løsning, fulgt av dråpevis tilsetning av PCI,- (120 mg, -4 3

6 x 10 m) i metylendiklorid (4 ml). Reaksjonen ble fortsatt

ved -20°C i 10 minutter og deretter ved -12°C i ytterligere 45 minutter. Nitrogen ble boblet gjennom reåksjonsblandingen hele tiden.

Metanol (1,2 g, m' l; 3,2 x 10 —2 ra) ble så tilsatt og reaksjonen fortsatt ved -10°C i 30 minutter og deretter ved ora-givelsetemperatur i ytterligere 3/4 time.

Fortynnet saltsyre (4,4 ml; 0,1 n) ble tilsatt og blandingen omrørt kraftig uten avkjøling. pH-verdien til blandingen ble så hevet til 7,9 med K3P04~løsning (50 vekt/vol.%)\, og fasene ble separert. Vannfasen ble reekstrahert med samme volum-del metylendiklorid, og de kombinerte organiske faser ble vasket suksessivt med vann og saltvann og til slutt tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet inndampet i vakuum og etterlot en gul sirup. Tilsetning av tørt etylacetat bevirket partielle løsninger av restene, og det uløselige materiale ble fjernet ved filtrering. Tilsetning av en støkiometrisk mengde av tørt hydrogenklorid i isopropan-2-ol (2 ml; 0,01 n) ga et fnokket utfellingsprodukt som ble vasket med etylacetat og eter, slik at man fikk et gult, amorft pulver (15 mg).

Sammenligning av NMR-, IR-spektroskop!ske og TLC- og biokromatografiske karakteristika for dette produkt med autentisk materiale fremstilt i henhold til metode (a) viste at produktet var den ønskede ester som blanding av ^ 2- og ^3-isomerer.

C. Ftalidyl- N- butyloksvkarbonylcefaloqlyciriat

Metode A

Det blandede anhydrid ble fremstilt ut fra t'-butyldksy-karbonyl-D-fenylglycin (2,76 g, 11,8 m-mol), trietylamin (1,65 ml, 11,8 m-mol) og isobutylklorformiat (1,54 ml, 11,8 m-mol) ved -10° til -15° i tørt T.H.F. (35 ml). Etter omrøring i 16

minutter ved -10° til 15° ble en løsning som inneholdt ACA-ftalidylester-hydroklorid (5,2 g, 11,8 m-mol) og trietylamin (1,65 ml, 11,8) i T.H.F. (25 ml) og metylenklorid (45 ml) tilsatt i løpet av 3 minutter, mens temperaturen ble holdt ved <-10°. Etter 3/4 time ved -10°<p>g 2 timer ved 0-5° ble isvann tilsatt,

og hovedmengden av de organiske løsningsmidler fjernet ved inndampning. Etter ekstrahering av vannfasen med 200 ml etylacetat ble ekstraktene vaskét méd 10 % sitronsyre, vann, ln NaHC©3, vann, tørket og inndampeto Trituréring med eter ga et fast stoff (4,1 g, 56 %) som ble rekrysta lii sert ut fra varm etanol slik at man fikk den ønskede ester, smp. 182-184°, [ a<]><25>-62,2° (C, 0,61, aceton);

Funnets C, 57,5; H, 4,9; n, 6,5. Beregnet.for C31H31N3010S .

(637,7) C, 58,4; H, 4,9; n, 6,6 %, JJks3 3400, 1790, 1745, 1690,

1495, 1220, 980 cm"1. \ °^gSan 273,5 nm ( <S , 8.440) og 280 nm (£, 7820) (skulder). [CD 3)2SOl : 1,42 (s,9H, Bu-H) , 2;o4 (s, 3H, CHgCO) 3,60 og 3,63 (hovedtopper av ABq, 2H, -S-CH2-), 4,7 5,5 (m, 5H, C^-; -C6-. -CHjO og ffl), 5,8 (dd, 1H, C7-H), 7,2 - 8,0 (m, 10H, Ar-H og -0-CH-O) og 9,2 ppm (d, 1H, NH).

Metodé B

Behandling av natrium-t-butyloksykarbonylcefaloglycinat med bromftalid som beskrevet for cefalotin i forsøk 1 ga den rå ftalidester med 60 % utbytte. Fysikalske data angående dette materiale antydet en blanding av^2- og^3-isomerene i et tilnærmet forhold på 35 s65.

Do Ftalidylcefaloglycinat- trifluoracetat Ovennevnte t-butyloksykarbonyl-derivat (2,60 g) ble behandlet ved.5-10° under nitrogen med 98 % vandig trifluoreddik-, syre i 1 time, da hovedmengden av sistnevnte var fordampet. Triturering av inndampningsresten med tørr eter ga den ønskede ester i; form av sitt trifluoracetatsalt (2,6 g), smp.. 140-142° (spaltes),

som var kromatografisk homogent; jj^g 1780, 1735, 1675, 1560 (s) , 1530, 1200, 1140, 970■ em^-^Sks' 227 nm°( ^ 1364$ og 270 nm

(,£v 777.Q) ; tdt (CD3)2SO] 2,02 (s, 3H, CH3), 3,6 (q, 2H S-CH2j,

4,6 - 5,3 (m, 4H, C^-, C6- og CH2-0), 5,9 (dd, lH, C7-H), 7,3 - 8,1 (m, 10H, Ar-H og 0-CH-O), 8,9 (bs, 3H, NH3) og 9,6 (d, lH, NH). Funnet C, 49,4; H, 3,8; N, 6,5. Beregnet for C24<H>24<N>3°10<P>3H20: C, 50,2; H, 3,9; N, ,6,3 %.

Eksempel 4

Ftalidvl- N- t- butvloksykarbonvlee faloglyeinat

N-t-BOC-cefaloglycin (1,1 m-mol) i DMSO ble behandlet med Et3N (1 m-mol) ved romtemperatur, og en løsning av jodo-ftalid (1,5 m-mol) i acetonitril ble filtrert inn i denne, hvoretter blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og hellet ned i isvann for utfelling av ftalidylesteren. Utbytte 77 % TLC og NMR indikerer 90 % ren cef-3-em-ester.

(CDC13) 1,40 (s, 9H, Bu-H), 2,10 (d, 3H, -OCOCHg),

3,48 (bred s, 2H, C2-H), 4,6 - 5,6 (m, 4H, C6 + -CH26- +<C>a), 5,7 - 6,1 (m, 2H, C7 + NHBOC), 7,2 8.2 (m, UH, a-fenyl + f talidy 1-ar ornater og -0CH0- + amidNH). , (CHC1-), 3400, 2960, 1792, 1742, 1693, 1495, 1230, 981 cm" ; Xmaks (EtOH) 270 nm (s, 7400).

Eksempel 5

Ftalidyl- 7- aminocefalosporanat

(a) Natrium- 7- N-( 3- metoksykarbonyl- prop- 2- en- 2- yl)- aminocefalosporanat

A CA (3,68 m-mol) ble suspendert i tørr metanol og en løsning av natrium (3,68 m-mol) i tørr metanol tilsatt dråpevis. Da tilsetningen var ferdig, ble 4 m-mol metylacetoacetat tilsatt og løsningen omrørt i 5 timer med molekylsikt (4A), filtrert og inndampet. Inndampningsresten ble vasket méd eter. Utbytte 69

(DMSO) 2,03 (s, 6H, CH3-C=CH + -OCOCHg), 3,56 (bs,

5H, -C00CH3+ C2 - H) , 4,67 (s, lH, Qf=CH-) , 4,7 -

5.3 (m, 3H, -0CH20- + C6), 5,5 - 5,9 (m, lH, C7),

9,00 (d, 1H, NH). mak<g>(nujol) 1762, 1665, 1620,

1280 cm"<1>.

(b) Ftalidy1- 7- N-( 3- metoksykarbonylprop- 2- en- 2- yl)- aminocefalosporanat

Ovennevnte natriumsalt ble forestret ved samme metode som i eksempel 4 under anvendelse av DMSO/acetonitril-løsningsmiddel ved 0-5°C. Utbytte 83 % av ren cef-3-em-ester.

(CDC13) 2,05 (s, 3H, CH3C=CH), 2,12 (d, 3H, -OCØCH^), 3.2 - 4,0 (s, ved 3,68 + m, 5H, OCH, -i- C2-H) , 4,6 - 5 ,8 (m, 5H, > C=CH- + C6 + C7 -CH20-),7,4-8,2 (m, ca. 5H, ftalidyl-aroraater og -0CH0-), 9,30 (d, 1H, NH). ka (CHC13), 3540, 3020, 1800, 1750, 1667, 1630, 1230, 995 cm"<1>» Xmaks (EtOH) 279 nm (s, 14800)

Ovennevnte rå produkt ble av-beskyttet (HCl/acetoh) for dannelse av ACA-ftalidylester med 70 % utbytte. Forurensninger i den N-beskyttéde forbindelse ble vasket ut etter.av-beskytteIsen.

Eksempel 6

Ftalidvl- 7- p- nitrobenzyloksykarbonylaminocefalosporanat Katrium-7-p-nitrobenzyloksykarbpnylaminocefalosporanat ble forestret ved hjelp a<y>den metode som er angitt i eksempel 4, med 48 % utbytte.

(CDC13)= 2,07 og 2,12 (2s, 3hQ/COCH3), 3,63 (bred si 2Hå C2-H), 4,7-5,5 (m, 3H, Cg + CH20-), 5,30 (s, 2H, -CH2-^-N02) , 5,5 - 6,0 (m, 2H, C? + NH)

7.3 - 8,4 (m, 9H, aromater + ftalidyl -0GH0-),

maks (CHC13),=3400, 1785, 1740, 1520, 1350, 1230, 1050, 980 cm"<1>.

■ Eksempel 7

Ftalidyi- M-( 3- metoksvkarbonylpr6p- 2- en- 2- yl)- cefaloglycinat (a) Katrium-N-(3-metoksykarbonylprop-2-en-2-yl)-cefaloglycinat Dette ble fremstilt ifølge to metoders (I) Analogt med eksempel 5(a) med cefaloglycin til er-statning for ACA. Utbytte 89 %. (II) Ved acylering av ACA-natriumsalt med et aktivert derivat av D-a-N-(3-metoksykarbonylprop-2-en-2-yl)-aminofenyleddiksyre (sé J. Med. Chem. 2 749, 1966), Den vandige løsning ble frysetørket - utbytte 50 %.

(b) Ftalidyl- M-( 3- metoksykarbonylprop- 2- en- 2- yl)- cefaloglycinat Ovennevnte natriumsalt ble forestret i henhold til

eksempel 4, med 53 % utbytte.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av ftalidesteren av cefaloglycin av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt deravs

karakterisert ved :(a) omsetning av ftalid-7-amino-3-acetoksymetylcef-3~ em-4-karboksylat eller et silylderivåt derav, med et reaktivt N-åcyleringsderivat av D-isomeren av en forbindelse av formel (II):

hvor X er en aminogruppe^ , en beskyttet aminogruppe eller en gruppe som kan omdannes til én aminogruppe; fjerning av silylgruppen, hvis den er til stede, ved hydrolyse eller alkoholyse, og hvis X ikke er eri' aminogruppe, omdannelse av den til en slik gruppe under nøytrale eller siire betingelser i (b) omsetning av en forbindelse av formel (VA):

eller et reaktivt forestringsderivat derav, i hvilken formel X er som definert med hensyn til formel (II), med en forbindelse av formel (VIA)s

eller et reaktivt forestringsderivat derav, om nødvendig/ isomerisering og^ 2-ftalidester til^ 3-isd meren, og hvis X ikke er en aminogruppe, på- følgende omdannelse av den til en aminogruppe under nøytrale eller sure betingelser.

2.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, k a r a k t é r i - s e r t v e d ' at det anvendes en forbindelse hvor gruppe X i forbindelse (II) eller (VÅ) er en t-butoksykarboirylarainogruppe elier en gruppe av formel (III) eller (IV)s

hvor de stiplede linjer representerer hydrogenbindinger, R er en lavere alkylgruppe, R er hydrogen eller danner sammen med 3 R en karbocyklisk ring, R er en lavere alkyl-, aryl- eller lavere alkoksygruppe, og Z representerer resten av en substituert eller usubstituert benzen- eller naftalenring.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som reaktivt N-acyleringsderivat av forbindelse (II) anvendes et syrehalogenid eller et blandet anhydrid.

4. Fremgangsmåte som angittsd krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse av formel (V)s

hvor X ér som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, sammen med en forbindelse av formel (VI):

under betingelser som bevirker fjerning av elementene fra for-bindelsé AB med påfølgende dannelse av en esterbinding j om nød-vendig isomeriséring av eventuell ^2-ftalidester til ^3-isomeren, og, hvis X ikke er en aminogruppe,' påfølgende omdannelse av den til en aminogruppe ; symbolene A og Bi formlene (V) og (VI) er slik at A representerer hydrogen eller et saltdannende ion og B representerer en hydroksylgruppe, en alkylsulfonyloksygruppe, en arylsulfonyloksygruppe eller et halogenatora, eller A representerer en organisk acylgruppe og B representerer en hydroksylgruppe, en alkylsulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse hvor B er et jod-a tora.

6. Forbindelser, nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av ftalidesteren av cefaloglycin, karakterisert v e d at de har formel (VIII):

hvor R er hydrogen eller et radikal av formel (IX):

hvor X er en N-beskyttet aminogruppe, hvis beskyttende gruppe kan fjernes under nøytrale eller sure betingelser som ikke forårsaker avbrytelse av /3-laktamr ingen? den stiplede linje i den svovelholdige ring representerer en dobbeltbinding enten i 2- eller 3-stiiling, og stjernen indikerer ét asymmetrisk karboriatom hvis konfigurasjon kan være D^ L. eller DL.