NO751210L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser med formel I

hvori R står for en 3-pyridinrest, som eventuelt er enkelt eller flersubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, fenoksy, halogen, hydroksy eller

gruppen, hvori R.^og Rj

hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, og deres syreaddisjonssalter med syrer.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at forbindelsen med formel II reduseres i nærvær av et amin med formel

hvori R har den ovennevnte betydning.

Det erholdes derved forbindelser med formel I i form av isomer-blandinger, som eventuelt oppdeles på i og for seg kjent måte i en forbindelse med formel I a

henholdsvis I b

hvori R har den ovennevnte betydning, og de erholdte forbindelser overfores eventuelt i sine fysiologisk tålbare salter med syrer.

De som substituenter i pyridinringen anforte alkyl-, alkoksy- og alkyltiogrupper inneholder, såvel som de ved R^og R£ symboliserte alkylgrupper foretrukket 1 til 4 karbonatomer.

For reduksjonen i henhold til oppfinnelsen har den katalytiske hydrogenering i nærvær av en edel metallkatalysator, foretrukket ;palladiummetall, som eventuelt anvendes på bærere som f.eks. aktivt kull, vist seg egnet. Man arbeider foretrukket i et egnet organisk losningsmiddel, f.eks. lavere alifatiske alkoholer eller karboksylsyrer, ved normalrbetingelser. Forbindelsene med formel I kan også erholdes ved reduksjon av den ved omsetningen av forbindelsen med formel II med et amin med formel III i nærvær av et kondensasjonsmiddel dannede schiffske base, som ikke behover å isoleres. Som reduksjonsmiddel er f.eks. egnet hydrider, som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, ved temperaturer på omtrent 0°C.

Oppdelingen av den erholdte isomerblanding kan skje ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved kromatografering med en egnet 'losningsmiddelblanding som klorerte hydrokarboner/la vere alifatiske alkoholer med vekslende sammensetning, idet forbindelsene med formel I a og I b erholdes i ren form.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan foretrukket gjennomfores på folgende måte: En blanding av forbindelsen med formel II med en forbindelse med formel III, lost i en lavere alkohol, foretrukket metanol, eller en lavere learboksylsyre, foretrukket eddiksyre, hydrogeneres i nærvær av palladium på aktivt kull ved normal-betingelser. Den resulterendeEeaksjonsblanding videre-forarbeides for rensing på i og for seg kjent måte og produktet oppdeles ved kromatografering på kiselgel med metylenklorid/vekslende tilsetninger av metanol i isomerene. Det som utgangsforbindelse anvendte 6-metyl-8-okso-ergolin (formel II) kan f.eks. fremstilles ved at et reaksjonsdyktig, funksjonelt^ derivat av 6-metyl- 8 ' 9-ergolen-8-karboksylsyre med formel IV ved hjelp av et alkaliazid i et inert, tort losningsmiddel overfores i syreazidet med formel V

som deretter oppvarmes under innvirkning av syre.

reaksjonsdyktig funksjonelt derivat 6-metyl—Z^P' ^-ergolen-8-karboksylsyre kan f.eks. anvendes addisjonsproduktet med et kompleks, dannet av et N-di(lavere)alkylsubstituert syreamid av en alifatisk monokarboksylsyre med 1-3 karbonatomer, foretrukket dimetylforamid, og et halogeneringsmiddel som oxalylklorid, forsgen eller tionylklorid.

Likeledes kan syreklorid-hydrokloridet, addisjonsproduktet med karbodiimid eller blandede anhydridér av syren med formel IV med svovelsyre eller trifluoreddiksyre anvendes, som kan fremstilles på kjent måte.

Den ved omsetningen av det reaksjonsdyktige derivat av syren

med formel IV med alkaliazid ved temperaturer på -20 til +20°C erholdte 6-metyl- -ergolen-8-karboksylsyreazid overfores ved oppvarming f.eks. med saltsyre til avsluttet nitrogenutvikiing og opparbeidelse av reaksjonsblandingen på i og for seglgent måte i det onskede 6-metyl-8-okso~erg~6lin =meå formel III i optisk aktiv form.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelser med formel I såvel som i form av 8a- (formel I a) og 8(3-isomeren (formel I b) er ved romtemperatur krystallinske substanser som med organiske eller uorganiske syrer danner bestandige ved romtemperatur krystalliserte salter.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare salter med syrer viser ved den farmakologiske provning verdifulle egenskaper og kan derfor finne anvendelse som legemiddel.

Således fremviser forbindelsene en ZNS-aktivitet påvist ved antagonisering av den ved tetrabenazin utloste katalepsi i rotter i doser på omtrent 5-50 mg/kg og utlosning av dreieforhold ved rotter, hvis nigrostriatale baner var odelagt ved injeksjon av 6-OHDA, i doser på 0,5-5 mg/kg s.c.

Videre viser spesielt forbindelsene med formel I a, som f.eks. 6-metyl-8S-(3-pyridylamino)-ergolin en utpreget prolactin- sekresjonshemming. De er på grunn av deres innvirkning på prolaétinsekresjonen indikert ved bestemte prolactinavhengige funksjonsforstyrrelser for å tlbakefore den aktuelle funksjons-tilstand til utgangsituasjonen.

Således er de aktive forbindelser f.eks. egnet for profylaxe og terapi av fysiologisk lactasjon og galactorroe, av mamma-carcinomer. Videre kan de finne anvendelse ved nefropatier og kroniske nyrebe^gennelser: for regulering av vann- og elektrolyttstoffskiftet, ved odemer, for behandling av essensielle og renale hypertoniformer såvel ved akutte tilstander som for migreneangrep og ved premenstruelt syndrom.

De egenskaper, som de ovennevnte anvendelsesmuligheter er basert på, lar seg bekrefte ved dyreforsok ved hjelp av - alt etter indikasjonen av forskjellige - kjente testmetoder og ved klinisk provning.

Prolactin-sekresjonshemmingen kunne gjores tydelig i rotter.

Ved lacterende rotter, som for en tid var adskilt fra deres barn, kommer det ved fornyet kontakt-tagning til en massiv prolactin-utskilling, som f.eks. kan oppfattes som deplesjon av det hypofysere prolactin-innhold. Dette fenomenet (beskrevet av Grosvenor og Mena i J. Endocr. 5_2, 11 /T972J7 gir en reproduserbar forsoksanordning, for å bestemme prolactinsekresjonshemmingen farmakologisk. Det viste seg at 5 mg/kg s.c. av en forbindelse med formel I a ikke bare i sterk grad hemmer den ved sensorisk stimulering utloste prolactin-frigivelse, men samtidig forer til en lett stigning av prolactininnholdet, hvorved det gjores tydelig at forbindelsen formår å hemme den fysiologisk/..."" ) stimulerte prolactinsekresjon.

Også i hannrotter kunne det konstateres en virkning på prolactin-speilet. Forbindelsene med formel I a hemmer den toniske prolactinsekresjon med ED5Q-verdier mellom 0,005 og 1,0 mg/kg s.c.

(ved prolactin-bestemmelser av rottesera ved hjelp av radio-immuno-assay)

Likeledes kunne det i rotter vises en lactasjonshemmende virkning med en ED^Q på ca. 6,5 mg/kg s.c. Hemming av DMBA-induserte mammatumorer kunne likeledes påvises i rotter. Med doser på 5

og 15 mg/kg kroppsvekt av forsoksdyret daglig tilfort kunne det konstateres en tydelig hemming av tumorene såvel med hensyn til antall som storrelse.

Den daglig tilforte dose av aktiv substans avhenger selvfolgelig av tilforselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås tilfredsstillende resultater i et doseområde fra omtrent 0,1 til 15 mg pr. kg kroppsvekt av forsoksdyret, om nodvendig tilfort i 2-3 porsjoner. For storre pattedyr utgjor den daglige dose omtrent 0,5 til 50 mg aktiv substans.

De nye forbindelser med formel I henhv. deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter kan anvendes som legemiddel alene eller i tilsvarende preparatformer for oral, énteral eller parenteral tilforsel. For fremstilling av egnede preparatformer forarbeides forbindelsene med uorganiske eller organiske, farmasoytisk indifferente hjelpestoffer som faste eller flytende bærersubstanser eller fotynningsmidler.

De etterfolgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere. Alle temperaturangivelser er i °C.

Eksempel 1: 6- metyl- 8-( 3- pvridyl) amino- erqolih

24,0 g 6-^metyl-8-okso-ergolin, 34,0 g 3-aminopyridin og 4,0 g kaliumkarbonat oppvarmes under nitrogen i en sulfideringskolbe ved 150°C og etterlates i 6 timer ved denne temperatur.

Etter denne reaksjonstid opploses den i form av et sort slam erholdte schiffske base i 400 ml metanol-dioksan (1:1), avkjoles til 0°C og reduseres ved porsjonsvis tilsetning av 18,9 g natriumborhydrid under omroring ved 0°C i lopet av 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes til torrhet på rotasjonsfordamper, opptas

i 2,5 1 metylenklorid og vaskes 6 ganger med 1 1 vann. Vann-

fasene utrystes i rekkefolge ytterligere med 1 1 metylenklorid.

De forenede organiske faser torres over natriumsulfat, behandles med 3 g aktiv kull, filtreres gjennom talkum og inndampes. Den i form av et brunt skum erholdte rest loses for rensing i 500 ml etanol og felles som tartrat ved tilsetning av en løsning av 22,5 g L(+)-vinsyre ill etanol. Tartratet frafiltreres, vaskes med

200 ml eter og torres. Det erholdte salt loses varmt i 1,5 1

vann, denne losning innstilles^med. 2 N" Jrariumhy^r6"skyd_"til_ pH og ekstraheres 3 ganger med hver gang 2 1 metylenklorid. Metylen-kloridfasene torres over natriumsulfat,. filtreres gjennom talkum og inndampes. Den således erholdte rå base kromatograferes på

800 g kiselgel (merk 0,05-0,2 mm) ved hjelp av metylenklorid-metanol (98:2). Det oppnås en ren base i form av et skum. Basen loses i 20 ml metanol og tilsettes 3 ml destillert vann, hvorved 6-metyl-8-(3-pyridyl)amino-ergolin utkrystalliseres, smp. 128-131°C;,

/<a>7o° = 70,1° (c = 0,998, pyridin)

/ ffl^ 0 =100,4° (c = 0,954, kloroform)

Bis-^ S- metyl- 8- ( 3- pyridyl ) amino- erqolin-- 7tritatrat

Til 14,5 g 6-metyl-8-(3-pyridyl)amino-ergolin, opplost i 300 ml etanol, tilsettes en varm losning av 10,2 g li( + )-vinsyre i 300 ml etanol. Tritartratet utfelles med en gang. Blandingen holdes i 1 time ved 0°C og filtreres. Krystallene vaskes med 30 ml etanol og torres deretter i hoyvakuum ved 80°C. På denne måte erholdes bis-/I-metyl-8-(3-pyridyl)amino-ergolin-7tritartrat med smp.

på 151-153°C. /a7^° = n.57,9° (c = 0,342, etanol)

Eksempel 2: 6- metvl- 8-( 3- pyridvlamino)- erqolin

17,8 g 6-metyl-8-okso-ergolin-hydrogennaleinat og 23,5 g 3-amino-pyridirn i 500 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 12 g 10% palladium på aktivt kull under noramlbetingelser. Etter avsluttet hydrogenopptagning (ca. 120 timer) frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes i vakuum ved en vannbad-temperatur på 60°C og den tilbakeblivende rest kromatograferes for rensing og adskillelse på den 30-dobbelte mengde kiselgel med metylenklorid under tilsetning av stigende mengder av metanol.

Den kromatografiske oppdeling i isomerene gjennomfores på folgende måte: Ved eluering med metylenklorid under anvendelse av 2 henhv. 3% metanol erholdes isomeren I a

Éz m?^yiz 8§zi^zPZ riÉy-'-52}i222z e£22ii n '

Smp. 160-161°C (fra aceton);

/«7d° = +70 + 3°C (c = 0,58; pyridin) henhv. = +41 + 2°G

(c = 0,56; metanol).

Dihydrokloridet krystalliseres fra isopropanol/eter med smp. fra 2 2 0°C (spalting/vakuum);

/«7d° = -38°C(c = 0,48, 50% etanol).

Ved videre eluering med metylenklorid under tilsetning av 3 til

5% metanol erholdes etter blandingérl den rene isomer^I b Éz5}®iZiz8?z ^zPyEiÉZlami2°2zS£S2ii^i.

Smp. 230-232°C (fra aceton);

/a7p° = -82 + 3°C (c = 0,52; pyridin) henhv.=-40+ 2°C

(c = 0,52; metanol).

Eksempel 3: 6- metyl- 8-( 2- metoksv- 5- pyridylamino)- erqolin

Til 35 g 10% palladium på aktivt kull og 18,6 g 2-metoksy-5-aminopyridin i 400 rrcb iseddik tildryppes under samtidig hydrogenering under noramlbetingelser langsomt en losning av 35,6 g 6-metyl-8-okso-ergolin i.1,4 1 iseddik. Varighet av tilsetningen ca. 7 timer. Etter avsluttet hydrogenopptagning frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes i vakuum og den tilbakeblivende rest opptaes"/.! metylenklorid (+15% isopropanol) og vaskes med isavkjolt ammoniakk og vann. Den etter torring av de forenede organiske faser og inndamping tilbakeblivende rest kromatograferes for rensing og adskillelse av isomerene på den 80-dobbelte mercjdekisel-gel med metylenklorid under tilsetning av stigende mengder av metanol.

Ved eluering med metylenklorid under tilsetning av 2% metanol erholdes isomeren Ia

6-mety^-8S-_(2-metoksy-5-pyridyl amino)-ergolin

Dihydroklorid: smp. fra 225°C sp.alting (fra metanol-aceton)

/«7q° -78 + 3°C (c = 0,5 i etanol-vann 1:1)

Ved videre eluering med metylenklorid under tilsetning av 4% metanol erholdes isomeren I b

6-metyl-8R-(2-metoksy-5-pyridylamino)-ergolin

Smp. fra 265°C spalting (fra metanol-aceton)

/«7o° = -78 +3°C (c = 0,5 i pyridin)

Dihydrokloridet: smp. fra 220°C spalting (fra isopropanol)

ry s\ ,

/a7D = -38 + 3 C (c = 0,5 i etanol-vann 1:1)

Eksempel 4: 6- metyl- 8- ( 2- etoksy- 5- pyridylamino)- ero;olin

Analogt med eksempel 3 erholdes fra 2~etoksy-5-amino-pyridin og 6-metyl-8-okso-ergolin i nærvær av palladium de folgende forbindelser (isomerene I a og Ib):

Smp. 148 - ■ 150°C (fra aceton-eter)

/«7^° = +68 + 3°C (c = 055 i pyridin)

6-metyl-8R-(2-etosky-5-pyridylamino)-ergolin

Smp. fra 270°G spalting (fra metanol-eter)

/«7q<0>-79 + 3°C (c = 0,5 i pyridin)

Eksempel 5: 6- metyl- 8-( 2- isopropoksy- 5- pyridylamino)- erqolin

Analogt med eksempel 3 erholdes fra 2-isopropoksy-5-aminopyridin og 6-metyl-8-okso-ergolin i nærvær av palladium de folgende forbindelser (isomerer I a og I b):

^I™2!!:Z:L~§§lA2-is^propok^

Smp. 104 - 105°C (fra aceton^-eter)

/<a>7Q°<=>+65 + 3°C (c = 0,5 i pyridin)

6-metyl-8R-^2-isoprop^ksy-5-pyr

Smp. 243 - 244°C (fra aceton-eter)

/a7^°

Eksempel 6: 6- metvl- 8- ( 2- n- butoksy- 5- pyridylamino)- erqolin

Analogt med. eksempel: 3 erholdes fra 2-n-butoksy-5-amino-pyridin og 6-metyl-8-okso-ergolin i nærvær av palladium de folgende forbindelser (isomerer I a og I b):

6-metyl-8S-^2-n-butoksy-5-pyr

Smp. 81. - 82°C (fira eter-petroleter)

/a7^° = +67 + 3°C (c = 0,5 i pyridin)

Dihydrobromid: Smip. fra 2 0<5>°^ spalting

/«7^° = -37 + 3°C (c = 0,5 i etanol-vann 1:1)

6-metyl-8R-(2-n-butoksy-5-^yridyla^

Smp. 185 - 187°C (fra metanol-eter)

/ a7p° = -67 3°C (c = 0,5 i pyridin)

Dihydrobromid: Smp. fra 225°C spalting (fra metanol-eter)

/a7^° = -35 + 3°C ( c = 0,5 i etanol-vann 1:1)

Eksempel 7; 6-metyl-8-( 2- tert.- butoksv- 5- pyridvlamino)- erqolin

Analogt med eksempel 3 erholdes fra 2-tert.-butoksy-5-aminopyridin og 6-metyl-8-okso-ergolin i nærvær av palladium de folgende forbindelser (isomerer I a og I b): Él^tZilÉ^liH-te<rt>^-<b>^toks^^

Hydrogenmaleinat.hydrat: Smp. 112-114°C (fra aceton-eter)

/a7p° -35 + 3°C (c 0,5 i etanol-vann 1:1)

6-metyl-8R-(2-tert.-butoksy-5-pyridylamino)-ergolin

Smp. 244 - 246°C (fra metanol-eter)

/a7^° = -78 + 3°C (c = 0,5 i pyridin)

Eksempel 8: 6-, metyl- 8- ( 2- f enoksy- 5- pyridylamino)- era;olin

Analogt med eksempel 3 erholdes fra 2-fenoksy-5-amino-pyridin og 6-metyl-8-okso-ergolin i nærvær av palladium de folgende forbindelser (isomerer I a og I b):

6-metyl-8S-(2-fenoksy-5-pyridylamino)-ergolin

Smp. 186 - 188°C (fra aceton-etylacetat)

/«7q° = +64 + 3°C (c = 0,5 i pyridin)

6-metyl-8R-(2-fenoksy-5-pyridylamino)-ergolin

Smp. 240 - 241°C (fra metanol-aceton)

/a7^° = -70 + 3°C (c = 0,5 i pyridin)

Analogt med eksemplene 2 til 8 kan ved anvendelse av de tilsvarende aminer også de folgende forbindelser, hvor likeledes isomer-adskillelse kan gjennomfores, fremstilles:

Eksempel 14: 6- metyl- 8-( 2 - tiometyl- 5- pyridylamino)- erqolin

Analogt med eksempel 1 erholdes fra 2-tiometyl-5-aminopyridin

og 6-metyl-8-okso-ergolin i nærvær av natriumborhydrid den folgende forbindelse: § I™® t I §§I i i I !:i2!I}?

Tartrat.hemihydrat: Smp. spalting fra 218°C (fra metanol-aceten)

/a7p° = +70 + 5°G (c = 0,1 i pyridin)

Det som utgangsmaterial anvendte 6-metyl-8-okso-ergolin kan fremstilles på folgende måte:

a) A8 ' g-ergolen-8-karboksylsyreazid-hydroklorid

I en sulfideringskolbe innfores under nitrogen 23 ml abs.

dimetylformamid i 100 ml abs. kloroform og avkjoles til -20°C. Under omroring lar man en losning av 10,4 ml oxalylklorid i 50 ml abs. kloroform tilflyte i lopet av 15 - 20 minutter og det omrores videre ennå i omtrent 20 minutter.

- _, i . c _ u_ A8 ' g-ergolen-8-karboksylsyre tilsettes under nitrogen 77 ml abs. dimetylformamid og avkjoles til -30°C. Deretter tilsettes under nitrogenstrom den ovenfor beskrevne fremstilte losning. Derved stiger temperaturen noe og den forst gråbrune farge slår om til fiolett. Den således erholdte reaksjonsblanding tilsettes under nitrogen-

strom en suspensjon av 14,3 g pulverisert natriumazid i 300 ml abs. kloroform ved -20°C under kraftig omroring og etterspyles med litt abs. kloroform. Det omrores ennå i 1 time uten kjolebad, hvorved temperaturen stiger til ca. +15°C og reaksjonsblandingen erholder en gronnsort farge. Deretter sentrifugeres i en sentri-fuge ved 3000 omdreininger/minutt i 20 minutter. Den gronnsorte losning avdekanteres, den tilbakeblivende rest opptas på nytt i 300 ml kloroform og filtreres på et glass-sinterfilter ( Gf 3). Filterresten oppslemmes 3 ganger med hver gang 200 ml isblandet vann, avsuges i det enkelte tilfelle på nytt og vaskes til sist med 300 ml dietyleter. 6-metyl- -ergolen-8-karboksylsyreazid-hydroklorid blir tilbake som et morkegront produkt og videre-forarbeides utorret i det neste trinn.

6-metyl-8-okso-ergolin

A8 ' g<->ergolen-8-karboksylsyreazid-hydroklorid fra trinn a) overhelles med 1000 ml kokende 0,2 N saltsyre, hvorved det med en gang begynner en intens nitrogen-utvikling. Det oppvarmes videre i forhåndsoppvarmet oljebad ved 150 - 160°C til nitrogenutvikiingen er avsluttet og den sortbrune suspensjon er blitt klar. Deretter avkjoles ti lf.rom temperatur, overhelles med :}2000 ml dietyleter og innstilles alkalisk under omroring med ca. 150 ml 1 N natriumhydrogenkarbonat (pH 8).

Etter adskillelse av sij:iktene etterekstraheres den vandige fase ennå 3 ganger med hver gang 500 ml dietyleter og eterfasene vaskes 2 ganger med hver gang 200 ml vann. Eterekstraktene torres over natriumsulfat, tilsettes 2 g aktivt kull, omrores i 3 minutter og filtreres klart gjennom et "Hyflo"-sjikt.

Filtratet inndampes i vakuum til ca. 50 ml, hvorved 6-metyl-8-okso-ergolin utkrystalliseres som en gul til lysebrun forbindelse,

smp. 206°C (spalting) henhv. i hoyvakuum 228°C (spalting);

/«72<0>_78oc (c = 0 5^ pvridin)>

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser med formel I

hvori R står for en 3-pyridylrest, som eventuelt er enkelt-eller flersubstituert med lavere alkyl, lavere glkoksy, lavere alkyltio, halogen, fenoksy, hydroksy eller -N ^--gruppen, hvori R^ og R2 hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, <2> og deres syreaddisjonssalter med syrer, karakterisert ved at forbindelsen med formel II

reduseres i nærvær av et amin med formel III hvori R har den ovennevnte betydning, den erholdte isomerblanding oppdeles eventuelt på i og for seg kjent måte i en forbindelse - med formel Ia

og I b

hvori R i det enkelte tilfelle har den ovennevnte betydning, og den erholdte forbindelse overfores eventuelt i sine fysiologisk tålbare salter med syrer.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel I a hvori R står for en 3-pyridylrest som ;éventuelt er enkelt eller flersubstituert med lavere alkyl, R^ lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen, hydroksy eller N-gruppen hvori R1 og R 2 i det enkelte tilfelle betyr hydrogen eller lavere alkyl, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ,at man fra en forbindelse med formel I, hvori R har den ovennevnte betydning, i form av isomerbl åndingen på i og for seg kjent måte fraskiller komponenten med formel I a og eventuelt over for etrdenne i syre-addisjonssaltene..

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel I b hvori R står for en 3-pyridylrest, som eventuelt er enkelt eller flersubstituert med lavere alkyl, Ri lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen, hydroksy eller -N R - 2 gruppen, hvori R^ og R£ hVer betyr hydrogen eller lavere alkyl, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man fra en forbindelse med formel I hvori R har den ovennevnte betydning, i form av isomerblandingen på i og for seg kjent måte fraskiller komponenten med formel I b og eventuelt overforer den i syre-addisjonssaltene.