NO750978L - - Google Patents

Info

Publication number
NO750978L
NO750978L NO750978A NO750978A NO750978L NO 750978 L NO750978 L NO 750978L NO 750978 A NO750978 A NO 750978A NO 750978 A NO750978 A NO 750978A NO 750978 L NO750978 L NO 750978L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
carbon atoms
stands
diazepine
Prior art date
Application number
NO750978A
Other languages
English (en)
Inventor
W R J Simpson
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US456017A external-priority patent/US3929884A/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO750978L publication Critical patent/NO750978L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye 5~amino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepiner med formel I
hvori enten R^ står for hydrogen, en alkylgruppe med 1-6 karbon-'
atomer eller en aminogruppe,
og R2står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6
karbonatomer,
med den begrensning at (1) R 1 og R2ikke samtidig betyr t-alkylgrupper og (2) hvis R^står for en aminogruppe, betyr R^hydrogen,
eller R^og R2står sammen for gruppene
og R^, Rk og R^står uavhengig av hverandre for hydrogen,
en alkylgruppe med. 1-<*>+ karbonatomer, en alkqksygruppe med 1-<*>+ karbonatomer, fluor, klor eller brom, idet to av substituentene R^, R^og R^, som er knyttet til nabokarbonatomer, står for en metylendioksygruppe.
Forbindelsene med formel I kan opptre i form av frie baser såvel som i form av syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel I kan likeledes opptre i form av deres tautomerer med formel I', og hvis R2betyr hydrogen, i form av formel I".
De tautomere former er gjenstand for en gjensidig omvandling i nærvær av syre. For enkelhets skyld, omhandles i det folgende imidlertid, bare formen med formel I, henholdsvis dennes kjemiske betegnelse, men oppfinnelsen omfatter ikke bare fremstilling av denne tautomere form.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med, formel I, er at forbindelser med. formel II
hvori R^, R^_ og R^har den ovennevnte betydning,
og R' står for en primær eller sekundær alkylgruppe med, 1-<*>+ karbonatomer, foretrukket metyl eller etyl, omsettes med aminer med formel
III
hvori R^og R2har den ovennevnte betydning, eller b). for fremstilling av forbindelser med formel Ia,
hvori R^5R^og R^ har den ovennevnte betydning,
og R^'.står for en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, fremstilles ved, at forbindelser med formel IV,
hvori R-jR^? R^°§R5har den ovennevnte betydning, ringsluttes under sterkt sure betingelser i nærvær av inert organisk løsnings-middel og i en inert atmosfære, eller c) forbindelser med formel Ib •
hvori R^, R^_ og R^har den ovennevnte betydning, fremstilles ved
at forbindelser med, formel Ia, hvori R^ 1 står for t-butyl, oppvarmes i nærvær av fri syre eller
d) for fremstilling av forbindelser med formel Ic
hvori R^, R^_ og R^har den ovennevnte betydning, omsettes forbindelser med formel Ia eller Ib med, hydrazin i en inert atmosfære.
Fremgangsmåten a) kan gjennomføres i nærvær av et inert løsnings-middel, idet man i dette tilfellet anvender 1,05 til 10 mol av forbindelsen med, formel III pr. mol av forbindelsen med formel II. Foretrukket tjener imidlertid et større overskudd, av aminet med
formel III, f. eks. fra 2 - 1000 mol pr. mol av forbindelsen med, formel II som løsningsmiddel. Hvis ammoniak eller et flyktig amin med, et kokepunkt under 60°C anvendes, gj.ennomfores omsetningen foretrukket i en forseglet reaksjons.beholder. Egnede reaksjonstemperaturer utgjor 20 til 115°C, foretrukket 60 til 115°C. Koker forbindelsen med, formel III i det sistnevnte området, arbeider man hensiktsmessig ved, tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen og foretrukket i en inert atmosfære, f.eks. nitrogen. Reaksjonstidene ligger mellom 5 min. og 3 timer, foretrukket fra 10 min. til 2 timer.
Som løsningsmiddel i fremgangsmåten b) egner seg lavere alkanoler, f.eks. etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sek.-butanol og isobutanol, foretrukket etanol, n-propanol eller isopropanol, halogenerte lavere alkaner, f.eks. 1,1,2-trikloretan eller 1,2-diklor-etan, cycliske etere som p-dioksan, acycl iske etere, foretrukket med. 5-10 karbonatomer og maur syreamider,'f.eks. formamid og dets mono- eller di-lavere alkyl-derivater, f.eks. n-etylformamid, n,n-dimetyl- eller dietylformamid eller n-etyl-n-metylformamid. De foretrukne løsningsmiddeler er lavere alkanoler. De i fremgangsmåt.en b) anvendte syrer omfatter sterke mineralsyrer, f.eks. perkldsyre, bromhydrogensyre, saltsyre eller svovelsyre, og sterke organiske syrer, som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Syren anvendes hensiktsmessig som konsentrert vanndig løsning, som løsning i et organisk løsningsmiddel, f.eks.
en lavere alkanol, som etanol, n-propanol eller isopropanol, eller i ufortynnet form..F.eks. anvendes perklorsyren hensiktsmessig som- 70% vanndig losning, saltsyren og bromhydrogensyren som mettede
■ løsninger av gassformet hydrogenklorid eller hydrogenbromid i en lavere alkanol, svovelsyren som konsentrert losning og sulfonsyrene-hensiktsmessig som faststoffer. Man anvender så meget syre at pH-verdien i mediet utgjor 0,6 - 6, foretrukket. 1- h, spesielt 2-3. Som inert atmosfære anvendes hensiktsmessig nitrogen. Fremgangsmåten gjennomføres hensiktsmessig ved. temperaturer på ^5 - 120°C, foretrukket 55 - 100°C. Reaksjonstidene utgjor hensiktsmessig 30 -
180 min., foretrukket 60 - 120 min.
I fremgangsmåten c) oppvarmes forbindelsene med formel Ia, hvori R^' betyr t-butyl, hensiktsmessig over deres smeltepunkter i nærvær av fri syre så lenge inntil gassblæreutviklingen er avsluttet. An-vendelsen av syre-addisjonssalter, hvis anioner ved forhøyet temperatur har tendens til spalting, bør unngås. Fortrinnsvis er forbindelsen i form av metansulfonat-syreaddisjonssaltet. Syreaddisjons-salt kan anvendes som sådant eller kan fremstilles in situ fra den fri base ved tilsetning av minst omtrent mer enn 1 equivalent, f.ek»s 1.01 til 5 equivalenter av en syre. Egnede reaksjonstemperaturer ligger fra 150 til 210°C, og egnede reaksjonstider utgjør mellom 5 og ^5 min. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis uten løsningsmiddel.
Om ønsket kan imidlertid høytkokende inerte organiske løsningsmidler anvendes.
I fremgangsmåten d) anvendes hydrazinet foretrukket i vannfri form. Fortrinnsvis anvendes et overskudd av hydrazin, f.eks. et 10 - 1000-dobbelt overskudd., som tjener som løsningsmiddel. Egnede reaksjonstemperaturer ligger mellom 80°C og tilbakeløpstemperaturen for hydrazinet, idet den siste temperatur foretrekkes. Reaksjonen kan om ønsket gjennomføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel hvis kokepunkt ligger over 80°C. I dette tilfellet anvendes hensiktsmessig 1 - 2 mol hydrazin pr. mol av forbindelsene med. formel Ia eller Ib. Egnede reaksjonstider utgjør mellom 20 og'180 min, foretrukket 30 til 60 min. Reaksjonen gjennomføres i inert atmosfære, f.eks. nitrogen.
De ved, fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I, kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte. Forbindelsene med formel I kan på i og for seg kjent måte overfores i sine syreaddisjonssalter og omvendt.
De i fremgangsmåten a) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel II kan fremstilles ved at forbindelser med formel V
hvori R^, R^ og R^har den ovennevnte betydning, omsettes med trialkyloksoniumtetrafluoroborat i et inert organisk løsnings-middel. Av tetrafluoroboratene foretrekkes trimetyloksonium og trietyloksoniumtetrafluoroboratene. Som inerte organiske løs-ningsmidler er halogenerte lavere alkaner foretrukket metylendiklorid egnet. Reaksjonen kan gjennomføres ved temperaturer fra 0 til 30°C, foretrukket ved 20 til 25°C. Reaksjonstiden ut-gjør hensiktsmessig 25 til 120 min. Reaksjonen gjennomføres foretrukket i inert atmosfære, f.eks. nitrogen. Forbindelsene med formel II kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.
De i fremgangsmåten b) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel IV kan fremstilles ved at forbindelser med. formel
VI
hvori R1', R , R^og R^har den ovennevnte betydning,
og A betyr et anion som ikke deltar i reaksjonen,.
omsettes med etylendiamin i et inert organisk løsningsmiddel.
Egnede anioner A er perklorat, tetrafluoroborat, metylsulfat, etylsulfat, bisulfat, klorid, bromid og jodid. Som inerte organiske løsningsmidler egner seg halogenerte alkaner, f.eks. metylendiklorid, eter, f.eks. p-dioksan, lavere alkylnitriler, f.eks. acetonitril og substituerte amider, f.eks. N,N-dimetylformamid, foretrukket metylendiklorid.' Molforholdet mellom etylendiamin og forbindelsen med formel VI utgjør foretrukket minst 1,5:4, spesielt anvendes dog et større molart overskudd, f.eks. fra 2 til 10 mol etylendiamin pr..mol forbindelse med formel VI.
Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved temperaturer fra -10 til +<1>+0°C, foretrukket fra +10 til +35°C, iløpet av en tid mellom 20 og 120 min., foretrukket 30 - 90 min. Reaksjonen gjennomføres foretrukket i inert atmosfære, f.eks. nitrogen.
Forbindelsene med formel IV kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte men de kan dog uten isolering videreforarbeid.es i henhold til fremgangsmåten b).
Forbindelsene med. formel V og VI er enten kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel I utmerker seg ved, pharmakodynamiske egen-skaper. De virker spesielt mot fedme og har antidiabetisk virkning, slik at de egner seg for behandling av fedme og diabetes.
Den daglig tilførte dose utgjør mellom 75 og 2000 mg, hensiktsmessig tilført i flere delmengder mellom omtrent 20 og 1000 mg, 2- h ganger daglig eller i retardform.
Forbindelsene med formel I kan anvendes i form av de fri baser eller i form av pharmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, idet saltene størrelsesordenmessig har den samme virkning som de tilsvarende fri baser. Egnede syreaddisjonssalter er perkloratene, hydrokloridene,
metansulfonatene og tetrafluoroboratene.
Forbindelsene med. formel I kan blandes med. vanlige, pharmasoytisk tålbare fortynnings- eller bærermidler og tilfores i form av
tabletter eller kapsler.
I forbindelsene med formel I foretrekkes de folgende substituenter Ri - v
R^= hydrogen eller alkyl, spesielt t-butyl,
R2= hydrogen,
R^= hydrogen, p-metyl, p-metoksy, p-etyl eller p-etoksy, spesielt
hydrogen, p-metyl eller p-metoksy,
R^= hydrogen eller m-metyl,
R^= hydrogen.
Av forbindelsene med. formel I foretrekkes dem hvori R^- R^ har de ovenfor som foretrukket nevnte betydninger. Spesielt foretrukket er 5~amino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin, helt spesielt som metansulfonat.
Oppfinnelsen skal nærmere illustreres ved hjelp av folgende eksempler.
EKSEMPEL 1: 5- metylamino- 7- fenvl- 2. Vdihydro- 1H- 1A- diazepin ( VII)
A) ^-.e.toksy-7-f en^l=2j3-dih^dro-1H-1 ,^-diazepin_
10,0 g (53jO mMol) 7-fenyl-1 ,2,3,^,-tetrahydro-1 ,If-diazepin-5-ohm suspenderes under nitrogen i 100 ml tort metylenklorid. Til den omrorte suspensjon tilsettes ilopet av 20 min. 10,1 g (53>0 mMol) trietyloksonium-tetrafluoroborat slik at reaksjonsblandingen holder seg ved. en temperatur på 20 - 25°C (reaksjonen er svakt eksoterm). Etter avsluttet tilsetning omrores reaksjonsblandingen videre i 30 min. ved, romtemperatur. Deretter inndampes blandingen hvorved.
16,6 g oljeaktige krystaller erholdes. Ved utgnidning av rfast-stoffet i etylacetat og omkrystallisering fra kloroform erholdes 5-etoksy-7-f enyl-2,3-dihyd,ro-1H-1 ,^-diazepinet som tetraf luoroborat med, smeltepunkt 1^7,5 - 158,5°C.
B) ^-metylamino-7zf enY;l=2j3-dihy;dro-1H-1 ,H~diazepin_ (VII)
3,20 g 5-e"toksy-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1 ,^-diazepin-tetrafluoroborat og 15 - 20 ml metylamin bringes i en autoklav og får stå i 1-g- time. -Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter for fullstendiggjoring av reaksjonen i 1 1A time i ^-0 til 50°C. Overskudd av metylamin avdampes, den erholdte olje loses i kloroform, losningen filtreres og inndampes. Resten krystalliseres fra isopropanol/eter, loses deretter i 5% metanol/kloroform, filtreres gjennom silicagel og omkrystalliseres fra isopropanol/eter, idet 5-metylamino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin-tetrafluoroborat med smeltepunkt 121,5-123°C erholdes.
EKSEMPEL 2; 5- n- butylamino- 7- fenvl- 2. Vdihvdro- 1H- 1A- diazepin (VIII)
(Fremgangsmåten a))
2 g (6,07 mMol) av den i eksempel t A) erholdte forbindelse og
10,0 ml n-butylamin oppvarmes under nitrogen i 5 min. til koking (tilbakelop) og overskudd av n-butylamin avdampes under redusert trykk. Den herved erholdte olje loses i 50 ml kloroform, losningen vaskes med 50 ml vann og tilsettes 50 ml kald. 2N vanndig natriumhydroksyd-losning. Kloroform-losningen torres med vannfritt magnesiumsulfat og syres med en 70% perklorsyre-losning i isopropanol. Losningsmidlet avdampes. Ved utgnidning med vann (1,8 g) erholdes krystaller av et biprodukt. Moderluten inndampes til en olje og ved. utgnidning med eter under avkjøling erholdes 5-n-butylamino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin-perklorat med smeltepunkt 59 - 6<I>f°C.
EKSEMPEL ^: 5- dimetylamino- 7- fenvl- 2.^- dihydro- 1H- 1A- diazepin (IX)
(fremgangsmåten a))
Analogt med, eksempel 1B) og under anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser, som oppvarmes ved 100°C i 20 min. i en autoklav, erholdes 5-dimetylamino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,^—diazepin-tetrafluoroborat med smeltepunkt 126,5 - 128,5°C.
EKSEMPEL hi 5- pyrrolidino- 7- fenyl- 2. Vdihydro- 1H- 1A- diazepin (X)
(fremgangsmåten a))
3,8 g av den i eksempel 1A) erholdte forbindelse loses i 10 ml pyrrolidin og losningen oppvarmes under nitrogen i 10 min. til koking (tilbakelop). Overskudd av pyrrolidin avdampes og den erholdte olje loses i omtrent 10 ml isopropanol. Losningen tilsettes omtrent 20 ml torr eter og de erholdte krystaller omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved 5-pyrrolidino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1 ,^-diazepin-tetrafluoroborat med smeltepunkt 139,5 - 1<1>+0,5°C erholdes.
EKSEMPEL" 5; 5- ( N'- 2- hydroksvetylpjperazino)- 7- fenyl- 2. Vdihydro-1H- 1A- diazepin (XI) (fremgangsmåten a))
3,1 g av den i eksempel 1A) erholdte forbindelse og 2,1 g nydestil-lert N-(2-hydroksyetyl)piperazin oppvarmes i 1 time ved 100°C. Etter avkjøling kromatograferes reaksjonsproduktet på 100 ml silicagel under anvendelse av forskjellige metanol/kloroform-blandinger som elueringsmiddel. Den fraksjon som inneholder reaksjonsp.roduktet omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved 5-(N'-2-hydroksyetyl-piperazino)-7-f enyl-2,3~ dihydr o-1 H-1 ,^-diazepin-tetraf luoroborat med smeltepunkt 120 - 121,5°C'erholdes.
EKSEMPEL 6; 5- t- butvlamino- 7- f envl- 2. Vdihvdrb- 1H- 1A- diazepin
(XII) (fremgangsmåten b))
A) g-(22aminoet^lamino)-P-(1,1-dimetyletylamino2vin^l-fen^lketon.
i) Til en omrort losning av 50,0 ml (750 mMol) etylendiamin i
700 ml metylenklorid tilsettes ilopet av 20 min. 30,0 g (100 mMol)
fast 2-t-butyl-5-fenylisoxazolium-perklorat (J.Org. Chem. 31,
2039 (1966)) i* små porsjoner. Temperaturen i reaksjonsblandingen holdes ved. kjoling på 20 - 30°G. Etter avsluttet tilsetning fortsettes omrøringen i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes ved tilsetning av metylenklorid til 1 liter, vaskes så to ganger
med hver gang 300 ml vann og torres med vannfritt magnesiumsulfat. Metylenkloridet avdampes under redusert trykk, hvorved, en olje erholdes. Oljen loses i 300 ml vannfri eter og frafUtreres
fra hvite faststoffer. De hvite faststoffer vaskes med. en liten mengde vannfri eter, vaskeeteren forenes med filtratet, inndampes under redusert trykk, hvorved. (3-(2-amino-etylamino)-8- (1 ,1 -dimetyletylamino)vinylf enylketon erholdes som fargeløs olje.
ii) Til en energisk omrort losning av 1^0 ml etylendiamin i 2 liter metylenklorid tilsettes under nitrogen 100 g 2-t-butyl-^-fenyl-isoxazolum-perklorat. Temperaturen i reaksjonsblandingen holdes ved tilsvarende dosering av tilsetningen og ved kjø-
ling på 20 - 25°C. Etter avsluttet tilsetning fortsettes omrøringen i 1 time. Deretter ekstraheres reaksjonsblandingen 2 ganger med hver gang 1 liter vann og tørres med,vannfritt
magnesiumsulfat. Metylenkloridet av suges under redusert trykk og den erholdte olje loses i 1 liter eter. De erholdte faststoffer fjernes ved filtrering, eteren avdampes under redusert trykk hvorved (3-(2-aminoetylamino)-(3-(1 ,1 -dimetyletylamino)vi-nylfenylketon erholdes som en olje.
Forbindelsen kan overfores i sitt dihydroklorid med. smeltepunkt 175°C (spalting) ved tilsetning av gassformet hydrogenklorid til dens losning.
B) ^-t-butylamino-y^f enYl2 2^3zdih^dro-1H-1 ,j+-diazepin_ (XII)
i) En losning av 2^,0 g (92,0 mMol) |3-(2-aminoetyl-amino)-B-(1 ,1-dimetyletylamino)vinylfenylketon i 200 ml absolutt etanol bringes med 70% perklorsyre til en pH-verdi på omtrent 1 og oppvarmes under nitrogen i 1 time til koking (tilbakelop).
Deretter tilsettes den til romtemperatur avkjølte blanding
500 ml vannfri eter, idet 5~'t-butylamino-7-f>enyl-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin-perkloratet erholdes som hvite krystaller, som etter omkrystallisering fra etano.l/eter har et smeltepunkt på 169-171°C (spalting).
ii) Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gjentas med følgende endringe Reaksjonsblandingen syres til en pH-verdi på 1:2 og oppvarmes til koking (tilbakeløp) i ^fO min. Reaks jonsproduktet utkrystal-liseres ved. tilsetning av 500 ml vannfri eter og avkjøling.
Moderluten inndampes under redusert trykk til et volum på 200 ml, oppvarmes under nitrogen til koking i 1-jjr time '(tilbakelop) og inndampes under redusert trykk til et volum på 50 ml. Ved tilsetning av 100 ml vann erholdes ytterligere krystaller som for-enet med de forst erholdte krystaller omkrystalliseres fra absolutt etanol/eter, idet 5-p-t>utylamino-7-fenyl-2,3^ dihyd.ro-1H-1,^-diåzepin-perklorat med smeltepunkt 169 - 171°C (spalting) erholdes.
EKSEMPEL 7: 5- t- butylamino- 7- f enyl- 2. Vdihvdro- 1H- 1. tøiazepin (XII)
(fremgangsmåten b))
En losning av 2,5 g (955mMol) (3-(2-aminoetylamino)-B-(1 ,1-dimetylamino) vinylf enylketon i 50 ml absolutt etanol tilsettes 1,0 g (10,0 mMol) metansulf onsyre og reaks jonsblandingen oppvarmes i 20 min til koking (tilbakelop). Etter avkjøling av blandingen fjernes etanol under redusert trykk. Den erholdte olje utgnis med vannfri eter og de derved erholdte krystaller omkrystalliseres fra isopropanol/ eter, idet 5_t-butylamino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin-metansulfonatet med smeltepunkt 159_162°C erholdes.
10,0 g (29,5 mMol) av den ovennevnte forbindelse loses i 50 ml vann, losningen avkjøles i isblandet vann og tilsettes 50 ml vanndig 2N natoumhydroksyd-løsning. Blandingen ekstraheres to ganger med hver gang 150 ml kloroform. Kloroformekstraktene forenes og tørres med vannfritt magnesiumsulfat. Kloroform avdampes under redusert trykk, hvorved en olje erholdes. Ved tilsetning av 50 ml vannfri eter,
går den største del av oljen i løsning og etterlater noen hvite faststoffer som frafiltreres. Filtratet inndampes under redusert trykk til det minste mulige volum. Ved en .langsom tilsetning av he.ptan og kjøling erholdes 5-t-butylamino-7-f enyl-2,3-dihyd.ro-1H-1 ,^-d.iazepinei med.smeltepunkt 102-103.5 :°C i form av den fri base. Ytterligere fri base med smeltepunkt 93 97°C ble likeledes erholdt.
EKSEMPEL 8: 5- t- butylamino- 7-( V- metoksvfenvl)- 2. Vdihvdro- 1H-
1 A-^ iazeiDi- n-C-XIII) . f fremgang små ten b))
A> j3- (2-aminoety;lamino) -B- (1 ,1-dimetylamino)viny;l-V-metoksy;-_
fenylketon_
Analogt med. eksempel 6A) il) og under anvendelse av 6. 6k g (20,0 mMol) 2-t-butyl-5-(<1>+,-metoksyfenyl)is':OXazolium-perklorat og 10 ml etylendiamin erholdes B- (2-aminoetylamino)-B- (1 ,1-d.imetyletylaminoV vinyl-V-metoksy-f enylketon i form av en olje.
B) ^-t-butylamin.o-7- (^'-metoksyf enyl):2j3-dihYdro-1H-1 ,|+-d.iazepin_
Det oljeaktige produkt fra eksempel 8 A) loses i 100 ml absolutt etanol og losningen innstilles svakt sur (pH omtrent 5) ved. tilsetning av en hydrogenkloridlosning i absolutt etanol. Losningen oppvarmes under nitrogen i 1-g- time til koking (tilbakelop) og etanol fjernes deretter under redusert trykk. Den erholdte
olje loses i 150 ml vann og nøytraliseres med, vanndig 2N natrium-hyd.roksydlosning. Den fri base ekstraheres 2 ganger med hver gang 150 ml kloroform, de forenede ekstrakter torres med, vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under"redusert trykk til en olje. Ved tilsetning av isopropanol og 70% perklorsyrelosning
i isopropanol erholdes 5-t-butylamino-7~(<!>+,-metoksyfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin-perklorat som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved, 151 - 152,5°C.
EKSEMPEL 9: (fremgangsmåten b))
Analogt med. eksempel 6 og under anvendelse av egnede utgangsprodukter i omtrent equivalente mengder erholdes folgende forbindelse med formel I: a) 5-t-butylamino-7-(^'-metoksyfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin-perklorat med. smeltepunkt 151 - 152>5°C.. b) 5-metylamino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin-perklorat (VII), c) (under anvendelse av en hydrogenklorid-losning i etanol istedet
for perklorsyre)
5-t-butylamino-7-(2<1->klorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin-hydroklorid med smeltepunkt 1^2 - 155°C (XIV).
EKSEMPEL 10: (fremgangsmåten b))
Analogt med eksempel 7 og under anvendelse av egnede utgangsprodukter 1 omtrent equivalente mengder erholdes over de tilsvarende forbindelser med formel IV folgende forbindelser med formel I: a) 5-t-butylamino-7- A-met<y>lfen<y>l)-2,3-dihydro-1H-1 ,^-diazepin-metansulfonat med smeltepunkt 17<>>+ - 177°C (spalting) (XV) , b) 5_"t-butylamino-7-(3 1 ,^.'-d,imetylf enyl)-2-, 3-dihydro-i H-1 ,^-diazepin-. metansulfonat med smeltepunkt 200 - 202°C (spalting) (XVI), c) - 5-etylamino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1, h-diazepin-metansulfonat
(XVII).
EKSEMPEL . 11: " 5- amino- 7- f envl- 2. 3- dihvdro- 1H- 1. l+- diazepin (XVIII)
(fremgangsmåten c))
2 g 5-"t-butylamino-7-fenyl-2,3-dihyd.ro-1H-1 ,^-diazepin-metansulfonat
oppvarmes i 15 min. med en dråpe metansulfonsyre i et oljebad ved 160 - 165°C. Etter at smeiten ikke lenger danner noen blærer, loses den varme rest i den minst mulige mengde isopropanol og- utfelling av 5-amino-7-;rfenyl-2,3-dihydro-1H-1 ,^-diazepin-metansulfonatet med smeltepunkt 176 - 17755°C bevirkes ved tilsetning av eter. Den fri base kan erholdes analogt med. eksempel 7.
EKSEMPEL 12: (fremgangsmåten c))
Analogt med eksempel 11 og under anvendelse av egnede utgangsforbindelser i omtrent equivalente mengder kommer man frem til folgende forbindelse med formel I: a) ' 5-amino-7-(V-metylfenyl)-2,3-dihyd.ro- 1H-1 ,^-diazepin-metansul-V 'f onat med .smeltepunkt 200 - 210°C (XIX) b) 5-amino~7- (3 1 A'-dimetylfenyl)-2,3-dihydro-1H-1 , ^~ di a-z ep in-metansulfonat med smeltepunkt 180 - 181,5°V (XX)
EKSEMPEL H; 5- hvdrazino- 7- fenvl- 2.^- dihvdro- 1H- 1A- diazepin
(XXI) (fremgangsmåten d))
25 ml vannfritt hydrazin tilsettes 550 g 5-"t-butyl-amino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1,^-diazepin-metansulfonat og blandingen oppvarmes under nitrogen i 30 min. til koking (tilbakelop). Overskudd av hydrazin avdampes under redusert trykk. Den erholdte olje tilsettes 50 ml isopropanol og deretter 50 ml vannfri eter, hvorved krystaller med smeltepunkt 139?5- Al,5°C erholdes, som vaskes med isopropanol/eter (1:1). Vaskevæsken forenes med moderluten og blandingen inndampes til en olje, som kromatograferes på 125 ml silicagel under anvendelse av kloroform, 2% metanollosning i kloroform, 10% metanollosning i kloroform og 50% metanollosning i kloroform som elueringsmiddel. 50% metanol/kloroformfraksjonen inndampes under redusert trykk til en olje som etter utgnidning i torr eter krystalliserer til 5~hydrazino-7-fenyl-2,-3-dihydro-1H-1,^-diazepin i form av den fri base med smeltepunkt 85 - 88°C.
Den fri base' overfores i metansulfonatsaltet, idet en losning av omtrent 1,3 'g av den rå fri base i 25 ml isopropanol under kjoling tilsettes 0,5 g metansulfonsyre i 10 ml isopropanol. Etter noen minutter dannes krystaller og 50 ml vannfri eter tilsettes. Krystal-lene frafUtreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra absolutt etanol/eter, idet man erholder 1 , h g 5-hyd,razino-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-1 ,^-diazepin-metansulfonatet med smeltepunkt 190,5 - '191 ?5°C
i form av hvite krystaller.
EKSEMPEL A:
I den etterfølgende tabell er de spektroskopiske data for forbindelser med formel I, hvori B.^ betyr hydrogen, angitt. UV-spektra er opptatt i metanol, for IR- og NMR-spektra er mediene angitt i tabellen. Alle NMR-spektra er opptatt ved romtemperatur med et 60 MHz NMR-spektrum, de kjemiske forskyvninger er i p.p.m. ( S ) målt i sammenligning med tetrametylsilan. Hvis i tabellen en eneste- (J)-verdi er angitt for en ikke-singulett, så vedrorer denne sen-tralpunktet. Tallene i parenteser etter d-verdiene.betyr antallet av protoner i"toppen. s = singulett, /= dublett, m = multiplett, x = utbyttbar med D^O, b bred.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte -for fremstilling av nye 5~ amino-7-fenyl-2,3~ dihydro- 1H-1,^-diazepiner med formel I,
    hvori enten R. står for hydrogen, en alkylgruppe med. 1-6 karbonatomer eller en aminogruppe, og R^ står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, med den begrensning at (1) R., og-R^ ikke samtidig betyr t-alkylgrupper, og (2) hvis R1 står for en aminogruppe, betyr R^ hydrogen, eller R^ og R2 står sammen for gruppene
    og R^ , R^ og R^ uavhengig av hverandre står for hydrogen, en alkylgruppe med 1-H- karbonatomer, en alkoksygruppe med 1- <*> + karbonatomer, fluor, klor eller brom, eller to av substituentene R^ , R^ og R^ , som er knyttet til nabokarbonatomer, står for en metylendioksygruppe, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med formel I, omsettes forbindelser med formel II
    hvori R^ , R^ og R^ har den ovennevnte betydning, og R <1> står for en primær -eller sekundær alkylgruppe med 1-H- karbonatomer, foretrukket metyl eller etyl, med, aminer med, formel III
    hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning, ellerb) for fremstilling av forbindelser med formel Ia
    hvori R^ , R^ og R^ har den ovennevnte betydning, og R1<1> står for en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, ringsluttet forbindelser med formel IV
    hvori R^<1> , R^ , R^ og R^ har den ovennevnte betydning, under sterkt sure betingelser i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel og i en inert atmosfære, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel Ib
    hvori R^ , R^og R^ har den ovennevnte betydning, oppvarmes forbindelser med formel Ia, hvori R ' står for t-butyl i nærvær av fri syre, ellerd.) for fremstilling av forbindelser med formel Ic,
    hvori R^ , R^ og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes forbindelser med formal Ia eller Ib med hydrazin i inert atmosfære.
NO750978A 1974-03-29 1975-03-21 NO750978L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US456017A US3929884A (en) 1974-03-29 1974-03-29 Intermediates in the synthesis of 5-alkylamino-7-phenyl or substituted phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-diazepines
US52834474A 1974-11-29 1974-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO750978L true NO750978L (no) 1975-09-30

Family

ID=27038065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750978A NO750978L (no) 1974-03-29 1975-03-21

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5136482A (no)
AU (1) AU500509B2 (no)
CA (1) CA1064488A (no)
CH (1) CH613696A5 (no)
DE (1) DE2512510A1 (no)
DK (1) DK137127B (no)
ES (1) ES453665A1 (no)
FI (1) FI750827A (no)
FR (1) FR2265397B1 (no)
GB (1) GB1494433A (no)
IE (1) IE40951B1 (no)
IL (1) IL46958A (no)
NL (1) NL7503532A (no)
NO (1) NO750978L (no)
SE (1) SE7503278L (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0608655D0 (en) * 2006-05-03 2006-06-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic Treatment

Also Published As

Publication number Publication date
CH613696A5 (en) 1979-10-15
FR2265397B1 (no) 1978-08-04
DK137127C (no) 1978-06-26
DK137127B (da) 1978-01-23
FI750827A (no) 1975-09-21
AU7960175A (en) 1976-09-30
NL7503532A (nl) 1975-10-01
JPS5136482A (en) 1976-03-27
CA1064488A (en) 1979-10-16
IL46958A0 (en) 1975-05-22
DE2512510A1 (de) 1975-10-02
SE7503278L (no) 1975-09-30
DK117975A (no) 1975-09-30
GB1494433A (en) 1977-12-07
IE40951B1 (en) 1979-09-12
IL46958A (en) 1978-07-31
ES453665A1 (es) 1977-11-16
FR2265397A1 (no) 1975-10-24
AU500509B2 (en) 1979-05-24
IE40951L (en) 1975-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2053230C1 (ru) Способ получения производных арил- или гетероарилпиперазинилбутилазолов
Hanefeld et al. One-pot synthesis of tetrasubstituted pyrazoles—proof of regiochemistry
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
DK155327B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
US3843668A (en) Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles
SU797577A3 (ru) Способ получени 3-(пиразол-1-ил)пиРидАзиН-пРОизВОдНыХ или иХ фАРМА-цЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХ СОлЕй
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
US3428646A (en) 4-imidazolidones and processes for preparing same
Senda et al. Pyrimidine derivatives and related compounds. 15. Synthesis and analgetic and antiinflammatory activities of 1, 3-substituted 5-amino-6-methyluracil derivatives
US5216161A (en) Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine
US4436913A (en) 1H- and 2H- indazole derivatives
Ege et al. Aminopyrazoles. IV. Pyrazol‐3‐and 5‐amines from 2, 3‐dihaloalkanenitriles or 3‐chloroacrylonitriles and hydrazines
NO750978L (no)
PL94634B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych arylopiperazynowych pochodnych adeniny
US3184460A (en) 1-(alkoxyphenylalkyl)-2-imidazolinones, -2-imidazolidinones and -2-pyrimidinones
US4808727A (en) Imidazolium hydrogen carbonates
Werber et al. The synthesis and reactivity of some 2‐amino‐5‐bromo‐], 1, 3, 4‐thiadiazoles and the corresponding Δ2‐1, 3, 4‐thiadiazolines
US3459768A (en) Pyrrolidine-2,2-dimethanols and methods of preparing the same
Mackenzie et al. Purines, pyrimidines, and imidazoles. Part 64. Alkylation and acylation of some aminoimidazoles related to intermediates in purine nucleotide de novo and thiamine biosynthesis
SU999967A3 (ru) Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей
Rigler et al. Synthesis of Compounds with Hypnotic Properties. I. Alkoxymethylhydantoins1
TANAKA et al. Studies on Furan Derivatives. VII. Reactions of α-(2-Furyl)-β-(5-nitro-2-furyl) ethynyl
Zoorob et al. Study of the Reactivity of 2-Cinnamoylbenzimidazole towards Thiourea, Urea, Hydrazines and Hydroxylamine Hydrochloride
Takahashi et al. Amidrazones and related compounds. V. The formation of pyrazole, 1H-1, 2, 4-triazepine, and 4H, 11H-[1, 5] diazocino-[2, 3-e: 6, 7-e'] di [1H-1, 2, 4] triazepine derivatives.
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater