NO750388L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO750388L NO750388L NO75750388A NO750388A NO750388L NO 750388 L NO750388 L NO 750388L NO 75750388 A NO75750388 A NO 75750388A NO 750388 A NO750388 A NO 750388A NO 750388 L NO750388 L NO 750388L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- general formula
- residue
- nucleophile
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 claims description 449
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 67
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 3
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 claims 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 187
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 125
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 114
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 90
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 87
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 82
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 59
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 41
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 39
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 38
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 34
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- ZIAFNVREKVVSHB-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(bromomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CBr)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZIAFNVREKVVSHB-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 21
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIVOVHYNCODJPO-PWSPWJLVSA-N methyl (6r)-3-methoxy-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)(C)OC)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RIVOVHYNCODJPO-PWSPWJLVSA-N 0.000 description 6
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N thiocyanogen Chemical compound N#CSSC#N DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 5
- HFYAYZGOFVFKCM-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(chloromethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CCl)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HFYAYZGOFVFKCM-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 4
- YFUXGOUIKASNCO-PWSPWJLVSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-3-(thiocyanatomethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CSC#N)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 YFUXGOUIKASNCO-PWSPWJLVSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUWWTGRYEYEZEC-XPGMURKWSA-N CC(C1CC1)OC(NC(C(NC([C@H]1SC(C)(CBr)C(C(OCC(Cl)(Cl)Cl)=O)N11)C1=O)=O)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CC(C1CC1)OC(NC(C(NC([C@H]1SC(C)(CBr)C(C(OCC(Cl)(Cl)Cl)=O)N11)C1=O)=O)C1=CC=CC=C1)=O OUWWTGRYEYEZEC-XPGMURKWSA-N 0.000 description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(benzylazaniumyl)ethyl]azanium;diacetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- BVMHWTDSUKKRHI-QNJCKLSPSA-N methyl (5r)-3-(bromomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(S2)(C)CBr)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 BVMHWTDSUKKRHI-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- XBXGCAKAFVASIM-OPAIIUCXSA-N (6r)-3-anilino-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(O)=O)(C)NC=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 XBXGCAKAFVASIM-OPAIIUCXSA-N 0.000 description 3
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIZBYIWYHIWNPM-IDWHDZOISA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(C)COC(=O)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 WIZBYIWYHIWNPM-IDWHDZOISA-N 0.000 description 3
- HXSRSLGNWDOPCJ-LHLXLEJZSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(anilinomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C2(C)CNC1=CC=CC=C1 HXSRSLGNWDOPCJ-LHLXLEJZSA-N 0.000 description 3
- XOBDVBSZFSCGTF-XKVDHPJLSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-6-amino-3-(bromomethyl)-3-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(Cl)(Cl)COC(=O)C1C(C)(CBr)S[C@@H]2C(N)C(=O)N21 XOBDVBSZFSCGTF-XKVDHPJLSA-N 0.000 description 3
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QREJCFLNXNRKMI-LHLXLEJZSA-N methyl (6r)-3-anilino-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N(C(C1NC(=O)COC=1C=CC=CC=1)=O)C1C(=O)OC)CC1(C)NC1=CC=CC=C1 QREJCFLNXNRKMI-LHLXLEJZSA-N 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- LOFLDERAJRJYFK-VTUJEPCUSA-N (5r)-3-(bromomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(O)=O)(CBr)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 LOFLDERAJRJYFK-VTUJEPCUSA-N 0.000 description 2
- JUSFFZFOIIGLRP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-phenylthiourea Chemical compound CN(C)C(=S)NC1=CC=CC=C1 JUSFFZFOIIGLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylthiourea Chemical compound C1CCCCC1NC(=S)NC1CCCCC1 KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMLKTKMJLVVZED-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)propane-1-thiol Chemical compound CCC(S)N(C)C XMLKTKMJLVVZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQXIMYREBUZLPM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanethiol Chemical compound CC(N)S ZQXIMYREBUZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIXUXULYJVAPIX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-ethylthiourea Chemical compound CCNC(=S)NCC1=CC=CC=C1 RIXUXULYJVAPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical compound NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTWKVHHBLRFYQO-IYGBNXAISA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CSC=1SC2=CC=CC=C2N=1)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 TTWKVHHBLRFYQO-IYGBNXAISA-N 0.000 description 2
- FZSDFZZSEUFFRS-IDWHDZOISA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(acetylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(C)CSC(=O)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 FZSDFZZSEUFFRS-IDWHDZOISA-N 0.000 description 2
- IAAAROCEUGOILE-NCMZTFRISA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-methyl-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1(C)C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2S1 IAAAROCEUGOILE-NCMZTFRISA-N 0.000 description 2
- SFPLYDIOAAGYRA-WXAFYJLKSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-3-(piperidine-1-carbothioylsulfanylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C2(C)CSC(=S)N1CCCCC1 SFPLYDIOAAGYRA-WXAFYJLKSA-N 0.000 description 2
- CPSMAJQEXOSMJJ-LHLXLEJZSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-anilino-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(C)NC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CPSMAJQEXOSMJJ-LHLXLEJZSA-N 0.000 description 2
- NFIXMXYJMSVPCT-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-azido-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(C)N=[N+]=[N-])NC(=O)CC1=CC=CC=C1 NFIXMXYJMSVPCT-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 2
- ZWYGKKFYMBPBAT-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-bromo-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(Br)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZWYGKKFYMBPBAT-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 2
- ZLCYAKAUPZHIFG-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-chloro-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(Cl)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZLCYAKAUPZHIFG-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 2
- HIHQQFOOARFMPN-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-hydroxy-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(O)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HIHQQFOOARFMPN-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 2
- SGMPFFXOUKNVNT-JWALYWQKSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-propan-2-yloxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(C)OC(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SGMPFFXOUKNVNT-JWALYWQKSA-N 0.000 description 2
- ZFEFQDSXWYVVLS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzenethiol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S)=C1[N+]([O-])=O ZFEFQDSXWYVVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUQOMOKXVRLJV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopropylethoxycarbonylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound C1(CC1)C(C)OC(=O)NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)O FBUQOMOKXVRLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=N1 GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUTXQXPVSKGUCH-UHFFFAOYSA-N 4-propyloxadiazole Chemical compound CCCC1=CON=N1 RUTXQXPVSKGUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPYXMRZUQWAHDP-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiadiazole-4-thiol Chemical compound CC=1SN=NC=1S QPYXMRZUQWAHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSHMCFRCYZTRQ-UHFFFAOYSA-N N,N'-diphenylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FCSHMCFRCYZTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJXLKPRQBAPEKV-UHFFFAOYSA-N NC=1SN=NC=1S Chemical compound NC=1SN=NC=1S BJXLKPRQBAPEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- YRGZGOQHNGGITJ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)SCC1=CC=CC=C1 YRGZGOQHNGGITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical class [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 2
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- MZGNSEAPZQGJRB-UHFFFAOYSA-N dimethyldithiocarbamic acid Chemical compound CN(C)C(S)=S MZGNSEAPZQGJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002023 dithiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- CMDKYFGIJALPLS-UHFFFAOYSA-N furan-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CO1 CMDKYFGIJALPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HYVVJDQGXFXBRZ-UHFFFAOYSA-N metam Chemical compound CNC(S)=S HYVVJDQGXFXBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- RQTROMIGMHQCNF-QNJCKLSPSA-N methyl (5r)-3-(chloromethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(S2)(C)CCl)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RQTROMIGMHQCNF-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 2
- GEXJOKSBRFVCIR-PWSPWJLVSA-N methyl (5r)-3-(methoxymethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OC)(C)COC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 GEXJOKSBRFVCIR-PWSPWJLVSA-N 0.000 description 2
- TWODHKLCKKSIGM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-anilinosulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=O)OC)C(C)=C)C1SNC1=CC=CC=C1 TWODHKLCKKSIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QFCSRGLEMDRBMN-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)nitramide Chemical compound CC1=CC=CC=C1N[N+]([O-])=O QFCSRGLEMDRBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APGXDGZXGZROMN-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ium-1-ylcarbamodithioate Chemical compound SC(=S)NN1CCCCC1 APGXDGZXGZROMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KPCHOCIEAXFUHZ-UHFFFAOYSA-N oxadiazole-4-thiol Chemical compound SC1=CON=N1 KPCHOCIEAXFUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSXWKRWORPGPG-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamodithioic acid Chemical compound SC(=S)NC1=CC=CC=C1 SUSXWKRWORPGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N propanethioamide Chemical compound CCC(N)=S WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003336 secondary aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N silver;isocyanate Chemical compound [Ag+].[N-]=C=O DOQQTKLDEQSKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 2
- FGUSHKCUBIMYKJ-UHFFFAOYSA-N thianthrene-1-thiol Chemical compound S1C2=CC=CC=C2SC2=C1C=CC=C2S FGUSHKCUBIMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L tin(ii) bromide Chemical compound Br[Sn]Br ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXXYXDKJRAOBKX-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C(OC)=C1 CXXYXDKJRAOBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRZZMBEORNQMB-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C(Cl)=C1 WNRZZMBEORNQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCKXDPCCYHFMQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Br)C=C1 CUCKXDPCCYHFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1 GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGJSMAQQPSMEH-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)carbamodithioic acid Chemical compound CN1CCN(NC(S)=S)CC1 BFGJSMAQQPSMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJJFLHXEIIHSSO-OPAIIUCXSA-N (5r)-3-(anilinomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(O)=O)C2(C)CNC1=CC=CC=C1 XJJFLHXEIIHSSO-OPAIIUCXSA-N 0.000 description 1
- KROQRMWRYLPGTL-DMDZPVPPSA-N (5r)-3-(bromomethyl)-3-methyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(S2=O)(CBr)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 KROQRMWRYLPGTL-DMDZPVPPSA-N 0.000 description 1
- FPWFUTBFUZKTHP-JYMNUSQCSA-N (5r)-3-amino-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(N)S[C@@H]2CC(=O)N21 FPWFUTBFUZKTHP-JYMNUSQCSA-N 0.000 description 1
- LCYNQLGKHYJHIV-OPAIIUCXSA-N (6R)-3-anilino-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(CS[C@@H]2C(C(=O)N2C1C(=O)O)NC(=O)CC3=CC=CC=C3)NC4=CC=CC=C4 LCYNQLGKHYJHIV-OPAIIUCXSA-N 0.000 description 1
- JFQJADVATLPJRF-IHWYPQMZSA-N (z)-3-bromobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(Br)=C\C(O)=O JFQJADVATLPJRF-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- HXMRAWVFMYZQMG-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-triethylthiourea Chemical compound CCNC(=S)N(CC)CC HXMRAWVFMYZQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWOBTZNLVCPMY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole-4-thiol Chemical compound SC1=CC=CC2=C1N=NS2 QQWOBTZNLVCPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVRXOULDGSWPPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazole-3-thione Chemical compound SC1=CC=NN1 FVRXOULDGSWPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZPSWMMTICWHD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=S)NCC1=CC=CC=C1 LQZPSWMMTICWHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 1,3-dioxa-2$l^{6}-thia-4-mercuracyclobutane 2,2-dioxide Chemical compound [Hg+2].[O-]S([O-])(=O)=O DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLWZHAZCADUDNY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)ethanethiol Chemical compound CC(S)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OLWZHAZCADUDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZBJCFNHPYNKO-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylethane-1-thiol Chemical compound CC(S)C1=CC=CC=C1 QZZBJCFNHPYNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZCCJMVJZTNOB-NXZSPEFVSA-N 1-cyclopropylethyl (5r)-3-(bromomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(S2)(C)CBr)C(=O)OC(C)C1CC1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XOZCCJMVJZTNOB-NXZSPEFVSA-N 0.000 description 1
- RGUXHDLRDQTJBW-YTOPNPFISA-N 1-cyclopropylethyl (6r)-3-anilino-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N(C(C1NC(=O)COC=1C=CC=CC=1)=O)C1C(=O)OC(C)C2CC2)CC1(C)NC1=CC=CC=C1 RGUXHDLRDQTJBW-YTOPNPFISA-N 0.000 description 1
- OMFYCNZVLBAWOK-YTOPNPFISA-N 1-cyclopropylethyl (6r)-3-anilino-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N(C(C1NC(=O)CC=1C=CC=CC=1)=O)C1C(=O)OC(C)C2CC2)CC1(C)NC1=CC=CC=C1 OMFYCNZVLBAWOK-YTOPNPFISA-N 0.000 description 1
- LRIOPHDRPUVFOS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethanethiol Chemical compound CCOC(C)S LRIOPHDRPUVFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUAYOJTHRDUTK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrole Chemical compound CCN1C=CC=C1 VPUAYOJTHRDUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMVLADAULRAOY-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3-pyridin-2-ylthiourea Chemical compound CCCNC(=S)NC1=CC=CC=N1 CWMVLADAULRAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CARFETJZUQORNQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CN1 CARFETJZUQORNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSPWOZJSGCWFC-FVTZREDMSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5R)-3-(bromomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[[2-phenyl-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)acetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound ClC(COC(=O)NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)NC1[C@@H]2N(C(C(S2)(CBr)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=O)(Cl)Cl AMSPWOZJSGCWFC-FVTZREDMSA-N 0.000 description 1
- SFMKZOOTDGEWEY-MPKMQGFDSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5R)-3-(bromomethyl)-6-[[2-(1-cyclopropylethoxyamino)-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound BrCC1(S[C@H]2N(C1C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C(C2NC(C(NOC(C)C1CC1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)C SFMKZOOTDGEWEY-MPKMQGFDSA-N 0.000 description 1
- OJBBSONLSGJPCZ-ZHXVFNDJSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5R)-6-[[2-(1-cyclopropylethoxycarbonylamino)-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1(S[C@H]2N(C1C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C(C2NC(C(NC(=O)OC(C)C1CC1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)C OJBBSONLSGJPCZ-ZHXVFNDJSA-N 0.000 description 1
- YLSLBJBNLGYJMC-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(azidomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CN=[N+]=[N-])C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 YLSLBJBNLGYJMC-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 1
- SVAZZQWBEIQNDQ-NWDWDWCQSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(bromomethyl)-3-methyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(S2=O)(CBr)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SVAZZQWBEIQNDQ-NWDWDWCQSA-N 0.000 description 1
- RGPXYPDIRCQGFF-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(bromomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CBr)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RGPXYPDIRCQGFF-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 1
- WPOVMGGSTCERMJ-KYALEJIUSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(bromomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CBr)C)NC(=O)CC1=CC=CS1 WPOVMGGSTCERMJ-KYALEJIUSA-N 0.000 description 1
- BRRGDWUHYIVXPF-ZDSDHACLSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(bromomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[[2-(tetrazol-1-yl)acetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CBr)C)NC(=O)CN1C=NN=N1 BRRGDWUHYIVXPF-ZDSDHACLSA-N 0.000 description 1
- JUUOPUJTTQLPAS-ZDSDHACLSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(bromomethyl)-6-[(2-cyanoacetyl)amino]-3-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)C1C(C)(CBr)S[C@@H]2C(NC(=O)CC#N)C(=O)N21 JUUOPUJTTQLPAS-ZDSDHACLSA-N 0.000 description 1
- DDQAGXHGIFABCB-IEMWXTKNSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(bromomethyl)-6-[[3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]amino]-3-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C(C)(CBr)C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N1C(=O)C2NC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl DDQAGXHGIFABCB-IEMWXTKNSA-N 0.000 description 1
- BWKHSGGHKSMNSX-NWDWDWCQSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(chloromethyl)-3-methyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(S2=O)(CCl)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 BWKHSGGHKSMNSX-NWDWDWCQSA-N 0.000 description 1
- UTYSMUPUFHIJJA-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(chloromethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CCl)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 UTYSMUPUFHIJJA-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 1
- WVDCEJFHWQASFB-PWSPWJLVSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-(methoxymethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(C)COC)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 WVDCEJFHWQASFB-PWSPWJLVSA-N 0.000 description 1
- NPRNDCYLYJLXDQ-RWUBSZJOSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-methyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-6-[[2-(tetrazol-1-yl)acetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1(C)C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)C(NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2S1 NPRNDCYLYJLXDQ-RWUBSZJOSA-N 0.000 description 1
- NDHBOGTUDJGONW-PWSPWJLVSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-3-(thiocyanatomethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(CSC#N)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 NDHBOGTUDJGONW-PWSPWJLVSA-N 0.000 description 1
- YAOSTBYOONPKRV-RFQURXDMSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-6-[[3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]amino]-3-methyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C1C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)=O)NC(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1(C)CSC1=NN=NN1C YAOSTBYOONPKRV-RFQURXDMSA-N 0.000 description 1
- DSMOWJIWOBRBQC-POVUMGOVSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-6-[[3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]amino]-3-methyl-7-oxo-3-(thiocyanatomethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C(C)(CSC#N)C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N1C(=O)C2NC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl DSMOWJIWOBRBQC-POVUMGOVSA-N 0.000 description 1
- JSGIVYKNFNVFRZ-TYTIMBTLSA-N 2,2,2-trichloroethyl (5r)-6-amino-3-(bromomethyl)-3-methyl-4,7-dioxo-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.O=S1C(C)(CBr)C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)C(N)[C@H]21 JSGIVYKNFNVFRZ-TYTIMBTLSA-N 0.000 description 1
- BNBNPKVBOWWFGO-IDWHDZOISA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-acetyloxy-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(C)OC(=O)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 BNBNPKVBOWWFGO-IDWHDZOISA-N 0.000 description 1
- JYODGAATEKTFRE-LHLXLEJZSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-anilino-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(C)NC=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 JYODGAATEKTFRE-LHLXLEJZSA-N 0.000 description 1
- IBBSDQOLQQTLHD-PWSPWJLVSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-methoxy-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(C)OC)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 IBBSDQOLQQTLHD-PWSPWJLVSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOLEKKSPPGSSS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1OC LBOLEKKSPPGSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JSQPGNJFQUOEPA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)CCl JSQPGNJFQUOEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 2-furanacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CO1 VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKIFPWHZEZQCQA-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenethiol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S JKIFPWHZEZQCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPDBLWKFVXHGFT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl BPDBLWKFVXHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJAQTYSTDTMCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 ZAJAQTYSTDTMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-6-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- LDLFDPSNJMBFGU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitrobenzenethiol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(S)C=CC=C1Cl LDLFDPSNJMBFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKWJMSJDPJKJON-UHFFFAOYSA-N 3-chloropent-2-enoic acid Chemical compound CCC(Cl)=CC(O)=O CKWJMSJDPJKJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=CNC1=S OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIPVGTNSZLRNEL-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanylthiadiazole-4-thiol Chemical compound CCSC=1SN=NC=1S IIPVGTNSZLRNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CS1 SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNC1=O DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K bismuth chloride Chemical compound Cl[Bi](Cl)Cl JHXKRIRFYBPWGE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMALMXBEMBYJSC-UHFFFAOYSA-N but-3-ene-1-thiol Chemical compound SCCC=C MMALMXBEMBYJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001485 cycloalkadienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- UBIJTWDKTYCPMQ-UHFFFAOYSA-N hexachlorophosphazene Chemical compound ClP1(Cl)=NP(Cl)(Cl)=NP(Cl)(Cl)=N1 UBIJTWDKTYCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JDBBTVFYDZWUFI-UHFFFAOYSA-K iron(3+) trinitrite Chemical compound [Fe+3].[O-]N=O.[O-]N=O.[O-]N=O JDBBTVFYDZWUFI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940074994 mercuric sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGXOSYVWHETDC-UHFFFAOYSA-N methoxymethanethiol Chemical compound COCS MJGXOSYVWHETDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQEGZVKHSGBNTM-IDWHDZOISA-N methyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(S2)(C)COC(C)=O)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 IQEGZVKHSGBNTM-IDWHDZOISA-N 0.000 description 1
- CWYMZRISGDQUAX-LHLXLEJZSA-N methyl (5r)-3-(anilinomethyl)-3-methyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N(C(C1NC(=O)COC=1C=CC=CC=1)=O)C1C(=O)OC)C1(C)CNC1=CC=CC=C1 CWYMZRISGDQUAX-LHLXLEJZSA-N 0.000 description 1
- WREJHZDZWLPQJC-QNJCKLSPSA-N methyl (6r)-3-chloro-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)(C)Cl)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WREJHZDZWLPQJC-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 1
- MUVDDHGEXSUKAP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-[2-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-(propylaminosulfanyl)azetidin-1-yl]but-3-enoate Chemical compound O=C1N(C(C(C)=C)C(=O)OC)C(SNCCC)C1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MUVDDHGEXSUKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L molybdic acid Chemical compound O[Mo](O)(=O)=O VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-thiol Chemical compound C1=CC=C2C(S)=CC=CC2=C1 SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003015 phosphoric acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001516 silver nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUWPLSAYLIDNIX-UMMBBJCISA-M sodium;(5r)-3-methyl-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1(C)C(C([O-])=O)N2C(=O)C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2S1 JUWPLSAYLIDNIX-UMMBBJCISA-M 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJJPTTANZGDADF-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-4-thiol Chemical compound SC1=CSN=N1 JJJPTTANZGDADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L tungstic acid Chemical compound O[W](O)(=O)=O CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012000 urushibara nickel Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HHIMNFJHTNVXBJ-UHFFFAOYSA-L zinc;dinitrite Chemical compound [Zn+2].[O-]N=O.[O-]N=O HHIMNFJHTNVXBJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LSWWNKUULMMMIL-UHFFFAOYSA-J zirconium(iv) bromide Chemical compound Br[Zr](Br)(Br)Br LSWWNKUULMMMIL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under
saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. Fremgangsmåte for fremstilling av penam- og cefam-derivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av antibakterielt virksomme penam- og cefam-derivater, og fremgangsmåten er illustrert i det følgende reaksjonsskjerna:
I de angitte formler betegner R 1 eventuelt substituert ammo, R<2>betegner eventuelt beskyttet karboksy, R betegner lavere alkyl, R 4 betegner resten av en tiolforbindelse HR 4 , R 5 betegner ammo eller resten av et amin, X betegner -S- eller t Y betegner resten av en nukleofil, Z betegner en gruppe, som kan omdannes til en nuk-leofilrest, R' 1 betegner beskyttet amino, R" 1 betegner acylamino, R' 2betegner beskyttet karboksy, Y' betegner halogen eller resten av en nukleofil, Z' betegner halogen, Z" betegner en syrerest, og A betegner en gruppe med den generelle formel
hvor R og Y har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsene med den generelle formel II, som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved omsetningen av den tilsvarende 2-metyl-2-lavere alkyl-6-substituert penam-3-karboksylsyre-l-oksydforbindelse med den tilsvarende tiolforbindelse, og forbindelsene med den generelle formel III, som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles ved omsetningen av de tilsvarende forbindelser med formel II med ammo-niakk eller det tilsvarende amin.
I beskrivelsen betegner uttrykket "substituert amino" i forbindelse med R"'" egnede substituerte aminogrupper, for eksempel egnede substituerte aminogrupper slik som hydrazino, mono(eller di)-(lavere)-alkylamino, mono(eller di)-(lavere)alkenylamino, lavere alkyldenamino, ar(lavere)alkyldenamino, acylamino og aminogrupper, som er substituert med andre aminobeskytte.lsesgrupper enn acylgrupper; egnede lavere alkylgrupper i mono(eller di)-(lavere)alkylamino er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl;
egnede lavere alkenylgrupper i mono(eller di)-(lavere)-alkenylamino er for eksempel allyl og 2-butenyl;
egnede lavere alkylidengrupper i lavere alkylidenamino er for eksempel etyliden, propyliden og butyliden;
egnede ar(lavere)alkylidengrupper i ar(lavere)alkyliden er benzyliden og fenyletyliden;
egnede acylgrupper i acylaminogruppene er karbamoyl, alifatiske acylgrupper og acylgrupper inneholdende en aromatisk eller heterocyklisk ring;
egnede alifatiske acylgrupper er mettede eller umettede, lavere eller høyere alkanoylgrupper, som kan være forgrenede eller
inneholde en cyklisk ring, for eksempel lavere eller høyere alifatiske acylgrupper slik som lavere alkanoyl (for eksempel formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oksalyl, succi-nyl og pivaloyl), høyere alkanoyl (for eksempel oktanoyl, lauroyl og palmitoyl), lavere alkenoyl (for eksempel akryloyl, krotonoyl), lavere alkynoyl (for eksempel propynoyl), lavere eller høyere cyklo-alkankarbonyl) (for eksempel cyklopentankarbonyl, cykloheksankarbonyl og cykloheptankarbonyl), lavere eller høyere cykloalkyl(lavere)alkanoyl (for eksempel cyklopentylacetyl, cykloheksylacetyl, cykloheptyl-acetyl, cykloheksylpropionyl og cykloheptylpropionyl), lavere eller høyere cykloalkadienkarbonyl (for eksempel dihydrobenzoyl), lavere eller høyere cykloalkadienyl(lavere)alkanoyl (for eksempel dihydro-fenylacetyl, dihydrofenylpropionyl), og lavere eller høyere alifatiske acylgrupper som inneholder et oksygen- eller svovelatom, for eksempel lavere alkoksy(lavere)alkanoyl (for eksempel motoksyacetyl, etoksy-acetyl og metoksypropionyl), lavere alkyltio(lavere)alkanoyl (for eksempel metyltipacetyl, etyltioacetyl og metyltiopropionyl), lavere alkenyltio(lavere)alkanoyl (for eksempel allyltioacetyl og allyl-tiopropionyl), lavere eller høyere cykloalkyltio(lavere)alkanoyl (for eksempel cyklopentyltioacetyl, cykloheksyltiopropionyl, cykloheptyl-tioacetyl), lavere eller høyere cykloalkoksy(lavere)alkanoyl (for eksempel cyklopentyloksyacetyl og cykloheksyloksypropionyl), lavere eller høyere cykloalkandienyloksy(lavere)alkanoyl (for eksempel di-hydrof enoksyacetyl , dihydrofenoksypropionyl), lavere eller høyere cykloalkandienyltio(lavere)alkanoyl (for eksempel dihydrofenyltio-acetyl og dihydrofenyltiopropionyl), lavere■alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl og tert.-butoksykarbonyl)-, lavere eller høyere cykloalkyloksykarbonyl (for eksempel cyklopentyloksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl og cyklo-heptyloksykarbonyl), lavere eller høyere cykloalkandienyloksykarbonyl (for eksempel dihydrofenoksykarbonyl);
egnede acylgrupper som inneholder en aromatisk ring slik som benzen og naftalen er for eksempel arylkarbamoyl (for eksempel fenylkarbamoyl), aryloyl (for eksempel benzoyl, toluoyl, naftoyl, 3-metylnaftoyl, ftaloyl, benzensulfonyl, tetrahydronaftoyl, indan-karbonyl), ar(lavere)alkanoyl (for eksempel fenylacetyl, fenylpropio-
nyl, fenylbutyryl, tolylacetyl, xylylacetyl, naftylacetyl, tetra-hydronaftylacetyl og indanylacetyl), og karbonatomet i alkylgruppen 1 de angitte ar(lavere)alkanoylgrupper kan være erstattet med et oksygen- eller svovelatom eller en karbonylgruppe, for eksempel aryl-oksy ('lavere) alkanoyl (for eksempel fenoksyacetyl, fenoksypropionyl, fenoksybutyryl, xylyloksyacetyl) , aryloks>karbonyl (for eksempel fenoksy-karbonyl, xylyloks^arbonyl, naf tyloksykarbonyl og indanyloks/karbonyl) , air (lavere) alkoksykarbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl og fenyletyloksykarbonyl), aryltio(lavere)alkanoyl (for eksempel fenyltioacetyl og fenyltiopropionyl), arylglyoksyloyl (for eksempel fenylglyoksyloyl);
egnede acylgrupper som inneholder en heterocyklisk ring
er for eksempel heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk-lavere alkanoyl; den heterocykliske gruppe i den heterocykliske karbonylgruppe eller heterocykliske-lavere alkanoylgruppe kan være mettet eller umettet, monocyklisk eller polycyklisk, og den kan inneholde minst et heteroatom, for eksempel oksygen, svovel eller nitrogen slik som umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder et svovelatom (for eksempel tienyl), umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder et svovelatom (for eksempel benzotienyl), umettede 3 -8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder et oksygenatom (for eksempel furyl, 2(eller 4)pyranyl eller 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl), umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder 1-4 nitrogenatomer (for eksempel pyrrolyl, 2(eller 3)H-pyrrolyl, 2(eller 3)pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyri-midyl, pyrazinyl, pyridazinyl, lH-tetrazolyl og 2H-tetrazolyl), mettede 3- 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder 1-2 nitrogenatomer ('for eksempel pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino og piperadinyl), umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder 1-3 nitrogenatomer slik som indolyl, isoindolyl, indo-lizinyl, benzimidazolyl, kinolyl, isokinolyl, l(eller 2)H-indazolyl og l(eller 2)H-benzotriazolyl), umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder 1 eller flere oksygenatomer og 1 - 3 nitrogenatomer (for eksempel oksazolyl, isoksazolyl og oksadiazolyl), mettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder 1 eller 2 oksygenatomer og 1 eller 2 nitrogenatomer (for eksempel sydnonyl), umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder et svovelatom og 1 - 3 nitrogenatomer (for eksempel tiazolyl og tiadiazolyl), umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder et oksygenatom og 1 - 2 nitrogenatomer (for eksempel benzoksazplyj.. pg
benzoksadiazolyl), umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder et svovelatom og 1 eller 2 nitrogenatomer (for eksempel benzotiazolyl og benzotiadiazolyl);
karbonatomet i de lavere alkylgrupper i de angitte heterocykliske--laveire alkanoylgrupper kan erstattes med et oksygen- eller svovelatom, for eksempel heterocyklisk lavere alkokykarbonyl, heterocyklisk oksykarbonyl, heterocyklisk oksy(lavere)alkanoyl og heterocyklisk tio(lavere)alkanoyl;
karbamoylgruppene, de alifatiske acylgrupper og acylgruppene som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring kan inneholde 1-10 egnede substituenter slik som lavere alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl og isopropyl), lavere alkenyl (for eksempel allyl, 1-propenyl), lavere eller høyere cykloalkyl (for eksempel cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl), lavere alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy), lavere alkyltio (for eksempel metyltio og etyitio), aryl (for eksempel fenyl, xylyl, tolyl og indanyl), ar(lavere)alkyl (for eksempel benzyl og fenyletyl), halogen (for eksempel klor, brom og fluor), halogenfenyl (for eksempel klorfenyl og bromfenyl), halogenfenoksy (for eksempel klorfenoksy og bromfenoksy), cyano, lavere alkylsulfinyl (for eksempel metylsulfinyl og etylsulfinyl] lavere alkansulfonyl (for eksempel metansulfonyl og etansulfonyl), lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksy (for eksempel metoksykarbonyl-metoksy, etoksykarbonyletoksy, 1-cyklopropyletoksykarbonylmetoksy og tert.butoksykarbonylmetoksy), nitro, sulfo, amino, azido, merkapto, karboksy, hydroksy, hydroksyamino eller mono(eller di)alkylamino
(for eksempel mono(eller di)metylamino, mono(eller di)etylamino, mono(eller di)propylamino og mono(eller di)isopropylamino);
når acylgruppen inneholder en funksjonell gruppe slik som amino, hydroksy, merkapto eller karboksy, kan den funksjonelle gruppe være beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe; egnede beskyttelsesgrupper for aminogruppen-er enhver vanlig beskyttelsesgruppe, for eksempel acylgrupper eller andre grupper enn acylgrupper slik som trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden, 2-hydroksy-l-naftylmetylen, 3-hydroksy-4-pyri-dyImetylen, l-metoksykarbonyl-2-propyliden, l-etoksykarbonyl-2-propyliden, 3-etoksykarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, 1-benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-metoksyfenyl)karbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-metoksyfenyl)karbamoyl]-2-propyliden, 2-etoksykarbonylcyklo-heksyliden, 2-etoksykarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcykloheksyliden,
3,3-dimetyl-5-oksocykloheksyliden (av disse kan radikalene 1-metoksykarbonyl-2-propyliden og 2-etoksykarbonylcyklohekyliden betegnes som l-etoksykarbonyl-l-propen-2-yl henholdsvis 2-etoksykarbonyl-l-cyk-lohekenyl), mono- eller disilyl;
egnede beskyttelsesgrupper for hydroksy- eller merkaptogrupper er enhver vanlig beskyttelsesgruppe for hydroksy- eller merkaptogrupper, for eksempel acylgrupper eller andre grupper enn acylgrupper, for eksempel benzyl, trityl, metoksymetyl, 2-nitrofenyltio og 2,4-dinitrofenyltio;
egnede beskyttelsesgrupper for karboksygruppen kan være enhver vanlig beskyttelsesgruppe^som anvendes til beskyttelse av en karboksygruppe slik som lavere alkylestere (for eksempel metylester, etyl-ester, propylester, butylester, 1-cyklopropyletylester og tert.butylester), mono(eller di eller tri)halogen(lavere)alkylester (for eksempel klormetylester, 2,2,2-trikloretylester og 3,3-dibrompropyl-ester), arylester (for eksempel fenylester, nitrofenylester og inda-nylester), ar(lavere)alkylester (for eksempel benzylester, difenylmetylester, trifenylmetylester, p-nitrobenzylester og p-brombenzyl-ester) eller tri(lavere)alkylsilylester (for eksempel trimetylsilyl-ester og trietylsilylester);
aminobeskyttelsesgruppen som er forskjellig fra en acylgruppe, som er angitt i forbindelse med den substituerte aminogruppen, er den samme som er eksemplifisert som beskyttelsegruppe for aminoradikalet i acylgruppen; særlig egnede acylgrupper er:
1) lavere alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, .etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, butoksykarbonyl og tert.butoksykarbonyl), 2) lavere alkyltio(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-metyl-tioacetyl,2-metyltioacetyl, 2-etyltioacetyl og 3-metyltiopropionyl), 3) lavere alkenyltio(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-allyltioacetyl og- 3-a.llyltiopropionyl) , 4) cyano(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-cyanoacetyl, 3-cyanopropionyl og 4-cyanobutyryl), 5) fenyl(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-fenylacetyl, 3-fenylpropionyl og 4-f enylbutyr.yl) , 6) fenoksy(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-fenoksyacetyl, 3-fenoksypropionyl, 4-fenoksybutyryl),
7) fenylkarbamoyl,
8) fenylglyoksyloyl,
9) fenyltiokarbonyl,
10) fenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel fenylglycyl, 3-amino-3-fenylpropionyl), 11) fenyl- og hydroksysubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2- hyd<roksy-2-fenylacetyl og 2-hydroksy-3-fenylpropionyl) , 12) fenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel N-metoksykarbonylfenylglycyl, N-etoksykarbonyl-fenylglycyl, N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl, N-tert.-butoksykarbonylfenylglycyl og 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-3- fenylpropionyl), 13) fenyl- og trihalogen(lavere)alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel N-trikloretoksykarbonylfenylglycyl, 3-trikloretoksykarbonylamino-3-fenylpropionyl og N-tribrometoksykarbo-nylf enylglycyl) , 14) fenyl- og lavere alkanoyloksysubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-formyloksy-2-fenylacetyl, 2-acetoksyr2-fenylacetyl, 3- propionyloksy-3-fenylpropionyl), 15) fenyl- og semikarbazonosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-fenyl-2-semikarbazonoacetyl og 2-semikarbazono-3-fenyl-propionyl) , 16) halogenfenyltiokarbamoyl (for eksempel 2-(eller 3- eller 4- )klorfenyltiokarbamoyl, 2-(eller 3- eller 4-)klorfenyltiokarbamoyl og 2-(eller 3- eller 4)bromfenyltiokarbamoyl), .
17) ftaloyl,
18) lavere alkanoylaminobenzensulfonyl (for eksempel 2-(eller 3- eller 4)acetamidobenzensulfonyl og 2-(eller 3- eller 4-)propion-amidobenzensulfonyl), 19) fenyl- og halogenfenoksysubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-fenyl-2-[2-(eller 3- eller 4-)klorfenoksy]acetyl og 2-fenyl-2-[2-(eller 3- eller 4-)bromfenoksy]acetyl), 20) halogenfenyl(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-[2-(eller 3- eller 4-)klorfenyl]acetyl, 2-[2-(eller 3- eller 4-)bromfenyl]acetyl og 3-[2-(eller 3- eller 4-)klorfenyllpropionyl), 21) fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl og fenyletyloksykarbonyl), 22) hydroksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)hydroksyfenyl]acetyl og 2-amino-3-[2-(eller 3- eller 4-)hydroksyfenyl]propionyl), 23) hydroksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3-eller 4-)hydroksyfenyl]acetyl, 2-(l-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)hydroksyfenyl]acetyl og 2-tert.butoksykarbo-nylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)hydroksyfenyl]acetyl), 24) r fenyl- og sulfosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2- fenyl-2-sulfoacetyl og 3-fenyl-3-sulfopropionyl), 25) lavere alkoksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl
(for eksempel2-amino-3-[2-(eller 3- eller 4-)metoksyfenyl]acetyl),
26) lavere alkoksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metoksyfenyl]acetyl, 2-(l-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metoksyfenyl]acetyl og 2-tert.butoksykarbo-nylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metoksyfenyl]acetyl), 27) lavere alkyltiofenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metyltiofenyl]acetyl og 2- amino-3-[2-(eller 3- eller 4-)etyltiofenyl]propionyl), 28) lavere alkyltiofenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metyltiofenyl]acetyl, 2-(l-cyklopropyletoksy)karbonyl-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metyltiof enyl] acetyl, 2-tert ibutoksy-karbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metyltiofenyl]acetyl og 2-tert.-butoksykarbonylamino-3-[2-(eller 3- eller 4-)etyltiofenyl]propionyl), 29) lavere alkylsulfinylfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metylsulfinyl]-acetyl og 2-amino-3-[2-(eller 3- eller 4-)etylsulfinyl]propionyl), .30) lavere alkylsulfinylfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metylsulfinyl]acetyl * ■ 2-(1-cyklopropyletoksy)-karbonylamino-3-[2-(eller 3- eller 4-)etylsulfinylfenyl]propionyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metylsulfinyl-fenyl]acetyl),
31) lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)-metoksykarbonylmetoksyfenyl]acetyl, 2-amino-3-[2-(eller 3- eller 4-)-propoksykarbonylmetoksyfenyl]propionyl og 2-amino-2-[2-(eller 3-
eller 4-)tert.butoksykarbonylmetoksyfenyl]acetyl),
32) lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksyfenyl- og lavere
alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metoksykarbonylmetoksy-
fenyl]acetyl, 2-(1-cyklopropyletyloksy)karbonyl-3-[2-(eller 3- eller 4-)etoksykarbonylmetoksyfenyl]propionyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-2- [2-(eller 3- eller 4-)tert.butoksykarbonylmetoksyfenyl]acetyl. 33) fenyl- og tiadiazolyltio(lavere)alkanoylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel N-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tioacetylfenyl-glycyl, 2-[3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiopropionyl]amino-3-fenylpro-
pionyl) , 34) fenyl- og indanyloksykarbonylsubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-fenyl-2-indanyloksykarbonylacetyl og 3-fenyl-2-in-danyloksykarbonylpropionyl), 35) dihydrofenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-amino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl, 2-amino-3-(2,5-dihydrofenyl)propionyl), 36) dihydrofenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-metoksykarbonylamino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl, 2-(l-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-3-(2,5-dihydrofenyl)propionyl), 37) 3-halogenfenyl-5-lavere alkylisoksazol-4-yl-karbonyl (for eksempel 3-[2-(eller 3- eller 4-)klorfenyl]-5-metylisoksazol-4-ylkar-bonyl og 3-[2-(eller 3- eller 4-)bromfenyl]-5-etylisoksazol-4-ylkar-, bonyl), 38) tienyl(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-(2-tienyl)acetyl og 3- (2-tienyl)propionyl), 39) tienyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-amino-2-(2-tienyl)acetyl og 2-amino-3-(2-tienyl)propionyl), 40) tienyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-metoksykarbonylamino-2-(2-tienyl)acetyl, 2- (l-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-(2-tineyl)acetyl, 2-tert.-butoksykarbonylamino-2-(2-tienyl)acetyl, 2-tert.butoksykarbonylamino-3- (2-tienyl)propionyl), 41) tetrazolyl(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-(1H-tetrazol-1-yl)acetyl, 3-(lH-tetrazol-l-yl)propionyl) og 4-(lH-tetrazol-l-yl)-butyryl), 42) tiadiazolyl(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)-acetyl, 2-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)acetyl og 3-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)propionyl), 43) tiadiazolyltio(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-(l,3,4-tiadiazol-2-yltioa)acetyl, 2-(1,2,5-tiadiazol-3-yltio)acetyl og
3-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)propionyl),
44) halogengenzotriazolyl(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-[4-(eller 5- eller 6- eller 7-)klor-lH-benzotriazol-l-yl]acetyl, 2-[4-(eller 5- eller 6- eller 7-)brom-lH-benzotriazol-l-yl]acetyl og 3-[4-(ellQ.r 5- eller 6- eller 7-)fluor-2H-benzotriazol-2-yl]propionyl) , 45) lavere alkyltiadiazolyloksy(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetyl, 2-(4-metyl-1,2,5-tiadiazol-3-yloksy)acetyl og 2-(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)propionyl), 46) dihydropyranyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl og 2-amino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl), 47) dihydropyranyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (for eksempel 2-metoksykarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl) og 48) sydnonyl(lavere)alkanoyl (for eksempel 2-(sydnon-3-yl)-acetyl og 3-(sydnon-3-yl)propionyl).
Uttrykket "beskyttet amino" for R'"'" omfatter acylamino og amino som er substituert med andre aminobeskyttelsesgrupper enn acylgruppene som angitt ovenfor.
Uttrykket "acylamino" i forbindelse med R"'<1>' betegner acylamino som angitt ovenfor.
Uttrykket "en beskyttet karboksygruppe" i forbindelse med R 2 og R' 2betegner for eksempel esteren, syreamidet, syreanhydridet
og saltet;
egnede estere er for eksempel silylestere, alifatiske estere og estere— som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring;
egnede silylestere er for eksempel tri(lavere)alkylsilylestere (tri-metylsilyl- og trietylsilylestere);
egnede alifatiske estere er for eksempel mettede eller umettede, lavere eller høyere alkylestere, som kan være forgrenede, eller som kan inneholde en cyklisk ring, for eksempel lavere eller høyere alifatiske estere slik som lavere alkylestere (for eksempel metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, 1-cyklopropyletyl-, butyl- og tert.butyl-estere), høyere alkylestere (for eksempel oktyl-, nonyl- og undecyl-estere), lavere alkenylestere (for eksempel vinyl-, 1-propenyl-, allyl- og 3-butenylestere), lavere alkynylestere (for eksempel 3-bu-
tynyl- og 4-pentynylestere), lavere eller høyere cykloalkylestere (for eksempel cyklopentyl-, cykloheksyl- og cykloheptylestere) og lavere eller høyere alifatiske estere som inneholder et nitrogen-, svovel- eller oksygenatom slik som lavere alkoksy(lavere)alkylestere (for eksempel metoksymetyl-, etoksyetyl- og metoksyetylestere), lavere alkyltio(lavere)alkylestere (for eksempel metyltiometyl-, etyltioetyl- og metyltiopropylestere), di(lavere)alkylaminoestere (for eksempel dimetylamino-, dietylamino- og dipropylaminoestere), lavere alkylidenaminoestere (for eksempel etylidenamino-, propyliden-amino- og isopropylaminoestere), lavere alkylsulfenyl(lavere)alkylestere (for eksempel metylsulfenylmetyl- og etylsulfenylmetylestere);
egnede estere som inneholder en aromatisk ring er for eksempel aryl-estere (for eksempel fenyl-, xylyl-, tolyl-, naftyl-, indanyl- og dihydroantrylestere), ar(lavere)alkylestere (for eksempel benzyl-og fenyletylestere), aryloksy(lavere)alkylestere (for eksempel fenoksy-metyl-, fenoksyetyl- og fenoksypropylestere), aryltio(lavere)alkylestere (for eksempel fenyltiometyl-, fenyltioetyl- og fenyltiopropyl-estere), arylsulfenyl(lavere)alkylestere (for eksempel fenylsulfenyl-metyl- og fenylsulfenyletylestere), aryloyl(lavere)alkylestere (for eksempel benzoylmetyl- og toluoyletylestere) og aryloylaminoestere (for eksempel ftalimidoestere);
egnede estere som inneholder en heterocyklisk ring er for eksempel heterocykliske estere og heterocykliske lavere alkylestere;
egnede heterocykliske estere er for eksempel mettede eller umettede, kondenserte eller ukondenserte. 3 - 8-leddede heterocykliske estere som inneholder 1 - ,4 heteroatomer, for eksempel oksygen-, svovel-
og nitrogenatomer (for eksempel pyridyl-, piperidino-, 2-pyridon-l-yl-, tetrahydropyranyl-, kinolyl- og pyrazolylestere); egnede heterocykliske lavere alkylestere er for eksempel mettede eller umettede, kondenserte eller ukondenserte 3 - 8-leddede heterocykliske ringer som inneholder 1-4 heteroatomer slik som oksygen, svovel og nitrogen (for eksempel pyridyl-, piperidino-, 2-pyridon-1-yl-, tetrahydropyranyl-, kinolyl- og pyrazolylestere), substituerte lavere alkylestere (for eksempel metyl-, etyl- og propylestere);
silylestere, de alifatiske estere og estere som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring kan ha 1 - 10 egnede substituenter slik som lavere alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og tert.butyl), lavere alkoksy (for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og tert.butoksy), lavere alkyltio
(for eksempel metyltio, etyltio og propyltio), lavere alkylsulfinyl (for eksempel metylsulfinyl, etylsulfinyl og propylsulfinyl), lavere alkansulfonyl (for eksempel metansulfonyl og etansulfonyl), fenylazo, halogen (for eksempel klor, brom og fluor)., cyano, nitro, mpno(eller di- e,ller tri-)halogen(lavere) alkylestere (for eksempel klormetyl-, brometyl-, diklormetyl-, 2,2,2-triokloretyl- og 2,2,2-tribrometyl-estere), cyano(lavere)alkylestere (for eksempel cyanometyl- og cyano-etylestere), mono(eller di- eller tri- eller tetra- eller penta)halo-genfenylestere (for eksempel 4-klorfenyl-, 3,5-dibromfenyl-, 2,4,5-triklorfenyl-, 2,4,6-triklorfenyl- og pentaklorfenylestere), lavere alkansulfonylfenyl-estere (for eksempel 4-metansulfonylfenyl- og 2-etansulfonylfenylestere), 2-(eller 3- eller 4-)fenylazofenylestere, mono(eller di eller tri)nitrofenylestere (for eksempel 4-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl- og 3,4,5-trinitrofenylestere), mono(eller di eller tri eller tetra eller penta)halogenfenyl(lavere)alkylestere (for eksempel 2-klorbenzyl-, 2,4-dibrombenzyl-, 3,4,5-triklorbenzyl- og pentaklorbenzylestere), mono(eller di eller tri)nitrofenyl(lavere)-alkylestere (for eksempel 2-nitrobenzyl-, 2,4-dinitrobenzyl- og 3,4,5-trinitrobenzylestere), mono(eller di eller tri)(lavere)alkoksyfenyl-(lavere)alkylestere (for eksempel 2-metoksybenzyl-, 3,4-dimetoksy-benzyl- og 3,4,5-trimetoksybenzylestere), hydroksy- og di(lavere)alkyl-fenyl(lavere)alkylestere (for eksempel 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzyl-og 3,5-di-tert.butyl-4-hydroksybenzylestere);
egnede syreamider er for eksempel N-(lavere)alkylsyreamider (for eksempel N-metylsyreamid og N-etylsyreamid), N,N-di(lavere)alkylsyre-amider (for eksempel N,N-dimetylsyreamid, N,N-dietylsyreamid og N-metyl-N-etylsyreamid), N-fenylsyreamid eller et syreamid med pyrazol, imidazol eller 4-lavere alkylimidazol (for eksempel 4-metylimidazol og 4-etylamidazol);
egnede syreanhydrider er for eksempel et syreanhydrid med et di(lavere)-alkylfosfat -(for eksempel dimetylfosfat og dietylfosfat) , dibenzyl-fosfat, fosforsyrehalogenid (for eksempel fosforsyreklorid og fos-forsyrebromid), di(lavere)alkylfosfitt (for eksempel dimetylfosfitt og dietylfosfitt), svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, lavere alkylkarbonat (for eksempel metylkarbonat og etylkarbonat), azoimid, halogensyrer (for eksempel saltsyre og bromsyre), mettet eller umettet lavere alifatisk karboksylsyre (for eksempel pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylbutansyre, krotonsyre, valeriansyre og propionsyre), mettet eller umettet halogen(lavere)alifatisk karboksylsyre
(for eksempel kloreddiksyre, 3-klor-2-pentensyre og 3-brom-2-buten-syre), substituert lavere alifatisk karboksylsyre (for eksempel fenyleddiksyre, fenoksyeddiksyre, furaneddiksyre og tiofeneddiksy-
re), aromatisk karboksylsyre (for eksempel benzoesyre) eller et symmetrisk syreanhydrid; og
egnede syresalter for eksempel et syresalt med et metall (natrium, kalium og magnesium) eller et organisk amin (for eksempel metylamin, dietylamin, trimetylamin, anilin, pyridin, pikolin og N,N<1->dibenzyl-etylendiamin).
Uttrykket "lavere alkyl" i forbindelse med R 3 betegner en rett forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl og cykloheksyl.
Uttrykket "resten av en tiolforbindelse HR^" i forbindelse med R^ betyr resten, som fås ved å utelate hydrogenatomet fra en tiolforbindelse HR^;
egnede rester av tiolforbindelser er for eksempel en substituert eller usubstituert alifatisk tiol, aromatisk tiol eller heterocyklisk tiolforbindelse;
egnede alifatiske tiogrupper er for eksempel lavere alkyltio (for eksempel metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio og iso-butyltio), lavere alkenyltio (for eksempel vinyltio, 1-isopropenyltio og 3-butenyltio);
egnede substituerte alifatiske tiogrupper er for eksempel lavere alkoksy(lavere)alkyltio (for eksempel metoksymetyltio og etoksymetyltio),
.ar(lavere)alkyltio (for eksempel benzyltio, fenyletyltio og xylylme-tyltio), halogenfenyl(lavere)alkyltio (for eksempel 4-klorbenzyltio og 4-brombenzyltio), nitrofenyl(lavere)alkyltio (for eksempel 4-nitro— benzyltio), mono(eller di)lavere alkoksyfenyl(lavere)alkyltio (for eksempel 4-metoksybenzyltio, 2,4-dimetoksybenzyltio), halogen- og lavere alkoksysubstituert fenyl(lavere)alkyltio (for eksempel 2-klor-4-metoksybenzyltio);
egnede aromatiske tiogrupper er for eksempel aryltio (for eksempel fenyltio, xylyltio, tolyltio og naftyltio), egnede substituerte aromati: ke tiogrupper er for eksempel mono(eller di)halogenfenyltio (for eksempel klorfenyltio, bromfenyltio og dioklorfenyltio), nitrofenyltio, mono(eller di)lavere alkoksyfenyltio (for eksempel metoksyfenyl-tio og dimetoksyfenyltio), eller halogen- cg nitrosubstituert fenyltio (for eksempel klornitrofenyltio); egnede heterocykliske grupper i de heterocykliske tiogrupper kan inneholde minst ét heteroatom slik som oksygen, nitrogen og svovel; egnede heterocykliske grupper er for eksempel umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske grupper som inneholder et svovelatom (for eksempel tienyJL), umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder et oksygenatom (for eksempel furyl), umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder 1-4 nitrogenatomer (for eksempel pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, triazolyl og tetrazolyl), mettede 3 - 8-leddedé heteromonocykliske ringer som inneholder 1 - 2 nitrogenatomer (for eksempel pyrrolidinyl, piperazinyl og homo-piperizinyl), umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder 1-3 nitrogenatomer (for eksempel kinolyl, isokinolyl og benzimidazolyl), umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer
som inneholder et oksygenatom og 1 - 3 nitrogenatomer (for eksempel oksazolyl, oksadiazolyl og oksatriazol), umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder et svovelatom og 1 - 3 nitrogenatomer (for eksempel tiazolyl, tiadiazolyl og tiatriazolyl), umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder et oksygen-og nitrogenatom (for eksempel benzoksazolyl), umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder et svovel- og nitrogenatom
(for eksempel benzotiazolyl), og egnede substituerte heterocykliske grupper i de substituerte heterocykliske tiogrupper er for eksempel de ovenfor angitte heterocykliske grupper, som er substituert med 1-6 egnede substituenter slik som et lavere alkylradikal (for eksempel metyl og etyl), et lavere alkoksyradikal (for eksempel metoksy og_etoksy), et halogenatom (for eksempel fluor, klor og brom), et nitroradikal, et arylradikal (for eksempel fenyl, tolyl og xylyl),
et substituert arylradikal (for eksemepl klorfenyl og nitrofenyl) og et ar(lavere)alkylradikal (for eksempel benzyl og fenyletyl).
Uttrykket "resten av et amin" i forbindelse med R er for eksempel resten av et primært amin (for eksempel resten av et primært alifatisk amin og resten av et primært aromatisk amin) eller resten av et sekundært amin (for eksempel resten av et sekundært alifatisk amin, resten av et sekundært aromatisk amin og resten av et sekundært cyklisk amin);
egnede rester av primære alifatiske aminer er for eksempel lavere alkylamino (for eksempel metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino og butylamino), lavere eller høyere cykloalkylamino (for eksempel cyklopentylamino og cykloheksylamino);
egnede rester av primære aromatiske aminer er for eksempel arylamino (for eksempel anilino), ar(lavere)alkylamino (for eksempel benzylamino og fenyletylamino);
egnede rester av sekundære alifatiske aminer er for eksempel di(lavere)-alky^amino (for eksempel dimetylamino, metyletylamino, dietylamino, isopropylamino og dibutylamino);
egnede rester av sekundære aromatiske aminer er for eksempel diarylamim (for eksempel difenylamino), bis-ar(lavere)alkylamino (for eksempel
dibenzylamino og difenyletylamino); og
egnede rester av sekundære cykliske aminer er for eksempel pyrrolidinyl piperidino, morfolino og 4-metylpiperazinyl.
Uttrykket "en nukleofil" i uttrykket "resten av en nukleofil' i forbindelse med Y og Y' er for eksempel tiocyansyre, tiocyanogen, hydrazosyre, tiourinstoff, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk tiourinstoff, tiosemikarbazid, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk tiomid, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk tiol, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk karboksylsyre, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk tiokarboksylsyre, ditiokarbonsyreester, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk ditiokarbaminsyre, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk amin, aminobenzoesyre, aminobenzensulfonsyre, cyansyre, ftalimid, succinimid, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk alkohol, pyrrol, substituert pyrrol, imidazol, triazol, tetrazol eller et salt av disse;
egnede alifatiske tiourinstoffer er for eksempel mono(eller di eller
tri)lavere alkyltiourinstoff (for eksempel N-metyltiourinstoff N,N,N'-trietyltiourinstoff), mono(eller di eller tri)lavere eller høyere cykloalkyltiourinstoff (for eksempel .dicykloheksyltiourinstof f) egnede aromatiske tiourinstoffer er for eksempel diaryltiourinstoff (for eksempel difenyltiourinstoff), lavere alkyl- og arylsubstituert tiourinstoff. (for eksempel N,N-dimetyl-N'-fenyltiourinstoff), di-ar-(lavere)alkyltiourinstoff (for eksempel N,N'-dibrnzyltiourinstoff)
og lavere alkyl og ar(lavere)alkylsubstituert tiourinstoff (for eksempel N-etyl-N'-benzyltiourinstoff);
egnede heterocykliske tiourinstoffer er for eksempel diheterocyklisk tiourinstoff (for eksempel N,N-difuryl og tiourinstoff), lavere alkyl-og heterocyklisk substituert tiourinstoff (for eksempel N-propy.l-N' - pyridyltiourinstoff);
egnede alifatiske tioamider er for eksempel tio(lavere)alkanamid
(for eksempel tioacetamid og tiopropionamid);
egnede aromatiske tioamider er for eksempel tiobenzamid og tio-ar(lavere)alkanamid (for eksempel tiofenylacetamid);
egnede heterocykliske tioamider er for eksempel tiopyridinkarboksamid; egnede alifatiske tioler er for eksempel lavere alkantiol (for eksempel metantiol, etantiol, propantiol og isobutantiol), amino(lavere)alkantiol (for eksempel aminoetantiol) og di(lavere)alkylamino(lavere) alkantiol (for eksempel dimetylaminopropantiol);
egnede aromatiske tioler er for eksempel tiofenol, aminotiofenol, dinitrotiofenol og fenyl(lavere)alkantiol (for eksemepl fenylmetantiol) ;
egnede heterocykliske tioler kan inneholde minst ét heteroatom slik som oksygen, nitrogen og svovel i ringen;
egnede heterocykliske tioler er for eksempel umettede 3 - 8-leddede heterocykliske tioler som inneholder 1-4 nitrogenatomer i ringen (for eksempel pyrroltiol, pyrazoltiol og imidazoltiol), lavere alkyl-imidazoltiol slik som metylimidazoltiol eller dihydroimidazoltiol, pyridintiol, lavere alkylpyridintiol slik som metylpyridintiol, tetrazoltiol og lavere alkyltetrazoltiol slik som metyltetrazoltiol; umettet kondensert-heterocyklisk tiol som inneholder 1-3 nitrogenatomer i ringen (for eksempel indoltiol), umettet 3 - 8-leddet heteromonocyklisk tiol som inneholder et svovelatom i ringen (for eksempel tiofentiol), umettet kondensert-heterocyklisk tiol som inneholder 1-3 svovelatomer i ringen (for eksempel tiantrentiol), umettet 3 - 8-leddet heterocyklisk tiol som inneholder et svovelatom og 1 - 2 nitrogenatomer i ringen (for eksempel tiazoltiol, dihydrotiazoltiol, tiadiazoltiol, lavere alkyltiadiazoltiol slik som metyltiadiazoltiol eller lavere alkyltiodiazoltiol som etyltiotiadiazoltiol, eller aminotiadiazoltiol), umettet kondensert heterocyklisk tiol som inneholder et svovelatom og 1 - 2 nitrogenatomer i ringen (for eksempel benzotiazoltiol), umettet 3 - -8-leddet heteromonocyklisk tiol som inneholder et oksygenatom i ringen (for eksempel furantiol), umettet kondensert heterocyklisk tiol som inneholder et oksygenatom og 1 - 2 nitrogenatomer i ringen (for eksempel benzokazoltiol), umettet 3 - 8-leddet heteromonocyklisk tiol som inneholder et oksygenatom og 1 - 2 nitrogenatomer i ringen (for eksempel oksadiazoltiol og lavere alkyloksådiazoltiol slik som propyloksadiazoltiol);
egnede alifatiske karboksylsyrer er for eksempel lavere alifatiske karboksylsyre (for eksempel eddiksyre og propionsyre);
egnede aromatiske karboksylsyrer er for eksempel benzoesyre;
en egnet heterocyklisk syre er for eksempel nikotinsyre;
egnede alifatiske tiokarboksylsyrer er for eksempel tio(lavere)al-kansyre (for eksempel tioeddiksyre);
egnede aromatiske tiokarboksylsyrer er for eksempel tiobenzoesyre; egnedre heterocykliske tiokarboksylsyrer er for eksempel tiopyridin-karboksylsyre;
egnede ditiokarbonsyreestere er for eksempel lavere alkylditiokarbonat (for eksempel metylditiokarbonat og etylditiokarbonat) og ar(lavere)-alkylditiokarbonat (for eksempel benzylditiokarbonat); egnede alifatiske ditiokarbaminsyrer er for eksempel N-(lavere)alkyl-ditiokarbaminsyre (for eksempel N-metylditiokarbaminsyre) og N,N-di(lavere)alkylditiokarbaminsyre (for eksempel N,N-dimetylditiokarbamin-syre);
egnede aromatiske ditiokarbaminsyrer er for eksempel N-fenylditiokar-baminsyre; egnede heterocykliske ditiokarbaminsyrer er for eksempel piperidino-ditiokarbaminsyre og 4-lavere(alkyl)-1-piperazinylditiokarbaminsyre (for eksempel 4-metyl-l-piperazinylditiokarbaminsyre);
egnede alifatiske aminer er for eksempel mono(eller di)lavere alkylamin (for eksempel metylamin og dietylamin);
egnede aromatiske aminer er for eksempel anilin, toluidin, nitroanilin, nitrotoluidin og naftylamin;
egnede heterocykliske aminer er for eksémpel pyrrolylamin;
egnede alifatiske alkoholer er for eksempel lavere alkanoler (for eksempel metanol, etanol, propanol, isopropanol og butanol);
egnede aromatiske alkoholer er for eksempel fenol, ar(lavere)alkanol (for eksempel benzylalkohol og fenyletylalkohol);
egnede substituerte pyrroler er for eksempel lavere alkylpyrrol (for eksempel metylpyrrol og etylpyrrol); og
egnede salter av nukleofiler er for eksempel et metallsalt (for eksempel et antriumsalt og et kaliumsalt).
Uttrykket "sterk nukleofil" i forbindelse med uttrykket "resten av en sterk nukleofil" i forbindelse med Y" betyr en sterk nukleofil som man får ved å utelukke den alifatiske, aromatiske eller heterocykliske karboksylsyre og den alifatiske, aromatiske eller heterocykliske alkohol fra den ovenfor angitte nukleofil; en særlig egnet rest av en sterk nukleofil er:
1) tiocyanat,
2) lavere alkanoyltio (for eksempel acetyltio, propionyltio og butyryl-tio),
3) piperidinotiokarbonyltio,
4) lavere alkylsubstituert tiadiazoltio (for eksempel 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio og 5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio), 5) lavere alkylsubstituert imidazolyltio (for eksempel 1-metylimidazol-2-yltio og l-etylimidazol-2-yltio), 6) lavere alkylsubstituert tetrazolyltio (for eksempel 1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio og l-etyl-lH-tetrazol-2-yltio),
7) benzotiazolyltio,
8) pyridyltio,
9) arylamino (for eksempel anilin) og
10) azid.
Uttrykket "halogen" i forbindelse med Y' og Z<1>betyr klor, brom og fluor.
Uttrykket "en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil" i forbindelse med Z betyr en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil ved omsetningen med en nukleofil;
en egnet gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, er for eksempel resten av en syre, for eksempel halogen (for eksempel klor, brom og fluor), og acyloksy (for eksempel metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy og tbluensulfonyloksy).
Uttrykket "resten av en syre" i forbindelse med Z" betegner en gruppe som fås ved at utelate et hydrogenatom fra en syre, for eksempel halogen (for eksempel klor, brom og fluor) og acyloksy (for eksempel metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy og toluensulfonyloksy).
I beskrivelsen betegner uttrykket "lavere" en karbonkjede som inneholder 1-6 karbonatomer og uttrykket "høyere" betegner en kjede som inneholder 7-16 karbonatomer, idet kjedene kan være forgrenede eller inneholde en cyklisk ring.
Den angitte forbindelse med formel Ia kan fremstilles ved
å omsette forbindelsen med formel II, forbindelsen med formel III, forbindelsen "med .formelen IV eller forbindelsen med formel V med en nukleofil.
Egnede nukleofiler som kan anvendes ved denne omsetning
er for eksempel tio-cyansyre, tiocyanogen, hydrazosyre, tiourinstoff, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk tiourinstoff, tiosemikarbazid, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk tioamid, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk tiol, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk tiokarboksylsyre, ditiokarbonsyreester, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk ditiokarbaminsyre, alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk amin, aminobenzoesyre, ami-
nobenzensulfonsyre, cyansyre, ftalimid, succinimid og alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk alkohol, pyrrol, substituert pyrrol, imidazol, triazol og tetrazol eller et salt av disse;
egnede alifatiske tiourinstoffer er for eksempel mono(eller di eller tri)lavere alkyltiourinstoff (for eksempel N-metyltiourinstoff og N,N,N'-trietyltiourinstoff) og mono(eller di eller tri)lavere eller høyere cykloalkyltiourinstoff (for eksempel dicykloheksyltiourinstoff); egnede aromatiske tiourinstoffer er for eksempel diaryltiourinstoff (for eksempel difenyltiourinstoff), lavere alkyl- og arylsubstituert
tiourinstoff (for eksempel N,N-dimetyl-N'-fenyltiourinstoff), di-ar(lavere)alkyltiourinstoff (for eksempel N,N-dibenzyltiourinstoff) og lavere alkyl- og ar(lavere)alkylsubstituert tiourinstoff (for eksempel N-etyl-N'-benzyltiourinstoff);
egnede heterocykliske tiourinstoffer er for eksempel di-heterocyklisk tiourinstoff (for eksempel N,N-difuryl) og lavere alkyl- og hetero-cyklisksubstituert tiourinstoff (for eksempel N-propyl-N'-pyridyltio-urinstoff);
egnede alifatiske tioamider er for eksempel tio(lavere)alkanåmid (for eksempel tioacetamid og tiopropionamid);
egnede aromatiske tioamider er for eksempel tiobenzamid og tio-ar(lavere)alkanåmid (for eksempel tiofenylacetamid);
egnede heterocykliske tioamider er for eksempel tiopyridinkarboksamid; egnede alifatiske tioler er for eksempel lavere alkantiol (for eksempel metantiol, etantiol, propantiol, isobutantiol), amino(lavere)alkantiol (for eksempel aminoetantiol) og di(lavere)alkylamino(lavere alkantiol (for eksempel dimetylaminopropantiol);
egnede aromatiske tioler er for eksempel tiofenol, aminotiofenol, dinitrotiofenol og fenyl(lavere)alkantiol (for eksempel fenylmetahtiol); egnede heterocykliske tioler kan inneholde minst ét heteroatom slik som et oksygen-, nitrogen- eller svovelatom i ringen.
Egnede heterocykliske tioler er for eksempel umettet 3 - 8-leddet heterocyklisk tiol som inneholder 1-4 nitrogenatomer i ringen (for eksempel pyrroltiol, pyrazoltiol, imidazoltiol, lavere alkylimidazol-tiol slik som metylamidazoltiol eller dihydroimidazoltiol, pyridintiol, lavere alkylpyridintiol slik som metylpyridintiol eller tetrazoltiol og lavere alkyltetrazoltiol slik som metyltetrazoltiol), umettet kondensert heterocyklisk tiol som inneholder 1-3- nitrogenatomer i ringen (for eksempel indoltiol), umettet 3 - 8-leddet heteromonocyklisk tiol som inneholder et svovelatom i ringen (for eksempel tioferitiol) , umettet kondensert heterocyklisk tiol som inneholder 1-3 svovelatomer i ringen (for eksempel tiantrentiol), umettet 3- 8-leddet heterocyklisk tiol som inneholder et svovelatom og 1 - 2 nitrogenatomer i ringen (for eksempel tiazoltiol, dihydrotiazoltiol, tiadd^azoltiol, lavere alkyltiadiazoltiol slik som metyltiadiazoltiol eller lavere alkyltiotiadiazoltiol slik som etyltiotiadiazoltiol eller aminotiadiazoltiol), umettet kondensert heterocyklisk tiol som inneholder et svovelatom og 1 - 2 nitrogenatomer i ringen (for eksempel benzotiadiazoltiol), umettet 3 - 8-leddet heteromonocyklisk tiol som inneholder et oksygenatom i ringen (for eksempel furantiol), umettet kondensert heterocyklisk tiol som inneholder et oksygenatom og 1 - 2 nitrogenatomer i ringen (for eksempel benzoksazoltiol), umettet 3-8-leddet heteromonocyklisk tiol som inneholder et oksygenatom og 1 - 2 nitrogenatomer i ringen (for eksempel oksadiazoltiol og lavere alkyl-oksadiazoltiol slik som propyloksadiazoltiol); egnede alifatiske tiokarboksylsyrer er for eksempel tio(lavere)alkansyre (for eksempel tioeddiskyre);
egnede aroamtiske tiokarboksylsyrer er for eksempel tiobenzoesyre;
egnede heterocykliske tiokarboksylsyrer er for eksempel tiopyridin-karboksylsyre;
egnede ditiokarbonsyreestere er for eksempel lavere alkylditiokarbonat (for eksempel metylditiokarbonat og etylditiokarbonat) og ar(lavere)-alkylditiokarbonat (for eksempel benzylditiokarbonat);
egnede alifatiske ditiokarbaminsyrer er for eksempel N-(lavere)alkyldi-tiokarbaminsyre (for eksempel N-metylditiokarbaminsyre) og N,N-di-.(lavere)alkylditiokarbaminsyre (for eksempel N,N-dimetylditiokarbamin-syre);
egnede aromatiske ditiokarbaminsyrer er for eksempel N-fenylditiokarba— minsyre;
egnede heterocykliske ditiokarbaminsyrer er for eksempel piperidinodi-tiokarbaminsyre og 4-lavere(alkyl)-1-piperadinylditiokarbaminsyre (for eksempel 4-metyl-l-piperadinylditiokarbaminsyre);
egnede alifatiske aminer er for eksempel mono(eller di)lavere alkylamin (for eksempel metylamin og dietylamin);
egnede aromatiske aminer er for eksempel anilin, toluidin, nitroanilin, nitrotoluidin og naftylamin;
egnede heterocykliske aminer er for eksempel pyrrolylamin;
egnede alifatiske alkoholer er for eksempel lavere alkanol (for eksempel metanol, etanol, propanol, isopropanol og butanol);
egnede aromatiske alkoholer er for eksempel fenol, ar(lavere)alkanol (for eksempel fenyletylalkohol);
egnede substituerte pyrroler er for eksempel lavere alkylpyrrol (for eksempel metylpyrrol etylpyrrol);
egnede salter av nukleofilen er for eksempel metallsalter (for eksempel natriumsaltet og kaliumsaltet).
Omsetningen utføres vanligvis i nærvær av et oppløsnings-middel slik som vann, en lavere alkohol, kloroform, eddiksyre, metylenklorid, aceton, acetonitril, formamid, tetrahydrofuran, dioksan eller et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke har en uheldig virkning på omsetningen.
Når forbindelsen med formel II anvendes som utgangsmateriale ved omsetningen utføres denne fortrinnsvis i nærvær av et middel som kan fjerne tiolforbindelsen HR^, for eksempel en Lewis-syre (for eksempel svovelsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, polyfosfor, syre, aluminiumklorid, titanklorid og borfluorid), kuprioksyd, sølvni-trat, sølvfluorid, sølvoksyd, sølvkarbonat, mercurioksyd, merkuri-sulfat, merkuriacetat, sølvfluorborat, sølvperklorat og sølvisocyanat.
Når forbindelsen med formel III anvendes som utgangsmateriale ved omsetningen utføres denne fortrinnsvis.i nærvær av en Lewis-syre slik som svovelsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, polyfosforsyre, aluminiumklorid, titanklorid eller bortrifluorid.
Når forbindelsen med formel IV eller V, hvor Z betegner halogen, anvendes som utgangsmateriale ved omsetningen, utføres denne fortrinnsvis i nærvær av et dehydrohalogeneringsmiddel slik som sølvfluorborat, sølvisocyanat, sølvperklorat eller sølvacetat.
Når det ved omsetningen anvendes vann som oppløsningsmiddel, utføres omsetningen fortrinnsvis ved en pH-verdi på ca. 7, og når det benyttes et organisk oppløsningsmiddel slik som formamid, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk base slik som et alkalimetallhydroksyd (for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd), et jordalkalimetallhydroksyd (for eksempel magnesium- eller kalsium-hydroksyd) eller -karbonat eller -hydrogenkarbonat eller en organisk base slik som trialkylamin (for eksempel trimetylamin og trietylamin), pyridin, 6-pikolin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undecen-7, 1,5-diazabi-cyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, eller en kvaternær ammoniumhydroksydforbindelse.
Det er ingen særlig begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen og omsetninger kan utføres ved værelsetemperatur. Oppfinnelsen omfatter også det tilfelle hvor en beskyttet karboksygruppe omdannes til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under omsetningen eller ved opparbeidelsen etter omsetningen.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen med formel Ia, hvor A er en gruppe med den. generelle formel
også fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel III med en Lewis-syre.
Denne omsetning utføres vanligvis i nærvær av et oppløsnings-middel slik som metylenklorid, kloroform, benzen, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller et annet oppløsningsmiddel, som ikke har noen uheldig virkning på omsetningen.
Egnede Lewis-syrer til anvendelse ved denne omsetning er for eksepel borhalogenid (for eksempel borklorid, borbromid og borfluorid), titanhalogenid (for eksempel titanklorid og titanbromid), zirkoniumhalogenid (for eksempel zirkoniumklorid og zirkoniumbromid), stannihalogenid (for eksempel stanniklorid og stannibromid), anti-monohalogenid (for eksempel antimontriklorid og antimonpentaklorid), vismutklorid, aluminiumhalogenid (for eksempel aluminiumklorid og aluminiumbromid), sinkklorid, ferriklorid, toluensulfonsyre, poly-fosforsyreester, svovelsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, sinksulfat, ferrisulfat, sinknitrit og ferrinitrit.
Det er ingen særlig begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen.
Forbindelsen med formel Ib og forbindelsen med formel
VII og forbindelsen med formelen XVII kan fremstilles ved oksydasjon av henholdsvis forbindelsen med formel Ia, forbindelsen med formel VI og forbindelsen med formel XVI.
Denne oksydasjon utføres under slike betingelser at
-S-gruppen kan omdannes til en £ gruppe.
Egnede oksydasjonsmetoder som kan anvendes ved denne omsetning er metoder hvor det anvendes et oksydasjonsmiddel, for eksempel isocyanuroylklorid, fenyljoddiklorid, oson, uorganisk persyre (for eksempel perjodsyre og persvovelsyre), organisk persyre (perbenzoesyre, m-klorperbenzoesyre, permaursyre, pereddiksyre, klorpereddiksyre og trifluorpereddiksyre), et metallsalt av den
uorganiske eller organiske persyre og hydrogenperoksyd.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en forbindelse som inneholder et metall fra gruppe Vb eller VIb i det periodiske system, for eksempel wolframsyre, molybdensyre eller vanadinumsyre ellerr et alkalimetallsalt av disse (for eksempel natrium- eller kaliumsaltet), jordalkalimetallsaltet av disse (for eksempel kalsium-eller magnesiumsaltet) eller ammoniumsaltet av disse eller vanadinum-pentoksyd.
Denne oksydasjonen utføres vanligvis i nærvær av et opp-løsningsmiddel slik som, kloroform, metylenklorid, pyridin, vann, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dioksan, eddiksyre eller et annet oppløsningsmiddel som ikke har noen uheldig virkning på omsetningen.
Det er ingen særlig begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen, og omsetningen utføres vanligvis ved værelsetemperatur eller under avkjøling.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også utbyttingen av den beskyttede karboksygruppen med en annen beskyttet karboksygruppe eller omdannelsen av den beskyttede karboksygruppe til den frie karboksygruppe under omsetningen eller ved behandlingen etter omsetningen.
Forbindelsen med formel IX kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel VIII en elimineringsreaksjon av aminobeskyttelsesgruppen.
Denne elimineringsreaksjon utføres på vanlig måte, for eksempel ved anvendelse av en syre, hydrazin eller reduksjon. Disse metoder kan velges under hensyntagen til de beskyttelsesgrupper som skal elimineres. Når beskyttelsesgruppen er en acylgruppe, kan den også elimineres ved behandling med et iminohalogeneringsmiddel og deretter med et iminoforebringsmiddel, om nødvendig etterfulgt av hydrolyse. Elimineringsreaksjonen med syre er en av de mest almindlig anvendte metoder i forbindelse med beskyttelsesgrupper slik som benzyloksykarbony], substituert benzyloksykarbonyl, alkoksykarbonyl, substituert alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, trityl, substituert fenyltio, substituert aralkylilen, substituert alkyliden og substituert cykloalkyliden. En egnet syre i dette tilfelle er en syre som lett destillerer av under redusert trykk. Egnede syrer er maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Den egnede syren for omsetningen kan velges under hensyntagen til beskyttelsesgruppen som skal elimineres og andre forhold.
Når elimineringsreaksjonen med syren kan utføres i nærvær av et opp-løsningsmiddel, kan dette være et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel. Elimineringsreaksjonen med hydrazin anvendes vanligvis i forbindelse med ftaloyl. Reduksjonen anvendes i alminnelighet i forbindelse med trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksyk.arbonyl og 2-pyridylmetoksy-karbonyl.
Reduksjonen som er anvendbar som elimineringsreaksjon ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter for eksempel reduksjon med et metall (for eksempel tinn, sink og jern) eller en kombinasjon av en metallforbindelse (for eksempel kromklorid og kromacetat) og en organisk eller uorganisk syre (for eksempel eddiksyre, propionsyre og saltsyre) og reduksjon i nærvær av en metallkatalysator for katalytisk reduksjon. Metallkatalysatorer for katalytisk reduksjon er for eksempel Raney-nikkel, platinaoksyd og palladium/kull. Beskyttelsegruppen trifluoracetyl kan vanligvis elimineres ved å behandle med vann i nærvær eller fravær av en base, og halogensubstituert alkoksykarbonyl og 8-kinolyloksykarbonyl elimineres vanligvis ved å behandle med et tungmetall slik som kobber og sink; når beskyttelsegruppen er acyl, kan acyl elimineres ved å omsette med iminohalogeneringsmidlet og deretter med iminoforestringsmidlet, om nødvendig etterfulgt av hydrolyse. Egnede iminohalogeneringsmidler er for eksempel fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, tionylklorid og fosgen. Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen ved iminohalogeneringen og reaksjonen foregår tilstrekkelig hurtig ved værelsetemperatur eller under avkjøling. Egnede iminoforetringsmidler, som omsettes med slutt-3.1 lc3.no 1 produktet fra iminohalogeneringsréaksjonen, er alkoholer slik som en v —
(for eksempel metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og tert.-butanol) eller den tilsvarende alkanol med alkoksy (for eksempel
metoksy, etoksy,- propoksy, isopropoksy og butoksy) som substituenter ved alkylgruppen og et metallalkoksyd slik som et alkalimetallalkoksyd (for eksempel natriumalkoksyd og kaliumalkoksyd) eller et jordalkali-metallalkoksyd (for eksempel kalsiumalkoksyd og bariumalkoksyd) avledet av denne alkohol. Temeraturen ved iminoforetringen er ikke begrenset og reaksjonen forløper ved værelsetemperatur eller under avkjøling.
Om nødvendig hydrolyseres det oppnådde reaksjonsprodukt. Hydrolysen kan foretas ved å helle reaksjonsblandingen ned i vann eller en blanding av vann og et hydrofilt oppløsningsmiddel slik som metanol og etanol. Ved denne hydrolyse kan vannet inneholde en base slik som som fortynnet saltsyre eller eddiksyre. Når beskyttelsegruppen er acyl, kan denne fjernes ved hydrolyse slik som angitt ovenfor eller ved hjelp av en annen vanlig hydrolysefremgangsmåte.
Det er ingen begrensning i reaksjonstemperaturen og tempe-raturlen kan hensiktsmessig velges under hensyntagen til aminobeskyttelse gruppen og elimineringsmetoden, og omsetningen utføres fortrinnsvis under milde betingelser slik som under avkjøling eller svak opp-varmning. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan den beskyttede
karboksygruppe utbyttes med en annen beskyttet karboksygruppe eller omdannes til en fri karboksygruppe under omsetningen eller ved behandlingen etter omsetningen.
Den oppnådde forbindelse med formel IX kan om ønsket omdannes til et ønsket syreaddisjonssalt på vanlig måte.
Forbindelsen med formel X kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel IX eller et salt av denne med et acyleringsmiddel.
Egnede salter av forbindelsen med formel IX er for eksempel organiske syresalter (for eksempel acetat, maleat, tartrat, benzen-sulfonat og toluensulfonat) og uorganiske syresalter (for eksempel hydroklorid, sulfat og fosfat).
Som acyleringsmidler ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes en alifatisk, aromatisk og heterocyklisk karboksylsyre og den tilsvarende sulfonsyre, karbonsyreester, karbaminsyre og tiosyre og de reaktive derivater av disse syrer.
Som reaktive derivater kan nevnes et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester, et isocyanat og et isotiocyanat.
Som eksempler på disse kan angis et syreazid, et blandet syreanhydrid med en syre slik som dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfos-forsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, dialkylfosforsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyre, halogensyre (for eksempel syreklorid), svovelsyre, monoalkylkarbonat, alifatisk karboksylsyre (for eksempel eddiksyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre eller trikloreddiksyre) og aromatisk karboksylsyre (for eksempel benzoesyre) eller symmetriske syreanhydrider, et syreamid med pyrazol, imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol og en ester (for eksempel cyanometylester, metoksymetyl-ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenyl-ester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, metansulfonylfenyl-ester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, hydroksylamin, l-hydroksy-2(lH)pyridon, N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksyftalimid).
De ovenfor angitte reaktive derivater velges med hensyn
til den anvendte syre. Når det anvendes en fri syre ved acyleringsreaksjonen kan det fortrinnsvis tilsettes et kondensasjonsmiddel slik som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolino-etylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodi-imid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diidopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldi(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimid, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylen, 1-alkoksy-l-kloretylen, trialkylfosfitt, etylpoly-fosfat, isopropylpolyfosfat, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, oksalylklorid, trifenylfosfin, 2-etyl-7-hydroksybenzisoksa-zoliumsalt, 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd-intramole-kylært salt, (klormetylen)dimetylammoniumklorid og 2,2,4,4,6,6-heksa-klor-2,2,4,4,6,6-heksahydro-l,3,5,2,4,6-triazatrifosforin eller et blandet kondensasjonsmiddel slik som trifenylfosfin og et karbon-, tetrahalogenid (for eksempel karbontetraklorid og carbontetrabromid) eller et halogen (for eksempel klor og brom).
Et eksempel på en acylgruppe, som kan innføres i aminogruppen i det ovenfor angitte acyleringsmiddel, kan være en gruppe som er dehydroksylert fra en alifatisk, aromatisk og heterocyklisk karboksylsyre, og den tilsvarende sulfonsyre, karbonsyreester, karbaminsyre og tiosyre, og særlig kan acylgruppen være den samme acylgruppe som er angitt i forbindelse med definisjonen av acylgruppen i
. acylaminogruppen i forbindelse'med R"''.
Denne acyleringsreaksjon utføres vanligvis i et oppløsnings-middel som ikke har noen uheldig virkning på reaksjonen, for eksempel vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etandi-klorid, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylformamid og pyridin,
og et hydrofilt oppløsningsmiddel som angitt ovenfor kan anvendes som et blandet oppløsningsmiddel med vann.
Acyleringsreaksjonen kan utføres i nærvær av en base slik som en uorganisk base (for eksempel alkalimetållhydrogenkarbonat) og en organisk base (for eksempel trialkylamin, N,N-dialkylamin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undecrn-7.
Ved denne omsetningen kan anvendes en flytende base eller et flytende kondensasjonsmiddel som oppløsningsmiddel.
Det er ingen begrensning med hensyn til temperaturen og omsetningen kan utføres under avkjøling eller ved værelsetemperatur.
Oppfinnelsen omfatter også utbyttingen av den beskyttede karboksygruppe med en annen beskyttet karboksygruppe eller med en fri karboksygruppe ved omsetningen eller ved etterbehandlingen.
Forbindelsen med formel IV, hvor Z er halogen, kan frem-stillas ved å omsette forbindelsen med formel II eller III med et hydrogenhalogenid eller metallhalogenid. Egnede hydrogenhalogenider for anvendelse ved denne omsetning er for eksempel hydrogenklorid, hydrogenbromid og hydrogenjodid, og egnede metallhalogenider er for eksempel mercuriklorid, cupriklorid og sinkklorid.
Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen uheldig virkning på reaksjonen, for eksempel alkohol, kloroform, eddiksyre, metylenklorid, aceton og avetonitril.
Det er ingen spesiell begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen og reaksjonstemperaturen kan velges med hensyn til forbindelsene II eller III, hydrogenhalogenidet eller metallhalogenidet.
Oppfinnelsen omfatter også utbyttingen av den beskyttede karboksygruppe med en annen beskyttet karboksygruppe eller med en fri karboksygruppe ved omsetningen eller ved etterbehandlingen.
Forbindelsen med formel V, hvor Z er halogen, kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel IV, hvor Z er halogen, en omdannelsereaksjon. Denne omdannelsereaksjon kan utføres ved å tilsette eller oppvarme reaksjonsblandingen som man får ved å omsette
forbindelse II eller III med et hydrogenhalogenid eller et metallhalogenid, eller ved å tilsette eller oppvarme forbindelsen IV, hvor Z er halogen, som er isolert fra reaksjonsblandingen med eller uten
løsningsmiddel, eller ved å underkaste forbindelsen IV, hvor Z er halogen, kolonnekromatografi på silikagel.
Egnede oppløsningsmiddel for denne omsetning er et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke har noen uheldig innvirkning på omsetningen, for eksempel vann, aceton, metylenklorid, acetonitril, kloroform, tetrahydrofuran, tert.butanol, isopropanol, benzen, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og pyridin.
Denne omsetning utføres fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre eller Lewis-base.
Ifølge oppfinnelsen kan den beskyttede karboksygruppen omdannes til en annen karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe ved omsetningen eller etter omsetningen.
Forbindelsen med formel II kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel XV med en tiolforbindelse eller et salt
av denne.
Egnede tiolforbindelser for denne omsetning er en substituert eller usubstituert alifatisk tiol, aromatisk tiol eller heterocyklisk tiol.
r Egnede alifatiske tioler er for eksempel lavere alkantiol (for eksempel metantiol, etantiol, propantiol, isopropantiol, butan-tiol og isobutantiol) og lavere alkentioler (for eksempel 1-isopropen-tiol og 3-butentiol);
egnede substituerte alifatiske tioler er for eksempel lavere alkoksy(lavere)alkantiol (for eksempel metoksymetantiol og etoksyetantiol), ar(lavere)alkantiol (for eksempel fenylmetantiol, fenyletantiol og xylylmetantiol), halogenfenyl(lavere)alkantiol (for eksempel 4-klor-fenylmetantiol og 4-bromfenylmetantiol), nitrofenyl(lavere)alkantiol (for eksempel 4-nitrofenyletantiol), mono(eller di)lavere alkoksyfenyl(lavere)alkantiol (for eksempel 4-metoksyfenylmetantiol og 2,4-dimetoksyfenylmetantiol), halogen- og lavere alkoksysubstituert fenyl-(lavere)alkantiol (for eksempel 2-klor-4-metoksyfenylmetantiol); egnede aromatiske tioler er for eksempel arentiol (for eksempel benzentiol, xylentiol, toluentiol, naftalentiol);
egnede substituerte aromatiske tioler er for eksempel mono(eller di)-halogenbenzentiol (for eksempel klorbenzentiol, brombenzentiol og diklorbenzentiol), nitrobenzentiol, mono(eller di)lavere alkoksyben-zentiol (for eksempel metoksybenzentiol og dimetoksybenzentiol) og halogen- og nitrosubstituert benzentiol (for eksempel klornitroben-zentiol);
egnede heterocykliske ringer i den heterocykliske tiol kan inneholde minst ét heteroatom' slik som et oksygen-, nitrogen- og svovelatom. Egnede heterocykliske ringe?vfor eksempel umettet 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder et svovelatom (for eksempel tiofen), umettet 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder et oksygenatom (for eksempel furan), umettet 3 - 8-leddede heterocykliske ringer som inneholder 1-4 nitrogenatomer (for eksempel pyrrol, pyridin, imidazol, triazol og tetrazol), mettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder 1-2 nitrogenatomer (for eksempel pyrrolidin, piperazin, piperizin, og homopi-perizin, umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder 1-3 nitrogenatomer (for eksempel kinolin, isokinolin og benzi-midazol), umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som inneholder et oksygenatom og 1 - 3 nitrogenatomer (for eksempel oksazol,
oksadiazol og oksatriazol), umettede 3 - 8-leddede heteromonocykliske ringer som. inneholder et svovelatom og 1 - 3 nitrogenatomer (for eksempel tiazol, tiadiazol og tiatriazol), umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder et oksygen- og nitrogenatom (for eksempel benzoksazol), umettede kondenserte heterocykliske ringer som inneholder et svovel- og nitrogenatom (for eksempel benzotiazol);
og egnede substituerte heterocykliske ringer i de substituerte heterocykliske tioforbindelser er for eksempel de ovenfor angitte heterocykliske grupper substituert med 1-6 egnede substituenter slik som lavere alkyl (for eksempel metyl og etyl), lavere alkoksy (for eksempel metoksy og etoksy), et halogenatom (for eksempel fluor, klor og brom), nitro, aryl (for eksempel fenyl, tolyl og xylyl), substituert aryl (for eksempel klorfenyl og nitrofenyl) og ar(lavere)alkyl (for eksempel benzyl og fenyletyl).
Egnede salter av tiolforbindelsene er metallsaltet slik som natrium- og kaliumsalt. Når forbindelsen med formel XV, hvor X betegner halogen, anvendes ved omsetningen, utføres denne fortrinnsvis i nærvær av et halogenfjernende middel, for eksempel en base. Når en flytende tiolforbindelse anvendes ved omsetningen, kan den flytende tiolforbindelse anvendes som oppløsningsmiddel.
Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen uheldig innvirkning på reaksjonen.
Egnede oppløsningsmidler er for eksempel aceton, vann, dioksan, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform og fosfatpuffer.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan man også oppnå forbindelsen med formel II, hvor R er en gruppe med den generelle formel
som er avledet av en forbindelse med formel XV som er forskjellig fra tiolforbindeIsen.
Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen og omsetningen kan utføres ved værelsestemperatur.
Den beskyttede karboksygruppen kan omdannes til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe ved omsetningen eller etter omsetningen.
Forbindelsen med formel XII kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel XI elimineringsreaksjon med hensyn til beskyittelsegruppen på karboksygruppen, og forbindelsen med formel XIV kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel XIII elimineringsreaks jon på kar.boksybeskyttelsegruppen. Ved denne elimineringsreaks j on kan anvendes alle de vanlige metoder for eliminerings-reaksjoner på beskyttede karboksygrupper, for eksempel reduksjon og hydrolyse. Når den beskyttede gruppe er en aktiv ester, et aktivt amid, syrehalogenid eller syreazid, kan de elimineres ved hydrolyse, vanligvis under milde hydrolysebetingelser, for eksempel ved berøring med vann. Reduksjonen kan for eksempel utføres i forbindelse med,2-jodetyl-esteren, 2,2,2-trikloretylesteren og benzylesteren. Elimineringsreaksjonen med en syre, kan anvendes i forbindelse med beskyttelsesgrupper slik som p-metoksybenzylester, tert.butylester, tert.pentyl-ester, tritylester, difenylmetylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester og 1-cyklopropyletylester. Elimineringsreaksjonen med en vannfri basisk katalysator kan anvendes til beskyt-telsegrupper slik som etynylester og 4-hydroksy-3,5-di(tert.butyl)benzylester. Reduksjonen, som er anvendbar ved elimineringsreaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan for eksempel være reduksjon ved anvendelse av et metall (for eksempel sink og sinkamalgam) eller en kromsaltforbindelse (for eksempel kromklorid og kromacetat) og en organisk eller uorganisk syre (for eksempel eddiksyre, propionsyre,
og saltsyre) og reduksjon i nærvær av en metallkatalysator. Metallkatalysatorer for katalytisk reduksjon er for eksempel platinakata-lysator (for eksempel platinatråd, platinasVamp, platinasort og kolloidplatina), palladiumkatalysator (for eksempel palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium/bariumsulfat, palladium/ bariumkarbonåt, palladium/kull, palladium/silikagel og kolloidpalla-dium),. nikkelkatalysator (for eksempel redusert nikkel/ nikkeloksyd, Raney-nikkel og Urushibara-nikkel). Egnede syrer for anvendelse ved elimineringsreaksjonen er for eksempel maursyre, trihalogeneddiksyre (for eksempel trikloreddiksyre og trifluoreddiksyre), saltsyre, flussyre, p-toLuensulfonsyre, trifluormetansulfonsyre og blandet syre av saltsyre og eddiksyre.
Egnede vannfrie basiske katalysatorer til elimineringsreaksjonen er for eksempel natriumtiofenfenat og (CH^^LiCu.
Når den beskyttede gruppe elimineres ved behandling med vann eller med en flytende syre kan omsetningen utføres uten opp-løsningsmiddel. Når det ved omsetningen anvendes et oppløsningsmiddel kan det anvendes et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke har noen .uheldig innvirkning på omsetningen, for eksempel dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran og aceton.
Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen og den kan hensiktsmessig velges med hensyn til utgangsforbindelsen og den anvendte elimineringsmetode.
Oppfinnelsen omfatter også det tilfelle at en beskyttet karboksy-, hydroksy-, merkapto- eller aminogruppe i utgangsforbindelsen omdannes til den tilsvarende karboksy-, hydroksy-, merkapto- eller aminogruppe ved omsetningen eller etter omsetningen. Således kan de oppnådde forbindelser med formel XII eller XIV om nødvendig omdannes til et ønsket metallsalt (for eksempel natrium- og kaliumsalt) eller et organisk basesalt.
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de følgende eksempler:
Reaksjon A
Eksempel Al.
0,65 g 2 ,2 ,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 15 ml kloroform. Til denne oppløsning tilsettes 0,16 g kupriklorid, og deretter omrøres blandingen i 8 timer ved værelsetemperatur. Bunnfallet filtreres fra og filtratet vaskes med en mettet vandig natrium-
hydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørkes over magnesiuir sulfat. Oppløsningsmidlet destilleres fra og man får 0,56 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-klormetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 3350, 1785, 1760 og 1685 cm"<1>.
Eksempel A2 .
0,63 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 15 ml kloroform. Til denne oppløsning tilsettes 0,16 g kupriklorid,
og blandingen omrører i 8 timer ved værelsetemperatur. Bunnfallet filtreres fra og filtratet vaskes med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter avdestillasjonen av oppløsningsmidlet vaskes krystallene med
eter og man får 0,45 g 2,2,2-trikloretyl-2-klormetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat;
smeltepunkt 108 - 109°C.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3300, 1785, 1763 og
1656 cm ^.
Eksempel A3.
0,63 g 2 , 2 , 2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido>4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 12 ml acetonitril. Til denne oppløsning tilsettes 0,44 g merkuriklorid, og blandingen omrøres i 24 timer ved værelsetemperatur.
Etter omsetningen frafiltreres bunnfallet, filtratet inndampes under redusert trykk og den oppnådde.resten oppløses i etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann og tørkes og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel, og man får 190 mg farveløse nåler av 2,2,2-trikloretyl-2-klormetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 104 - 105°C fra den tredje og fjerde fraksjon av fraksjoner som hver består av 50 ml.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3300, 1785, 1763 og
1656 cm
Eksempel A4.
En oppløsning av 0,12 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido) -4-anilintio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat i 5 ml.tørket metylenklorid tilsettes 0,8 ml 5%-ig metanolisk saltsyre, og blandingen omrøres i 10 timer ved værelsetemperatur. Etter omsetningen fjernes metylenklorid ved destillasjon under redusert trykk. Resten ekstraheres med etylacetat, og ekatraktet vaskes med vann og tørkes. Opp-løsningsmidlet fjernes ved destillasjon og man får 0,085 g oljeaktig metyl-2-klormetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat.
r IR-absorpsjohsspektrum (kloroform): 3400, 1790, 1760 og 1680 cm"1.
Eksempel A5.
Ved behandling av 0,43 g 2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-propylamino-tio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat på lignende måte som beskrevet i eksempel A4 får man 0,36 g oljeaktig metyl-2-klormetyl-2- metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat.
De følgende forbindelser fremstilles'ved å gå fram slik som beskrevet i eksemplene: 1) 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)-penam-3- karboksylat; smeltepunkt 90 - 93°C (spaltning), 2) 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[N-(2,2,2-trikloretoksy)-karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat (pulver). 3) 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)-penam-3-karboksylat (gummi), 4) l-cyklopropyletyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylat (olje), 5) 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[2-(sydnon-3-yl)acetamido]-penam-3-karboksylat (amorft),
■ 6) 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-i6-[2-(4-hydroksyfenyl)-2-(1-cyklopropyletoksy)karbonylaminoacetamido]penam-3-karboksylat (pulver), 7) 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[2-(2-tienyl)acetamido]-penam-3-karbpksylat (olje), 8) 3,5-di-tert.butyl-4-hydroksybenzyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat (hvitt krystallinsk pulver), 9) 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[N-(1-cyklopropyleto-ksy)karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat; smeltepunkt 130 - 135°C og 10) 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-cyanoacetamido)-penam-3-karboksylat (amorft).
Reaksjon B.
Eksempel Bl.
0,63 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benztiazol-2-yl) ditio-ct-isopropenylazetidin-l-acetat oppløses i 12 ml acetonitril. Til denne oppløsning tilsettes 0,44 g merkuriklorid, og blandingen omrøres i 24 timer ved værelsetemperatur. Etter omsetningen filtreres bunnfallet fra og filtratet inndampes under redusert trykk. Resten oppløses i etylacetat og etylacetatfasen vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon og resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel, og man får 70 mg pulverformet 2,2,2-trikloretyl-3-klor-3-metyl-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat fra den femte og sjette fraksjon av fraksjonene på hver 50 ml.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3400, 1775 og 1675 cm<-1>.
Eksempel B2.
1,26 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat oppløses i 15 ml metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes 0,40 g tørket sinkklorid, og blandingen omrøres i 2 dager ved værelsetemperatur. Etter omsetningen filtreres reaksjonsblandingen og filtratet vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann.
Resten underkastes kolonnekromatografi på 20 g silikagel og elueres med kloroform. Den tredje fraksjon av fraksjonene på 30 ml isoleres og oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon, og man får 2,2,2-tri-kloretyl-3-klor-3-metyl-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat.
Eksempel B3.
0,12 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-anilintio-a-isopropenylazetidin-l-acetat oppløses i 5 ml tørt metylenklorid. Til
denne oppløsning tilsettes 0,8 ml 5%-ig metanolisk saltsyre, og blandingen omrøres i 10 timer ved værelsetemperatur. Etter omsetningen inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørkes. Opp-løsningsmidlet fjernes ved destillasjon og resten underkastes kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 0,07 g oljeaktig metyl-3-klor-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido) cef am- 4 -karboksy lat .
IR-absorpsjonsspektrum (kloroform): 3410, 1775, 1742 og 1690 cm"<1>.
Eksempel B4.
0,43 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-propylaminotio-a-isopropenylazetidin-l-acetat oppløses i tørket metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes 2 ml 5%-ig metanolisk saltsyre og blandingen omrøres i 10 timer ved værelsetemperatur. Etter omsetningen inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet
fjernes ved destillasjon og resten underkastes kolonnekromatografi
på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel,
og man får 310 mg oljeaktig metyl-3-klor-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat. De følgende forbindelser fås ved å anvende fremgangsmåtene i eksemplene Bl - 4:
Eksempel Cl.
1,06 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl) -ditio-oc-isopropenyl-l-azetidin-acetat og 0,34 g sølvacetat suspenderes i tert.butanol og blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 48 timer. Etter omsetningen frafiltreres bunnfallet og filtratet inndampes under redusert trykk. Resten ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann og tørkes og oppløsnings-midlet fjernes ved destillasjon. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 490 mg metyl-2-acetoksymetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat i form av en svak olje.
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3410, 1792, 1745, 1740
og 1690 cm"1.
Eksempel C2.
0,63 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidin-acetat oppløses i 10 ml kloroform. Til denne oppløsning tilsettes 1,77 g blytetra-acetart og blandingen oppvamres under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Til reaksjonsblandingen tilsettes vann og bunnfallet frafiltreres. Filtratet deles i en kloroformfase og en vandig fase og den vandige fasen ekstraheres med kloroform. Kloroformfåsene slås sammen og tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 0,11 g 2,2,2-trikloretyl-2-acetoksy-metyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 122 - 123°C.
Eksempel C3.
1,26 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-6-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i en blanding av 10 ml kloroform og 10 ml eddiksyre. Til denne opp-løsning tilsettes 1,80 g blytetraacetat og blandingen omrøres i. 7 timer ved værelsetemperatur. Det tilsettes ytterligere 1,80 g blytetraacetat til oppløsningen og denne omrøres i 8 timer ved 50°C. til reaksjonsblandingen tilsettes kloroform, og oppløsningen vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann og tørkes over magnesiumsulf at.. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved destillasjon renses resten ved kolonnekromatograf i på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får
0,26 g 2,2,2-trikloretyl-2-acetoksymety1-2-metyl-6-(2-fenylacetamido) penam- 3 -karboksy lat .
IR-absorpsjbnsspektrum (Nujol): 3280, 1792, 1748 og
1660 cm"<1>.
Eksempel C4..
1,52 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-[N-(l-cyklopropyletoksy)-karbonylfenylglycyl]amino-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 15 ml tørt metylenklorid under isavkjøling. Til denne oppløsning tilsettes dråpevis 10 ml av en oppløsning av tiocyanogen i metylenklorid (1 millimol) og blandingen omrøres i 24 timer ved denne temperatur. Bunnfallet frafiltreres og. filtratet vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat fjernes oppløs-ningsmidlet ved destillasjon under redusert trykk, og man får 1,3 g
oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyanatometyl-2-metyl-6-[N-(1-cyklo-propyletoksy) karbonyl feny lg ly cyl ] aminopenam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 1780, 1765 og 1680 cm
Eksempel C5.
r
0,63 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4- (benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 10 ml tørket metylenklorid under .isavkjøling. Til denne oppløsning tilsettes dråpevis 5 ml av en oppløsning av tiocyanogen i metylenklorid (0,6 millimol). Blandingen omrøres i 24 timer ved denne temperatur og deretter filtreres bunnfallet fra. Filtratet inndampes under redusert trykk og resten oppløses i 10 ml etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat.'Etter fjernelsen av oppløsningsmidlet ved destillasjon krystalliseres resten ved tilsetting av en liten mengde eter. Krystallene filtreres fra og filtratet inndampes og man får 0,49 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyanatometyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 1785, 1760 og 1690 cm"<1.>
Eksempel C6.
5,04 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 20 ml tørket metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes dråpevis en oppløsning av tiocyanogen (4,5 millimol) i metylenklorid i løpet av 5 minutter under isavkjøling. Etter omrøring i 7 timer ved samme temperatur filtreres bunnfallet fra. Filtratet vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelsen av oppløsningsmidlet ved destillasjon under redusert trykk krystalliseres resten ved tilsetning av en liten mengde eter, og man får 3,58 g 2,2,2-trikloretyl-2-tio-cyanatometylr2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 137 - 140°C.
Eksempel C7.
0,63 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat og 150 mg kaliumtiocyanat oppløses i 10 ml tørket aceton. Til denne oppløsning tilsettes 0,19 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og blandingen omrøres i 24 timer ved værelsetemperatur. Bunnfallet filtreres fra og filtratet inndampes under redusert trykk og resten oppløses i etylacetat.
Etylacetatfasen vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelsen av oppløsningsmidlet ved destillasjon krystalliseres resten ved tilsetning av en liten mengde eter, og man får 330 mg 2,2,2-trikleretyl-2-tiocyanatometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat.
Eksempel C8.
0,70 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-[3-(2-klorfenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karboksamido]-4-(benzotiazo1-2-yl)ditio-a-isopropenyl-1-azetidinacetat oppløses i 10 ml tørket metylenklorid under isav-kjøling. Til denne oppløsning tilsettes dråpevis en oppløsning av tiocyanogen (0,5 millimol) i 5 ml metylenklorid og blandingen omrøres
i 24 timer ved denne temperatur. Bunnfallet filtreres fra og filtratet vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon, resten pulveriseres ved tilsetning av ca. 10 ml petrolumseter og man får 500 mg 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyanatometyl-2-metyl-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 1785, 1770, 1670 cm"<1.>
Eksempel C9.
5 ml eddiksyre tilsettes til en oppløsning av 1,26 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat i 15 ml etylacetat. Til denne oppløsning tilsettes 0,68 g sølvacetat under omrøring ved værelsetemperatur og blandingen omrøres i 4 timer ved denne temperatur.
Etter omsetningen filtreres bunnfallet fra reaksjonsblandingen, filtratet vaskes med vann og 5%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og filtreres deretter. Filtratet vaskes med vann og tørkes
og oppløsningsmidlet avdestilleres. Den oljeaktige resten (0,87 g) renses ved tynnsjiktskromatografi og omkrystalliseres med eter, og man får farveløse nåler av 2,2,2-trikloretyl-2-acetoksymetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylat; smeltepunkt 116 - 118°C.
Eksempel CIO.
454 mg metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-anilinotio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 20 ml metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes 5 ml metanol og deretter 0,124 g bortrifluorideterat under avkjøling ved 0°C. Blandingen omrøres i 3 timer
ved denne temperatur og omrøres ytterligere 2 timer ved 5 - 10°C.
Etter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med 51-ig vandig natri-umhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørkes, og opp-løsningsmidlet fjernes ved destillasjon. Den oljeaktige resten (25 g) underkastes kolonnekromatografi på silikagel og elueres med kloroform. Eluatet deles i fraksjoner på hver 50 ml og den syvende og åttende fraksjon slås sammen. Oppløsningsmidlet destilleres fra, og man får oljeaktig metyl-2-metoksymetyl-2-mety1-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (CHC13): 3370, 1787, 1742 og 1685 cm"1
De følgende forbindelser fremstilles ved å anvende fremgangsmåtene i eksemplene C 1 - 10:
Reaksjon D.
Eksempel Dl.
1,17 g kaliumtiocyanat oppløses i en blanding av 20 ml vann og 100 ml aceton. Til denne oppløsning tilsettes 5,45 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-mety1-6-(2-fenyl-acetamido)penam-3-karboksylat ved værelsetemperatur og blandingen omrøres i 5| time ved værelsetemperatur. Etter fjernelse av aceton under redusert trykk ved værelsetemperatur isoleres bunnfallet ved filtrering, vaskes med vann og vaskes ytterligere med etanol, og man får 4,10 g 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyanatometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido(penam-3-karboksylat. Dette materiale omkrystalliseres fra isopropyleter som inneholder 51 aceton og man får derved den rene forbindelse med smeltepunkt 133 - 13S°C.
Analyse:
Beregnet for<C>19<H>18N304S2C13<:>C 43,64 H 3,47 N 8,04 S 12,27
Cl 20,34
Funnet : C 43,84 H 3,26 N 7,99 S 12,31
Cl 20,31.
Eksempel D2.
En blanding av 1,08. g 2 ,2 ,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat, 0,26 g natriumazid,
20 ml aceton og 4 ml vann omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur. Etter fjernelse av aceton under redusert trykk ekstraheres resten
med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann, deretter tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon og til resten tilsettes en liten mengde eter. Utfelte krystaller frafiltreres og oppløsningsmidlet destilleres fra filtratet. Den krystallinske resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 150 mg 2,2,2-trikloretyl-2-azidometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylat. Dette materiale krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde av en blanding av eter og petoleter, og krystallene omkrystalliseres fra eter, og man får den rene forbindelse med smelteounkt 105 - 106°C.
Analyse:
Beregnet for C18H18N5<0>4<S>C13: C 42,66 H 3,58 N 13,82 S 6,33
Cl 20,99
Funnet : C 42,66 H 3,40 N 13,69 S 6,79
Cl 20,74.
Eksempel D3.
0,16 g 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol oppløses i en blanding av 5 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,5 og 10 ml aceton. Til denne oppløsning tilsettes 0,54 g 2 , 2 ,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat og blandingen omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, aceton destilleres fra og resten ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, deretter med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet destilleres fra og resten renses ved kolonnekromatograf i på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 0,09 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat fra den annen og tredje fraksjon av fraksjonene på hver ca. 30 ml.
IR-absorpsjonsspektrum (CHC13): 3320, 1790, 1765 og 1680cm<_1>
Eksempel D4.
0,20 g 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol og 0,85 g natrium-hydrogenkarbonat oppløses i 7 ml formamid. Til denne oppløsning tilsettes 0,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat og blandingen omrøres i 5 timer ved værelsetemperatur. Til reaksjonsblandingen tilsettes vann og blandingen ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann og tørres deretter over magnesiumsulfat. Etter fjernelsen av oppløs-ningsmidlet ved destillasjon renses resten ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 0,20 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat fra den tredje fraksjon av fraksjonene på hver ca. 30 ml.
Eksempel D5.
0,20 g benzotiazol-2-tiol- oppløses i en blanding av 15 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,7 og 15 ml dioksan. Til denne oppløsning tilsettes 0,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenyl-
acetamido)penam-3-karboksylat og blandingen omrøres i 7 timer ved værelsetemperatur. Etter avsluttet omsetning destilleres dioksanet
fra og resten ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med 2%- ig vandig kaliumkarbonatoppløsning, deretter med vann og tørkes overrmagnesiumsulfat. Etter fjernelsen av oppløsningsmidlet ved destillasjon resnses resten ved kolonnekromatografi på silikagel
ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får
0,15 g 2,2,2-trikloretyl-2-(benzotiazol-2-yl)tiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat av den annen fraksjon av fraksjoner på hver 30 ml.
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3400, 1790, 1765 og 1680cm-1
Eksempel D6.
En oppløsning av 0,23 g l-metyl-lH-tetrazol-5-tiol i en blanding av 15 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,9 og 20 ml aceton tilsettes 0,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat og blandingen omrøres i 5 timer ved værelsetemperatur. Aceton destilleres fra reaksjonsblandingen. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat og ekstraktet vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking av ekstraktet over magnesiumsulf at destilleres oppløsningsmidlet fra. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel, og man får 0,27 g oljeaktig 2,2,2-triklor-etyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylåt.
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3300, 1790, 1765 og 1680cm<-1>
Eksempel D7.
20 ml aceton og 0,12 g tioeddiksyre tilsettes til 20 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,7. Til denne blanding tilsettes 0,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-under omrøring. Etter omrøring i 5 timer ved værelsetemperatur etterbehandles reaksjonsblandingen som beskrevet i eksempel D6, og man får 0,173 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-acetyltio-metyl-2-mety1-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3390, 1790, 1965, 1690
1685 cm<-1>.
Eksempel D8.
0,37 g natrium-piperidin-l-ditiokarboksylat oppløses i en blanding av 20 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,7 og 25 ml aceton,
deretter tilsettes til oppløsningen 0,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-brom-metyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat. Etter om-røring i værelsetemperatur i 3 timer etterbehandles reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel D6, og man får 0,llrg oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-piperidinotiokarbonyl-tiometyl-2-mety1-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (CHC13): 3300 , 1788 , 1764 og 1675 cm"
Eksempel D9 .
25 ml aceton tilsettes til en oppløsning av 0,23 g 1-metylimidazol-2-tiol i 20 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,9. Til denne oppløsning tilsettes 0,54 g.2,2,2-triHoretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat, og blandingen omrøres i 3 timer ved værelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen etterbehandles på lignende måte som. beskrevet i eksempel D6, og man får 0,29 g oljeaktig 2,2,2-triklor-ety1-2-(l-metylimidazol-2-yl)tiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (CHC13): 3200, 1790, 1770 og 1678cm-1
Eksempel D10.
25 ml aceton tilsettes til en oppløsning av 0,22 g pyridin-4-tiol i 20 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,8. Til denne oppløsning tilsettes 0,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat og blandingen omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur.
Reaksjonsblandingen etterbehandles på lignende måte som beskrevet i eksempel D6, og man får 0,15 g oljeaktig 2,2,2-triklor-etyl-2-(4-pyridyl)tiometyl-2-mety1-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 3250, 1780, 1765 og 1665cm"<1.>
Eksempel Dli.
0,4 g 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol oppløses i en blanding av 20 ml fosfatpuffer med pH-verdi 7,3 og 20 ml aceton. Til denne oppløsning tilsettes en oppløsning av 0,80 g metyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat i 10 ml aceton, og blandingen omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur. Etter avsluttet omsetning destilleres aceton fra reaksjonsblandingen og resten ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, deretter med vann og tørkes deretter over magnesiumsulf at . Oppløsningsmidlet destilleres fra og resten underkastes
kolonnekromatografi på 60 g silikagel og elueres med kloroform. Eluatet oppdeles i fraksjoner på hver ca. 30 ml og fra fraksjonene 4-7 får man 0,28 g metyl-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tio-metyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 3300, 1785, 1745 og ^Ocrn""<1.>
Eksempel D12.
2 ml eddiksyre tilsettes til en oppløsning av 0,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-
karboksylat i 10 ml metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes 0,34 g sølvacetat under omrøring ved værelsetemepratur, og blandingen omrøres i 2\ time. Etter avsluttet omsetning filtreres reaksjonsblandingen under redusert trykk og filtratet vaskes med 5%-ig saltsyre og filtreres igjen. Den oljeaktige resten krystalliseres med behandling med eter, krystallene isoleres ved filtrering og tørkes,
og man får 0,21 g farveløse nåler av 2,2,2-trikloretyl-2-acetoksy-metyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 116 - 118°C.
Eksempel D13.
En oppløsning av 6,75 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat i 50 ml aceton tilsettes til en oppløsning av 2,6 g 1-metyl 1H-tetrazol-5-tiol i en blanding av 200 ml fosfatpuffer og 200 ml aceton under avkjøling ved 5°C, og blandingen omrøres i 5 timer ved samme temperatur. Etter avsluttet reaksjon destilleres aceton fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med 5%-ig vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning, deretter med vann og tørkes deretter. Oppløsnings-midlet destilleres fra. Den oljeaktige resten underkastes kolonnekromatografi på 180 g silikagel og elueres med kloroform. Eluatet oppdeles i fraksjoner på hver.50 ml, og etter oppsamling av fraksjonene 11 - 16 avdestilleres oppløsningsmidlet, og man får 3,15 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-2- metyl-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]aminopenam-3- karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 3270, 1780, 1760 og 1680cm<_1.>
Eksempel D14.
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel D13 og ved å anvende 6,72 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[N-(l-cyklo- propyletoksy)karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat, 1,98 g 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol, 200 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,8 og 250 ml aceton får man oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-2-mety1-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)-karbgnylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat (1,16 g).
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3420, 1790, 1770 og 1687cm_1
Eksempel D15.
En oppløsning av 3,6 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat i 40 ml formamid tilsettes til en oppløsning av 0,66 g natriumhydrog.enkarbonat og 1,1 g 5-metyl-l, 3,4-tiadiazol-2-tiol i 60 ml formamid under isavkjøling og blandingen omrøres i 4^ time ved samme temperatur. Etter avsluttet omsetning helles reaksjonsblandingen ned i vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med 590 -ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann, tørkes og oppløsningsmidlet destilleres av. Den oljeaktige resten underkastes kolonnekromatografi på 110 g silikagel og elueres med kloroform. Eluatet oppdeles i fraksjoner på hver 50 ml og etter oppsamling av fraksjonene 15. - 17 avdestilleres oppløsningsmidlet, og man får 0,42 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl) tiome tyl-2-me tyl-6. [N- (1-cyklopropyletoksy) -karbonylf enylglycyl ] - aminopenam-3-karboksylat.
Eksempel D16.
1,10 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat .oppløses i 15 ml metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes 0,28 g anilin under avkjøling ved -10°C
og deretter 0,43 g sølvfluorborat, og deretter omrøres blandingen i 2 timer. Etter avsluttet omsetning vaskes reaksjonsblandingen med en fortynnet vandig fosforsyreoppløsning, deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet destilleres fra. Resten underkastes kolonnekromatografi på 20 g silikagel og elueres med kloroform. Eluatet oppdeles i fraksjoner på ca. 20 ml. Fraksjonene 2-7 isoleres, og oppløsningsmidlet destilleres fra, og man får 0,84 g 2,2,2-trikloretyl-2-anilinometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylat med smeltepunkt 148 - 149°C.
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3400, 1780, 1765 og 1680cm-1
Eksempel D17.
Ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i eksempel
D16 og ved å anvende 0,88 g metyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenoksy acetamido)penam-3-karboksylat, 0,28 g anilin, 0,43 g sølvfluorborat og 15 ml metylenklorid får man 0,41 g oljeaktig metyl-2-anilinometyl-2- metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat fra fraksjonene 3- 7.
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3410, 1785, 1748 og 1690cm<-1>
Eksempel D18.
1,10 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i 12 ml metylenklorid, og det tilsettes 3 ml metanol. Til oppløsningen tilsettes 0,45 g sølv-fluorborat under omrøring og ved avkjøling til -10°C og deretter omrøres blandingen i 2 timer ved denne temperatur. Etter avsluttet omsetning filtreres reaksjonsblandingen, filtratet vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten underkastes kolonnekromatografi på 25 g silikagel og elueres med kloroform. Eluatet. oppdeles i fraksjoner på hver ca. 20 ml, og fraksjonene 1 og 2 isoleres.
Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved destillasjon tørkes resten, og man får oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metoksymetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (VHC13):3360, 1785, 1757 og 1666cm<_1>.
Eksempel D19.
Ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i eksempel D18 og ved å anvende metyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)-penam-3-karboksylat i stedet for 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat får man oljeaktig metyl-2-metoksymetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonssp-ektrum (CHC17) : 3370 , 1787 , 1742 og
-1
1685 cm
Eksempel D20.
Ved å gå fram på lignende måte som beskrevet i eksempel Dll og. ved å anvende 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[3-(2-klorfenyl)- 5-metylisokazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat og l-metyl-lH-tetrazol-5-tiol i en blanding av fosfatpuffer med pH-verdi 6,85 og aceton får man amorft 2,2,2-trikloretyl-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-2-metyl-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksa-zol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3300, 1780,1770 og 1665cm<_1.>
Eksempel D 21.
Ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i eksempel Dll og ved å anvende 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat og 1-metyl-lH-tetrazol-5-tiol i en blanding av fosfatpuffer med pH-verdi 6,85 og aceton får man amorft 2,2,2-trikloretyl-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-2-metyl-6-[2-(1H-tetrazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3220, 1780, 1760 og 1700cm_1
De følgende forbindelser fremstilles ved å gå frem som beskrevet i eksemplene Dl - 21.
Reaksjon E.
Eksempel El.
1,10 g 2,2,2-trikloretyl-3-brom-3-metyl-7-(2-fenylacetamido) -cef am-4-karboksylat oppløses i 15 ml metylenklorid, og det tilsettes 0,28 g anilin. Til oppløsningen tilsettes 0,45 g sølv-fluorborat under omrøring og isavkjøling og blandingen omrøres i 4 timer ved denne temperatur. Etter avsluttet omsetning filtreres reaksjonsblandingen. Filtratet vaskes med en fortynnet vandig opp-løsning av fosforsyre, deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten underkastes kolonnekromatografi på 25 g silikagel og elueres med kloroform. Eluatene oppløses i fraksjoner på ca. 20 ml, fraksjonene 2-8 isoleres og oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon, og man får 0,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-anilinometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 148 - 149°C.
IR-absorpsjonsspektrum (CHC13): 3400, 1780, 1765 og 1680cm_1
De følgende forbindelser fremstilles ved å anvende fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel El.
Reaksjon F.
Eksempel Fl.
En oppløsning av 1,39 g m-klorperbenzoesyre i 15 ml kloroform tilsettes til en oppløsning av 3,74 g 2,2,2-trikloretyl-2-brom-metyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat i 35 ml kloroform under isavkjøling. Blandingen omrøres under isavkjøling i 1
time og deretter filtreres bunnfallet fra. Filtratet vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den an-. gitte rekkefølge og tørkes over magnesiumsulfat. Etter avdampning
av oppløsningsmidlet under redusert trykk, krystalliseres resten ved tilsetning av en liten mengde eter. Krystallene filtreres fra og man får 3,15 g farveløse krystaller av 2,2,2-trikloretyl-2-brom-metyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-1-6-oksyd med smeltepunkt .114 - 115°C (spaltning) .
Analyse:
Beregnet for C18H1805N2SCl3Br: C 38,55 H 3,24 N 4,99
Funnet : C 38,40 H 3,12 N 4,68.
Eksempel F2.
540 mg 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat suspenderes i en blandet opp-løsning av 10 ml pyridin og m ml vann ved en temperatur mellom -35 og -40°C. Til suspensjonen tilsettes dråpevis 110 mg isocyanuroylklorid. Blandingen omrøres i 1 time.og 20 minutter og helles deretter ned i en blanding av 50 ml 20|-ig vandig fosforsyreoppløsning og 20 ml etylacetat under isavkjøling. Etylacetatfraksjonen fraskilles. Etter ekstraksjon av den vandige fase med etylacetat helles etylacetatekstraktet sammen med den ovenfor angitte etylacetatfasen. Ekstraktet vaskes med 5%- ig fosforsyreoppløsning, vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekke-følge og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet underkastes resten kolonnekromatografi på silikagel med kloroform. Den tredje fraksjon inndampes, og man får 130 mg 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-l-B-oksyd. Den femte fraksjon inndampes og man får 170 mg 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-l-a-oksyd.
IR-absorpsjonsspektrum (CHCl^) på a-oksydet: 3420, 1795, 1770 og 1665 cm"<1>.
Eksempel F3.
210 mg m-klorperbenzoesyre tilsettes dråpevis under isav-kjøling til en oppløsning av 522 mg 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyanto-metyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat i.10 ml kloroform. Blandingen omrøres under isavkjøling i 1 time og det faste materiale filtreres fra. Filtratet vaskes med en mettet vandig natri-umhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes og man får
540 mg av et farveløst pulver som består av 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyantometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-1-3-oksyd.
Eksempel F4.
522 mg 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyanatometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat suspenderes i en blandet_ oppløs-ning av 10 ml pyridin og 1 ml vann ved en temperatur mellom -35
og -40°C. Til suspensjonen tilsettes dråpevis 110 mg isocyanuroylklorid ved en temperatur mellom -35 og -40°C. Blandingen omrøres ved denne temperatur i 1 time, og helles deretter ned på en blanding av 50 ml isavkjølet 20i-ig fosforsyre og 20 ml etylacetat og deretter fraskilles etylacetatfasen. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat og ekstraktet kombineres med den ovenfor angitte etylacetatfasen. Ekstraktene vaskes med 5%-ig fosforsyre, vann, mettet
vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekke-følge og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet destilleres fra og resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel med kloroform, og man får 140 mg 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyanatometyl-2-metyl-6-(2-*f enylacetamido) penam-3-karboksylat-l-3-oksyd.
Eksempel F5.
522 mg 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyanatometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat suspenderes i en blandet opp-løsning av 12 ml pyridin og 12 ml vann ved en temperatur mellom -25 og -35°C. Til denne oppløsningen tilsettes 550 mg fenyljoddiklorid. Blandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur mellom -25 og -35°C og deretter tilsettes ytterligere 550 mg fenyljoddiklorid. Etter omrøring i 1 time tilsettes igjen 550 mg fenyljoddiklorid til blandingen. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time og helles ned i en blanding av 50 ml 20°s-ig fosforsyre og 20 ml etylacetat og etylacetatfasen skilles fra. Den vandige fasen ekstraheres med etylacetat som kombineres med den ovenfor angitte etylacetatfasen. De samlede etylacetatfaser vaskes med 51-ig fosforsyre, vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekke-følge og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsnings-midlet under, redusert trykk underkastes resten kolonnekromatografi på silikagel med en blandet oppløsning av 2 deler benzen og 1 del etylacetat. Fraksjonene 3-7 inndampes, og man får 250 mg 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyantometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-1-3-oksyd.
Eksempel F6.
En oppløsning av 2,03 g m-klorperbenzoesyre i 30 ml kloroform tilsettes dråpevis til en oppløsning av 5,0 g 2,2,2-trikloretyl-2-klormetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat i 40 ml kloroform ve.d en temperatur mellom -10 og -5°C under omrøring, og deretter omrøres blandingen i 1 time ved en temperatur mellom -10
og -5°C. Etter frafiltrering av fast materiale vaskes filtratet med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet krystalliseres resten ved tilsetning av etanol. Krystallene filtreres fra og omkrystalliseres fra etanol, og man får 4,10 g 2,2,2-trikloretyl-2-klormetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylat-l-oksyd med smeltepunkt 130 - 131°C.
Analyse:
Beregnet for<C>18<H>18°5N2SC14: c 41,87 H 3,51 N 5,43 S 6,21
Funnet : C 41,80 H 3,45 N 5,50 S 6,44.
Eksempel F7.
r 0,02 g natriumwolframat tilsettes til en oppløsning av 3,1 g 2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylsyre i 8 ml eddiksyre ved 7 - 10°C under omrøring, og deretter tilsettes til blandingen 1,2 ml 30%-ig vandig hydrogenperoksydoppløsning. Blandingen omrøres ved 7 - 10°C i 1 time. Etter omsetningen tilsettes 50 ml isvann til reaksjonsblandingen og deretter ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og ekstraheres igjen med 5%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den vandige fasen vaskes to ganger med etylacetat, surgjøres med 5%- ig saltsyreoppløsning til pH-verdi 2 og ekstraheres deretter med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og inndampes og man får 2 g pulverformet 2- brommetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylsyre-1-oksyd.
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3350, 1795, 1740 og
1688 cm"1.
Eksempel F8.
En oppløsning av 0,445 g m-klorperbenzoesyre i 5 ml kloroform tilsettes til en oppløsning av 1,21 g 2,2,2-trikloretyl-3- brom-3-metyl-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat under om-røring ved en temperatur mellom -5 og -10°C, og deretter omrøres blandingen i 1 time ved denne temperatur. Etter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med 51-ig vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og vann i den angitte rekkefølge og tørkes. Etter fjernelsen av oppløsningsmidlet ved destillasjon krystalliseres resten ved tilsetning av eter. De oppnådde krystaller omkrystalliseres fra etanol og man får 1,10 g 2,2,2-trikloretyl-3-brom-3-metyl-7-(2-fenylacetamido) cef am-"4-karboksylat-l-oksyd med smpeltepunkt 159 - 161°C.
Reaksjon G.
Eksempel Gl.
1,12 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-l-oksyd oppløses i 10 ml tørket metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes 0,36 g dimetylanilin under avkjøling til -15°C og deretter 0,6 g fosforpentaklorid, og blandingen omrøres i 3 timer. Til oppløsningen tilsettes 0,7 g vannfri metanol under avkjøling til -40°C og oppløsningen omrøres i 2 timer og i ytterligere 1 time ved -15°C. Etter omsetningen isoleres utfelte krystaller ved filtrering, vaskes med en liten mengde metylenklorid og tørkes, og man får 0,70 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-aminopenam-3-karboksylat-l-oksyd-hydroklorid med smeltepunkt 147 - 154°C (spaltning).
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 1820, 1800 og 1760 cm"<1>.
Eksempel G2.
10,8 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i 300 ml tørket metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes under avkjøling til -35°C 3,6 g tørket dimetylanilin og deretter 6,4 g fosforpentaklorid, og blandingen omrøres i 2\ time ved samme temperatur. Til oppløsningen tilsettes dråpevis 6,4 g vannfri metanol ved samme temperatur, og blandingen omrøres i 1 time ved -15°C. 6,5 ml vann tilsettes til oppløsningen og denne omrøres kraftig i 30 minutter. Etter omsetningen isoleres bunnfallet ved filtrering, vaskes med metylenklorid og med eter og tørkes, og man får 7,8 g pulverformet 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-aminopenam-3-karboksylat-hydroklorid.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3350 - 3400, 1790 og
1770 cm"l.
Eksempel 63.
0,53 g 2,2,2-trikloretyl-2-tiocyanatometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i 10 ml tørket metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes under avkjøling til en temperatur mellom -20 og -30°C 0,43 g dimetylanilin og deretter 0,23 g fosforpentaklorid, og blandingen omrøres i 1| time. Til oppløsningen tilsettes deretter dråpevis 0,34 g vannfri metanol, og oppløsningen omrøres i 5 timer. Ved 0°C tilsettes 7 ml vann til oppløsningen og blandingen omrøres i 10 minutter. Den vandige fasen fraskilles. Den vandige fasen innstilles på pH-verdi 9 ved tilsetning av IN vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med 10 ml etylacetat.
Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet destilleres fra. Resten oppløses i en liten mengde etylacetat og til denne oppløsningen tilsettes 0,1 g toluensulfonsyre-monohydrat og 5 ml etylacetat. Blandingen avkjøles og de utfelte krystaller isoleres ved filtrering, og man får 0,06 g 2,2,2-trikloretyl-2-tio-cyanatometyl-2-metyl-6-aminopenam-3-karboksylat-toluensulfonat med smeltepunkt 182 - 185°C (spaltning).
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 2150, 1795 og 1750 cm 1.
Reaksjon H.
Eksempel Hl.
Til en oppløsning av 1,95 g etylklorkarbonat i 120 ml tørket metylenklorid tilsettes dråpevis under avkjøling til -5°C
en oppløsning a<y>4,74 g N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycin og 1,83 g trietylamin i 50 ml tørket metylenklorid. Oppløsningen som inneholder et blandet anhydrid av N-(1-cyklopropyletoksy)kar-bonylf enylglycin og etylklorkarbonat fremstilt ved omrøring av den ovenfor angitte blanding i 1 time ved -5°C avkjøles til en temperatur mellom -30 og -35°C. Til denne oppløsning tilsettes dråpevis en oppløsning av 6,95 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-aminbpenam-3-karboksylat-hydroklorid og 3,0 g trietylamin i 100 ml tørket metylenklorid, og blandingen omrøres i 3 timer. Etter avsluttet omsetning vaskes reaksjonsblandingen med 5%- ig saltsyreopp-løsnig, vann, 5%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge og tørkes. Oppløsningsmidlet destilleres fra og mari får 9,7 g amorft 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)fenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat. IR-absorpsjonsspektrum (CHC13): 3410, 1785, 1765 og
1690 cm-1.
Eksempel H2.
En oppløsning av 1,4 g pivaloylklorid i 100 ml tørket metylenklorid tilsettes dråpevis under avkjøling til -5°C en opp-løsning av 1,81 g lH-tetrazol-l-eddiksyre og 1,4 g trietylamin i 30 ml tørket metylenklorid, og blandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur. Oppløsningen som inneholder blandet anhydrid av lH-tetrazol-l-eddiksyre og pivalinsyre avkjøles til -35°C,og oppløsningen tilsettes dråpevis en oppløsning av 4,0 g 2,2,2-tri-kloretyl- 2-brommetyl-2-mety1-6-aminopenam-3-karboksylat-hydroklorid og 2f0 g trietylamin i 80 ml tørket metylenklorid, og blandingen om-røres i 4 timer ved denne temperatur. Etter avsluttet omsetning opparbeides reaksjonsblandingen på lignende måteSDm beskrevet i eksempel Hl, og man får 3,85 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-brom-metyl-2-metyl-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 3250, 1783, 1765 og
168 5 cm ^.
Eksempel H3.
En oppløsning av 6,95 g 2,2,2-triklorétyl-2-brommetyl-2-metyl-6-aminopenam-3-karboksylat-hydroklorid og 3,0 g trietylamin i 100 ml tørket metylenklorid avkjøles til -25°C. Til denne opp-løsning tilsettes dråpevis en oppløsning av 4,5 g 3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karbonylklorid i 30 ml tørket metylenklorid, og blandingen omrøres i 3 timer ved samme temperatur. Etter avsluttet omsetning opparbeides reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel Hl, og man får 6,75 g oljeaktig 2,2,2-triklor-etyl- 2-brommetyl-2-metyl-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 3370, 1790, 1765 og 1670 cm"<1>
De følgende forbindelser fremstilles på samme måte som angitt i eksemplene Hl - 3.
Reaksjon J.
Eksempel Jl.
1 ml eddiksyre og 0,75 g sinkstøv tilsettes til en opp-løsning av 0,65 g 2,2,2-trikloretyl-2-acetyltiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat i 3 ml dimetylformamid under is-avkjøling og blandingen omrøres i 2 timer ved samme temperatur.
Etter omsetningen filtreres reaksjonsblandingen filtreres reaksjonsblandingen og filtratet helles ned i 20 ml 5°s-ig saltsyreoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørkes, oppløsningsmidlet destilleres fra, og man får 0,365 g av en olje. Etter oppløsningen av oljen i 0,7 ml aceton tilsettes til oppløsningen en oppløsning av 0,142 g N,N'-dibenzyletylendiamin-diacetat i 5 ml vann og utfelt pulver frafiltreres. Pulveret renses ved ny utfelning fra en blanding av metanol og vann og man får 0,211 g N,N'-dibenzyl-etylendiamin-2-acetyltiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 105 - 107°C.
Analyse:
Beregnet for ClgH19H205S2.1/2 C16H22<N>2<.H>2<0:>C 57,19 H 5,87 N 7,69
Funnet : C 57,18 H 5,58 N 7,44.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3300, 1772, 1690 og
1670 cm"<1>.
Eksempel J2.
1 ml eddiksyre og 0,80 g sinkstøv tilsettes til en opp-løsning av 0,95 g 2,2,2-trikloretyl-2-piperidinotiokarbonyltiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat i 5 ml dimetylformamid under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 time og 40 minutter. Etter omsetningen frafiltreres sinkstøvet og filtratet helles ned i etylacetat. Oppløsningen vaskes med 31-ig saltsyreoppløsning og deretter fire ganger med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter tørkingen avdestilleres oppløsningsmidlet og resten oppløses i en liten mengde metanol. Til denne oppløsning tilsettes en vandig opp-løsning av N,N'-dibenzyletylendiamin-diacetat, og bunnfallet isoleres ved filtrering og vaskes med vann, og man får 0,30 g N,N'- dibenzyletylendiamin-2-piperidinotiokarbonyltiometyl-2-metyl-6-(2-£enylacetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 100°C (spaltning).
Analyse:
Beregnet for C22H26°4<N>3<S>3<*>C16H22: C 57>03 H 6>22 N 8>87
Funnet : C 57,00 H 5,87 N 8,60.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3280, 1777 og 1660 cm 1.
Eksempel J3.
1,00 g2,2,2-trikloretyl-2-anilinometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i 5 ml dimetylformamin. Til denne oppløsning tilsettes 0,5 ml eddiksyre og deretter sinkstøv under avkjøling til -15°C, og blandingen omrøres i 6 timer. Etter omsetningen frafiltreres sinkstøvet og filtratet helles ned i etylacetat. Oppløsningen vaskes fire ganger med vann og tørkes med magnesiumsulfat. Etter tørking av avdestilleres oppløsningsmidlet, resten oppløses i en liten mengde metanol og krystalliseres ved tilsetning av vann. Pulveret isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes og man får 0,50 g 2-anilinometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 120°C.
Analyse:
Beregnet for C22<H>23<0>4<N>3.<1/>2 H20:C 60,81 H 5,56 N 9,67
Funnet : C 60,49 H 5,40 N 9,44..
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3400, 1780 og 1745 cm "K
Eksempel J4.
0,67 g 2,2,2-t.rikloretyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio-metyl-2-metyl-6 - [3-,(2-klorfenyl) -5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat oppløses i 5 ml dimetylf ormamid. Til denne oppløsning tilsettes 0,8 ml eddiksyre og 0,7 g sinkstøv under avkjøling til -15°C og blandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur. Etter omsetningen frafiltreres sinkstøvet, filtratet helles ned i 20 ml 51-ig saltsyreoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørkes og oppløsningsmidlet destilleres fra. Resten oppløses i 0,8 ml metanol, og til denne oppløsningen tilsettes en oppløsning av 0,18 g N,N'-dibenzyletylendiamin-diacetat i 5 ml vann, og bunnfallet isoleres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes,
og man får 0,24 g N,N<1->dibenzyletylendiamin-2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-2-metyl-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboks-amido]penam-3-karboksylat med smeltepunkt 117 - 119°C (spaltning).
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3400, 1778 og 1665 cm 1.
Eksempel J5.
0,6 g 2,2,2-trikloretyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio-metyl-2-metyl-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat oppløses i 5 ml dimetylformamid. Til denne oppløsning tilsettes 0,9 ml eddiksyre og 0,8 g sinkstøv under avkjøling til -15°C, og blandingen omrøres i \\ time ved denne temperatur. Etter omsetningen frafiltreres sinkstøvet og filtratet helles ned i 20 ml 51-ig salt-syreoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med
vann og tørkes, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Resten krystalliseres av eter, og man får 0,25 g 2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio-metyl-2-metyl-6-[2-(1H-tetrazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 152 - 154°C.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3230, 1780, 1738 og
1692 cm ^.
Eksempel J 6.
0,94 g 2,2,2-trikloretyl-2-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio-metyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i 5 ml dimetylformamid. Til denne oppløsning tilsettes under isavkjøling 0,7 ml eddiksyre og deretter 0,80 g sinkstøv under omrøring og blandingen omrøres i 2\ time. Etter omsetningen frafiltreres sink-støvet og filtratet oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes med 31-ig saltsyreoppløsning, tre ganger med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter tørking avdestilleres oppløsningsmidlet og resten oppløses i en liten mengde metanol og krystalliseres deretter ved tilsetning av et vandig oppløsning av 0,36 g N,N'-dibenzyletylen-diamindiacetat. Krystallene isoleres ved filtrering, vaskes med en blanding av etanol og vann og tørkes og man får 0,50 g 2-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-2-mety1-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 150 - 152°C (spaltning).
Analyse:
Beregnet for C18H1804N6S2.1/2C16H22N2.l/2 H20: C54,48 H 5,28
N 17,17
Funnet : C 54,45 H 5,29
N 17,00.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3370, 1763 og 1674 cm 1.
Eksempel J7.
1,5 g 2,2,2-trikloretyl-2-klormetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i 8 ml tørket diemtylformamid,
og til denne oppløsning tilsettes 1,5 ml maursyre og deretter 1,5 g sinkstøv under omrøring og isavkjøling. Etter omrøring i 2 timer ved denne temperatur frafiltreres sinkstøvet og vaskes med 5 ml dimteyl-formamid. Filtratet og vaskevæskene tilsettes til en blandet, kald opplø-sning av 30 ml etylacetat og 15 ml 5%-ig saltsyre. Etter ekstraksjon med etylacetat vaskes ekstraktet med vann og tørkes over magnesiumsulf at. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved destillasjon under redusert trykk får man 1,16 g av et gummiaktig materiale som krystalliseres fra ét blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og isopropyleter, og man får 660 mg 2-klormetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 110 - 112°C -(spaltning).
Analyse:
Beregnet for<C>^H^N^SCl: C 52,10 H 4,65 N 7,60 S 8,69 Cl 9,61 Funnet : C 51,90 H 4,73 N 7,46 S 8,67 Cl 9,84.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3325, 1788, 1730 og
1635 cm 1.
Eksempel J8.
0,90 g 2,2,2-trikloretyl-2-(benzotiazol-2-yl)tiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i 5 ml dimetylformamid. Til denne oppløsning tilsettes 0,7 ml eddiksyre under isavkjøling og deretter 0,80 g sinkstøv under omrøring og deretter omrøres blandingen i 2 timer. Etter frafiltrering av sinkstøvet opp-løses filtratet i etylacetat, oppløsningen vaskes med 3%-ig salt-syreoppløsning, deretter tre ganger med vann og tørkes deretter over magnesiumsulf at. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved destillasjon oppløses resten i en liten mengde aceton. Til denne oppløsningen tilsettes en oppløsning av 250 mg natrium-2-etylheksanoat i 5 ml aceton, og oppløsningen inndampes igjen. Resten krystalliseres ved tilsetning av etanol, krystallene isoleres ved filtrering, vaskes med en liten mengde etanol og tørkes, og man får 0,50 g natrium-2-(benzotiazol-2-yl) ■ tiomety1-2-mety1-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 200°C (spaltning).
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3400, 1760, 1670 og
1600 cm<-1>.
Eksempel J9.
0,80 g 2,2,2-trikloretyl-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i 5 ml dimetylformamid. Til denne oppløsning tilsettes 0,5 ml eddiksyre
og deretter 0,80 g sinkstøv under isavkjøling og blandingen omrøres i 2 timer. Sinkstøvet frafiltreres og filtratet oppløses i etylacetat.
Oppløsningen vaskes med 51-ig saltsyreoppløsning og deretter fire ganger med vann og tørkes med magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved destillasjon oppløses resten i en liten mengde etylacetat og til oppløsningen tilsettes en oppløsning av 250 mg natrium-2-etylheksanoat i 5 ml aceton, og deretter inndampes opp-løsningen. Resten pulveriseres fra etylacetat, og pulveret omkrystalliseres fra etanol. Krystallene isoleres ved filtrering, vaskes med etanol og tørkes, og man får 0,28 g natrium-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiomety1-2-mety1-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 185 - 186°C (spaltning).
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3200, 1757, 1670 og
16 2 5 cm 1.
Ved å gå frem på lignende måte får man 2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 164,5 - 165,5°C.
Reaksjon K.
Eksempel Kl.
454 mg metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 20 ml metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes 5 ml metanol og deretter ved 0°C 0,124 g bortrifluorideterat. Blandingen omrøres i 3 timer ved denne temperatur og i ytterligere 2 timer ved 5 - 10°C. Etter om-
setningen vaskes blandingen med 5$-ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med vann. Etter tørking av blandingen inndampes denne og den oljeaktige resten (250 mg) renses ved kolonnekromatografi på silikagel, og man får oljeaktig metyl-3-metyl-3-metoksy-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (CHC-13) : 3400 , 1772 , 1739 og
1688 cm"<1>.
Eksempel K2.
1,06 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio- a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 20 ml metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes 0,28 g anilin og deretter 0,80 g sølvfluorborat, og blandingen omrøres i 2 dager ved værelsetemperatur. Etter omsetningen filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet vaskes med fortynnet vandig fosforsyreoppløsning og deretter med vann. Etter tørking av blandingen inndampes denne og resten renses ved kolonnekromatografi på 25 g silikagel, og man får 0,38 g metyl-3-metyl-3-anilino-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat med smeltepunkt 129 - 130°C.
Eksempel K3.
1,26 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 15 ml etylacetat. Til denne oppløsning tilsettes 5 ml eddiksyre, og deretter 0,68 g sølvacetat under omrøring ved værelsetemperatur. Blandingen omrøres i 4 timer ved denne temperatur. Etter omsetningen filtreres reaksjonsblandingen, filtratet vaskes med vann og deretter med 51-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsnhg. Oppløsningen filtreres igjen, filtratet vaskes med vann og tørkes. Oppløsnings-midlet destilleres fra og resten renses ved tynnsjiktskromatografi ved anvendelse av en blanding av aceton og benzen (1:9)., og man får amorft 2,2,2-trikloretyl-3-acetoksy-3-metyl-7-(2-fenylacetamido)-cefam-4-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3425, 1780, 1750 og
1680 cm<-1>.
Eksempel K4.
2,12 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 80 ml metanol. Til denne oppløsning tilsettes 0,68 g sølvnitrat, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 28 timer. Etter omsetningen filtreres bunnfallet fra og filtratet inndampes. Den oppnådde rest
ekstraheres med etylacetat, ekstraktet vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet destilleres fra, og den oppnådde rest renses
ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 620 mg svak gul olje av metyl-3-metoksy-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat. 1688cm -1. IR-absorpsjonsspektrum (CHC1,): 3400, 1772, 1739 og
Samme resultat oppnåes ved å anvende metylenklorid som oppløsningsmiddel og sølvfluorborat i stedet for sølvnitrat.
Eksempel K5.
0,53 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2- yl)-ditio- a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 20 ml metanol. Denne oppløsning tilsettes 0,17 g sølvacetat, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 39 timer. Etter omsetningen opparbeides reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel Kl, og man får 200 mg oljeaktig metyl-3-metyl-3-metoksy-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylåt.
Eksempel K6.
En blanding av 0,53 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat, 0,3 g merkuriacetat og 20 ml metanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Etter omsetningen opparbeides reaksjonsblandingen på lignende måte som angitt i eksempel Kl, og man får 180 mg oljeaktig metyl-3-metyl-3-metoksy-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat.
Eksempel K7.
0,53 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 20 ml metanol. Denne oppløsning tilsettes 0,27 g merkuriklorid, og blandingen oppvarmes deretter under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etter omsetningen opparbeides reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel Kl, og man får 220 mg oljeaktig metyl-3- mety1-3-metoksy-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat.
Eksempel K8.
0,53 g metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 20 ml metanol. Denne oppløsning tilsettes 0,15 g kuprioksyd, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 72 timer. Etter omsetningen opparbeides reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i
eksempel Kl, og man får 50 mg oljeaktig metyl-3-metyl-3-metoksy-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat.
Eksempel K9.
0,63 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-
r
(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat og 0,19 g p-toluensulfonsyre-monohydrat oppløses i en blanding av 15 ml metanol og 5 ml metylenklorid. Blandingen omrøres i 4| time ved 50°C. Etter omsetningen destilleres metanol og metylenklorid fra og resten oppløses i 10 ml etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann og deretter tørkes den over magnesiumsulfat. Etter fjernelsen av opp-løsningsmidlet ved destillasjon renses resten ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 120 mg 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-3-metoksy-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat med smeltepunkt 132 - 133 °C.
De følgende forbindelser fremstilles ved å anvende fremgangsmåten i eksemplene Kl - 9: 1) 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-3-azido-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat, smp. 136 - 140°C, 2) 2,2,2-trikloretyl-3-mety1-3-hydroksy-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat, smp. 169 - 171°C, 3) 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-3-isopropoksy-7-(2-fenylacetamido)-cefam-4-karboksylat (olje), 4) l-cyklopropyletyl-3-metyl-3-anilino-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat (faryeløs olje), 5) 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-3-anilino-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat (olje),
6) 3-anilino-3-metyl-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylsyre,
smp. 119 - 123°C (spaltning).
Reaksjon L.
Eksempel LI.
En blanding av 1,08 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat, 0,26 g natriumazid>20 ml aceton og 4 ml vann omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur. Aceton destilleres fra under redusert trykk og resten ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann, mettet vandig na-triumhydrogenkarbonatoppløsning, deretter med vann, og tørkes deretter, over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet destilleres fra under redusert trykk og en liten mengde eter tilsettes til resten, og man får 170 mg farveløse krystaller som består av 2,2,2-trikloretyl-3-azido-3-metyl-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat. Materialet omkrystalliseres fra karbontetraklorid, og man får krystaller med smeltepunkt 136 - 140°C.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3310, 2110, 1770, 1746
og 1658 cm
Eksempel L2.
0,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i 5 ml absolutt dimetylsul-foksydv Til denne oppløsning tilsettes 0,20 g sølvfluorborat, og deretter omrøres blandingen under utelukkelse av lys i 3 timer ved værelsetemperatur. Til oppløsningen tilsettes en oppløsning av
0,1 g trietylamin i 0,5 ml dimetylsulfoksyd, og oppløsningen om-røres i ytterligere 5 timer, og får deretter stå natten over ved værelsetemperatur. Bunnfallet filtreres fra, og filtratet helles ned i isvann og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørkes. Etter fjernelsen av oppløsningsmidlet ved destillasjon under redusert trykk krystalliseres resten fra en liten mengde eter, og man får 280 mg farveløse krystaller av 2,2,2-trikloretyl-3-hydroksy-3-metyl-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat (581 av teoretisk). Materiale omkrystalliseres fra et blandet oppløsningsmid-del av benzen og N-heksan og man får farveløse nåler med smeltepunkt 169 - 171°C.
Analyse:
Beregnet for C18<H1>9N2<0>5<S>C13: C 44,87 H 3,97 N 5,81 S 6,66 Cl 22,0 Funnet : C 45,08 H 3,93 N 5,75 S 6,45 Cl 21,9
Eksempel L3.
0,55 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat oppløses i en blanding av 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml metanol. Denne oppløsning tilsettes 0,24 g sølv-fluorborat under avkjøling og blandingen omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes og resten oppløses i kloroform. Oppløs-
ningen vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelsen av oppløs-ningsmidlet ved destillasjon underkastes resten kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel. De opp-nådderkrys taller omkrystalliseres fra karbontetraklorid, og man får 0,27 g 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-3-metoksy-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat med smeltepunkt 132 - 133°C.
Et lignende resultat oppnås ved anvendelse av metylenklori i stedet for tetrahydrofuran.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3300, 1780, 1760 og
1683 cm<1>.
Eksempel L4.
0,55 g 2,2,2-trikloretyl-3-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenyl-acetamidp)penam-3-karboksylat oppløses i en blanding av 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml isopropanol. Denne oppløsning tilsettes 0,24 g sølvfluorborat under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes og den oppnådde rest oppløses i kloroform. Oppløsningen vaskes med en mettet og vandig natriumhydrogenkarbo-natoppløsning og vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjernelsen av oppløsningsmidlet ved destillasjon renses resten ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel,
og man får 0,10 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-3-metyl-3-isopropoksy-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 3300, 1760, 1750 og
1670 cm"<1>.
Eksempel L5.
0,88 g metyl-2-brommetyl-2-mety 1.-6-(2-f enoksyacetamido)-penam-3-karboksylat oppløses i 13 ml metylenklorid som inneholder metanol. Denne oppløsning tilsettes 0,45 g sølvf luorborat, og blandingen omrøres i 2 timer. Etter omsetningen filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet vaskes med fortynnet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og deretter med vann. Oppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten underkastes kolonnekromatografi på 25 g silikagel og elueres med kloroform. Eluatet oppdeles i fraksjoner på ca. 20 ml og fraksjonene 7-10 kombineres. Oppløsnings-midlet destilleres fra, og man får 0,60 g metyl-3-metoksy-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (CHC13): 3400, 1772, 1739 og
1688 cm"1.
De følgende forbindelser oppnås ved å gå frem som i eksemplene LI - 5. 1) Metyl-3-anilino-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat, smp. 129 - 130°C, 2) l-tyklopropyletyl-3-anilino-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat (farveløs olje), 3) 2,2,2-trikloretyl-3-anilino-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat (olje), 4) 3-anilino-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylsyre.
Reaksjon M.
Eksempel Ml.
0,28 g anilin tilsettes til en oppløsning av 1,10 g 2,2,2-trikloretyl-3-brom-3-metyl-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat i 15 ml metylenklorid. Oppløsningen tilsettes 0,45 g sølvfluorborat under isavkjøling og omrøring, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 4 timer. Etter omsetningen filtreres blandingen, og filtratet vaskes med fortynnet vandig fosforsyre og deretter med vann. Oppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten underkastes kolonnekromatografi på 25 g silikagel under anvendelse av kloroform. Fraksjonene 12 - 13 av fraksjoner, som hver er oppdelt på 20 ml, inndampes, og man får oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-3-anilino-3-metyl-7-(2-fenylacetamido)cefam-4-karboksylat.
IR-absorpsjonsspektrum (CHC13): 3420, 1772, 1750 og
1680 cm"1.
De følgende forbindelser fremstilles ved å gå frem som beskrevet i eksempel Ml.
Eksempel NI.
0,4 g l-cyklopropyletyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-anilinotio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 10 ml tørket metylenklorid. Til denne oppløsning tilsettes dråpevis en oppløsning av 50 mg bortrifluorideterat i 3 ml tørket metylenklorid ved 0°C,
og blandingen omrøres i 5 timer ved denne temperatur. Etter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med 51-ig vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og flere ganger med vann og deretter tørkes den.. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved destillasjon renses den oppnådde oljen ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av
kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 198 mg 1-cyklopropyletyl-3-anilino-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat i form av en farveløs olje.
IR-absorpsjonsspektrum (film): 3300, 1777,1740 og 1690 cm"<1>.
Eksempel N2.
170 mg metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-4-anilinotio-a-isopropenyl-l-azetidinacetat oppløses i 4 ml tørket metylenklorid. Denne oppløsning tilsettes dråpevis en oppløsning av 25 mg bortrifluorideterat i 2 ml tørket metylenklorid under isavkjøling, og blandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur. Etter omsetning vaskes reaksjonsblandingen med 5%-ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann og tørkes. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved destillasjon underkastes oljen kolonnekromatografi på silikagel. under anvendelse av kloroform som kremkalliirgsmiddel, og man får 80 mg metyl-3-anilino-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylat med smeltepunkt 129 - 130°C fra fraksjonene 5 - 8 av fraksjjner på hver 50 ml.
IR-absorpsjonsspektrum (CHClj): 3420, 1775, 1736 og 1691 cm-1. På lignende måte fremstilles 3-anilino-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylsyre; smeltepunkt 119 - 123°C (spaltning).
Reaksjon 0.
ReaksjDn 01.
142 mg l-cyklopropyletyl-3-anilino-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido) cef am-4-karboksylat oppløses i 1,5 ml isavkjølt trifluoreddiksyre, og blandingen omrøres i 1 time under isavkjøling. Ettér omsetningen inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk. Resten oppløses ved tilsetning av etylacetat og ekstraheres med 51-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Ekstraktet innstilles på pH-verdi 2 ved tilsetning av 5%-ig saltsyre og ekstraheres igjen med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørkes og oppløsnings-midlet destilleres fra. Den amorfte rest oppløses i metanol, og til denne oppløsning tilsettes litt etter litt vann. Bunnfallet isoleres
ved filtrering og tørkes, og man får 62 mg 3-anilino-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylsyre i form av et pulver med smeltepunkt 119 - 123°C (spaltning).
Analyse:
Beregnet for C22H2305N3S. 3/2 H20: C 56,40 H 4,95 N 8,97 Funnet : C 56,57 H 5,05 N 8,97.
IR-spektrum (Nujol): 3300, 1770, 1735 og 1665 cm"<1>.
På lignende måte fremstilles 3-brom-3-metyl-7-(2-fenoksyacetamido) cefam-4-karboksylsyre (amorft).
Reaksjon P.
Eksempel Pl.
0,16 g 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol oppløses i en blanding av 5 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,5 og 10 ml aceton. Denne oppløs-ning tilsettes 0,54 g 2 , 2,2-trikloretyl-2-brbmmetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat, og blandingen omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat, og etylacetatfasen vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet destilleres fra ekstrakten, og resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel og fra fraksjonene 5 - 9 av fraksjoner på hver 30 ml får man 0,24 g 2,2,2-triklorety1-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)ditip-a-propenyl-l-azetidinacetat med smp. 108 - 109°C.
IR-absorpsjonsspektrum (Nujol): 3280, 1788, 1760 og 1654 cm"<1.>
Eksempel P2.
0,20 g 2-merkaptobenzotiazol oppløses i en blanding av 15 ml fosfatpuffer med pH-verdi 6,7 og 15 ml dioksan. Oppløsningen tilsettes 0,54 g 2,2, 2>-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6- (2-f enylacetamido)penam-3-karboksylat, og blandingen omrøres i 7 timer ved værelsetemperatur. Dioksan avdestilleres fra blandingen og resten ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med 2%- ig vandig kaliumkarbonatoppløsnir
og vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved destillasjon renses resten ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og fra fraksjonene 4 - 6 av fraksjoner på hver 30 ml^får man 0,10 g 2,2,2-trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-propenyl-l-azetidinacetat med smelte-
. punkt 140 - 141°C.
Eksempel P3.
0,4 g 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiol oppløses i en blanding av 20 ml fosfatpuffer med pH-verdi 7,3 og 20 ml aceton. Oppløsningen tilsettes en oppløsning av 0,80 g metyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat i 10 ml aceton, og blandingen omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur. Etter avsluttet omsetning destilleres aceton fra reaksjonsblandingen og resten ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og vann og tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet destilleres fra. Resten underkastes kolonnekromatografi på 60 g
silikagel og elueres med kloroform. Eluatet oppdeles i fraksjoner på hver ca. 30 ml og fra fraksjonene 11- 13 får man 0,22 g oljeaktig metyl-2-oks0-3-(2-fenoksyacetamido)-4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-ditio-ct-propenyl-l-azetidinacetat.
IR-absorpsjonsspektrum (kloroform): 3430, 1779, 1742 og 16 9 2 cm 1.
Fra fraksjonene 8 - 10 av fraksjonene ovenfor får man 0,30. g oljeaktig 4,4-ditio-bis-[metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacetamido)-a-propenyl-l-azétidinacetat].
IR-absorpsjonsspektrum (film): 3280, 1770, 1740 og 1680 cm<-1.>De følgende forbindelser fremstilles ved å gå frem på samme måte som i eksemplene Pl - 3:
Claims (35)
- I det følgende er det gjengitt forskjellige fremgangsmåter og produkter som er avfattet som krav 1-35. Disse skal imidler-tid ikke representere krav, men utgjør en del av beskrivelsen. 1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, og A betegner en gruppe med den generelle formelhvor R^ betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og R betegner resten av en tiolforbindelse HR 4, eller forbindelser ".med - den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og R 5 betegner amino eller resten av et amin, eller forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, eller forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe, som kan omdannes til resten av en nukleofil, omsettes med en nukleofil.
- 2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R <2> betegner eventuelt beskyttet karboksy,., R <3> betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og R 4 betegner resten av en tiolforbindelse HR^, eller forbindelser med den generelle formel'12 3 5 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og R betegner amino eller resten av en amin, eller forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, eller forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, omsettes med en nukleofil.
- 3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner-eventuelt substituert amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, RJ betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert vedat forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og R 4 betegner resten av en tiolforbindelse HR <4> omsettes med en nukleofil.
- 4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel. hvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2betegner eventuelt beskyttet' karboksy, R 3 betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og R betegner amino eller resten av et amin, omsettes med en nukleofil.
- 5. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R betegner eventuelt substituert amino, R betegner eventuelt beskyttet karboksy, R 3 betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, kar ak ter i"sert ved at forbindelse med den generelle formel1hvor R 1, R 7 og R 3har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, omsettes med en nukleofil.
- 6. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, R 3betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, omsettes med en nukleofil.
- 7. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2betegner eventuelt beskyttet karboksy, R^ betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og R betegner resten av en tiolforbindelse HR 4, eller forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning og R 5 betegner amino eller resten av et amin, eller forbindelse med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, eller forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, omsettes med en nukleofil.
- 8. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2betegner eventuelt beskyttet karboksy, R"* betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formel ;hvor R <1> , R^ og R*^ har den ovenfor angitte betydning, og R <4> betegner resten av.en tiolforbindelse HR <4> , omsettes med en nukleofil.
- 9. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2betegn.er eventuelt beskyttet karboksy, R betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R. 3 har den ovenfor angitte betydning, og R 5 betegner amino eller resten av en amin, omsettes med en nukleofil.
- 10. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R betegner eventuelt substituert amino, R betegner eventuelt beskyttet karboksy., R betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, omsettes med en nukleofil.
- 11. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2betegner eventuelt beskyttet karboksy, R betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z betegner en gruppe som kan omdannes til resten av en nukleofil, omsettes med en nukleofil.
- 12. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2betegner eventuelt beskyttet karboksy, R 3 betegner lavere alkyl, og R 5 betegner amino eller resten av en amin, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R 1, R 2 , R 3 og R 5 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en Lewis-syre.
- 13. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt subst• ituert amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, og A betegner en gruppe med den generelle formelhvor R betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelser med den generelle fn rmp1hvor R 1, R 2 og A har den ovenfor angitte betydning, oksyderes.
- 14. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, R 3betegner lavere alkyl, og Y betegner resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formel.hvor R 1, R 2 , R <3> og Y har den ovenfor angitte betydning, oksyderes.
- 15. Fremgangsmåte til fremstilling av/ forbindelse med den generelle formelhvor R X betegner eventuelt substituert amino, R 7betegner eventuelt beskyttet karboksy, R betegner lavere alkyl, og Z' betegner halogen, karakterisert ved at forbindelse med/den generelle formelhvor R 1, R 2 , R 3 og Z' har den ovenfor angitte betydning, oksyderes.
- 16. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, R <3> betegner lavere alkyl, X betegner -S- eller t , og Y <1> betegner halogen eller -S-resten av en nukleofil, eller salter av disse, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R 2 , R 3 , X og Y' har den ovenfor angitte betydning, og R' 1 betegner beskyttet amino, underkastes elimineringsreaksjon på aminobeskyttelsesgruppen.
- 17. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R" 1 betegner acylamino, R <2> betegner eventuelt beskyttet karboksy, R betegner lavere alkyl, X betegner -S- eller <0>J g_> og Y' betegner halogen eller resten av en nukleofil, karakterisert ved at forbindelse med den generelle £ormel ru _v-hvor R 2 , R 3, X og Y' har den ovenfor anførte betydning eller et salt derav,omsettes med et acyleringsmiddel.
- 18. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R betegner eventuelt beskyttet amino, R betegner lavere alkyl, X betegner -S- eller , og Y' betegner halogen eller resten av en nukleofil, eller salter av disse, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 3 , X og Y' har den ovenfor angitte betydning, og R' 2betegner beskyttet karboksy, underkastes elimineringsreaksjon på kar-boksybeskyttelsesgruppen.
- 19. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formelhvor R betegner eventuelt beskyttet amino, R betegner lavere alkyl, X betegner -S- eller_^r_, og Y1 betegner halogen eller resten av en nukleofil, eller salter av disse, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 3 , X og Y' har den ovenfor angitte betydning, og R1 2 betegner beskyttet karboksy, underkastes elimineringsreaksjon på kar-boksybeskytteIsesgruppen.
- 20. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt beskyttet amino, R 2 betegner eventuelt beskytr tet karboksy, R <3> betegner lavere alkyl, og Z' betegner halogen, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R , R og R . har den ovenfor angitte betydning, og R betegner resten av en tiolforbindelse HR <4> , eller forbindelse med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og R 5 betegner amino eller resten av en. amin, omsettes med et hydrogenhalogenid eller et metallhalogenid.
- 21. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt beskyttet amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, R betegner lavere alkyl, og Z' betegner halogen, karaktérisert ved at forbindelse med den generelle formel..hvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og R 4 betegner resten av en tiolforbindelse HR4, eller forbindelse med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og R 5 betegner amino eller resten av et amin, omsettes med et hydrogenhalogenid eller et metallhalogenid til dannel-se av forbindelser med den generelle formelhvor R 1, R 2 , R 3 og Z <1> har den ovenfor angitte betydning, hvoretter de oppnådde forbindelser underkastes omdannelsesreaksjon.
- 22.Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt beskyttet amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, R 3 betegner lavere alkyl, og R 4 betegner resten av en tiolforbindelse HR <4> , karakterisert ved at forbindelse med den generelle formelhvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, og Z" betegner resten av en syre, omsettes med en tiolforbindelse eller et salt av denne.
- 23. Forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formelhvor R 1 betegner eventuelt beskyttet amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, X betegner -S- eller ®, og A' betegner en gruppe -S- med den generelle formelhvor R betegner lavere alkyl, og Y" betegner resten av en sterk nukleofil.
- 24. Forbindelse som angitt i krav 23, karakterisert ved at de har den generelle formelhvor R 1, R 2 , R 3, X og Y" har den ovenfor angitte betydning.
- 25. Forbindelse som angitt i krav 24, karakterisert ved at R 1 betegner amino eller acylamino, R 2 betegner karboksy eller en beskyttet karboksygruppe, for eksempel en ester, et syreamid, et syreanhydrid eller et karboksysalt, R 3 betegner lavere alkyl, X betegner -S- eller Jj\ , og Y" betegner resten av en sterk nukleofil, -s- for eksempel azido, tiocyanato, arylamino, acyltio, heterocyklisk tio og heterocyklisk tiokarbonyltio.
- 26. Forbindelser som angitt i krav 24, karakterisert ved at R <1> betegner amino,.fenyl(lavere)alkanoylamino, fenoksy(lavere)alkanoylamino, N-lavere alkoksykarbonylfenylglycylamino, 3-halogenfenyl-5-(lavere)alkylisoksazol-4-ylkarboksamido eller tetra-2 zoyl(lavere)alkanoylamino, R betegner karboksy, lavere alkoksykarbonyl, trihalogen(lavere)alkoksykarbonyl eller et karboksysalt med metall eller en N,N'-fenyl(lavere)alkyl(lavere)-alkylendiamin, R <3> betegner lavere alkyl, X betegner -S- eller , og Y" betegner azido, tiocyanato, arylamino, lavere alkanoyltio, pyridyltio, lavere alkylsubstituert tiadiazolyltio, lavere alkylsubstituert imidazolyltio, lavere alkylsubstituert tetrazolyltio, benzotiazolyltio eller piperidinotiokarbonyltio.
- 27. Forbindelser som angitt i krav 24, karakterisert ved at R <1> betegner amino, fenylacetamido, fenoksyacetamido, N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycylamino, 3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-ylkarboksamido eller lH-tetrazol-l-ylacetamido, R2 betegner karboksy, metoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller et karboksysalt med natrium eller N,N'-dibenzyletylendiamin, R betegner metyl, X betegner -S- eller , og Y" betegner azido, tiocyanato, anilino, acetyltio, 4-pyrid^ ltio, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltio, 1-metylimidazol-2-yltio, l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio, benzo£ iazol-2-yltio eller piperidinotiokarbonyltio.
- 28. Forbindelser som angitt i krav 23, karakterisert ved at de har den generelle/ f:ormelhvor R 1, R 2 , R 3, X og Y' har de samme betydninger som angitt i krav 23,
- 29. Forbindelser som angitt i krav 28, karakterisert ved at R 1 betegner amino eller acylamino, R 2 betegner karboksy eller beskyttet karboksy, for eksempel ester, syreamid, syreanhydrid 3 eller karboksysalt, R betegner lavere alkyl, X betegner -S-, og Y" betegner azido eller arylamino.
- 30. Forbindelser som angitt i krav 28, karakterisert ved at R <1> betegner fenyl(lavere)alkanoylamino eller fenoksy(lavere) alkanoylamino, R <2> betegner karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller trihalogen(lavere)alkoksykarbonyl, R"^ betegner lavere alkyl, og Y" betegner azido eller arylamino.
- 31. Forbindelser som angitt i krav 28, karakterisert 1 2 ved at R betegner fenylacetamido eller fenoksyacetamido, R betegner karboksy, metoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, R 3 betegner metyl, og Y" betegner azido eller anilino.
- 32. Forbindelser med den generelle formelhvor R" <1> betegner amino, tetrazolyl(lavere)alkanoylamino eller 3-halogenfenyl-5-(lavere)alkylisoksazol-4-ylkarboksamido, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, R 3 betegner lavere alkyl, X betegner -S- eller_^ _, og Z' betegner halogen.
- 33. Forbindelser som angitt i krav 32, karakterisert ved at R'"1 betegner amino, tetrazolyl(lavere)-alkanoylamino eller 3-halogen-5-(lavere)alkylisoksazol-4-ylkarbbksamido, R betegner lavere alkyl, X betegner -S- eller , og Z' betegner halogen.
- 34. Forbindelser som angitt i krav 32, karakterisert ved at R1"1 betegner amino, 1H-tetrazol-1-yl-acetamido eller 3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-ylkarboksamido, R 2betegner 2 , 2 , 2^-trikloretoksykarbonyl, R 3 betegner metyl, X betegner -S- eller°8 Z' betegner brom.
- 35. Forbindelser med den generelle formelhvor R betegner eventuelt substituert amino, R betegner eventuelt beskyttet karboksy, R <3> betegner lavere alkyl, og Z' betegner halogen.
Applications Claiming Priority (18)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10555972A JPS4962493A (no) | 1972-10-20 | 1972-10-20 | |
JP11234872A JPS5531788B2 (no) | 1972-11-08 | 1972-11-08 | |
JP11738472A JPS5550955B2 (no) | 1972-11-22 | 1972-11-22 | |
JP47120173A JPS5232017B2 (no) | 1972-11-30 | 1972-11-30 | |
JP11987372A JPS4977112A (no) | 1972-12-01 | 1972-12-01 | |
JP12557572A JPS5530517B2 (no) | 1972-12-13 | 1972-12-13 | |
JP12557372A JPS5531791B2 (no) | 1972-12-13 | 1972-12-13 | |
JP12557672A JPS5549585B2 (no) | 1972-12-13 | 1972-12-13 | |
JP12557272A JPS5531789B2 (no) | 1972-12-13 | 1972-12-13 | |
JP12663772A JPS5531794B2 (no) | 1972-12-15 | 1972-12-15 | |
JP12866072A JPS5531790B2 (no) | 1972-12-20 | 1972-12-20 | |
JP12865972A JPS5531795B2 (no) | 1972-12-20 | 1972-12-20 | |
JP47128658A JPS5929597B2 (ja) | 1972-12-20 | 1972-12-20 | 2−置換アルキル−2−アルキルペナム−3−カルボン酸類の製造法 |
JP12865772A JPS5550956B2 (no) | 1972-12-20 | 1972-12-20 | |
JP12890272A JPS5641634B2 (no) | 1972-12-21 | 1972-12-21 | |
JP22707372 | 1972-12-22 | ||
JP48087108A JPS5946951B2 (ja) | 1973-08-01 | 1973-08-01 | 3−置換セフエム−4−カルボン酸−1−オキサイド類の製造法 |
NO406473 | 1973-10-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO750388L true NO750388L (no) | 1974-04-26 |
Family
ID=34842168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO75750388A NO750388L (no) | 1972-10-20 | 1975-02-06 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO750388L (no) |
-
1975
- 1975-02-06 NO NO75750388A patent/NO750388L/no unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3954732A (en) | Penam and cepham derivatives and preparation thereof | |
US4009159A (en) | Halogenated penam derivatives and the preparation thereof | |
CA1070672A (en) | Azetidinone compounds | |
CA1080695A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
DE3148020A1 (de) | 2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung | |
US4385176A (en) | Process for preparation of 2-lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives | |
US4084049A (en) | Cepham derivatives | |
NL8004024A (nl) | Nieuwe gesubstitueerde alkyloximeverbindingen van 7-(2-amino-4-thiazolyl) aceetamidocefalosporaan- zuur, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. | |
NO750388L (no) | ||
US4113940A (en) | 7-amino 2-lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and processes for preparation thereof | |
CH622799A5 (no) | ||
NO750390L (no) | ||
EP0215739A1 (de) | Synthese von Beta-Lactamverbindungen | |
US4203897A (en) | Penam derivatives | |
DE2633005A1 (de) | Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4308380A (en) | 2-Lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives | |
KR790001314B1 (ko) | 펜암 유도체의 제조방법 | |
US4416817A (en) | 3-Methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production | |
US4267340A (en) | Disulfide substituted oxazetidine derivatives | |
CH627756A5 (en) | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds | |
KR790001556B1 (ko) | 2, 3-저급알킬렌펜암-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
DE2358178C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,3-Methylen-6-amino-penicillansäure Derivaten | |
KR790001446B1 (ko) | 2,3-저급 알킬렌 펜암-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
DE2352199A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penamund cepham-derivaten | |
KR790001543B1 (ko) | 2, 3-저급알킬렌펜암-3-카르복실산 유도체의 제조방법 |