NO741983L

NO741983L -

Info

Publication number: NO741983L
Application number: NO741983A
Authority: NO
Inventors: A Amann; J Kunze; H G Vilhuber; H Giertz; A Franke
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1973-06-07
Filing date: 1974-05-31
Publication date: 1975-01-06
Also published as: FR2232305A1; ES430543A1; SE7407409L; BE816071A; DE2329037A1; DK302974A; JPS5035136A; ES427041A1; ZA743600B; NL7407563A

Description

"Fremgangsmåte til fremstilling av 3-(4_bifenylyl)-propionsyrer og amider, nitriler og salter derav."

Den /'foreliggende oppfinnelse angår nye ^- bifenylyl-pr(ojpion-syrer, deres amider og nitriler og farmakologisk forenlige salter, som utmerker seg ved verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt ■ anti-inflammatoriske egenskaper, samt legemidler inneholdende disse forbindelser.

Substituerte 2-bifenylalkansyrer, eksempelvis 2-(4~bifenylyl)-smørsyre (kjent under handelsnavnet LIOSOL (<R>) fra firma Maggioni), 2-(4-bifenyl)-propionsyrer med tre halogensubstituenter på bifenyl-resten, beskrevet i DT-OS 2 214 56I, eller 2-/~4-(l<*->cyklohek^éhyl)-fenyl 7~Propionsyre, en forbindelse hvor fenylringen er delvis hyd-rert, beskrevet i BE-PS 740 099, er kjente antiinflammatoriske midler. Også substituerte 4-(4<*->bifenylyl)-smørsyrer tilskrives, eksempelvis i DT-OS 2 112 84O, antiflogistiske virkninger..

Forbindelser av typen 3-(4-Difenylyl)-smørsyrer er over-raskende nok enda- ikke fremstilt, og deres farmakologiske egenskaper er ikke tidligere'undersøkt. I litteraturen finner man i et russisk arbeide (Chim. v. (sjeL^sk Choz., 7>(Up'69), Nr. 9j side 40) bare en generell henvisning vedrørende fungistatiske virkninger på en rispatogen sopp av a-, |3- og ^-arylsmørsyre som kan være

substituert med fenyl i p-stillingen uten noen nærmere angivelser og kjemisk karakterisering av de nevnte forbindelser finner man imidlertid ikke i det nevnte arbeide. Videre er det i den senere tid (Ann.. Rep. Med. Chem. 1970, side 185) skrevet om den antiinflammatoriske virkning av 3_(4-cykloheksyl)-fenylsmørsyre.

Antallet av de beskrevne antiinflammatoriske eller antiflogistiske midler er stort, men deres virkning er ikke alltid til-fredsstillende.

Det ble nå funnet en fremgangsmåte til fremstilling av nye 3- (4-bif enylyl)-prjbjpionsyrer, deres amider, nitriler og farma-.kologisk forenlige salter med formelen I

hvor

R^" er hydrogen, OH, halogen eller en alkoksyrest med 1-4 karbonatomer,

R 2betyr en lavere alkylrest med 1-4 karbonatomer,

R^ o betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med 1-4 karbonatomer,

og

X • betyr OH eller resten

AS''

hvor R^ og R-^ er like - eller for-

skjellige og betyr hydrogen eller en uforgrenet eller forgrenet ' alkylrest med 1-4 karbonatomer, eller og R^ sammen med nitro-genatomet som de er bundet tii, danner en heterocyklisk 5-, 6-_ eller 7-leddet ring, som'eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom og kan være substituert, eller 0-X betyr et tredobbelt bundet N-atom.

Det ble funnet at.forbindelsene med formelen I er meget

virksomme antiinflammatoriske legemidler.

For R"'" som halogen kommer fluor, klor og brom i betrakt- ning og som alkoksyrest er. eksempelvis metoksy, etoksy, propoksy og butoksy.

Som lavere alkylrester for R2 ' og R9 J nevnes: metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl og tert.-butyl. I.samsvar med ovennevnte formel I er derivatene av de nye 3-(4-bifenylyl)-propionsyrer de primære, sekundære eller tertiære syreamider og, når 0-X står for et tredobbelt bundet N-atom, nit-.rilene.

Som alkyl- eller dialkyl-aminer som ligger til grunn for syreamidene, nevnes eksempelvis følgende, i overensstemmelse' med de angitte betydninger for R^" og 'R .

metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, butyl-amin, isobutylamin, sek.-butylamin, tert.-butylamin eller dimetyl-amin, dietylamin, dipropylamin, diisopropylamin,.di-n-butylamin.

I det tilfelle at det nitrogenatom som R^" og R^ er bundet • til, er en bestanddel av en heterocyklisk ring med 5~7ledd,- som eventuelt kan inneholde et ytterligere heteroatom i ringen, spesielt et oksygen-, nitrogen- eller svovelatom, fremheves de følgende: pyrrolidin-, piperidin-, heksametylenimin-, morfolin-, tiomorfolin-, piperazin- og N-metylpiperazin-ringer. De nevnte ringer kan eventuelt være substituert med en eller flere lavere alkylrester, spesielt metyl. Som substituerte heterocykliske ringer kan eksempelvis nevnes: 2-metylpiperidin, 4-metylpiperidin, 2,6-dimetylpiperidin, 2,6-dimetylmorfolin.

I de foretrukne forbindelser står R"'* for hydrogen. Når R"'" er en substituent med den ovenfor angitte betydning, står denne fortrinnsvis i p- eller o-stillingen. R-^ betyr fortrinnsvis hydrogen eller metyl. R 2 betyr fortrinnsvis metyl eller etyl. Blant de foretrukne betydninger for X nevnes spesielt: OH, NHg og alkyl-anino- eller dialkylaminorester.

Som forbindelser Ifølge oppfinnelsen nevnes eksempelvis de følgende: 3_(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre

3-(4-hifenylyl)-3-etyl-propionsyre

3- (4-bif enylyl)-fj-[bu/t yli, ~1-propionsyre

3-(4-bifenylyl)-2-metyl-3-metyl-propionsyre

3-(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyreamid

3-(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre-N,N-dimetylamid 3-(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre-isopropylamid

3-(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre-piperidid

3-(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre-morfolid

3-(4<*->fluor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre

3-(4'-fluor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyreamid 3-(2 *-fluor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre

3-(2<*->fluor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyreamid 3-(4<*->klor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre

3-(4<*->klor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyreamid

3-(2'-klor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre

3^1(2 ' -klor-4-bif enylyl) -3-metyl-propionsyreamid

3-(4<*->hydroksy-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre

3-(4'-metoksy-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre

3-(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyrenitril

3-(4-bifenylyl)-3-etyl-propionsyrenitril

3-(4-bifenylyl)-3-butyl-propionsyrenitril

3-(4-bifenyl)-2-metyl-3-metyl-propionsyrenitril

3-(4'-fluor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyrenitril.

Forbindelsene ifølge(oppfinnelsen kan fremstilles etter de følgende fremgangsmåter:

1. Ved katalytisk hydrering av forbindelser med formelen II

12?

hvor R , R , RJ og X har den ovenfor angitte betydning, under i og for seg kjente betingelser.

I regelen blir hydreringen utført med hydrogen i et løs-ningsmiddel, såsom lavere alkoholer, eksempelvis metanol, etanol, isopropanol, eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, iseddik eller blandinger av disse løsningsmidler, i nærvær av en edelmetall-katalysator, spesielt platinmetallkatalysatorer, såsom palladium og platinaoksyd, eller en Raney-katalysator, såsom Raney-nikkel, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, under normaltrykk eller eventuelt forhøyet trykk..

Utgangsforbindelsene med den generelle formel II kan eksempelvis fremstilles

a) med karbonyl-olefinering av ketoner med formelen III

hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, med egnede fosfor-aner med formelen IV

hvor Ry har den.ovenfor angitte betydning, og hvor Y betyr O-alkyl Y avved bleedti yet r og f-Nfra o"C^r e"^ ns^eg lakvhvejorer ne tRae ^ lkbooehtg oilRng^ , ehlsapsr eersdi, ee lst oom vmeneekftaosr nemopal neoglvig tits ete abbneoesktlry, dévneliet nlgereir,

Organic Reactions 14, 270 (1965). Det oppnås ved omsetningen a,|3-umettede estere eller amider, som forsåpes til de tilsvarende syrer og hydreres.

b) Ved karbonyl-olefinering av ketoner med formelen III med egnede fosfonater med formelen V

hvor R' betyr et lavere alkyl, spesielt metyl eller etyl, R^ 3betyr hydrogen eller lavere alkyl, som angitt ovenfor, og Y betyr O-alkyl

A

eller

som angitt ovenfor,, etter i og for seg kjente metoder, som eksempelvis beskrevet i DT-PS 1 109 67I. Herunder blir ketonet med formelen III omsatt med fosfonatet i nærvær av en base, såsom natriummetylat., natriumetylat, natriumhydrid eller natriumamid, i et løsningsmiddel såsom benzen, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur opp til 80°C. c) /V|ed Reformatzky-reaksjon ut fra ketoner med den generelle formel III ved omsetning med en a-halogenkarboksylsyreester, f.eks. a-brom- propionsyre-metylester, i nærvær av zink, hvorved man får forbindelser med den generelle formel VI 12 3 hvor R , R og r har samme betydning som ovenfor, og hvor R" betyr lavere alkyl, spesielt metyl eller etyl, og påfølgende vannavspalt-ning ved forhøyet temperatur. Forsåpning gir de a,p-umettede syrer med formelen II, hvor R-^ betyr hydrogen og X betyr OH. d) Ved Doebner-varianten av Perkin-reaksjonen ut fra et keton med den generelle formel III med malonsyre i nærvær av pyridin.

Ketonene med den generelle formel III fremstilles etter kjente metoder, eksempelvis som beskrevet i OLAH, Friedel Crafts and related reactions, III/l, s. 235 ff* (Interscience, I964) og er delvis kjent.

Av de under a-d nevnte fremgangsmåter er b spesielt å foretrekke.

2. Videre kan 3-bifenylyl-propionsyrene med formelen I fremstilles ved forsåpning av nitriler med formelen VII

hvor R 1 ,.R 2 og r 3 har samme betydning som ovenfor, etter i og for seg kjente metoder ved sur eller alkalisk forsåpning, hvorved man får forbindelsene med formelen I med X = OH..

Hensiktsmessige forsåpningsbetingelser er vandig medium

i nærvær av mineralsyrer, særlig hydrogenhalogensyrer såsom HC1 eller HBr, eller svovelsyre, eller i nærvær av alkali- eller jord-alkalibaser, særlig NaOH eller KOH, hvorunder man. i regelen anvfender 5-35 vektprosent syre eller base, beregnet på hele blandingen, og hvor forsåpningen utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og blandingens koketemperatur.

Nitrilene med formelen VII kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter ut fra de tilsvarende halogenider, fortrinnsvis ut fra klorider og bromider, med formelen VIII

3. En ytterligere fremstillingsmåte for 3~bifenylyl-propionsyrer med formelen I består i en Grignard-reaksjon av metallorganiske forbindelser med formelen IX med karbondioksyd, hvorved man får forbindelsene med formelen I med X = OH. Grignard-forbindelser med formelen IX er eksempelvis 2-(4-bifenylyl)-propylmagnesiumklorid-1, 2-(4-bifenylyl)-butyl-magnesiuiriklorid-1, 2- (4* -metoksy.-4-bif enylyl) -propylmagnesium-klorid-1. De tilsvarende syreamider med formelen.I hvor X eller nitriler kan fremstilles av de erholdte syrer, f.eks. via syrekloridene, ved omsetning med de tilsvarende aminer. De frie ^- blfenylyl-propionsyrer kan på vanlig måte ved .omsetning med en base med farmakologisk godtagbart kation omdannes til det tilsvarende salt. Eksempler på anvendbare baser er alkali-hydroksyder, alkalikarbonater og alkalibikarbonater, særlig av Li, Na, K, jordalkalisalter, spesielt av magnesium og kalsium, ammoniakk eller organiske aminer, særlig' etanolamin.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fåes som racemater, som eventuelt kan skilles med optisk aktive hjelpestoffer via deres krystallinske estere eller salter, slik at man får de optiske anti-poder eller deres diastereomere, forutsatt at R-^ ikke er hydrogen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle'farmakologiske egenskaper. De utmerker seg ved en utpreget betennelses-hemmende virkning.

Forbindelsen 3~(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre og farmakologisk godtagbare salter derav viser ved forsøk'med mus, rotter og marsvin en lignende virkningsintensitet som det kjente fenylbutazon, og virkningen varer vesentlig lengre enn med butazon. Ved kaolinødem i rottepoten (tabell 1, figur) såvel som ved adjuvansarthritis (tabell 2) (kurativ'applikasjon) viser denne forbindelse seg signifikant (P^^OjOl) mer virksom enn f enylbutazon. In vitro er cytotoksisiteten signifikant (P<0,01) lavere enn sammen-ligningsstoffets (tabell 3)•

På figuren er tid-virknings-kurven for 3~(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre (A) ved kaolinødem i rottepoten vist grafisk sammen med kurven for fenylbutazon (B) og kurven for kontrollverdi-ene (C). På X-aksen tilsvarer 1 enhet 50 minutter, og på Y-aksen tilsvarer 1 enhet 0,05 ml poteødem. Antallet av forsøksdyr, n, var i hvert tilfelle 30.

Metodikk ved Kaolinødem:

I henhold til den av Riesterer, L. og Jaques, R. (Heiv.

Physiol. Pharmacol. Acta, 25, side 156-159>19^7) beskrevne metode får 15 rotter (Sprague-Dawley, hannrotter med vekt på I6O-I9O g) test-substansen oralt i 0,5 ^ karboksymetylcellulose (FLUKA), idet det anvendes 25 ml/kg legemsvekt. 60 minutter senere injiseres subplantart i den venstre bakpoten 0,05 ml av en 10% bolus-alba-suspensjon (Merck, D.A.B. 6) i 0,9% koksaltoppløsning. Potevolumet måles plethysmometrisk på det levende dyr ved begynnelsen og etter 5 timer. Volumforskjellen i'prosent - beregnet på kontrollen angis som hemning.

Det vil sees av forsøksresultatene at den undersøkte forbindelse er ca. 2,5 ganger mer virksom-med Kaolinødem enn fenylbutazon. Forskjellen er sikret med P<0,01.

Metodikk ved Adjuvansarthritis:

I henhold til den av Pearson, C.M., Proe. Soc. Exp. Biol.

Med. 91>95 (1956) beskrevne metode får Sprague-Dawley-rotter,(hannrotter med vekt på ca. I6O-I8O g) injisert under huden i den dis-tale tredjedel av halen 0,1 ml adjuvans med følgende sammensetning:

12 mg Mycobact, tub. hum. (jdlrept ved varmebehandling) suspendert i

1 ml Paraffinum liquidum (Merck).

Testsubstansen i 0,5% karboksymetylcellulose inngis oralt (10 ml/kg legemsvekt). 21 dager etter adjuvans-inngivelsen drepes dyrene, og potetverrmålet (dorsoplantart og talocruralt) måles.

Angivelser vedrørende hemmende virkninger og beskyttelse er basert på den ubehandlede kontroll. Følgende behandlingsskjerna velges: I. Behandling fra dagen for adjuvansinngivelsen til den 20. dag. II. Preventiv behandling: Behandling-3 dager før adjuvansinngivelsen til den 6. dag deretter (10-dobbelt substansapplikasjon). III. Kurativ behandling: Behandling fra den 11. dag etter adjuvans-inngivelsen til den 20. dag (10-dobbelt substansapplikasjon).

Av forsøksresultatene (tabell 2) fremgår at substansen i motsetning til fenylbutazon ved kontinuerlig applikasjon (skjema I) nesten fullstendig hindrer (31,6 mg/kg) dannelsen av leddhevelser. "Det må antas at det her dreier seg om en utelukkende antiflogistisk og ikke immunsuppressiv effekt, da en hemmende virkning ikke kan sikres ved preventiv applikasjon (skjema II). Forsøksresultatet vedrørende hemaglutinin-dannelsen må tolkes på samme måte.

Den kurative inngivelse (skjema III) viser en signifikant (P 0,01) sterkere hemmende virkning av test subst ansen på den manifeste adjuvansarthritis. er ca- 1/4 av den verdi man fant for fenylbutazon.

Metodikk i forsøket vedrørende hemaglutinin- dannelsen: Som supplement til behandlingsskjerna II (preventiv behandling av adjuvansarthritis) kontrollerer man for bedømmelse av testsubstansens immunsuppressive egenskaper forløpet av hemaglutinin-dannelsen ved hjelp av innavlsmus etter inngivelse av heterologe erythrozyter.

For den undersøkte forbindelse finner man ingen innvirk-ning ved en oral dose på 31>6 mg/kg legemsvekt.

Metodikk ved de cellekinetiske undersøkelser:

I henhold til den av Karzel, K., Arch. Int. Pharmacodyn. 169, nr. 1, side 7O-82, 19^7 beskrevne fremgangsmåte undersøkes testsubstansens virkning på Ehrlich-Ascites-svulstcellers prolifera-sjonskinetikk i suspensjonskultur under en kulturvarighet på ca. 22 timer.

Forandringen i. celletall og cellevolumfordelingen bestemmes ved hjelp av et elektronisk telle-apparat (Coulter-Counter ZB), og hemningskonsentrasjonene bestemmes for en 16, 50 og 84% reduk-sjon i celleproliferasjonsraten i forhold til kontrollen.

Bedømmelse: Celleproliferas,ionen hemmes ^ >Ofo in vitro ved en ca. 2,5 ganger høyere konsentrasjon enn ved fenylbutazon. Celle-volumanalyser og mitose-indeksen indikerer at celleproliferasjonen hemmes under intrafasen-, dog ikke fasespesifikt.

Tilsvarende farmakologiske henholdsvis antiinflammatoriske virkninger kan også påvises for de andre forbindelsene'ifølge . oppfinnelsen, hvorav de følgende eksempelvis fremheves: 3-(4--bif enylyl)-3-metyl-propionsyreamid

3-(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre-N,N-dimetylamid, 3-(4f<->fluor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyreamid.

Terapeutiske midler, kjennetegnet ved et innhold på minst én forbindelse med formelen I som virksomt stoff, kan fremstilles på i og for seg kjent måte med vanlige bærematerialer eller for-tynningsmidler og de vanlig anvendte farmasøyt.isk-tektiiske hjelpestoffer i samsvar med den ønskede applikasjonsart og med en for anvendelsen egnet doseringsenhet.

Et foretrukket farmasøytisk preparat har en presentasjons-form som er egnet for oral eller parenteral anvendelse. Til slike presentasjonsformer hører særlig tabletter, filmtabletter, drageår, kapsler, suppositorier og preparater som inneholder det virksomme stoff, spesielt et farmakologisk godtagbart salt, i vandige suspen-sjoner, sterilisert vann, isotoniske saltløsninger eller andre løsninger.

De farmasøytiske preparater inneholder som hensiktsmessig doseringsenhet 20-250 mg, fortrinnsvis 80-150 mg, pr. dose. Doser-ingen avhenger av sykdommens natur og hvor alvorlig den er. For terapeutiske formål kan dagsdoser opp til 2 g med fordel anvendes.

Preparatene består i regelen av det virksomme stoff som anvendes ifølge oppfinnelsen, sammen med et bæremateriale eller for-tynnet med et ;§æremateriale, eller fylt eller innkapslet ved hjelp av et bæremateriale i form av kapsler, ampuller, medisinkapsler eller andre beholdere, idet bærematerialet kan tjene som formidler, som smaksstoff eller som fortynningsmiddel for den terapeutisk aktive bestanddel. Dette bæremateriale kan være et fast, et halv-fast eller et flytende stoff.

Som bæremateriale kan man eksempelvis anvende laktose, deks-trose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelse, gummi acacia, kalium-fosfat, flytende paraffin, kokossmør, kakaosmør, alginat, trangat, gelatin, invertsukkersirup, metylcellulose, polyoksyetylen-sorbitan-monolaurat, metyl- og propylhydroksybenzoat. Ved fremstilling av tajbletter kan det tilsettes et middel til å hindre at de pulvérform-ige bestanddeler kleber til tablettformen og stempelet. Slike midler kan f.eks. være talk, aluminium-, magnesium- eller kalsium-stearat.

EKSEMPEL

3-( p- bifenylyl)- 3- metyl- propionsyre

a) g- metyl- p- fenyl- kanelsyremetylester

50 g (0,25 mol) 4-fenyl-acetofenon oppløses i 200 ml dimetylformamid. Hertil tilsettes dråpevis under omrøring en blanding av 73>2 g (0,35 mol) dietyl-karbometoksymetylfosfonat og'56,96

30% natriummetylatoppløsning (0,35 mol) i 50 ml dimetylformamid i løpet av en time. Reaksjonsløsningen holdes ved 40-45°C i

6 timer, hvoretter den helles over i ca. 1,5 1 isvann; det faste

stoff frafiltreres og .vaskes med vann. Etter omkrystallisering fåes 54 g 6-metyl-p-fenyl-kanelsyremetylester med smeltepunkt 135-137°C (utbytte: 83%).

b) g- metyl- p- fenyl- kanelsyre

54 g av den ovenfor fremstilte ester oppvarmes under tilbakeløp

sammen med 50 g KOH, 150 ml vann og 200 ml etanol i 4 timer. Reaksjonsløsningen tilsettes 1 1 vann, surgjøres med saltsyre, og den utfe1te syre frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Man får 39,7 g P-metyl-p-fenyl-kanelsyre med smeltepunkt 200-202°C (Utbytte: 78%).

c) 3-( p- bifenylyl)- 3- metylpropionsyre

6 g av den ovenfor erholdte syre oppløses i 50 ml etanol og 50

ml tetrahydrofuran og hydreres i nærvær av 0,6 g Pd/C ved romtemperatur og normalt trykk. EtterI endt hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren, løsningsmidlet avsuges og residuet omkrystalliseres fra benzen/petroleter. Man får 3,9 g 3_(p-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre med smeltepunkt 122-ÉL23°C (Utbytte: 66%).

De følgende forbindelser fremstilles i henhold til eksemplet:

Fremstilling av 3~(4-bifenyl)-3-metyl-propionsyre av 3~(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyrenitril: 5 g 3~(4-bifenylyl)3-metyl-propionsyrenitril i 50 ml 25 vektprosent vandig ntajtronlut oppvarmes under tilbakeløp inntil det ikke lenger unnviker ammoniakk. Etter fortynning med 100 ml vann sur-gjøres løsningen med 20 vektprosent svovelsyre under kjøling, og det utfelte 3-(4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyre frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra benzen/petroleter (1:1). Utbyttet var 4,4 g og smeltepunktet 112/123°C.

Under de samme betingelser forsåpes: 3-(4-bifenylyl)-3-etyl-propionsyrenitril

3-(4-bifenylyl)-3-butyl-propionsyrenitril

3-(4-bifenylyl)-2-metyl-3-metyl-propionsyrenitril

3-(4<*->fluor-4-bifenylyl)-3-metyl-propionsyrenitril

Eksempel vedrørende. tabletter

Det virksomme stoff fuktes med polyvinylpyrrolidon i 10% vandig løsning,, den filtreres gjennom en sikt med åpninger pa 1,0 mm'og' stoffet tørkes ved ^ >0°C. Dette granulat blandes med poly-etylenglykol (midlere molekylvekt 4000), hydroksypropylmetyl-cellulose, talkum og magnesiumstearat og'presses til tabletter å l80 mg.

Eksempel vedrørende dragéer

Blandingen av virksomt stoff, laktose og maisstivelse granul-eres med en Qfo vandig løsning av det angitte polyvinylpyrrolidon på en; 1,5 mm sikt, tørkes ved 5Q°C og drives gjentatt gjennom en 1,0 mm

sikt. Det således erholdte granulat blandes med magnesiumstearat og presses til dragé-kjerner. Disse gis på vanlig måte et overtrekk bestående hovedsakelig av sukker og talkum.

Eksempel vedrørende ampuller

Det. virksomme stoff oppløses i en blanding av glycerolformal og 1,2-propylenglykol og vann. Man fyllerj~jbpp med vann. Løsningen filtreres sterilt, fylles i farveløse 10 ml-ampuller og steriliseres i 1 time ved 100°C.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 3_(4-bifenylyl)-propionsyrer, deres amider, nitriler og farmakologisk godtagbare salter, med formelen I

hvor R"1" betyr hydrogen, OH, halogen eller en alkoksyrest med 1-4 karbon atomer, R 2 betyr en lavere alkylrest med 1-4 karbonatomer R^ betyr hydrogen eller en lavere alkvlrest med 1-4 karbonatomer oe X betyr OH eller resten

hvor R^" og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en uforgrenet eller forgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer, eller R^ og R^ sammen med det nitrogenatom de er bundet, til danner en heterocyklisk 5- "til 7-leddet ring, som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom og er substituert med en eller flere lavere alkylrester med 1-4 karbonatomer, eller 0-X betyr et tredobbelt bundet N-atom,karakterisert vedat en forbindelse med formelen II 12 3 hvor R , R , R^ og X har de ovenfor angitte betydninger, hydreres med hydrogen i nærvær av en edelmetall- eller Raney-katalysator i et løsningsmiddel, eller et nitril med formelen VII 12 3 hvor R , R og R; har de ovenfor angitte betydninger, forsåpes under sure eller alkaliske betingelser, eller en metaUorganisk forbindelse med formelen IX 12 3 hvor R , R og RJ har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Hal betyr klor eller brom, omsettes med karbondioksyd, og at man eventuelt ifall en syre erholdes omdanner denne til et derivat eller et farmakologisk godtagbart salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formelen I, hvor R- betyr hydrogen.

3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formelen I, hvor R^ betyr hydrogen eller metyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 3-(4~bifenylyl)-3-metyl-propionsyre"eller dennes farmakologisk godtagbare salter.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 3"(4-bifenylyl) -3-metyl-propionsyreamid.

6.. Fremgangsmåte ifølge krav- 1 til fremstilling av 3~(4-bifenylyl) -3-metyl-propionsyre-N,N-dimetylamid.