NO341870B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]-metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og utgangsmaterialer for denne - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]-metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og utgangsmaterialer for denne Download PDFInfo
- Publication number
- NO341870B1 NO341870B1 NO20090137A NO20090137A NO341870B1 NO 341870 B1 NO341870 B1 NO 341870B1 NO 20090137 A NO20090137 A NO 20090137A NO 20090137 A NO20090137 A NO 20090137A NO 341870 B1 NO341870 B1 NO 341870B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- indol
- approx
- propenamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 67
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 43
- XVXVAVCOKYEXMZ-ZHACJKMWSA-N (e)-3-[4-[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 XVXVAVCOKYEXMZ-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 25
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 10
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CPVSLHQIPGTMLH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 CPVSLHQIPGTMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 10
- KVXMLLMZXPRPNG-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-(4-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(C=O)C=C1 KVXMLLMZXPRPNG-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 10
- XVRIEWDDMODMGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCl XVRIEWDDMODMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]-2-propenamide Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(C=CC(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- RPLQUEPXYREGMA-VAWYXSNFSA-N methyl (e)-3-[4-[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)OC)=CC=C1CNCCC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 RPLQUEPXYREGMA-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
N-hydroksy-3444[[2^2-metyl4H-indolO-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og utgangsmaterialer derfor fremstilles ved nye syntesefremgangsmåter.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og utgangsmaterialer for denne.
Forbindelsen N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid (alternativt, N-hydroksy-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl}-fenyl)-akrylamid) har formelen:
slik det er beskrevet i WO 02/22577. Verdifulle farmakologiske egenskaper er tilskrevet denne forbindelsen; således kan den anvendes f.eks. som en histon deacetylaseinhibitor anvendelig ved behandling av sykdommer som responderer på inhibering av histon deacetylaseaktivitet. Tidligere forsøk av oppfinnerne for fremstilling av denne forbindelsen har hatt begrenset suksess på grunn av tilstedeværelsen av forskjellige urenheter og biprodukter i reaksjonsproduktet; hvor fjerning av slike urenheter og biprodukter krever lang og kjedsommelig omarbeiding/omkrystallisering av det ønskede produktet. Således har syntesen av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid så langt vært komplisert, krevd mye tid og begrenset til småskalasyntese.
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for fremstilling N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid som innbefatter trinnene med å (a) kombinere natriumhydroksid og (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt for å danne en blanding ved en temperatur på mindre enn ca. -10ºC; og deretter (b) tilsette hydroksylamin til blandingen for å danne N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet. Fremgangsmåten innbefatter eventuelt ytterligere trinnet (c) krystallisere N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet. I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen innbefatter trinn (c) undertrinnene med å: (c1) varme opp reaksjonsblandingen dannet i trinn (b); (c2) røre reaksjonsblandingen; (c3) tilsette vann til reaksjonsblandingen; (c4) filtrere reaksjonsblandingen for å gi et filtrat; (c5) justere pH til filtratet til en pH som strekker seg fra ca.10 til ca.11; (c6) tilsette så krystaller av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid til filtratet; (c7) røre filtratet til det oppnås en suspensjon; (c8) justere pH til suspensjonen til en pH som strekker seg fra ca.8,5 til ca.9; og (c9) røre suspensjonen. Fremgangsmåten innbefatter ytterligere eventuelt trinn (d) isolering av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet. I en foretrukket utførelsesform innbefatter trinn (d) undertrinnene med å: (d1) filtrere det krystalliserte N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet fra trinn (c); og (d2) tørke det krystalliserte N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet.
Det beskrives også en fremgangsmåte for fremstilling av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt som innbefatter trinnene med å: (a) kombinere 2-metyltryptamin og (E)-3-(4-formyl-fenyl)-akrylsyremetylester for å danne en blanding; (b) røre blandingen i en tidsperiode og ved en temperatur tilstrekkelig for å danne et imin-intermediat; (c) redusere iminintermediatet for å danne (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesteren. Tilsetning av vandig saltsyreløsning til reaksjonsblandingen for å danne hydrokloridsaltet. I en foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen innbefatter trinn (c) undertrinnene med å: (c1) avkjøle blandingen; (c2) tilsette natriumborhydrid til blandingen; (c3) kombinere blandingen med saltsyre for å krystallisere/presipitere (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen innbefatter undertrinnene (c3) undertrinnene med å: (c3a) varme opp blandingen i undertrinn (c2); (c3b) tilsette vann til blandingen; og (c3c) tilsette saltsyre til blandingen for å krystallisere (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt. Fremgangsmåten innbefatter eventuelt ytterligere trinn (d) oppvarming og avkjøling av suspensjonen av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt for å nedbryte restamin-borkomplekser i reaksjonsblandingen. I en foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen innbefatter trinn (d) undertrinnene med å: (d1) varme opp suspensjonen som dannes når hydrokloridsaltet dannes i trinn (c); (d2) røre suspensjonen ved temperaturen i undertrinn (d1); (d3) avkjøle suspensjonen; og (d4) røre suspensjonen ved temperaturen i undertrinn (d3). Fremgangsmåten innbefatter eventuelt ytterligere trinn (e) med isolering av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt. I en foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen innbefatter trinn (e) undertrinnene med å: (e1) filtrere suspensjonen i trinn (d); og (e2) tørke (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsaltet.
Foreliggende beskrivelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av 2-metyltryptamin som innbefatter trinnene med å: (a) tilveiebringe en blanding av fenylhydrazin og 5-klor-2-pentanon i etanol ved en første temperatur; (b) tilsette etanol til blandingen og refluksere blandingen; (c) destillere etanol; (d) tilsette vann til restløsningen; (e) avkjøle restløsningen for å danne 2-metyltryptamin. I en foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen innbefatter fremgangsmåten ytterligere trinnet med å (f) isolere og rense 2-metyltryptaminet. I mer foretrukne utførelsesformer ifølge beskrivelsen inkluderer trinn (f) undertrinnene med å: (f1) vaske restløsningen med toluen; (f2) isolere 2-metyltryptaminet; (f3) vaske 2-metyltryptaminet med toluen; og (f4) tørke 2-metyltryptaminet.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid som innbefatter trinnene med å: (a) kombinere (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt og natriumhydroksid for å danne en blanding ved en temperatur på mindre enn ca. -10ºC; og deretter (b) tilsette hydroksylamin til blandingen for å danne N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet som vist nedenfor:
I tillegg kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innbefatte trinnene med å krystallisere og isolere N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen krever ikke tidsforbrukende, komplisert omarbeiding/omkrystallisering av reaksjonsprodukttrinnene. Med andre ord muliggjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelse av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid i ett enkelt fremgangsmåtetrinn i høyt utbytte og tilstrekkelig kvalitet.
I det første trinnet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt og natriumhydroksid kombinert ved en temperatur på mindre enn ca. -10ºC for å danne en blanding. Mer foretrukket er temperaturen mindre enn ca. -15ºC. Temperaturen kan oppnås og opprettholdes via en hvilken som helst passende metode. På samme måte kan blandingen fremstilles i et hvilket som helst passende kar som må være uten jern og tungmetaller hvori reaksjonen utføres under en inert atmosfære. Tungmetaller og jern (metallisk Fe og dets salter) vil katalysere nedbryting av hydroksylamin.
Typisk blir (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsaltet (alternativt kjent som 3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl}-fenyl)-(2E)-2-propensyremetylester tilveiebrakt i form av en suspensjon i metanol. Foretrukket blir (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsaltet plassert i et passende reaksjonskar til hvilket metanol tilsettes, og den resulterende suspensjonen blir deretter avkjølt til en temperatur på mindre enn ca. -10 ºC. (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge en annen utførelsesformsom er beskrevet nedenfor. (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsaltet er foretrukket definert som 1,0 ekvivalent.
Typisk blir natriumhydroksidet tilveiebrakt i form av en løsning, foretrukket i metanol. Natriumhydroksid er et kommersielt tilgjengelig utgangsmateriale. Natriumhydroksid blir foretrukket anvendt i en mengde som strekker seg fra ca.2,5 til ca.3,5 ekvivalenter.
Foretrukket blir en metanolløsning av natriumhydroksid tilsatt til en suspensjon av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt i et passende reaksjonskar i løpet av en tidsperiode. Mer foretrukket blir natriumhydroksidløsningen tilsatt i løpet av en tidsperiode på ca.
20-40 minutter, foretrukket 30 minutter, mens temperaturen holdes ved mindre enn ca. -10 ºC.
I det andre trinnet i fremgangsmåten ifølge den første utførelsesformen, blir hydroksylamin tilsatt til blandingen fra det første trinnet for å danne N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet.
Temperaturen i det første trinnet, dvs. mindre enn ca. -10ºC, opprettholdes i løpet av trinnet.
Typisk blir hydroksylaminet levert i form av en løsning i vann. Hydroksylamin er et kommersielt tilgjengelig utgangsmateriale. Hydroksylamin blir foretrukket anvendt i en mengde som strekker seg fra ca.4 til ca.13 ekvivalenter. Foretrukket blir en vandig løsning av hydroksylamin, f.eks. en 50% i vann løsning, tilsatt til blandingen av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt og natriumhydroksid i et passende reaksjonskar i løpet av en tidsperiode. Mer foretrukket blir hydroksylaminløsningen tilsatt over en tidsperiode på ca.20-24 minutter, foretrukket ca.30 minutter, men temperaturen opprettholdes ved mindre enn ca. -10 ºC. I løpet av utføringstrinn (b) bør forsiktighet utvises ved tilsetting av hydroksylaminet til blandingen på en slik måte at det unngås kontakt med noe apparatur eller beholder anvendt for natriumhydroksidet i trinn (a), f.eks. bør den samme tilsettingstrakten ikke anvendes; med andre ord bør reaksjon mellom hydroksylamin og natriumhydroksid unngås før tilsetting av hydroksylaminet til blandingen. I tillegg må alle beholdere og rør anvendt for tilsetting av hydroksylamin være uten jern og tungmetaller.
I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir blandingen rørt ved temperaturen i trinn (a) til reaksjonen er fullstendig eller nær fullstendig; typisk er reaksjonen fullstendig i løpet av ca.7 timer. Fullstendig reaksjon kan overvåkes med HPLC; i én foretrukket utførelsesform blir en omdanning på >99,5% observert.
Fremgangsmåten i den første utførelsesformen kan ytterligere innbefatte trinnet med å (c) krystallisere N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet. I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan et slikt trinn inkludere et hvilket som helst eller alle undertrinnene med å: (c1) varme opp reaksjonsblandingen dannet i trinn (b); (c2) røre reaksjonsblandingen; (c3) tilsette vann til reaksjonsblandingen; (c4) filtrere reaksjonsblandingen for å gi et filtrat; (c5) justere pH til filtratet til en pH som strekker seg fra ca.10 til ca.11; (c6) tilsette såkrystaller av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid til filtratet; (c7) røre filtratet til en suspensjon blir resultatet; (c8) justere pH til suspensjonen til en pH som strekker seg fra ca.8,5 til ca.9; og (c9) røre suspensjonen. Foretrukket blir alle trinnene (c1) til (c9) utført ved temperaturen oppnådd ved oppvarming i trinn (c1).
I trinn (c1) blir reaksjonsblandingen dannet når hydroksylaminet tilsettes til blandingen av metylesteren og natriumhydroksidet. Foretrukket blir reaksjonsblandingen varmet opp til en temperatur som strekker seg fra ca.0 ºC til ca.
25 ºC. Oppvarmingen kan utføres ved en hvilken som helst passende metode. I trinn (c2)
blir reaksjonsblandingen rørt ved temperaturen oppnådd ved oppvarmingen i trinn (c1). Foretrukket blir reaksjonsblandingen rørt i en tidsperiode på ca.13 timer. I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen blir trinnene (c1) og (c2) gjentatt for å oppnå gradvis oppvarming, f.eks. blir reaksjonsblandingen først varmet opp til en temperatur som strekker seg fra ca.0 ºC til ca.5 ºC og rørt i ca.4-6 timer, foretrukket 5 timer og deretter varmet opp til en temperatur som strekker seg fra ca.20 ºC til ca.25 ºC og rørt i ytterligere ca.8-16 timer.
I trinn (c3) blir vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Typisk blir demineralisert vann tilsatt over en tidsperiode, mer foretrukket over en tidsperiode på ca.30 minutter ved en temperatur på mellom 20-25 °C, for å oppnå en løsning.
I trinn (c4) blir reaksjonsblandingen filtrert for å tilveiebringe et filtrat. Filtratet kan oppnås ved anvendelse av en hvilken som helst passende metode eller filtreringsmedium. Trinn (c4) innbefatter også eventuelt undertrinnet med å vaske filtreringsmediet og tilsette vaskingen til det oppnådde filtratet.
I trinn (c5) blir pH til filtratet justert til en pH som strekker seg fra ca.10 til ca.11, mer foretrukket fra ca.10,3 til ca.10,7. Tilsetting av vandig saltsyre blir typisk anvendt for dette formålet.
I trinn (c6) blir såkrystaller av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid tilsatt til filtratet. Dette blir typisk utført ved introduksjon av en vandig løsning N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidkrystaller.
I trinn (c7) blir filtratet rørt til en suspensjon blir resultatet. Foretrukket blir filtratet rørt i en tidsperiode på ca.30 minutter til flere timer, til krystallisering blir tydelig og synlig.
I trinn (c8) blir pH til suspensjonen justert til en pH som strekker seg fra ca.8,5 til ca.
9. Tilsetting av vandig saltsyre blir typisk anvendt for dette formålet.
I trinn (c9) blir suspensjonen rørt til N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet krystalliserer. Foretrukket blir suspensjonen rørt i en tidsperiode på 30 minutter til flere timer til reaksjonen er fullstendig. Fremgangsmåten i den første utførelsesformen innbefatter ytterligere trinnet med å (d) isolere N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet. I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan et slikt trinn inkludere et hvilket som helst eller alle undertrinnene med å: (d1) filtrere det krystalliserte N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet fra trinn (c); og (d2) tørke det krystalliserte N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet.
I trinn (d1) blir det krystalliserte N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet filtrert. Filtrering kan utføres ved anvendelse av en hvilken som helst passende metode. Typisk blir filterkaken vasket med f.eks. en 1:1 blanding av demineralisert vann og metanol.
I trinn (d2) blir det krystalliserte N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamidet tørket. Tørking kan utføres ved en hvilken som helst passende metode. Tørking ved 45-50 ºC/1-5 mbar i ca.24 timer var vanligvis tilstrekkelig.
En annen utførelsesform ifølge beskrivelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt, ett av utgangsmaterialene anvendt ved syntese av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid i den første utførelsesformen. Særlig angår den andre utførelsesformen ifølge beskrivelsen en fremgangsmåte for fremstilling av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt som innbefatter trinnene med å: (a) kombinere 2-metyltryptamin og (E)-3-(4-formyl-fenyl)-akrylsyremetylester for å danne en blanding; (b) røre blandingen i en tidsperiode og ved en temperatur tilstrekkelig for å danne et imin-intermediat; og (c) redusere iminintermediatet for å danne (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt.
I det første trinnet i fremgangsmåten i den andre utførelsesformen blir 2-metyltryptamin og (E)-3-(4-formyl-fenyl)-akrylsyremetylester kombinert for å danne en blanding. Foretrukket varierer temperaturen fra ca.20°C til ca.25°C. Blandingen kan fremstilles i en hvilken som helst passende beholder. Typisk blir 2-metyltryptaminet og (E)-3-(4-formyl-fenyl)-akrylsyremetylesteren løst i et løsemiddel, f.eks. metanol, for å oppnå blandingen.
2-metyltryptamin fremstilles i henhold til kjente synteser eller fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge den tredje utførelsesformen ifølge beskrivelsen nedenfor. 2-metyltryptamin blir foretrukket anvendt i en mengde som strekker seg fra ca.0,9 til ca.
1,0 ekvivalenter. (E)-3-(4-formyl-fenyl)-akrylsyremetylester kan kjøpes fra en kommersiell kilde eller fremstilles i henhold til kjente synteser. (E)-3-(4-formylfenyl)-akrylsyremetylester blir foretrukket anvendt i en mengde som strekker seg fra ca. 1,0 til ca.1,1 ekvivalenter.
I det andre trinnet blir blandingen av 2-metyltryptamin og (E)-3-(4-formyl-fenyl)-akrylsyremetylester rørt i en tidsperiode og ved en temperatur tilstrekkelig til å fremstille imin-intermediatet
Foretrukket blir blandingen rørt i ca.1 time ved en temperatur som strekker seg fra ca.
20 til ca.25°C. I trinn (c) i fremgangsmåten ifølge den andre utførelsesformen blir imin-intermediatet redusert med natriumborhydrid for å danne (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesteren, som deretter krystalliseres/presipiterer som hydrokloridsalt. I en foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen innbefatter trinn (c) undertrinnene med å: (c1) avkjøle blandingen; (c2) tilsette natriumborhydrid til blandingen; og (c3) kombinere blandingen med saltsyre for å krystallisere/presipitere (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsaltet.
I én utførelsesform ifølge beskrivelsen blir blandingen fortynnet med løsemiddel, f.eks. metanol, før undertrinn (c1). Avkjølingen i undertrinn (c1) kan utføres ved en hvilken som helst kjent metode, f.eks. isbad, kjølemantel etc. Foretrukket blir blandingen avkjølt til en temperatur på ca. -10 til -20 °C, foretrukket -15°C.
Tilsettingen av natriumborhydridet i undertrinn (c2) blir foretrukket utført i porsjoner i løpet av en tidsperiode mens temperaturen i undertrinn (c1) opprettholdes. Mer foretrukket er tilsettingstiden ca.1 time, og temperaturen holdes i et område fra ca. -15°C til ca. -10°C. Foretrukket blir natriumborhydrid tilsatt i fast form og i en mengde som strekker seg fra ca.0,4 til ca.0,7 ekvivalenter.
I undertrinn (c3) blir blandingen kombinert med en syre, f.eks. saltsyre, for å presipitere (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsaltet. Foretrukket blir undertrinnet utført etter en periode med røring av blandingen i undertrinn (c2). Kombinasjon med saltsyren kan utføres i henhold til foreliggende beskrivelsen på flere måter. En foretrukket måte innbefatter sakte tilsetting av blandingen til forhåndsavkjølt, vandig saltsyreløsning; typisk blir saltsyreløsningen avkjølt til en temperatur på ca.0°C til ca.5°C.
En annen foretrukket fremgangsmåte for kombinering med saltsyre innbefatter undertrinnene med å (c3a) varme opp blandingen i undertrinn (c2); (c3b) tilsette vann til blandingen; og (c3c) tilsette saltsyre til blandingen for å presipitere (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt. I undertrinn (c3a) blir blandingen blandet opp til en temperatur som strekker seg fra ca.
20°C til ca.25°C i løpet av en tidsperiode på ca.20-45 minutter, foretrukket ca.25 minutter. I undertrinn (c3b) blir vann sakte tilsatt, foretrukket etter en periode med røring av blandingen i undertrinn (c3a). I undertrinn (c3c) er foretrukket saltsyren vandig og tilsettes sakte i porsjoner. Foretrukket er den første porsjonen saltsyre like mye nødvendig for å justere pH til reaksjonsblandingen til 8,5. Saltsyreløsningen tilsettes slik at temperaturen holdes ved 20-25ºC. Deretter røres reaksjonsblandingen ved denne temperaturen i minst én time for å muliggjøre krystallisering av produktet, før mer saltsyre tilsettes.
Fremgangsmåten i den andre utførelsesformen kan også innbefatte trinnet med å (d) varme opp og avkjøle suspensjonen av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt for å forbedre kvaliteten og øke filtrerbarheten. I en foretrukket utførelsesform kan et slikt trinn inkludere et hvilket som helst eller alle undertrinnene med å: (d1) varme opp suspensjonen som dannes når imin-intermediatet reduseres og saltsyre tilsettes for å danne hydrokloridet i (c); (d2) røre suspensjonen ved temperaturen til undertrinn (d1); (d3) avkjøle suspensjonen; og (d4) røre suspensjonen ved temperaturen til (d3). Foretrukket varierer temperaturen til undertrinn (d1) fra ca.60°C til ca.65°C, og oppvarmingen utføres over en tidsperiode som strekker seg fra 30 minutter til ca.45 minutter.
Foretrukket blir røringen i undertrinn (d2) utført i en tidsperiode som strekker seg fra ca. 5 minutter til ca.30 minutter. Foretrukket varierer temperaturen i undertrinn (d3) fra ca. –15°C til ca. –10°C og utføres over en tidsperiode som strekker seg fra ca.45 minutter til ca. 1 time. Foretrukket blir røring i undertrinn (d4) utført over en tidsperiode som strekker seg fra ca.30 minutter til ca. flere timer. I en særlig foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen blir alle undertrinnene (d1) til og med (d4) gjentatt én eller flere ganger; hvor som effekt, temperaturen til presipitatet oscillerer mellom –15°C og 65°C før filtrering av produktet.
Fremgangsmåten ifølge den andre utførelsesformen ifølge beskrivelsen kan også innbefatte trinnene med å (e) isolere (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt. I en foretrukket utførelsesform kan et slikt trinn inkludere ett eller flere eller alle undertrinnene med å: (e1) filtrere suspensjonen i trinn (d); og (e2) tørke (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsaltet.
I trinn (e1) blir suspensjonen av krystallisert (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt fra trinn (d) filtrert. Filtrering kan utføres ved anvendelse av en hvilken som helst passende metode.
Typisk blir filterkaken vasket f.eks. med forhåndsavkjølt (ca. –10°C) blanding av det demineraliserte vannet og metanol eller forhåndsavkjølt (ca. –15°C) metanol.
I trinn (e2) blir det krystalliserte (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsaltet tørket. Tørking kan utføres ved en hvilken som helst passende fremgangsmåte. Tørking ved 50ºC ved redusert trykk er særlig foretrukket.
En tredje utførelsesform ifølge beskrivelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av et utgangsmateriale anvendelig ved syntese av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt. Særlig angår den tredje utførelsesformen ifølge beskrivelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 2-metyltryptamin som innbefatter trinnene med å: (a) tilveiebringe en blanding av fenylhydrazin og 5-klor-2-pentanon i etanol ved en første temperatur; (b) tilsette etanol til blandingen og refluksere blandingen; (c) destillere etanol; (d) tilsette vann til restløsningen; (e) avkjøle restløsningen for å danne 2-metyltryptamin.
I det første trinnet i fremgangsmåten i den tredje utførelsesformen blir en blanding av fenylhydrazin og 5-klor-2-pentanon tilveiebrakt i etanol ved en første temperatur. Fenylhydrazin, 5-klor-2-pentanon og etanol er kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer. I sammenheng med foreliggende beskrivelse er det foretrukket å anvende ekvimolare mengder av fenylhydrazin og 5-klor-2-pentanon. Således blir fenylhydrazin foretrukket anvendt i en mengde som strekker seg fra ca.0,5 til ca.1,5, og 5-klor-2-pentanon blir foretrukket anvendt i en mengde som strekker seg fra ca.1 til ca.2. I en foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen innbefatter trinn (a) undertrinnene: (a1) tilveiebringe en løsning av fenylhydrazin i etanol; (a2) varme opp løsningen til en temperatur som strekker seg fra ca.30ºC til ca.40 ºC, mer foretrukket en temperatur på ca.30-40 ºC; (a3) holde temperaturen ved en temperatur som strekker seg fra ca.35 ºC til ca.45 ºC, mens 5-klor-2-pentanon tilsettes til reaksjonsblandingen, typisk i løpet av en tidsperiode på ca.15-45 minutter; og (a4) holde reaksjonsblandingen i en periode på ca.30-60 minutter ved temperaturen i trinn (a3). I dette trinnet er forsiktig kontroll av temperaturen og tidsparametrene viktig når det gjelder å kontrollere urenheter.
I det andre trinnet i fremgangsmåten i den tredje utførelsesformen blir etanol tilsatt til blandingen, og blandingen reflukseres. Etanol blir foretrukket tilsatt i en mengde som strekker seg fra ca.10 til ca.20 deler. Typisk blir reaksjonsblandingen umiddelbart varmet opp til refluks og holdt i 50-60 minutter minimum. Etter refluks blir reaksjonsblandingen typisk avkjølt til romtemperatur i løpet av en tidsperiode på ca.
20 minutter.
I det tredje trinnet av fremgangsmåten i den tredje utførelsesformen blir etanol destillert. Destillasjon kan utføres ved anvendelse av en hvilken som helst passende metode; vakuum destillasjon er særlig foretrukket for dette formålet. Delvis destillasjon av etanol blir typisk utført ved å måle volumet i kolben.
I et fjerde trinn av fremgangsmåten i den tredje utførelsesformen blir vann tilsatt til restløsningen. Vann blir foretrukket tilsatt i en mengde som strekker seg fra ca.10 til ca. 20 deler. I en typisk fremgangsmåte fortsetter destillasjon ved samme betingelser for å fjerne etanol, og deretter blir ytterligere vann tilsatt til restblandingen. Vann blir foretrukket tilsatt i en mengde som strekker seg fra ca.10 til ca.20 deler.
I det femte trinnet i fremgangsmåten i den tredje utførelsesformen blir restløsningen avkjølt for å danne 2-metyltryptamin. Typisk blir restløsningen avkjølt til en temperatur på mindre enn ca.25ºC.
Fremgangsmåten i den tredje utførelsesformen kan ytterligere innbefatte trinnet med å (f) isolere og rense 2-metyltryptaminet. I foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer trinn (f) undertrinnene med å: (f1) vaske restløsningen med toluen; (f2) isolere 2-metyltryptaminet; (f3) vaske 2-metyltryptaminet med toluen; og (f4) tørke 2-metyltryptaminet.
I trinn (f1) blir restløsningen vasket med toluen. I trinn (f2) blir 2-metyltryptaminet isolert. Isolering kan utføres ved en hvilken som helst passende fremgangsmåte. I trinn (f3) blir 2-metyltryptamin vasket med toluen, foretrukket med kald toluen, dvs. < 0 ºC. I trinn (f4) blir 2-metyltryptaminet tørket. Tørking kan utføres ved en hvilken som helst passende metode. Tørking under vakuum ved 45 ºC til et LOD på < 1% oppnås er særlig foretrukket.
Fremgangsmåten i den tredje utførelsesformen kan anvendes for å fremstille 2-metyltryptamin som er et utgangsmateriale i syntesen av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt.
Spesifikke utførelsesformer ifølge oppfinnelsen vil nå bli demonstrert med referanse til følgende eksempler. Det er å forstå at disse eksemplene kun er beskrevet som illustrasjon på oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid
(E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt (90g, 233,8 mmol) plasseres i en 4-halset reaksjonskolbe, og metanol (475 g) tilsettes. Suspensjonen avkjøles til –15°C. En løsning av natriumhydroksid (28,2 g, 705 mmol) i metanol (419,2 g) tilsettes til suspensjonen ved –15°C (tilsettingstid ca.30 minutter), fulgt av tilsetting av hydroksylaminløsningen (100,3 g av en 50% løsning i vann, som korresponderer til 50,15 g hydroksylamin, 1518 mmol) ved denne temperaturen (tilsettingstid ca.30 minutter). Forsiktighet: det er viktig å anvende forskjellige tilsettingstrakter for natriumhydroksid og hydroksylaminløsninger, respektivt. Røring fortsetter ved –15°C i ytterligere 7 timer til en omdanning på >99,5 areal-% oppnås i henhold til HPLC. Reaksjonsblandingen varmes opp til 0°C, røres i 5 timer ved 0-5°C, varmes opp til 20°C, og røring fortsetter i 8 timer ved 20-25°C. Demineralisert vann (225 g) tilsettes til suspensjonen ved 20-25°C i 30 minutter for å oppnå en løsning. Løsningen filtreres, og filteret så vel som filterrørledninger vaskes med demineralisert vann (225 g). pH til løsningen justeres til 10,3-10,7 ved tilsetting av en vandig saltsyreløsning (ca.140 g av en 7,8 m/m% løsning i vann). Såkrystaller tilsettes som en suspensjon av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid fri base (80 mg) i vann (5 g), og blandingen røres i ca.30 minutter ved 20-25°C til en suspensjon dannes. pH til suspensjonen justeres deretter til 8,5-9,0 ved tilsetting av en vandig saltsyreløsning (ca.108 g av en 7,8 m/m% løsning i demineralisert vann) ved 20-25°C, og røring fortsetter i minst 30 minutter ved 20-25°C. Det faste produktet isoleres ved filtrering, og filterkaken vaskes med en 1:1 (volum/volum) blanding av demineralisert vann og metanol (140 ml). Det våte produktet tørkes ved 45-50°C/5 mbar i 24 timer, som gir N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]metyl]fenyl]-2E-2-propenamid. Utbytte: 81,15 g; 99,3% av teoretisk. HPLC-analyse indikerer 97,6 areal-% renhet for produktet, som innbefatter 3,2 % vekt/vekt vann. Hydroksylamininnholdet ble funnet til å være 345 ppm, som er tilstrekkelig for fremstilling av det korresponderende laktatsaltet med < 5 ppm hydroksylamin.
REFERANSEEKSEMPEL 2
Fremstilling av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt
2-metyltryptamin (100 g, 573,8 mmol) og (E)-3-(4-formyl-fenyl)-akrylsyremetylester (115 g, 604,6 mmol) løses i metanol (1250 ml). Løsningen røres i 1 time ved 20-25 ºC, som muliggjør dannelsen av imin-intermediatet. Løsningen fortynnes med metanol (1250 ml) og avkjøles til –15 ºC. Natriumborhydrid (16,25 g, 429,5 mmol) tilsettes i flere porsjoner i løpet av ca.1 time mens temperaturen holdes ved –15 ºC til –10 ºC. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 30 minutter ved denne temperaturen, og reaksjonen stoppes ved sakte tilsetting av reaksjonsblandingen til en forhåndsavkjølt løsning av saltsyre (488 g konsentrert saltsyre i 337 g vann og 198 g metanol) ved 05 ºC. En suspensjon dannes. Tilsettingstrakten renses med metanol (40 g), og temperaturen heves til 60-65 ºC i løpet av 1 time. Suspensjonen røres i 1 time ved 60-65 ºC, og temperaturen reduseres til –15 ºC i løpet av 1 time. Suspensjonen røres i 1 time ved –15 ºC til –10 ºC, og produktet isoleres ved filtrering. Den våte filterkaken vaskes i flere porsjoner med en forhåndsavkjølt blanding (-10 ºC) av vann (300 ml) og metanol (600 ml). Det våte produktet tørkes ved 50 ºC under redusert trykk, som gir (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt som produkt. Produktet har vanligvis >99 areal-% renhet i henhold til HPLC. IR, NMR og HR-MS bekrefter den foreslåtte strukturen. Smeltepunkt: nedbryting starter ved 251-252 ºC.
REFERANSEEKSEMPEL 3
Fremstilling av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt
2-metyltryptamin (50 g, 287 mmol) og (E)-3-(4-formyl-fenyl)-akrylsyremetylester (54,6 g, 287 mmol) suspenderes i metanol (514 g). Løsningen røres i 1 time ved 20-25 ºC, som muliggjør dannelse av imin-intermediatet. Løsningen avkjøles til –15 ºC i løpet av ca.20 minutter. Natriumborhydrid (5,43 g, 143,5 mmol) tilsettes i flere porsjoner i løpet av ca.1 time mens temperaturen holdes ved –15 ºC til –10 ºC.
Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 30 minutter ved denne temperaturen, og temperaturen heves til 20-25°C i løpet av ca.25 minutter. Reaksjonsblandingen røres i 30 minutter ved 20-25°C, og vann (80 g) blir sakte tilsatt mens temperaturen holdes ved 20-25°C. En vandig løsning av saltsyre (70,5 g konsentrert HCl i 50 g vann) blir sakte tilsatt til reaksjonsblandingen slik at temperaturen holdes ved 20-25°C og hydrogengassutviklingen kan kontrolleres. Tilsettingen trenger ca.1 time i dette tilfellet. En andre porsjon vandig saltsyreløsning (70,5 g konsentrert HCl i 50 g vann) tilsettes i løpet av 30 minutter, og temperaturen heves til 65°C i løpet av 30 minutter. Suspensjonen røres i 30 minutter ved 65°C, og temperaturen reduseres til –15°C i løpet av 45 minutter. Etter10 minutter røring ved –15°C blir temperaturen igjen hevet til 65°C, og suspensjonen røres i 30 minutter ved denne temperaturen. Til slutt blir suspensjonen avkjølt til –15°C i løpet av 45 minutter, og røring fortsetter i ytterligere 30 minutter ved denne temperaturen. Produktet isoleres ved filtrering, og den våte filterkaken vaskes med forhåndsavkjølt (-15 ºC) metanol (2 x 150 g). Det våte produktet tørkes ved 50 ºC under redusert trykk, som gir ren (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt som produkt. Produktet har vanligvis >99 areal-% renhet i henhold til HPLC. IR, NMR og HR-MS bekrefter den foreslåtte strukturen. Smeltepunkt: nedbryting starter ved 251-252 ºC.
REFERANSEEKSEMPEL 4
Fremstilling av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt
2-metyltryptamin (50 g, 287 mmol) og (E)-3-(4-formyl-fenyl)-akrylsyremetylester (54,6 g, 287 mmol) suspenderes i metanol (514 g). Løsningen røres i 1 time ved 20-25 ºC, som muliggjør dannelse av imin-intermediatet. Løsningen avkjøles til –15 ºC i løpet av ca.20 minutter. Natriumborhydrid (5,43 g, 143,5 mmol) tilsettes i flere porsjoner i løpet av ca.1 time mens temperaturen holdes ved –15 ºC til –10 ºC.
Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 30 minutter ved denne temperaturen, og temperaturen heves til 20-25°C i løpet av ca.25 minutter. Reaksjonsblandingen røres i 30 minutter ved 20-25°C, og vann (80 g) blir sakte tilsatt mens temperaturen holdes ved 20-25°C. pH til reaksjonsblandingen justeres til 8,5 ved sakte tilsetting av en vandig saltsyreløsning (ca.37,3 g av en 21,6 m/m% løsning i vann) ved 20-25ºC, til pH til løsningen når 8,5. Tilsettingen trenger ca.30 minutter i dette tilfellet. Etter fullstendig tilsetting blir reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved 20-25ºC for å muliggjøre krystallisering. På dette stadiet kan løsningen sås med krystaller av (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt for å akselerere krystalliseringen. En suspensjon er oppnådd. En andre porsjon vandig saltsyre (36 g av en 21,6 % m/m HCl løsning i vann) tilsettes til suspensjonen i løpet av 30 minutter ved 20-25 °C, fulgt av tilsetting av en tredje porsjon vandig saltsyre (167,7 g av en 21,6 % m/m HCl løsning i vann) i løpet av 30 minutter ved 20-25 °C. Suspensjonen varmes opp til 65 °C. Deretter blir suspensjonen avkjølt til -15 °C og rørt i 30 minutter ved -10 til -15 °C for fullstendig krystallisering. Produktet isoleres ved filtrering, og den våte filterkaken vaskes med forhåndsavkjølt (-15 ºC) metanol (2 x 150 g). Det våte produktet tørkes ved 50 ºC under redusert trykk, som gir ren (E)-3-(4-{[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-etylamino]-metyl]-fenyl)-akrylsyremetylesterhydrokloridsalt som produkt. Produktet har vanligvis >99 areal-% renhet i henhold til HPLC. IR, NMR og HR-MS bekrefter den foreslåtte strukturen. Smeltepunkt: nedbryting starter ved 251-252 ºC.
REFERANSEEKSEMPEL 5
Fremstilling av 2-metyltryptamin
Fenylhydrazin (64,92 g, 0,60 mol) og etanol (278 g, 350 ml, 200 kvalitet) tilsettes til en 2-L, rundkolbe. Løsningen røres under nitrogen og varmes opp til 35 ºC.
Reaksjonsblandingen holdes ved 35-45 ºC, og 5-klor-2-pentanon (74,54 g, 0,60 mol, 97%) tilsettes fra en dryppetrakt. Temperaturen holdes på mellom 35-41 ºC, og tilsettingen av 5-klor-2-pentanon er ferdig i løpet av 30 minutter. Deretter holdes reaksjonsblandingen ved 35-40 ºC i 30 minutter. Deretter blir etanol (556 g, 700 ml, 190 kvalitet) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen blir umiddelbart varmet opp til refluks og holdes i 50 minutter. Deretter blir reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur i løpet av 20 minutter.
Kolben utstyres deretter for vakuumdestillasjon. Etanol destilleres ved 35 mm Hg, i et 35-45 ºC vannbad til et på forhånd gitt 350 ml merke (som samler opp 685 g, 820 ml destillat). Deionisert vann (500 g) tilsettes til restløsningen. Destillering fortsetter ved samme betingelser til et på forhånd gitt 450 ml merke (som samler opp 332 g, 360 ml destillat). Deionisert vann (400 g) tilsettes til den blakkede restblandingen. Blandingen avkjøles til mindre enn 25 ºC, og den resulterende blandingen vaskes med toluen (2 x 347 g, 400 ml).
Produktet (2-metyltryptamin) isoleres ved filtrering. Kaken vaskes med toluen (130 g, 150 ml, avkjølt til < 0 ºC). Produktet tørkes under vakuum ved 45 ºC til en LOD på < 1% oppnås. Det teoretiske utbyttet var 104,5 g; det virkelige utbyttet var 49,2 g.
Mens oppfinnelsen har blitt beskrevet ovenfor med referanse til spesifikke utførelsesformer derav, vil det være nærliggende at mange forandringer, modifikasjoner og variasjoner kan gjøres uten å fjerne seg fra det oppfinneriske konseptet beskrevet heri. Følgelig er den tiltenkt å omfatte alle slike forandringer, modifikasjoner og variasjoner som faller innenfor ånden og det brede omfanget av vedlagte krav.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80452706P | 2006-06-12 | 2006-06-12 | |
| US86787806P | 2006-11-30 | 2006-11-30 | |
| PCT/US2007/070564 WO2007146718A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-06-07 | Process for making n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino] methyl]phenyl]-2e-2-propenamide and starting materials therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20090137L NO20090137L (no) | 2009-03-03 |
| NO341870B1 true NO341870B1 (no) | 2018-02-12 |
Family
ID=38832681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20090137A NO341870B1 (no) | 2006-06-12 | 2009-01-09 | Fremgangsmåte for fremstilling av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]-metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og utgangsmaterialer for denne |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090306405A1 (no) |
| EP (2) | EP2032533B8 (no) |
| JP (2) | JP5431926B2 (no) |
| KR (2) | KR101493530B1 (no) |
| CN (4) | CN102167678B (no) |
| AR (1) | AR061296A1 (no) |
| AU (1) | AU2007257883B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0712847A2 (no) |
| CA (1) | CA2653657C (no) |
| CL (2) | CL2007001691A1 (no) |
| DK (1) | DK2032533T3 (no) |
| EC (1) | ECSP088978A (no) |
| ES (2) | ES2553255T3 (no) |
| GT (1) | GT200800282A (no) |
| HK (2) | HK1162029A1 (no) |
| HR (1) | HRP20130798T1 (no) |
| IL (2) | IL195211A (no) |
| IN (1) | IN2015DN00910A (no) |
| JO (1) | JO2900B1 (no) |
| MA (1) | MA30513B1 (no) |
| MX (2) | MX2008015898A (no) |
| MY (1) | MY147576A (no) |
| NO (1) | NO341870B1 (no) |
| NZ (1) | NZ572707A (no) |
| PE (2) | PE20080851A1 (no) |
| PL (1) | PL2032533T3 (no) |
| PT (1) | PT2032533E (no) |
| RU (1) | RU2448090C2 (no) |
| TN (1) | TNSN08507A1 (no) |
| TW (1) | TWI395734B (no) |
| WO (1) | WO2007146718A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200809490B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT202000004075A1 (it) | 2020-02-27 | 2021-08-27 | Flamma Spa | Processo per la preparazione di panobinostat |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0233413A2 (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-26 | SMITHKLINE BEECHAM PHARMA GmbH | 3-(2-Aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2002022577A2 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-21 | Novartis Ag | Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors |
| WO2007146717A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Novartis Ag | Process for making salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB146260A (en) | 1918-07-11 | 1921-08-11 | Elektro Osmose Ag | A process for preparing proteids charged with immune substances |
| AU2002237261A1 (en) | 2001-01-09 | 2002-07-24 | Novartis Pharma Gmbh | Rapid method for screening compounds for in vivo activity |
| DK1443967T3 (da) | 2001-11-06 | 2007-04-16 | Novartis Ag | Kombination af cyclooxygenase-2-inhibitor/histondeacetylaseinhibitor |
-
2007
- 2007-06-07 MX MX2008015898A patent/MX2008015898A/es active IP Right Grant
- 2007-06-07 DK DK07784350.6T patent/DK2032533T3/da active
- 2007-06-07 CA CA2653657A patent/CA2653657C/en active Active
- 2007-06-07 PL PL07784350T patent/PL2032533T3/pl unknown
- 2007-06-07 KR KR20087030232A patent/KR101493530B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2007-06-07 MX MX2012002221A patent/MX366213B/es unknown
- 2007-06-07 PT PT77843506T patent/PT2032533E/pt unknown
- 2007-06-07 AU AU2007257883A patent/AU2007257883B2/en not_active Ceased
- 2007-06-07 WO PCT/US2007/070564 patent/WO2007146718A2/en active Application Filing
- 2007-06-07 NZ NZ572707A patent/NZ572707A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-07 ES ES11179043.2T patent/ES2553255T3/es active Active
- 2007-06-07 ES ES07784350T patent/ES2416286T3/es active Active
- 2007-06-07 CN CN2011100629486A patent/CN102167678B/zh active Active
- 2007-06-07 JP JP2009515575A patent/JP5431926B2/ja active Active
- 2007-06-07 US US12/302,572 patent/US20090306405A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-07 KR KR1020147026120A patent/KR101540194B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-07 BR BRPI0712847-9A patent/BRPI0712847A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-07 EP EP07784350.6A patent/EP2032533B8/en active Active
- 2007-06-07 IN IN910DEN2015 patent/IN2015DN00910A/en unknown
- 2007-06-07 CN CN2012103501544A patent/CN103086944A/zh active Pending
- 2007-06-07 RU RU2008151726/04A patent/RU2448090C2/ru active
- 2007-06-07 CN CNA2007800217257A patent/CN101466674A/zh active Pending
- 2007-06-07 CN CN2011100630820A patent/CN102174008A/zh active Pending
- 2007-06-07 EP EP11179043.2A patent/EP2394991B1/en active Active
- 2007-06-08 PE PE2007000720A patent/PE20080851A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-08 AR ARP070102498A patent/AR061296A1/es unknown
- 2007-06-08 PE PE2011002097A patent/PE20120221A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-11 CL CL200701691A patent/CL2007001691A1/es unknown
- 2007-06-11 TW TW096120985A patent/TWI395734B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-06-12 JO JO2007219A patent/JO2900B1/en active
-
2008
- 2008-11-06 ZA ZA200809490A patent/ZA200809490B/xx unknown
- 2008-11-10 IL IL195211A patent/IL195211A/en active IP Right Grant
- 2008-11-28 MY MYPI20084865A patent/MY147576A/en unknown
- 2008-12-05 TN TNP2008000507A patent/TNSN08507A1/en unknown
- 2008-12-10 GT GT200800282A patent/GT200800282A/es unknown
- 2008-12-12 MA MA31472A patent/MA30513B1/fr unknown
- 2008-12-12 EC EC2008008978A patent/ECSP088978A/es unknown
-
2009
- 2009-01-09 NO NO20090137A patent/NO341870B1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-06-17 HK HK12102475.6A patent/HK1162029A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-06-17 HK HK09105439.9A patent/HK1126759A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-13 CL CL2010000973A patent/CL2010000973A1/es unknown
-
2011
- 2011-09-23 US US13/243,001 patent/US8536346B2/en active Active
-
2013
- 2013-08-22 HR HRP20130798TT patent/HRP20130798T1/hr unknown
- 2013-10-25 JP JP2013222442A patent/JP5809223B2/ja active Active
-
2014
- 2014-07-28 IL IL233836A patent/IL233836A/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0233413A2 (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-26 | SMITHKLINE BEECHAM PHARMA GmbH | 3-(2-Aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2002022577A2 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-21 | Novartis Ag | Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors |
| WO2007146717A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Novartis Ag | Process for making salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GRANDBERG I.I. ET Al "Indoles I. A new method for the synthesis of 2-substituted tryptamines", Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1971, vol. 4, s. 632-633 & Khimiya Geterosiklicheskich Soedinenii, 1968, vol. 4, No.5, s. 875-877, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001277044A1 (en) | Process for making N-aryl-anthranilic acids and their derivatives | |
| NO316175B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av rene enantiomere av tropasyre-estere | |
| TW201708191A (zh) | 用於製備前列腺素醯胺之新穎方法（二） | |
| NO313095B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av perhydroisoindol | |
| NO843041L (no) | Nye 5-(fluorfenyl)-2-hydroksytetra-hydrofuraner | |
| WO2003076374A1 (fr) | Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique | |
| NO341870B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]amino]-metyl]fenyl]-2E-2-propenamid og utgangsmaterialer for denne | |
| NO160359B (no) | Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre-derivater samt mellomproduktertil bruk ved fremgangsmaaten. | |
| AU2015308035B2 (en) | Improved process for the preparation of Lacosamide and its novel intermediate | |
| SG177286A1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of 4- (acetylamino) ) -3- [ (4-chloro-phenyl) thio] -2-methyl-1h-indole-1-acetic acid | |
| WO1998035934A1 (en) | η-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME | |
| SU258942A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ \ - п - ХЛОРБЕНЗОИЛ-2-МЕТИЛ-5- МЕТОКСИ - (ИЛИ 5-ДИМЕТИЛАМИНО)-3-ИНДОЛИЛУКСУСНОЙКИСЛОТЫ | |
| JP2022540142A (ja) | 置換ピラゾール誘導体の調製方法 | |
| NO313876B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av 3-(7-amidino-2-naftyl)-2- fenylpropionsyre-derivater og mellomprodukter i denne | |
| NO123948B (no) | ||
| JP2002326978A (ja) | ４−アミノシクロヘキシル酢酸またはそのエステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: SECURA BIO, US |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |