NO340260B1 - Fremgangsmåte for separasjon av en blanding av forbindelser ved hjelp av en motstrøms kromatografifremgangsmåte. - Google Patents

Description

Foreliggende fremgangsmåte gjelder en kromatografisk fremgangsmåte for separasjon av stoffer i forbindelse med fremstilling av kjemikalier, for eksempel chirale farmasøytiske midler, isomerer eller biomolekyler, i liten skala og produksjonsskala, basert på simulert bevegelig lag (SMB = motstrømskromatografi)-teknologi.

SMB er en fremgangsmåte som tillater kontinuerlig separasjon av stoffer ved å imitere (simulere) motstrømmen mellom adsorpsjonsmiddel og mobil fase (væske, gass eller i overkritisk tilstand.

US patentskrift nr. 3.706.612 tilhørende A.J. de Rosset og R. W. Neuzil beskriver en simulert bevegelig lag (motstrømskromatografi)-enhet i pilotskala. Likeså beskrives der et driftsproblem dersom slike enheter benyttes i stor skala og en sirkulasjonspumpe benyttes for å sikre sirkulasjonen av væsken i prosessen. Denne oppfinnelsen (US A 3 706 612) beskriver anvendelsen av en ventil i startenden av hvert adsorbsjonslag for å forhindre en motsatt rettet strøm.

US patentskrift nr. 4.434.051 tilhørende M. W. Golem beskriver et apparat som tillater motstrøms kromatografi ved å benytte et stort antall flerveisventiler i stedet for en enkelt, roterende ventil.

Separasjonen av racemiske blandinger på chirale adsorbsjonsmidler er beskrevet i en artikkel i "Journal of Chromatography, 590 (1992), s. 113-117"; her benyttes et alternativt arrangement av 8 adsorpsjonskamre og 4 roterende ventiler.

US patentskrift nr. 3.268.605 beskriver et kontrollsystem som kontrollerer strømningshastigheten av tre av hovedstrømmene ved hjelp av strømningsregulatorer, mens den fjerde strøm reguleres ved hjelp av en trykkregulator. Et lignende kontrollkonsept for systemer for chirale systemer beskrives i WO 92/16274 tilhørende Bayer AG. Denne referansen anvender en rekke toveis ventiler for å simulere motstrømmen i adsorbsjonsmidlet.

I alle disse kjente teknikkene svekkes imidlertid separasjonsevnen ved volumet som holdes tilbake i sirkulasjonspumpen, som må kompenseres ved ytterligere tiltak, for eksempel asynkron temposetting, endring av kolonnevolumene eller justering av væskestrømmen [som for eksempel i EP 0688590 Al, Sepharex (Novasep), "Totvolumenkompensation der Kreislaufpumpe durch Reduktion des Volumens" (Dead volume compensation of the circulatingpump by reduction of the volume) (Lange); "asynkron temposetting" som i EP 0688589 Al, Sepharex (Novasep); EP 0688588 Al "Durchsatzånderung der Rezyklierpumpe" (Gjennomstrømmingen i resirkuleringspumpen)]. I DE 19833502 Al tilhørende Novasep beskrives for dette SMB base regulering ved hjelp av trykket ved samtidig variasjon av minst to gj ennomstrømningsvolumer.

Følgelig ble den asynkrone temposettingen i en sone utviklet videre til asynkron temposetting i en rekke soner eller i alle soner (WO 00/25885 A).

For eksempel gir WO 93/04022 A tilhørende Daicel, hvori SMB benyttes for resolusjon med påfølgende re-racemisering av den uønskede isomer, eller WO 91/13046 A tilhørende Daicel, som likeså beskriver anvendelsen av SMB med en chiral stasjonær fase for resolusjon, eksempler på anvendelse av SMB teknologi.

Teknikkens stand for regulering av den indre og ytre massestrøm i simulert motstrøms kromatografi er for eksempel beskrevet i US patentskrifter 4499115, 5685992, 5762806, EP 960642 Al og DE 19833502 Al.

EP 1111380 Al beskriver en kromatografiseparator og en metode for separasjon av forbindelser ved bruk av denne. Minst fire kolonner er koblet sammen i et kretsløp, hvorpå en blanding av forbindelser og elueringsmiddel kontinuerlig tilføres til kolonnekretsløpet.

Vanligvis benyttes der for transport av væskene 5 pumper, hvor i alle tilfeller en pumpe er plassert i hver av de tilsvarende leverings- og utløpslinjene - foringslinjen, elueringslinjen, ekstraksjonslinjen og raffinatlinjen, mens nok en pumpe er plassert i et lukket kretsløp. For simulering av motstrømmen i den faste fasen justeres justeringstiden t etter et spesifikt tidsrom, dvs. at ved hjelp av egnede ventilkretsløp forskyves tilsetnings- og fjerningsseter rundt en kolonne i den fluide fases flytretning. Sirkulasjonspumpen "migrerer" således gjennom de enkelte sonene og transporterer forskjellige strømningsvolumer i løpet av en cyklus.

Fig. 2 viser en sedvanlig SMB-prosess. Væskestrømmen flyter ved SMB-virkemåte i sirkulasjonen av en rekke fastsjiktkolonner med adsorpsjonsmiddel. Enheten oppdeles i fire funksjonelle soner ved kontinuerlig addering eller fjerning av matestrømmen, desorpsjonsstrømmen, ekstraksjonsstrømmen og rafFinatstrømmen. Hver av disse sonene får en spesiell separasjons- eller opparbeidelsesfunksjon. Også vist er resykleringsstrømmen, som transporteres av en resykleringspumpe. Hver av de funksjonelle sonene mellom posisjonen for den ytre tilførselsstrøm og fjerningsstrøm, er i alle tilfeller plassert i en av en rekke kromatografi kolonner. Konsentrasjonsprofilen som etableres ved egnet valg av driftsparametere i den cykliske, stasjonære tilstand i SMB-enheten for hovedbestanddelene som skal separeres er vist skjematisk i høyre del av fig. 2, relativt til posisjonen for tilførsels- og uttaksstrømmen på tidspunktet hvor cyklusen avsluttes.

Fig. 3 og 4 viser skjematisk apparatkonstruksjonen for en sedvanlig SMB-prosess med plasseringen av de enkelte ventilene i to på hverandre følgende cykluser. I tilførselslinjen for hver kolonne foreligger 2 enkeltventiler for skiftet mellom den alternative tilførselsstrøm og elueringsstrøm, og i utløpslinjen for hver kolonne foreligger 3 enkeltventiler for den alternative raffinatstrøm, ekstraksjonsstrøm eller resykleringsstrøm. For hver påfølgende cyklus forskyves ventilkretsløpene med en posisjon til neste kolonne.

Dersom linjene som sammenbinder kolonnene har forskjellig lengde og inneholder et dødvolum som ikke kan neglisjeres sammenlignet med kolonnevolumet, må dette faktum tas i betraktning, og en forverring av separasjonsevnen som kan tenkes å være forbundet med dette må motvirkes. Asynkron omstilling av ventilene (EP 688589 Bl), spesifikk justering av sonevolumene (EP 688690 B2) eller en justering av sirkulasjonspumpens ytelse (EP 688588 Bl) utgjør mulige korrigerende tiltak.

For kontinuerlig drift som påtenkt er en så eksakt fastholdelse av den indre og ytre massestrøm som mulig et uomgjengelig krav. For dette kontrolleres vanligvis tre av de fire tilførsels- og uttaksmassestrømmene (Qf, Qd, Qexog QRaf) konstant, mens den fjerde del av strømmen rejusteres ved hjelp av et spesifisert systemtrykk, slik at systemtrykket forblir konstant, hvorved den totale massebalansen fastholdes.

Denne til nå sedvanlige driftsmåte for SMB-kromatografienheter har følgelig følgende alvorlige ulemper: Trykkreguleringen må på den ene siden kompensere for all feilfunksjon i området med massestrøm så hurtig og nøyaktig som mulig, på den annen side forstyrres reguleringen selv i noen tilfeller påvisbart ved driftsrelaterte trykkvariasjoner (for eksempel også av de cykliske skifteprosessene). Særlig når det gjelder høye renhetskrav og/eller korte cyklustider kan dette føre til ustabilitet og til og med tap av separasjonsevnen. • Låsingen av massebalansen ved hjelp av trykkregulering krever en permanent lukket sirkulasjon. Åpning av sirkulasjonen i kort tid, for eksempel for fjerning av urenheter, er følgelig ikke mulig. • Den indre sirkulasjonspumpen konfronteres med en kontinuerlig skiftende massestrøm, i tillegg fører denne typen av skifting til variable dødvolumer, og følgelig iboende feilfunksjoner i prosessen, noe som må kompenseres. Som allerede nevnt, viser dette seg ofte å være vanskelig, særlig når det gjelder korte cyklustider og krevende operasjonsoppgaver.

I kretsløpdrift som påtenkt foreligger det i SMB-prosessen generelt 4 indre (Qi, Qn, Qmog Qiv) og 4 ytre massestrømmer (Qf, Qd, Qexog QRaf), som er knyttet til hverandre ut fra følgende massebalanser.

For justering av angrepspunktet, må 3 ytre og en indre massestrøm og justeringsperioden t spesifiseres på en slik måte at separasjonsoppgaven løses og følgelig økonomisk, optimal drift oppnås med fastholdelse av de spesifiserte produktrenheter. Justeringstiden t bestemmer her "hastigheten" av den tilsynelatende faste motstrøm.

Innen hele teknikkens stand benyttes imidlertid for drift av SMB-enheter sirkulasjonspumper, noe som fører til de problem som allerede er beskrevet grunnet pumpens tilbakeholdingsvolum.

Det har nå overraskende blitt funnet at i motsetning til hva man ville vente, er det ikke nødvendig med en sirkulasjonspumpe for å opprettholde væskesirkulasjonen i en SMB.

Foreliggende oppfinnelse gjelder følgelig en SMB-fremgangsmåte i hvilken det i stedet for det til nå vanlige 5-pumpekonsept anvendes et 4-pumpekonsept for pumping av eluatstrømmen med konstant strømningshastighet og ekstraksjonsstrømmen, raffinatstrømmen og matestrømmen. For de to uttaksstrømmene er alternativt kontrollventiler mulige i stedet for pumper med påtvunget tilførsel.

I et aspekt vedrører oppfinnelsen således en fremgangsmåte for separasjon av en blanding av forbindelser ved hjelp av en motstrøms kromatografifremgangsmåte, hvori en blanding av forbindelser som skal separeres og elueringsmidlet kontinuerlig tilføres til et kolonnekretsløp som består av mer enn en kromatografikolonne pakket med et adsorpsjonsmiddel og sammenkoblet i serie, og hvori i andre posisjoner i kolonnekretsløpet en ekstraktstrøm som omfatter minst en separert bestanddel og en raffinatstrøm som omfatter minst en annen bestanddel kontinuerlig fjernes, og hvori en relativ bevegelse mellom en flytende, mobil fase som består av blandingen av forbindelser og elueringsmidlet og adsorpsjonsmidlet i fast fase dannes ved sekvensiell åpning av posisjoner for tilsetning og fjerning av væske langs kolonnene, kjennetegnet ved at kun en pumpe for tilførsel av elueringsmiddel og en beholder for kompensasjon av elueringsmidlet, men ingen sirkulasjonspumpe benyttes i sirkulasjonen hvorved pumpen for tilførsel av elueringsmidlet er plassert direkte bak beholderen for kompensasjon av elueringsmidlet.

Fig. 1 viser prinsippet for SMB-kromatografienheten ifølge oppfinnelsen. Enheten er kun vist skjematisk her, for eksempel mangler de detaljerte linjeveiene som inneholder ventilkretsløpene og den andre instrumenteringen. For et bedre oversyn representerer i tillegg blokkene som er vist i hvert tilfelle de funksjonelle sonene og ikke enkeltvise separasjonskolonner. Symbolet Fl står for en kontinuerlig strømningsmåling, FIC og LIC står for kontinuerlige flyt- eller nivåreguleringer, innbefattet måle- og kontrollinnretningene som er nødvendige for dette. Q, forsynt med forskjellige subskrifter står i alle tilfeller for en massestrøm som opptrer i en viss posisjon i kromatografienheten.

Som er vist i fig. 1, er sirkulasjonsstrømmen avbrutt/separert av en mellomliggende beholder. I tillegg til robust massestrømsregulering tillater denne i tillegg uttak av fraksjoner som inneholder mulige urenheter under driften av enheten, noe som kan bestemmes ved egnet direktekoblet analyse, for eksempel UV, NIR, RI eller US (i fig. 1 angitt som QIS). Pumpen plassert direkte bak den mellomliggende beholder overfører her eluatstrømmen med konstant strømningshastighet direkte til den første separasjonskolonne i SMB-kromatografienheten, hovedsakelig uavhengig av hvorvidt eluatet fjernes etter at det har strømmet gjennom enheten eller tilbakeføres i et lukket kretsløp via den mellomliggende beholder.

Siden en sirkulasjonspumpe kan utelates og en elueringspumpe med konstant strømningshastighet benyttes, er det ikke nødvendig å kompensere for det separerende, kapasitetsforstyrrende tilbakeholdingsvolum i sirkulasjonspumpen med ytterligere tiltak, for eksempel asynkron temposetting, endring av kolonnelengden eller justering av strømningshastigheten (se teknikkens stand beskrevet ovenfor). Den videre utviklingen av den asynkrone temposettingen i en sone til asynkron temposetting av en rekke soner eller alle soner, er således også overflødig, siden separasjonsevnen i prosessen ifølge oppfinnelsen også allerede kan oppnås direkte ved det tilbakeholdingsoptimaliserte kretsløp i kromatografienheten ifølge oppfinnelsen.

Ved det beskrevne uttak av kontaminerende eluatfraksjoner i sirkulasjonsstrømmen unngås likeså arbeidskrevende stans eller til og med oppstarting og avskruing av enheten. I tillegg til den mer robuste kontrollen dette gir forbedres videre økonomien av prosessen ifølge den beskrevne oppfinnelse.

Den mer robuste separasjonsfremgangsmåten med flerkolonnekromatografi i motstrømsdrift ifølge oppfinnelsen tillater videre en mer effektiv integrasjon i fremstillingsprosessen for kjemikalier og farmasøytiske midler. Således kan en reaktor tilkobles oppstrøms og utgangsmaterialet føres direkte inn i flerkolonnekromatografienheten. Likeså er gjenvinning av ikke-målfraksjoner etter ytterligere rearrangementer eller reaksjoner, for eksempel re-racemisering ved hjelp av pH- eller temperaturendring, mulig på en mer effektiv måte i tilførselsblandingen eller reaktoren.

Nok et punkt er at både den nedstrøms tilkoblede løsemiddelopparbeidelse og produktopparbeidelse ved hjelp av inndamping, tørking og/eller krystalliseringstrinn kan utføres mer effektivt, siden gjennomstrømmingen ved hjelp av den beskrevne oppfinnelse er høyere, fortynningen av produktet lavere og driftstrømningshastigheten mer konstant, teknisk sett kan et angrepspunkt som ligger nærmere det teoretiske optimum velges.

Et modulært ventilsystem (MVS) kan erstatte de kjente enveis- eller flerveiskoblingene. Prosesstiene som skal skiftes kan oppnås ved innføring av ventilhodene i et enkelt fordelingslegeme. I tillegg kan prosessparametere (for eksempel trykk, temperatur eller konsentrasjoner) også bestemmes ved hjelp av egnede tilpasninger. MVS særpreges ved sin kompakte konstruksjonsmåte, den modulære utvidbarhet, cGMP-relevante egenskaper (unngåelse av dødvolumer, lett å rense) og enkelt vedlikehold. Ventilsetene kan erstattes på den enklest mulige måte og justeres etter behovene. Kompaktenheten muliggjør svært korte sirkulasjonstider med svært mange kretsløpscykluser. Ved hjelp av disse signifikante forbedringene kan enhetstilgjengeligheten i pilotskala og produksjonsskala forhøyes markant. Det er videre mulig å drive enheter nærmere det teoretiske optimum, noe som gir høyere gjennomstrømming/produktivitet for hele enheten.

Fra WO 03/052308 er det allerede kjent en ventil som har modulær konstruksjon og som kan aktiveres pneumatisk. En egenskap ved denne ventilen er en ekstremt liten slaglengde for ventilspindelen. Grunnet konstruksjonen av denne ventilen er imidlertid kun strømning i en retning gjennom ventil mulig, slik at denne ventilen ikke er egnet for anvendelsen ifølge oppfinnelsen.

For å muliggjøre forenklingen av SMB-prosessen til prosessen ifølge oppfinnelsen og muliggjøre en forbedret og følgelig foretrukket utførelse var det nødvendig å utvikle en ventil med ekstremt lav lukketid i åpen/lukket posisjon, som kan utføre et svært stort antall skiftecykluser uten å vise slitasje, som viser svært lite dødvolum på produktsiden, som har små strukturelle dimensjoner og som kan la produkt strømme gjennom fra begge sider, slik at i tillegg til ventilfunksjonen i basal bruk man kan lett kan oppnå operasjonelle rensefremgangsmåter ved hjelp av reversert flytretning og CIP (rensing i posisjon) eller SIP (sterilisering i posisjon) enkelt kan oppnås. Videre må høye fremgangsmåtekrav når det gjelder trykk og temperatur ikke begrense ventilens funksjonalitet. Nærmere bestemt er det, når det gjelder et kretsløp med en rekke ventiler i et svært lite rom, absolutt nødvendig å fremstille kompakte ventiler med få bestanddeler i en modulær utforming, noe som gir et svært lite tilbakeholdingsvolum og følgelig muligheten for god separasjonsevne i skifteprosesser. Trass i en kort skiftevei bør den den ideelle ventilen ha en posisjonsindikator, ved hjelp av hvilken brukeren kan påvise den faktiske ventilposisjonen på ethvert tidspunkt. Den automatiske eller mekaniske skifting av ventilen til en spesifisert sikkerhetsposisjon på prosessiden når det gjelder stans i kontrollenergitilførselen bør i beste fall fortsatt være mulig. Ingen ventil kjent fra teknikkens stand kan oppfylle disse kravene på en fullstendig tilfredsstillende måte.

Det er imidlertid mulig å bygge en MVS som spesielt oppfyller de ovenfor nevnte krav. Denne MVS består av en hovedbrett 10, på hvilket minst en ventil ifølge oppfinnelsen er installert. Ventilen ifølge oppfinnelsen består av et ventilhus 20 og et kontrollhus 30, hvor kontrollhuset har et indre pneumatisk rom som er oppdelt inn i nedre kontrollrom 33 og et øvre kontrollrom 34 ved hjelp av et stempel 31 med en pakning 32. Det nedre kontrollrom er separert fra ventilhuset av en lukkeplate 35 og ytterligere pakninger 36. På stempelet er plassert en forlenget ventilspindel 37 som strekker seg gjennom ventilhuset opp til pakningssetet 11 i hovedbrettområdet. Ventilhuset og kontrollhuset er festet til hverandre ved anvendelse av en sentreringsplate 21 med pakninger 22. Ventilhuset plasseres relativt til hovedbrettet ved anvendelse av et andre festepunkt, pakningssetet 11 ved anvendelse av tilhørende pakninger 12, slik at en kanalkobling dannes ved hjelp av pakningssetet i produktrommet i ventilhuset og ved hjelp av en tilførselskanal 13 med en tverrgående sidekanal 14 i hovedbrettet. Fra produktrommet er i sin tur en uttakskanal 15 for uttak av produkt tilgjengelig, og denne danner sammen med tilførselskanalen en strømningskanal. Ventilspindelen er bilateralt forlenget til stempelet, slik at ventilspindelen på den ene siden strekker seg gjennom det øvre kontrollrom til utenfor kontrollhuset og på den andre side strekker seg gjennom ventilhuset til pakningssetet, og hvor ventilspindelen har en forseglende kontur som er tilpasset pakningssetet og i lukket posisjon fullstendig lukker den forlengde tverrkanal og forhindrer utstrømning av produktet. Pakningssetet er plassert med pakningene halvveis i hovedbrettet og halvveis i ventilhuset, slik at alle ventildeler sentreres og posisjoneres under installeringen.

I tillegg er en karakteristisk egenskap ved den angjeldende MVS at et antall ventiler er plassert på en plassparende måte slik at et felles hovedbrett med en felles, sentral tilførselskanal kan tillate at minst to ventilseter har et identisk antall tverrkanaler og danner blokkventiler med spesielt lavt dødvolum som muliggjør den nødvendige, skarpe separasjon av stoffer i prosesskromatografi ved hjelp av egnede kontroller.

Denne ventiltypen særpreges i en annen spesiell utførelse ved at det trykksatte kontrollrom og det trykksatte produktrom er separert av et trykkfritt rom, noe som muliggjør monitorering av lekkasjer.

Ventilen har et spesielt par av forseglende konturer mellom den nedre, forlengede ventilspindel og pakningssetet, som særpreges ved at forskjellige konturpar og materiale par sammen gir konsentriske forseglingskonturer som på en sikker måte forhindrer produktstrømning i ventilens lukkede posisjon, hvor et rundt til konisk konturpar spesielt foretrekkes anvendt.

Ytterligere foretrukne konturer for ventilspindelen og pakningssetet er konkave og/eller konvekse utforminger av kuleformede og koniske konturer, men kombinasjoner med rette overflater er også mulig.

I en spesiell utførelse er den forseglende ventilspindel utformet slik at ventilspindelens forseglende ende er uthulet, slik at det kan benyttes en fullstendig kule for sammenbinding av de to delene og for oppnåelse av en ekstremt glatt overflatekontur for forseglingsfunksjonen. I en spesielt foretrukket utførelse av ventilspindelen med en kule forlenger kulen ventilspindelen med tilnærmet kulens radius, og svært spesielt foretrukket forlenger kulen spindelen med tilnærmet den halve kuleradiusen.

Forskjellige utførelser av ventiler på hovedbrett byr på spesielle fordeler for akseptansen av minst to av ventilsettene, hvor hovedbrettet er utformet i form av en firkantet eller heksagonal stav, og spesielt foretrukket i en romlig anordning opp til et dodekahedron, hvor antall ventiler plassert på hovedbrettet er redusert med fra en til to, basert på alle overflater av hovedbrettet. Ved hjelp av det felles hovedbrett er det mulig å plassere to, tre, fire og flere ventiler i et svært lite rom, mens et til to områder må forbli frie på hovedbrettet for sentral tilførsel og uttak av produktet.

Forlengelsen av ventilspindelen ved kontrollhuset muliggjør ytre påsetting av en posisjonsdetektor som signaliserer den angjeldende ventilposisjon.

Blokkventiler kan bestå av et hovedbrett på hvilket minst to ventilhus, hvert med et kontrollhus og begge med assosierte indre bestanddeler, og en posisjonsindikator er koblet til hvert kontrollhus.

Posisjonsindikatoren gjør det mulig for den som betjener oppsettet å se den faktiske ventilposisjon, hvor posisjonsindikatoren ligger på dannelse av et elektrisk og/eller elektronisk og/eller mekanisk signal, slik at det kan fremstilles en billig visuell posisj ons indikator.

I en foretrukket utførelse av ventilen er ventilsetet fullstendig plassert i hovedbrettet.

Ventilspindelens lukningsvei er fortrinnsvis mindre enn 5 mm, spesielt foretrukket mindre enn 3 mm og svært spesielt foretrukket mindre enn 1 mm.

Alle metalliske og ikke-metalliske materialer kan anvendes for fremstilling av ventilen.

Ventilspindelkonturene kan forsegle ventilen i pakningssetet, og diameteren av det konsentriske forseglingsområdet mellom de to konturene er større enn den hydrauliske diameteren av tverrkanalen, fortrinnsvis er forseglingsområdet fra 1,1 til 1,3 ganger den hydrauliske diameter av tverrkanalen, og spesielt foretrukket ligger forseglingsområdet på en diameter i pakningssetet som er 1,4 til 1,6 ganger den hydrauliske diameter av tverrkanalen.

Ventilene er spesielt godt egnet for å garantere en resiprokal, skarpt separerende produktstrøm i prosesskromatografienheter. Blokkventiler med en liten konstruksjon med et sentralt hovedbrett er spesielt godt egnet for anvendelse i prosesskromatografienheter.

I prosesskromatografienheter, som i det vesentlige består av en rekke kolonner sammenkoblet i serie, hvor kolonnene på tilfeldig vis kan være gjensidig avkoblet eller tilkoblet hverandre, ligger ventilene under et kontinuerlig press ved hjelp av produkttilførsels- og produktuttakslinjen, i tillegg skiftes ventilene alternativt med korte tidsrom for muliggjørelse av en hurtig og skarp separasjon, for eksempel når det gjelder forskjellige fraksjoner (produkt spesifikasjoner). Siden produktene generelt er kostbare, øker ventilen hele prosesskromatografienhetens effektivitet, grunnet den korte lukningsvei mellom ÅPEN og LUKKET posisjon. Ventilens høye ventilfunksjonalitet, som oppnås i form av en høy grad av tetthet mot lekkasje og samtidig et høyt antall skiftecykluser, er spesielt viktig. Anvendelse i mengdekromatografienheter er følgelig også mulig.

I fig. A vises fire ventiler (1, 2, 3, 4) ifølge fig. A\ installert på et felles hovedbrett.

I fig. A' er alle de enkelte ventildelene vist på et felles hovedbrett 10. Det kan i fig. A' observeres at hovedbrettet 10 har en sentral tilførselskanal 11 for produktet, og fra tilførselskanalen grener fire tverrkanaler 14 seg ut til ventilene som er tilpasset hovedbrettet. Minst ytterligere to ventiler kan installeres på hovedbrettet, i hvilket ytterligere et ventilhus 20 og kontrollhus 30 med egnede festemidler (for eksempel skruer) er koblet til hovedbrettet på en avtagbar måte. Ventilhuset sentreres på hovedbrettet ved hjelp av pakningssetet 11, og sentrering av kontrollhuset utføres ved anvendelse av en sentreringsplate 21, som festes i lukkeplaten 35.1 kontrollhuset foreligges et stempel 31 med en fast tilkoblet, bilateralt forlenget ventilspindel 37, slik at det dannes et øvre og nedre kontrollrom 33, 34 i kontrollhuset. Den forlengede ventilspindel strekker seg på den ene side opp til pakningssetet og på den andre side til utenfor kontrollhuset, for dersom dette er ønskelig å tillate en posisjonsdetektor utenfor ventilen. Ventilens indre deler er utstyrt med elastiske pakninger, slik at et produkt som strømmer gjennom spesifikt styres av ventilen og ikke kan unnslippe utover, produktrommet og kontrollrommet er skilt fra hverandre og lekkasje eller svikt i en pakning kan oppdages. I tillegg bidrar de benyttede pakninger til å forsegle de enkelte ventilbestanddelene i sine plan. Pakningen 32 på stempelet separerer det øvre og nedre kontrollrom. De to pakningene 36 separerer det nedre kontrollrom fra det trykkfrie ventilrom, slik at den indre pakning forsegler mot ventilspindelen og den ytre pakning forsegler mot kontrollhuset. Sentreringsflaten 21 har likeså to pakninger 22 i et plan, slik at en pakning forsegler produktrommet mot ventilspindelen og den andre forhindrer en omgående strømning. Sentreringsplaten har et tverrgående hull 23 som strekker seg utover mot det tverrgående hull i ventilhuset 24, slik at det dannes et trykkfritt, mellomliggende rom mellom produktrommet og kontrollrommet. Tverrhullene signaliserer lekkasje eller svikt i pakningene på produktsiden.

Produktstrømmen gjennom ventilen finner sted ved hjelp av den sentrale tilførselskanal, tverrkanalen 14 og pakningssetet slik at det flyter rundt enden av ventilspindelkonturen, slik at produktet kan flyte gjennom uttakskanalen 15 fra ventilen. Den gjennomgående produktstrøm forhindres dersom, for eksempel, en benyttet trykkfjær 38 i det øvre kontrollrom presser stempelet med ventilspindelen inn i pakningssetets kontur. Ventilen åpnes dersom for eksempel den tilkoblede komprimerte luft i det nedre kontrollrom bygger opp trykk og den frembrakte kraft er høyere enn kraften av fjæren i det øvre kontrollrom, slik at stempelet heves, ventilspindelen frigjøres fra pakningssetet og en væskeformet eller gassformet forbindelse kan passere.

I fig. A er ytterligere tre posisjoner i hovedbrettet besatt av ventiler slik at det dannes en fire-blokks ventil. Fig. B viser tverrsnittet av en heksagonal hovedstang eller et heksagonalt hovedbrett 10, hvor den sentrale tilførselskanal 13 og tverrkanalene 14 er innført i det heksagonale hovedbrett og et mottakerhull i pakningssetene er innført på hver av de ytre overflatene. Fig. B viser tydelig av seks ventiler med ventilhus 20 og kontrollhus kan plasseres i et lite rom, og at når det gjelder en heksagonal hovedstav kan selv et multippel av seks ventiler, den ene etter den andre, håndteres i et svært lite rom. Det er imidlertid ikke påkrevd heri å benytte alle mulige ventilposisjoner.

I fig. C vises den spesielle forseglingskontur av ventilspindelen 37 og pakningssetet 11. Det kan observeres at det foretrukne forseglingsareal (X2-X1) er større enn det hydrauliske tverrsnitt av tverrkanalen. Dette har den fordel at med et stort antall skiftecykluser ved høye trykkforskjeller deformeres ikke forseglingskonturene.

I fig. D vises en spesiell form av den forseglende ventilspindelkontur 37. Her oppnås dannelse av en svært glatt forseglende overflate ved for eksempel benyttelse av en kule 37'. Kulen strekker seg her delvis inn i tverrsnittet av ventilspindelen, og en del av kulen er tilgjengelig som en forseglende kontur.

I en utførelse av fremgangsmåten benyttes en viss masseflytkontroll, noe som overraskende nok fører til ytterligere forbedret yteevne.

I SMB-enheten angis driftspunktet ut fra den ytre tilførselsstrøm QF, ekstraksjonsstrømmen Qexog raffinatstrømmen Qrafav den indre elueringsstrøm Qiog justeringstiden t.

Det har nå overraskende blitt funnet en massestrømningskontroll (se fig. 1), i hvilke massestrømmene Qf, Qex, QRafog Qikontinuerlig måles og reguleres direkte ved hjelp av rotasjonshastigheten for de tilsvarende pumper (4-pumpers fremgangsmåte). Alternativt er det mulig med justering av produktstrømmene Qexog QRafved hjelp av egnede regulerings ventiler i stedet for tømmepumper (2-pumpers fremgangsmåte). Fastholdelse av den totale massebalanse, og følgelig den korrekte justering av desorpsjonsstrømmen Qdsom den gjenværende ytre strøm, oppnås også ved regulering av oppfyllingsnivået i eluatmottakeren. Denne reguleringen av oppfyllingsnivået kompenserer for de avvik fra den nominelle massebalanse som uunngåelig oppstår grunnet forstyrrelser og/eller målefeil og bestemmer, sammen med påskruingen av den nominelle desorpsjonsmengde grunnet ligningen

strømmen av nytilsatt desorpsjonsmiddel (elueringsmiddel):

Denne verdien justeres så ved hjelp av strømningsreguleringen av desorpsjonsmengden og måles ved hjelp av kontinuerlig strømningsmåling.

I en svært spesielt foretrukket utførelse innføres en kontinuerlig, direktekoblet analysemåling QIS i resirkuleringslinjen etter sone IV (fig. 1). Dersom løsemiddelstrømmen som tilbakeføres kontamineres (for eksempel grunnet gjennombryting av produkt fra sone IV), utløser dette et tilsvarende ventilkretsløp, slik at strømmen av kontaminert løsemiddel fjernes og ikke tilbakeføres til eluatmottakeren.

Denne ekstra strømningsmålingen i resirkuleringsstrømmen bidrar når det gjelder kvalitetsrelatert fjerning av resirkuleringsstrømmen til bestemmelse av Qrtest, i operasjon som påtenkt, ved benyttelse av den overflødighet som oppnås ved måling av strømmen Qoesti massestrømningsmålingene og -balansene, en bekreftelse at måleverdiene (monorisering av verdiene) utføres for alle massestrømmer, slik at nøyaktigheten av massestrømningsreguleringen ytterligere økes.

Massestrømningsreguleringen ifølge oppfinnelsen muliggjør - særlig ved at det ikke benyttes trykkregulering for bekreftelse av massebalansen - en mer nøyaktig og robust justering av massestrømmene for bekreftelse av enhetens separasjonsevne.

Den svært spesielt foretrukne utførelse ifølge oppfinnelsen av en kombinasjon av enhetskonseptet og reguleringskonseptet muliggjør både drift med lukket og åpen sirkulasjon. Når det gjelder åpen sirkulasjon, kan en mulig urenhet direkte fjernes ved hjelp av den direktekoblede analysemåling i resirkuleringslinjen. Ved drift ved konvensjonell sirkulasjon er fjerning av urenheter kun mulig ved hjelp av produktstrømmene, og er følgelig forbundet med tap av utbytte.

Overtalligheten av massestrømsmålinger som oppnås ifølge oppfinnelsen og målefeilbalansen for strømningsmålingene som bygger på dette øker ytterligere nøyaktigheten av massestrømningsreguleringen og bekrefter således oppfyllelsen av separasj onsoppgaven.

Ved anvendelse av enheten og reguleringskonseptet ifølge oppfinnelsen unngås variable dødvolumer og de prosessforstyrrelser som er forbundet med disse. Spesielle mottiltak, for eksempel asynkront skifte av ventilene, er således ikke lenger nødvendig.

De påfølgende eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse, imidlertid uten å begrense den: Fig. 5 viser integrasjonen av flerkolonnekromatografifremgangsmåten i en totalprosess for fremstilling av kjemiske og farmasøytiske forbindelser, eksemplifisert ved racemiske forbindelser. Der foreligger muligheten å direkte føre reaksjonsblandingen kontinuerlig tilbake til kromatografienheten uten mellomliggende lagring etter reaksjon. Videre er det mulig med direkte opparbeidelse og resirkulering av løsemidlet fra ekstrakt- og raffinatproduktstrømmene til elueringsmiddelmottakeren. Kvaliteten av elueringsmidlet må måles og justeres før det igjen anvendes i kromatografienheten. For dette er, avhengig av den nødvendige sammensetning av elueringsmidlet, en rekke frakoblede fremgangsmåter (for eksempel GC og HPLC) og direktekoblede fremgangsmåter (for eksempel ultralyd, ledningsevne, NTR) tilgjengelige. Fra en foringsbeholder innføres foringsblandingen av faste eller flytende konsistens i en videre beholder i den angitte elueringsmiddelsammensetning. Ekstrakt og raffinat leveres fra kromatografienheten til evaporatorer, og det avdampede løsemiddel resirkuleres til elueringsmiddelbeholderen. Friskt løsemiddel innmåles fra forskjellige elueringsmiddelmottakerbeholdere, avhengig av antall løsemidler som inngår i elueringsblandingen, inntil den nødvendige elueringsmiddelsammensetning oppnås i elueringsmiddelpulvercellen til kromatografienheten. Det konsentrerte produkt etter inndamping lagres i beholdere og vil generelt krystalliseres, filtreres og tørkes i den videre opparbeidelse av produktet. Biproduktet - i eksempeltilfellet den "gale" enantiomer - vil vanligvis reracemiseres av økonomiske grunner (ofte for eksempel ved pH- eller temperaturendring) og adderes etter kvalitetskontroll til foringsblandingen erholdt fra det opprinnelige reaksjonstrinn.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for separasjon av en blanding av forbindelser ved hjelp av en motstrøms kromatografifremgangsmåte, hvori en blanding av forbindelser som skal separeres og elueringsmidlet kontinuerlig tilføres til et kolonnekretsløp som består av mer enn en kromatografikolonne pakket med et adsorpsjonsmiddel og sammenkoblet i serie, og hvori i andre posisjoner i kolonnekretsløpet en ekstraktstrøm som omfatter minst en separert bestanddel og en raffinatstrøm som omfatter minst en annen bestanddel kontinuerlig fjernes, og hvori en relativ bevegelse mellom en flytende, mobil fase som består av blandingen av forbindelser og elueringsmidlet og adsorpsjonsmidlet i fast fase dannes ved sekvensiell åpning av posisjoner for tilsetning og fjerning av væske langs kolonnene,karakterisert vedat kun en pumpe for tilførsel av elueringsmiddel og en beholder for kompensasjon av elueringsmidlet, men ingen sirkulasjonspumpe benyttes i sirkulasjonen hvorved pumpen for tilførsel av elueringsmidlet er plassert direkte bak beholderen for kompensasjon av elueringsmidlet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat maksimalt 4 pumper benyttes i kromatografisirkulasjonen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat minst en tømmepumpe for tømming av ekstrakt eller raffinat er erstattet med en kontrollventil.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedaten automatisk fjerning av kontaminert elueringsmiddel i sirkulasjonen muliggjøres ved hjelp av et direktekoblet deteksjonssystem og en kontrollventil.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat nøyaktigheten av en massestrømningskontroll forhøyes ved strømningsmåling av recyklatstrømmen og den derved oppnådde overtallighet ved hjelp av balansen mellom målte verdier.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat fastholdelsen av den totale massebalanse i massestrømningsreguleringen oppnås ved hjelp av en regulering av oppfyllingsnivået i beholderen for kompensasjon av elueringsmiddel.