NO338029B1 - Blanding mellom agomelatin og reboxetin til fremstilling av medikamenter mot depresjon og sinnsstemningslidelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en blanding mellom agomelatin, eller /V-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid med formel (I):

eller dets hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og reboxetin for anvendelse ved fremstilling av et medikament til behandling av alvorlig depressiv lidelse, årstidsdepresjon og varige depresjoner samt psykiatrisk komorbiditet assosiert med sinnsstemningslidelse: angst, panikk, stress, søvnforstyrrelser.

Agomelatin, eller /v-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid, har det dobbelte karaktertrekk av å være, på den ene side, en agonist av reseptorer i det melatoninergiske system og, på den andre side, en antagonist av 5-HT2c-reseptoren. Disse egenskaper gir forbindelsen aktivitet i sentralnervesystemet og, mer spesielt, i behandlingen av alvorlig depresjon, vinterdepresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insomni og tretthet på grunn av jetlag, og appetittforstyrrelser og obesitet.

Agomelatin, dets fremstilling og dets anvendelse i terapeutika har blitt beskrevet i europeisk patentbeskrivelse EP 0 447 285.

Søkeren har nå funnet at agomelatin, eller /V-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid eller dets hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, anvendt i blanding med reboxetin, har verdifulle egenskaper som tillater dets anvendelse i behandlingen av alvorlig depressiv lidelse, vinterdepresjon og, mer spesielt, i behandlingen av bestandige depresjoner, og også i behandlingen av psykiatrisk komorbiditet assosiert med sinnsstemningslidelse: angst, panikk, stress, søvnforstyrrelser.

Lidelser i sentralnervesystemet, slik som depresjon og angst, påvirker et stort antall mennesker i alle aldere. Selv om mange effektive molekyler eksisterer innen dette felt, tillater ingen av dem disse forskjellige patologiske tilstander å bli fullstendig helbredet og noen av dem har betydelige bivirkninger. Følgelig pågår utviklingen av nye alternative behandlinger og fortsetter å være en nødvendighet. Dette gjelder spesielt i tilfellet med pasienter som er fullstendig resistente mot alle behandlinger. En konvensjonell såkalt "strategi for assosiasjon" består av å kombinere et mangfold av behandlinger som har forskjellige virkningsmekanismer for å oppnå en positiv effekt. Som en generell regel, er den observert fordelaktige effekt pasientavhengig og kommer som et resultat av responsen på én eller en annen av forbindelsene i assosiasjonen.

De mest konvensjonelle assosiasjoner beskrevet i litteraturen vedrører assosiasjoner med sinnsstemningsstabilisatorer, slik som litium, med andre antidepressiva enten med forskjellig klinisk profil eller med forskjellig nevrokjemisk profil.

Søkeren har nå overraskende oppdaget at effektene av agomelatin forsterkes av reboxetin. Denne forbindelsen har den karakteristiske egenskap at den forsterker effektene av agomelatin, og blandingen av disse kan anvendes ved fremstilling av forbedrete medikamenter med slike lidelser.

Denne uforutsigbare effekt tillater anvendelsen av en slik blanding å bli vurdert i behandlingen av alvorlig depressiv lidelse, vinterdepresjoner og, mer spesielt, i behandlingen av bestandige depresjoner, samt i psykiatrisk komorbiditet assosiert med sinnsstemningslidelse: angst, panikk, stress og søvnforstyrrelser. Enda mer spesielt vil denne forsterkning av effektene tillate anvendelsen av blandingen ifølge oppfinnelsen i behandlingen av pasienter resistent mot alle behandlinger.

Oppfinnelsen vedrører følgelig anvendelsen av assosiasjonen mellom agomelatin eller dets hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og reboxetin som er i stand til å øke konsentrasjonen av noradrenalin ved det ekstracellulære nivå for å oppnå farmasøytiske sammensetninger tiltenkt for behandlingen av alvorlig depressiv lidelse, vinterdepresjon og, mer spesielt, bestandige depresjoner, samt i behandlingen av psykiatrisk komorbiditet assosiert med sinnsstemningslidelse: angst, panikk, stress og søvnforstyrrelser.

Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende assosiasjonen mellom agomelatin eller dets hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og reboxetin i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.

Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan det nevnes, mer spesielt, de som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler etc.

I tillegg til agomelatin og reboxetin omfatter de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen én eller flere eksipienser eller bærere valgt fra fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler, absorpsjonsmidler, fargestoffer, søtemidler etc.

Eksempelvis kan det nevnes:

som fortynningsmidler: laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glyserol,

som smøremidler: silika, talk, stearinsyre og dens magnesium- og kalsiumsalter, polyetylenglykol,

som bindemidler: aluminium- og magnesiumsilikat, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon,

som desintegrerende midler: agar, alginsyre og dens natriumsalt, brusende blandinger.

Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, lidelsens natur og alle assosierte behandlinger og strekker seg fra 1 mg til 50 mg agomelatin per 24 timer og er mer foretrukket 25 mg per dag. Dosen av reboxetin vil være mindre enn den anvendt når det administreres alene.

Farmasøytisk sammensetning:

Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende 25 mg aktiv ingrediens: N-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid .................................................... 25 g Laktose-monohydrat ............................................................................... 62 g Magnesiumstearat ................................................................................. 1,3 g Povidon .................................................................................................. 9 g Vannfri kolloidal silika ............................................................................ 0,3 g Cellulosenatriumglykolat ......................................................................... 30 g Stearinsyre .......................................................................................... 2,6 g Klinisk studie: Den kliniske studie utføres i pasienter som har alvorlig depressiv lidelse behandlet enten med agomelatin og placebo eller med agomelatin og reboxetin med en varighet på 6 uker. Det anvendte diagnostiske system er det i DSM-IV; det prinsipielle kriterium på virkning er den totale bedømmelse i Hamiltons vurderingsskala for depresjon. En sammenstilling av uønskede hendelser utføres. Studien demonstrerer en overlegen aktivitet av agomelatin-reboxetin-blandingen sammenlignet med agomelatin alene.

Claims (3)

1. Blanding mellom agomelatin, eller /v-[2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl] acetamid eller én av dets hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og reboxetin for anvendelse ved fremstilling av et medikament til behandling av alvorlig depressiv lidelse, årstidsdepresjon og, mer spesielt, varige depresjoner, samt i behandlingen av psykiatrisk komorbiditet assosiert med sinnsstemningslidelse: angst, panikk, stress, søvnforstyrrelser.

2. Farmasøytisk sammensetning omfattende, som aktiv ingrediens alene eller i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, agomelatin eller én av dets hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, i blanding med reboxetin.

3. Anvendelse av sammensetning ifølge krav 2 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning tiltenkt for behandling av alvorlig depressiv lidelse, årstidsdepresjon og, mer spesielt, varige depresjoner, samt i behandlingen av psykiatrisk komorbiditet assosiert med sinnsstemningslidelse: angst, panikk, stress, søvnforstyrrelser.