NO336849B1 - Anvendelse av humle til fremstilling av en formulering for vaginal bruk - Google Patents

Abstract

Hensikten med oppfinnelsen er sammensetninger for vaginal anvendelse som inneholder humle (Humulus lupulus) og en eksipientbase egnet for applikasjon i den vaginale og/eller vulvaregionen, til behandling av vaginal tørrhet (atrofisk vaginitt) og av lidelser korrelert dertil, kløe, brennende følelse, tørrhet, dyspareuni; de er også spesielt nyttige til å forsinke og forminske forandringene i den fysiologiske trofi til vev og slimhinne i vulva og vagina.

Description

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er sammensetninger for vaginal anvendelse i henhold til kravene, som inneholder humle { Humulus lupulus) som en aktiv ingrediens, til fremstilling av en medisinsk spesialitet, eller av en medisinsk anordning, eller av et kosmetisk eller sanitærprodukt, for anvendelse i den vaginale og/eller vulvaregionen, nyttig til behandling av vaginal tørrhet (atrofisk vaginitt) og av lidelser som er korrelert dertil, kløe, brennende følelse, tørrhet, dyspareuni; de er ytterligere spesielt nyttige til å forsinke eller redusere forandringene i den fysiologiske trofi til vulva vev og vaginalt vev og slimhinne.

Vaginal tørrhet (atrofisk vaginitt) kan skyldes forskjellige årsaker, inkludert patologiske årsaker, men den er oftere en parafysiologisk betingelse som er veldig vanlig i menopausen, forårsaket av den gradvise reduksjon av østrogener som sirkulerer i blodet (hypoestrogenaemi); denne fysiologiske reduksjonen av østrogener involverer reduksjon av cellulær glykogen og påfølgende forandring av vaginal pH og saprofyttbakteriell flora.

Denne betingelse involverer karakteristiske symptomer som påvirker kjønnsorgan vevene og slimhinnen slik at, feks., det oppstår en brennende følelse, irritasjon og tørrhet; det kan ytterligere utvikle seg til aktuelle patologier så som f.eks. mykotiske infeksjoner (Candida); vaginal tørrhet kan ytterligere gjøre seksuelle forbindelser særlig vanskelige (dyspareuni).

Det er derfor klart at vaginal tørrhet kan ha en negativ virkning på kvaliteten til en kvinnes liv fra fysikalsk, emosjonelt og psykologisk synspunkt.

Terapi med syntetiserte østrogener (f.eks. promestrien) ved topisk rute er kjent på området for behandling av atrofisk vaginitt, men dets anvendelse er ikke fri for uønskede bivirkninger, til og med alvorlige bivirkninger så som f.eks. vannretensjon og stimulering av tumorale reseptorer så som f.eks. brystkrefttumor.

Videre er syntetiserte østrogener forbudt i kosmetikk eller i ethvert tilfelle av ikke-farmasøytisk anvendelse spesielt på grunn av dets alvorlige bivirkninger.

Humle er en plante som er vidt fordelt i naturen, dens best kjente anvendelse er til produksjon av øl, til hvilke det gir den klassiske bitre smaken.

Fytokomplekset av planten inneholder fluorglukiniske forbindelser: 3-isopentenylfluorisovalerofenon, humulon, adhumulon, kohumulon, lupulon, kolopulon, adlupulon; flavonoider og chalkoner: 6-isopentenylnaringenin, xantohumol, isoxantohumol, kversetin, kaemferol og glukosider; essensielle oljer som inneholder: alfa-kariofyllen, mircen, beta-kariofyllen, farnesen, linalool, 2-metylbut-3-en-2-og lignende, 3-metylbut-2-en-l-al, 2,3,5-tritioheksan, 2-metylpropansyre, etc; polyfenoler (M. Rossi - Mother Tinctures in phytotherapy - Studio Editions).

Fytokompl ekset til planten erkarakterisertav interessante atskilte egenskaper så som f.eks.: den inhiberer veksten av bakterier og sopp (3- isopentenylfluorisovalerofenon, bitre syrer, etc); den har en beskyttende virkning på blodkapillærene (polyfenoler, etc); den har antiandrogene egenskaper (M. Rossi, loe. eit.) ; den stimulerer, revitaliserer og normaliserer tonus og oppsvulming av huden og kutan adneks (fytosteroler, etc).

I fytoterapi blir humle og dets ekstrakter brukt oralt ved søvnlidelser og i spasmofilier, og særlig i menopausen; det ble brukt topisk ved mykotisk dermatitt.

Også i det kosmetiske felt er det kjent å anvende humle og dens ekstrakter som fytokosmetisk funksjonelt stoff som har en stimulerende, tonisk eller restaurerende virkning (G. Proserpio, E. Bardi, A.M. Massera - Cosmetic Index - Sinerga red.).

WO 02/085393 Al gjør kjent anvendelsen av humleekstrakter i medikamenter som har østrogene egenskaper.

Overraskende har et ekstrakt av humle anvendt lokalt i den vaginale region vist seg å være effektiv til å redusere vaginal tørrhet og lidelsene korrelert med atrofisk vaginitt, så som kløe, brennende følelse, vaginal inflammasjon eller ødem, og dyspareuni.

Ekstraktene av humle så som f.eks. det tørre ekstraktet, det myke ekstraktet, det flytende ekstrakt, glykol ekstraktet, etc. blir generelt oppnådd ved å bruke den tørkede plante som blir utsatt for ekstraksjon med egnede løsningsmidler (f.eks. vann, etanol, glyserol, propylenglykol, etc.) ved anvendelse av varme; i tillegg til å fjerne ekstraksjonsløsningsmidlet når det er nødvendig (tørr ekstrakt, myk ekstrakt, etc.) blir utført ved å bruke varme.

Det er klart at disse ekstraktene, både gjennom den spesielle formen til det anvendte plantematerialet (tørket plante) og gjennom anvendelse av varme under produksjonsprosessen, gjennomgår mer eller mindre markerte forandringer - denaturering.

Moder tinkturen (T.M.) er ved definisjon ekstraktet som er oppnådd fra den friske planten, dyrket i sitt naturlige habitat og samlet i dens balsamiske periode, som rigorøst definert av Ph. Fr. VII (F. Bettiol - Manual of galenic preparations - New Techniques, red. 1996).

Ekstraksjonsprosessen blir utført ved omgivelsestemperatur og ekstraksjonsprosedyren er godt definert ved presise angivelser opplistet i den siterte franske farmakopø eller i den tyske homøopatiske farmakopø (Homeopatische ArzneiBuch 1.3 Nachtrag-H.A.B. 1.3).

F.eks. blir T.M. oppnådd ved å bruke de ferske kongler (strobili) samlet i september-oktober; disse blir silt for å oppnå lupolin, som blir bløtgjort med kontinuerlig omrøring i en hydroalkoholisk løsning av en styrke som er egnet til å oppnå en endelig styrke på 60°; bløtgjøringen fortsetter i tre uker, ved avslutning av hvilke filtreringen finner sted; den oppnådde væske er T.M. (M. Rossi, loe. eit.). Det er klart at fytokomplekset tilstede i T.M. er det som i størst utstrekning opprettholder de særegne egenskapene tilstede i den friske planten.

Sammensetningene i henhold til foreliggende oppfinnelse er derfor særlig nyttig til behandling av manifestasjoner på forandret trofi i slimhinnen og vevet i vagina og vulva.

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er anvendelse av humle til fremstilling av formuleringer for behandling av manifestasjoner på forandret trofi i slimhinne og vev i vagina og vulva i henhold til kravene..

Særlig er hensikten med foreliggende oppfinnelse representert ved anvendelse av humle til behandling av vaginal tørrhet, og de medfølgende lidelser, så som brennende følelse, kløe, inflammasjon, ødem, eller dyspareuni.

Preparater med humle, fortrinnsvis halvfaste eller flytende, i form av en krem, gel, salve, skum eller vaginal vask, som har et humleinnhold på fra 0,1-15 p.b.w.%, og foretrukket fra 0,5-5 p.b.w.%, er effektiv for anvendelse i den vaginale og/eller vulvaregionen, for behandling av manifestasjoner av forandret trofi til den vaginale slimhinne og de ytre kjønnsorganer, så som tørrhet, brennende følelse kløe, inflammasjon, ødem eller dyspareuni.

Faste preparater av humle, i form av ovulum, plugger, vaginale kompresser, som har et humleinnhold fra 1-200 mg pr. doseenhet, mer foretrukket fra 5-100 mg pr. doseenhet, og enda mer foretrukket fra 10-50 mg pr. doseenhet, er effektiv til applikasjon i den vaginale region, til behandling av manifestasjoner på forandret trofi i den vaginale slimhinnen, så som vaginal tørrhet, brennende følelse, kløe, inflammasjon, ødem eller dyspareuni.

De farmasøytiske sammensetningene blir fremstilt i henhold til de konvensjonelle teknikker, ved å bruke kompatible eksipienter og farmasøytisk akseptable bærere, og kan inneholde, i assosiasjon, andre aktive ingredienser med komplementær aktivitet eller i ethvert tilfelle nyttig aktivitet. Eksempler på disse sammensetningene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter: kremer, salver, geler, skum, vasker, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, for anvendelse til den vaginale region eller de ytre kjønnsorganer; i tillegg, kompresser, plugger, kapsler eller ovulum for vaginal applikasjon; former som er egnet for forsinket eller forlenget oppløsning og for forlenget frigjøring av den aktive ingrediens.

Mer presist kan sammensetningene fremstilt i henhold til følgende oppfinnelse omfatte en eksipientbase, fortrinnsvis liposomal,karakterisert veddistinktive egenskaper så som f.eks. høy fuktighetsgivende aktivitet og markert smørevirkning som forhøyer og synergiserer de distinktive egenskapene til humle og av dens ekstrakter, særlig de distinkte egenskapene til T.M. Nevnte eksipient er normalt tilstede i en mengde mellom 0,01 og 15 p.b.w.%, fortrinnsvis mellom 0,1 og 10 p.b.w.%, og enda mer foretrukket mellom 0,5 og 5 p.b.w.%.

Formuleringene i henhold til oppfinnelsen som omfatter en liposomal eksipientbase blir fremstilt ved å dispergere én eller flere fosfolipide, sfingolipide, glykolipide eller proteolipide stoffer sammen med ekstrakter av humle i et løsningsmiddel eller i en vandig blanding av løsningsmidler. De angitte stoffene har en liposomal transportstruktur plastisk funksjon, på grunn av deres naturlige kapasitet til å danne et dobbeltlag når de hydreres.

De liposomale suspensjoner i henhold til oppfinnelsen kan ytterligere inneholde, for å fylle opp til 100 %, én eller flere av følgende forbindelser: 1. midler som modulerer gel-væske transisjonstemperaturen, så som kolesterol eller dens estere som er typiske for ethvert fosfolipid; 2. ioniserte stoffer som, ved pH-verdien til preparatet, er delvis eller fullstendig dissosiert, og virker derfor som ioner som er i stand til å gi den liposomale overflate et nett med positiv eller negativ ladning. Eksempler på disse stoffene er diacetylfosfat, fosfolipidsyre, fosfatidylserin, fosfatidyletanolamin, stearylamin, kardiolipin; 3. antioksidanter som er i stand til å inhibere peroksidering av dobbeltbindingene i fettsyrene, inneholdt i de lipidiske stoffene. Eksempler på disse stoffene er tokoferoler og deres estere, butylhydroksyanisol, butylhydroksytoluen og betakaroten, askorbinsyre og dens derivater; 4. chelaterende midler, som er i stand til å kompleksere metallioner med multivalente bindinger som kan virke som aggregeringskjerner i liposomale strukturer, eller som katalysatorer for oksidative reaksjoner; 5. hydrerende midler som er i stand til å øke den spesifikke aktiviteten til det liposomale system så som f.eks. alkoholer, polyhydroksylerte glykoler, mukopolysakkarider, og liknende; 6. termoviskosiserende og mukoklebende midler, så som f.eks. polyoksyetylen, polyoksypropylenpolymer, polyoksyetylen-polyoksypropylen blokkopolymere (kjent med det kommersielle navnet Lutrol F127); 7. avsvellende midler så som de tørre, vandige, hydroalkoholiske eller hydroglykolytiske ekstrakter av kamille, malva (kattost), altea (legestokkrose) og liknende; 8. arrdannende (cicatrising) midler, så som ekstrakter fra Triticum vulgare, Centella asiatica, hyaluronsyre eller derivater, og liknende; 9. desinfiserende eller antibakterielle midler, så som estere av parahydroksybenzosyrer, benzosyrer og dens estere, sorbinsyre og dens salter, dehydroeddiksyre og dens salter, antimykotiske midler så som f.eks. nystatin, natanysin, amfotericin, kandicidin, mepartricin, mikonazol, ekonazol, tiokonazol, syklopiroks og deres salter; antibiotika slik som f.eks. kloramfenikol, metronidazol, nifuratel, karfelisin, oksytetrasyklin, klindamycin, pentamycin, etc; antiinflammatoriske midler så som f.eks. diklofenak, ibuprofen, naproksen, flunoksaprofen, benzydamin, etc; probiotiske midler så som f.eks. Lactobacillus fermentum, etc; surgjørende midler så som f.eks. melkesyre, eddiksyre, askorbinsyre, pyrrolidonkarboksylsyre, etc; fuktighetsmidler så som f.eks. glyserol, propylenglykol, polyglykoler, etc; 10. enhver annen eksipient, så som parfymer og essenser, fargemidler og liknende;

11. vann.

Sammensetningen og anvendelse av foreliggende oppfinnelse er beskrevet klarere, skjønt ikke begrenset til, i de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

En formulering i gelform blir fremstilt med følgende sammensetning i p.b.w.%: humle T.M. (p.b.w.) 1 %

propylenglykol 13 % (p.b.w.)

Carbopol<*>980 0,75 % ;soyalecitin 0,8 % ;kolesterol 0,20 % ;vitamin E acetat 0,02 % ;natriumhyaluronat 0,05 % ;natriumnipagin 0,36 % ;natriumnipasol 0,04 % ;imidazolidinilurea 0,20 % ;binatrium EDTA 0,10 % ;trietanolamin 0,2 % (p.b.w) ;renset vann U.P. q. s. til 100 % ;<*>Betegnelsen "Carbopol" er ment å bety homopolymerer av akrylsyre tverrbundet med polyalkenylpolyeter.

a) de følgende ingredienser blir oppløst: natriumnipagin 0,36 % - natriumnipasol 0,04 % - imidazolidinilurea 0,20 % - binatrium EDTA 0,10 % -

natriumhyaluronat 0,05 % i renset vann U.P. 55 % (p.b.w.),

b) de følgende ingredienser blir oppløst: vitamin E acetat 0,02 % - soyalecitin 0,8 % - kolesterol 0,20 % i etylalkohol 5 % (p.b.w.), c) a) og b) blir kombinert og etter kort risting blir etan ol en fjernet under redusert trykk for å oppnå liposomsammensetningen. Propylenglykol 13 % (p.b.w.)-humle T.M. (p.b.w.) 1 % blir tilsatt, d) Carbopol 980 0,75 % blir dispergert i renset vann U.P. 23,28 %; og trietanolamin 0,2 % (p.b.w.) blir tilsatt for å oppnå gelering av polymeren, e) d) og c) blir kombinert, blandingen blir ristet til fullstendig homogenitet.

EKSEMPEL 2

En formulering i form av en gelkrem blir fremstilt med følgende sammensetning i p.b.w.%:

humle T.M. (p.b.w.) 1 %

propylenglykol 13 % (p.b.w.)

Carbopol 980 0,75 %

soyalecitin 0,8 %

kolesterol 0,20 %

vitamin E acetat 0,02 %

natriumhyaluronat 0,025 %

natriumnipagin 0,36 %

natriumnipasol 0,04 %

imidazolidinilurea 0,20 %

binatrium EDTA 0,10 %

trietanolamin 0,2 % (p.b.w.)

renset vann U.P. q. s. til 100 %

Fremgangsmåten er som i eksempel 1.

EKSEMPEL 3

En formulering blir fremstilt i form av en flytende krem med følgende sammensetning i p.b.w.%:

humle T.M. (p.b.w.) 1 %

propylenglykol 13 % (p.b.w.)

Carbopol 980 0,75 %

soyalecitin 0,64 %

kolesterol 0,16 %

vitamin E acetat 0,02 %

natriumhyaluronat 0,025 %

natriumnipagin 0,36 %

natriumnipasol 0,04 %

imidazolidinilurea 0,20 %

binatrium EDTA 0,10 %

trietanolamin 0,2 % (p.b.w.)

renset vann U.P. q. s. til 100 %

Fremgangsmåten er som i eksempel 1.

EKSEMPEL 4

En gel basert på ekstrakt av humle formulert som i eksempel 1 ble undersøkt i 10 post-menopausale kvinner, alder mellom 45 og 70, som har objektive og subjektive symptomer på urogenital atrofi. Gelen ble applisert på de ytre kjønnsorganer til de ti kvinnene i en dose på 1-2 g/dag i 30 dager.

Under to besøk, basislinje og kontroll, ble evalueringer gjort av effektiviteten til de vulvo-vaginale objektive symptomer (ødem, erytem, lekkasjer, genital atrofi). De subjektive urogenitale symptomer (kløe og brennende følelse) ble evaluert daglig av individene og innført i en dagbok. Evalueringene ble alle gjort i henhold til en semi-kvantitativ skala fra 1 (symptom fraværende) til 4 (maksimal alvorlighet av symptomet).

Resultatene konfirmerte reduksjon av frekvensen og intensiteten av alle symptomene og en god sikkerhetsprofil.

EKSEMPEL 5

En gelformulering fremstilt som i eksempel 1 ble undersøkt i 100 voksne kvinner affisert av vaginal tørrhet og andre lidelser korrelert til genital atrofi. Hver kvinne appliserte produktet dypt i vagina, ved hjelp av en kanyle, i en mengde på 2,5 g gel pr. dag i 1 uke, etterfulgt av to applikasjoner pr. uke i ytterligere 11 uker. Den primære parameter for effektivitet bestod av evaluering av vaginal tørrhet evaluert ved hjelp av en visuell analog skala (VAS). De sekundære parametere omfatter evaluering av alle de andre objektive og subjektive assosierte symptomer (kløe, brennende følelse, dyspareuni, vaginal inflammasjon/ødem og utslett) evaluert ved hjelp av en fire punkts skala, og i tillegg nærvær av vaginale sår og disepitelisering.

Resultatene er vist i fig. 1-3.

Resultatene viser en markert virkning av det undersøkte produkt både på vaginal tørrhet og på de andre symptomer, som ble redusert på en statistisk signifikant måte med utgangspunkt i første behandlingsuke, uten å utvise uønskede bivirkninger.

Claims (19)

1. Anvendelse av humle til fremstilling av en formulering for behandling av atrofisk vulvo-vaginitt og/eller vaginal tørrhet og/eller lidelser korrelert dertil hvori humleinnholdet er mellom 0,1 og 15 vekt%, beregnet på vekten av formuleringen.

2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori nevnte korrelerte lidelser er valgt fra kløe, brennende følelse, tørrhet, forandring i trofi til vev og/eller slimhinne i vulva og/eller vagina.

3. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori humlen blir brukt i form av et ekstrakt.

4. Anvendelse som angitt i krav 3, hvori nevnte ekstrakt er valgt fra moder tinktur, hydroalkoholisk ekstrakt av den friske planten og/eller hydroalkoholisk oppbløting av den friske planten.

5. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori humleinnholdet er mellom 0,5 og 5 vekt%, beregnet på vekten av formuleringen.

6. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori nevnte formulering er for topisk anvendelse.

7. Anvendelse som angitt i krav 6, hvori nevnte formulering er i form av en krem, gel, vask, salve, skum, løsning, emulsjon eller suspensjon.

8. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori nevnte formulering inneholder minst én farmakologisk akseptabel eksipient.

9. Anvendelse som angitt i krav 8, hvori nevnte eksipient er en liposomal eksipient.

10. Anvendelse som angitt i krav 9, hvori nevnte liposomale eksipient er sammensatt av én eller flere fosfolipider, sfingolipider, glykolipider, proteolipider og en vandig fase.

11. Anvendelse som angitt i krav 8-10, hvori innholdet av nevnte eksipient er mellom 0,01 og 15 vekt%, beregnet på vekten av formuleringen.

12. Anvendelse som angitt i krav 8-10, hvori innholdet av nevnte eksipient er mellom 0,1 og 10 vekt%, beregnet på vekten av formuleringen.

13. Anvendelse som angitt i krav 8-10, hvori innholdet av nevnte eksipient er mellom 0,5 og 5 vekt%, beregnet på vekten av formuleringen.

14. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori nevnte formulering inneholder én eller flere bestanddeler valgt fra kolesterol og dens estere, ioniserende midler, antioksidanter, chelatdannere, hydrerende midler, termoviskosiserende midler, avsvellende midler, desinfiserende og/eller antibakterielle midler, parfymer, essenser og/eller fargestoffer.

15. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori nevnte formulering inneholder minst én polymer.

16. Anvendelse som angitt i krav 15, hvori nevnte polymer har en termoviskosiserende virkning.

17. Anvendelse som angitt i krav 16, hvori nevnte polymer er valgt fra homopolymerer av akrylsyre tverrbundet med polyalkenylpolyeter, en polyoksyetylen-polyoksypropylen blokkopolymer, cellulose eller akryl derivater, alginater, kollagen, hyaluronsyre eller dets derivater, chitosan eller dets derivater.

18. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori nevnte formulering inneholder hydrerende midler valgt fra alkoholer, polyhydroksylerte glykoler, mukopolysakkarider, melkesyre eller dets salter, 2-pyrrolidonkarboksylsyre eller dens salter, vegetabilske eller mineraloljer, silikonpreparater og derivater.

19. Anvendelse som angitt i ethvert av de foregående krav, hvori nevnte formulering inneholder etanol og/eller andre farmakologisk akseptable løsningsmidler.