NO334842B1 - Utmålingsventil for anvendelse med en trykksatt avleveringsbeholder - Google Patents

Abstract

Det er beskrevet forbedringer i innretninger for legemiddelavlevering og spesielt for avlevering av en utmålt dose av medikament. Apparatur (10,110) er tilveiebragt for å avlevere medikament hvori minst en del av en eller flere av de indre overflatene av komponenter av apparaturen (10,110) som kommer i kontakt med medikamentet under lagring eller avlevering, har et lag av en eller flere kaldplasma-polymeriserte monomerer bundet til minst en del derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedringer i forbindelse med trykksatte avleveringsbeholdere og spesielt dem for avlevering for en utmålt dose av medikament.

Foreliggende oppfinnelse vedrører mer spesifikt en utmålingsventil for anvendelse med en trykksatt avleveringsbeholder.

I inhalatorer med utmålt dose, avfyres en aerosolstrøm fra en trykksatt avleveringsbeholder mot en pasient eller bruker av inhalatoren inn i en luftstrøm. Luftstrømmen skapes av en bruker som inhalerer gjennom et munnstykke av inhalatoren, og medikamentet frigis inn i denne luftstrømmen ved et punkt mellom luftinnløpshullene og munnstykket.

Konvensjonelle utmålingsventiler for anvendelse med trykksatte avleveringsbeholdere omfatter en ventilstamme koaksialt forskyvbar innenfor et ventilelement som definerer et ringformet utmålingskammer, og ytre og indre ringformede forseglinger som er operative mellom de respektive ytre og indre endene av ventilstammen og ventilelementet for å forsegle utmålingskammeret der imellom. Ventilstammen er hul, hvorved utmålingskammeret, i en ikke-utdelende posisjon av ventilstammen, er forbundet med beholderen og fylt med produkt derfra. Ventilstammen er bevegelig mot virkningen av en fjær til en avleveringsposisjon, hvori utmålingskammeret er isolert fra beholderen og utluftes til atmosfæren for tømming av produkt.

Andre innretninger for legemiddelavlevering omfatter apparatur hvori kapsler inneholdende et pulverisert medikament, åpnes mekanisk ved en avleveringsstasjon hvor inhalert luft deretter medfører pulveret, som så frigis gjennom et munnstykke.

Et problem med alle slike innretninger for legemiddelavlevering er at deponering av medikamentet eller en fast komponent fra en suspensjon av et partikkelformig produkt i et flytende drivmiddel finner sted på de indre overflatene og andre komponenter av innretningene etter et antall operasjons-sykluser og/eller lagring. Dette kan føre til redusert effektivitet ved drift av innretningen og av den resulterende behandlingen ved at avsetning av produktet reduserer mengden aktivt legemiddel tilgjengelig for avlevering.

Noen tidligere kjente innretninger bygger på at avleveringsinnretningen ristes i et forsøk på å løsne de avsatte partiklene som et resultat av bevegelsen av et flytende drivmiddel og produktblanding. Selv om denne løsningen er effektiv inne i rommet av selve beholderen, er den imidlertid ikke effektiv for partikler avsatt på de indre overflatene av utmålingskammeret. Ettersom størrelsen av kammeret er signifikant mindre, betyr den reduserte strømmen av fluid i utmålingskammeret (forårsaket ved den svingede strømningsveien gjennom kammeret) at fluidet i utmålingskammeret ikke beveger seg med tilstrekkelig energi til på hensiktsmessig måte å fjerne de avsatte partiklene.

Én løsning er foreslått i søkerens søknad GB 97211684.0, hvori en foring av et materiale så som en fluorpolymer, keramisk materiale eller glass, er innbefattet for å fore en del av veggen av et utmålingskammer i en utmålende ventil. Selv om dette løser problemet med avsetning i disse typene av avleveringsinnretninger, krever det fornyet utforming eller modifikasjon av former og formverktøy for fremstilling av ventilelementene for å tillate innføringen av foringen.

WO 9732672 A og WO 9632345 A er begge eksempler på den kjente teknikk.

Det er et formål å tilveiebringe legemiddelavleveringsinnretninger generelt, hvori avsetningen av produkt og aktiv legemiddelkomponent er minimalisert.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det en utmålingsventil for anvendelse med en trykksatt avleveringsbeholder ifølge krav 1.

Spesifikke utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er angitt i kravene 2-13.

I de vedlagte tegningene er:

Figur 1 er et tverrsnitt gjennom en inhalator, som er en type av legemiddel-avleveringsinnretning ; og Figur 2 er et tverrsnitt av en utmålingsventil anvendt i en annen type innretning for legemiddelavlevering.

I figur 1, omfatter en inhalator 10 for et produkt så som et medikament, et hus 11 for å motta en trykksatt avleveringsbeholder 12 av et medikament og et munnstykke 14 for innføring i munnen av en bruker av inhalatoren 10.

Beholderhuset 11 er generelt sylindrisk og åpent ved dets øvre ende. En nedre vegg 15 av huset 11, omfatter en ringformet tilslutning 16 for å motta den rørformede ventilstammen 17 av beholderen 12. Tilslutningen 16 står via en kanal 18 som ender i en åpning 19 i kontakt med munnstykket 14. Den nedre veggen 15 har også hull 20 for å tillate gjennomstrømning av luft gjennom beholderhuset 11 inn i munnstykket 14.

Munnstykket 14 kan generelt være sirkulært eller formet for å passe til munnen og er forbundet med, eller utgjør, en del av huset 11.

Ved bruk holder en pasient eller bruker inhalatoren 10, vanligvis i én hånd, og plasserer munnen på munnstykket 14. Brukeren inhalerer så gjennom munnstykket 14, og dette skaper en luftstrøm gjennom det sylindriske huset 11, fra dens åpne ende rundt avleveringsbeholderen 12, gjennom hullene 20 og inn i munnstykket 14. Etter at brukeren har startet inhalering gjennom munnstykket 14, presses beholderen 12 nedover på stammen 17 for å frigi en dose av medikament fra beholderen 12. Dosen av medikament skytes ut ved trykket i beholderen 12 via kanalen 18 og gjennom åpningen 19. Det blandes så med luftstrømmen gjennom munnstykket 14 og inhaleres følgelig av brukeren.

I tradisjonelle inhalatorer er alle komponentene plastformstykker, som gir opphav til avsetningsproblemene beskrevet ovenfor. De spesielle problemområdene i innretninger så som inhalatorer, er de indre overflatene 21 av munnstykket 14, de indre overflatene 22 av kanalen 18 og veggene 23 som definerer åpningen 19. I noen inhalatorer 10, kan diameteren av minst en del av kanalen 18 være så liten som 0,5 mm og følgelig kan enhver avsetning på dens indre overflate 22 ikke bare føre til problemet med en reduksjon i aktive legemiddelkomponenter som er tilgjengelige, men også i avleveringsvanskeligheter.

Utmålingsventilen 110 vist i fig. 2, er en annen type innretning for legemiddelavlevering eller legemiddeldispenser, og omfatter en ventilstamme 111 som rager frem fra, og er aksialt forskyvbar inne i, et ventilelement 112, hvor ventilelementet 112 og ventilstammen 111 definerer et ringformet utmålingskammer 113 derimellom. Ventilelementet 112 er lokalisert inne i et ventillegeme 114 som er anbrakt i en beholder under trykk (ikke vist) inneholdende et produkt som skal avgis. Utmålingsventilen 110 holdes i posisjon med hensyn til beholderen ved hjelp av et beslag 115 krympet på toppen av beholderen og forsegling som er tilveiebrakt mellom ventillegemet 114 og beholderen ved hjelp av en ringformet tetning 116.

En ytre forsegling 117 og en indre forsegling 118 av et elastomermateriale strekker seg radielt mellom ventilstammen 111 og ventilelementet 112. Den ytre forseglingen 117 er radielt komprimert mellom ventilelementet 112 og ventilstammen 111 slik at det tilveiebringes positiv forseglingskontakt, idet kompresjonen oppnås ved å anvende en forsegling som tilveiebringer en interferenstilpasning på ventilstammen 111 og/eller ved krymping av beslaget 115 på den trykksatte beholderen under sammensetning.

Ventilstammen 111 har en ende 119 som rager frem fra ventilelementet 112 og beslag 115 som er et hult rør og som er lukket ved hjelp av flens 120 som er anbrakt inne i utmålingskammeret 113. Den hule enden 119 av ventilstamme 111, omfatteren tømmeåpning 121 med utstrekning radielt gjennom sideveggen av ventilstammen 111. Ventilstammen 111 har videre en mellomdel 122, som også er hul og definerer en sentral passasje og som har et par av radielle åpninger 123, 124 i avstand fra hverandre som er forbundet med hverandre ved en sentral kavitet.

En fjær 125 strekker seg mellom en andre flens 126, som separerer mellomdelen 122 av ventilstammen 111 og en indre ende 127 av ventilstammen 111, og en ende av ventillegemet 114 for å bringe ventilstammen 111 i en ikke-avleverende posisjon, hvori den første flensen 120 holdes i forseglende kontakt med den ytre forseglingen 117. Den andre flensen 126 er lokalisert utenfor ventilelementet 112, men innenfor ventillegemet 114.

Utmålingskammeret 113 er forseglet fra atmosfæren ved hjelp av den ytre forseglingen 117, og fra den trykksatte beholderen hvortil ventilen 110 er festet ved hjelp av den indre forseglingen 118. I tegningen av ventil 110, vist i fig. 2, forbinder radielle åpninger 123, 124, sammen med den sentrale kaviteten i mellomdelen 122 av ventilelementet 113, utmålingskammeret 113 med beholderen slik at i denne ikke-avleverende tilstanden vil utmålingselementet 113 være fylt med produkt som skal avleveres.

Ved nedtrykking av ventilstammen 111 i forhold til ventilelementet 112 slik at den beveger seg innover i beholderen, lukkes den radielle åpningen 124 ettersom den passerer gjennom den indre forseglingen 118, for derved å isolere utmålingskammeret 113 fra innholdet av den trykksatte beholderen. Ved videre bevegelse av ventilstammen 111 i den samme retningen til en avgivende posisjon, passerer tømmeåpningen 121 gjennom den ytre forseglingen 117 inn i kommunikasjon med utmålingskammere113. I denne avleverende posisjonen, er produktet i utmålingskammeret 113 fritt til å tømmes i atmosfæren via tømmeåpningen 121 og kaviteten i den hule enden 119 av ventilstammen 111.

Når ventilstammen 111 frigis, vil forspenning av returfjæren 125 forårsake at ventilstammen 111 returnerer til sin opprinnelige posisjon. Som et resultat, blir utmålingskammeret 113 fylt på nytt og er klart for ytterligere avleveringsoperasjoner.

Komponentdelene av konvensjonelle avleveringsinnretninger for legemidler, så som ventilelementer, ventilstammer, inhalatorhus, osv., er generelt dannet som enkle formstykker fra materialer så som acetal, polyester eller nylon, som er mottagelige for avsetningsproblemene beskrevet ovenfor. Selv om det i noen tilfeller kan være mulig å omfatte en separat foring av et materiale så som en fluorpolymer, keramisk materiale eller glass for å fore en del av arealet hvori avsetningsproblemene opptrer, krever dette fornyet utforming eller modifikasjon av formstykkene og formverktøy, slik at komponentene kan gi plass til slike foringer.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse foreslås en løsning hvori komponentdelene av den trykksatte avleveringsbeholder er fremstilt ved hjelp av konvensjonelt verktøy og former fra de tradisjonelle materialene angitt ovenfor. De underkastes deretter en kaldplasma-polymerisasjonsbehandling av én eller flere monomerer som er en "hydrofob"-behandling som skaper et meget tynt lag av plasmapolymeren på overflaten av komponentdelene, som i signifikant grad reduserer avsetningen av aktive legemidler på de relevante overflatene på grunn av faktorer så som anti-friksjon og vannavstøtende egenskaper og lav overflateenergi.

De foretrukne monomerene for anvendelse i denne prosessen er perfluor-cykloheksan eller perfluor-heksan som vil skape et tynt lag av plasmapolymerisert fluor-cykloheksan eller fluor-heksan på den aktuelle over-flaten. Andre fluorerte hydrokarboner kan også anvendes, så som tetrafluoretylen (TFE), trifluoretylen, vinylidenfluorid og vinylfluorid. De to monomerene fluoretylen og fluorpropylen kan også anvendes for å danne det kopolymerfluorerte etylen-propylenet (FEP).

Prosessen er kjent som "kaldplasma"-behandling ettersom temperaturen inne i plasmalegemet er romtemperatur. Følgelig kan termoplastiske materialer så som polybutyrenterftalat (PBT), nylon, acetil og tetrabutyrenterftalat (TBT) behandles uten fare for termisk skade. Behandlingen er en vakuumprosedyre hvori komponentene plasseres inne i et kammer som evakueres til mindre enn 0,005 Torr. Én eller flere monomerer innføres i kammeret ved en kontrollert hastighet, og et 13,56 MHZ r.f. signal tilføres en ekstern antenne. Plasma antennes inne i kammeret og opprett-holdes i en gitt tid ved den på forhånd valgte effektinnstillingen. Ved avslutningen av behandlingen "slukkes" plasmaet, kammeret spyles og produktene fjernes. Som et resultat, er et tynt lag (for eksempel 0,005 til 0,5 mikrometer) av det kaldplasmapolymeriserte materialet intimt bundet til overflaten av komponenten.

Enten en hel komponent innenfor den trykksatte avleveringsbeholder eller bare overflatene av én eller flere komponenter som vil komme i kontakt med medikamentet under aktuering, kan behandles for å tilveiebringe en forbedret trykksatt avleveringsbeholder. I utmålingsventilen i fig. 2, kan ventilelementet 112 alene behandles. Imidlertid kan ytterligere fordeler oppnås ved behandling av noen av eller alle de andre plast- og gummidelene av ventilen, innbefattende ventillegemet 114 og forseglingene 116,117 og 118. Behandling av forseglingene 117 og 118 har den ytterligere fordelen at friksjon mellom forseglingene 117 og 118 og ventilstamme 111 reduseres, hvilket resulterer i enklere operasjon av innretningen. Friksjonsnivået mellom ventilstammen 111 og forseglinger 117 og 118, kan reduseres ytterligere ved behandling av selve ventilstammen 111. Slik behandling reduserer eller eliminerer behovet for silikonemulsjoner eller oljer som påføres på forseglingene 117 og 118 og ventilstamme 111. Behandling av forseglingene 116, 117 og 118 har også fordelene med å redusere nivåer av ekstraherbare bestanddeler når forseglingene fremstilles fra elastomermaterialer, hvilket reduserer permeabiliteten av forseglingene til drivmiddelet i den trykksatte avleveringsbeholderen og reduserer nivåene av absorpsjon av produkt på overflatene av forseglingene.

Claims (13)

1. Utmålingsventil (110) for anvendelse med en trykksatt avleveringsbeholder (12), karakterisert vedat ventilen (110) omfatter en ventilstamme (111) koaksialt forskyvbar inne i et ventilelement (112), hvor nevnte ventilelement (112) og ventilstamme (111) definerer et ringformet utmålingskammer (113), ytre og indre ringformede forseglinger (117, 118) som er operative mellom de respektive ytre og indre endene av ventilelementet (112) og ventilstammen (111) for å forsegle det ringformede utmålingskammeret (113) der imellom, hvori minst en del av en indre overflate av utmålingsventilen (110) har et lag av én eller flere kaldplasma-polymeriserte monomerer bundet dertil, hvori laget er av et kaldplasmapolymerisert fluorert hydrokarbon.

2. Utmålingsventil (110) ifølge krav 1, karakterisert vedat den indre overflaten omfatter en overflate av utmålingskammeret (113).

3. Utmålingsventil (110) ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2,karakterisert vedat den indre overflaten omfatter en overflate av ventilelementet (112).

4. Utmålingsventil (110) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat den indre overflaten omfatter en overflate av ventilstammen (111).

5. Utmålingsventil (110) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den indre overflaten omfatter en overflate av den ene eller begge av nevnte ytre og indre ringformede forseglinger (117, 118).

6. Utmålingsventil (110) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat ventilen videre omfatter et ventillegeme (114) hvori ventilelementet (112) er lokalisert, idet ventillegemet (114) har et lag av én eller flere kald-plasmapolymeriserte monomerer bundet dertil, hvori laget er av et kaldplasmapolymerisert fluorert hydrokarbon.

7. Utmålingsventil (110) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat den videre omfatter en tetning (116) med utstrekning mellom forseglingsoverflatene av utmålingsventilen (110) og en trykksatt avgivende beholder, idet nevnte tetning (116) har et lag av én eller flere kaldplasma-polymeriserte monomerer bundet dertil, hvor laget er av et kaldplasma-polymerisert fluorert hydrokarbon.

8. Utmålingsventil (110) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori den ene eller flere monomerer for kaldplasmapolymerisering er valgt fra gruppen av materialer omfattende perfluor-cykloheksan, perfluor-heksan, tetrafluoretylen, trifluoretylen, vinylidenfluorid, vinylfluorid, fluoretylen og fluorpropylen.

9. Utmålingsventil (110) ifølge krav 1, hvor i det minste en del av en indre overflate av utmålingskammeret (113) har laget bundet dertil, hvor nevnte indre overflate er en overflate av ventilelementet (112) og hvor laget er av et kaldplasmapolymerisert perfluorheksan.

10. Utmålingsventil (110) ifølge krav 1 eller 8, hvor i det minste en del og en indre overflate av utmålingskammeret (113) har et lag bundet dertil, hvor nevnte indre overflate er en overflate av ventilelementet (112) og hvor ventilelementet (112) alene har et lag bundet dertil.

11. Utmålingsventil (110) ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor ventilelementet (112) er dannet av en plast.

12. Utmålingsventil (110) ifølge krav 11, hvor plasten er valgt fra gruppen som består av acetal, polyester og nylon.

13. Utmålingsventil (110) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvor laget har en tykkelse i området fra 0,005 til 0,5 mikron.