NO334230B1 - Peptid eller peptidmimetukum og anvendelse derav - Google Patents
Peptid eller peptidmimetukum og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO334230B1 NO334230B1 NO20024218A NO20024218A NO334230B1 NO 334230 B1 NO334230 B1 NO 334230B1 NO 20024218 A NO20024218 A NO 20024218A NO 20024218 A NO20024218 A NO 20024218A NO 334230 B1 NO334230 B1 NO 334230B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- peptide
- group
- lipophilic
- groups
- hydrogen atoms
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 248
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 38
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 11
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 86
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- -1 benzoyl ester Chemical class 0.000 description 36
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 10
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- HSQIYOPBCOPMSS-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HSQIYOPBCOPMSS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKRSUSMQXGCKKX-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-amino-2,3-ditert-butyl-3-(1H-indol-3-yl)-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C([C@](N)(C(=O)O)C(C)(C)C)(C1=CNC2=CC=CC=C12)C(C)(C)C LKRSUSMQXGCKKX-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- GAUUPDQWKHTCAX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(1-benzothiophen-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CSC2=C1 GAUUPDQWKHTCAX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N N-[(Tert-butoxy)carbonyl]-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSCSSJKVVXQJON-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSCSSJKVVXQJON-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-QXFUBDJGSA-N (-)-borneol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@H](O)C[C@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-QXFUBDJGSA-N 0.000 description 2
- REPVLJRCJUVQFA-UYXSQOIJSA-N (1r,3r,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-ol Chemical compound C1[C@@]2([H])[C@H](C)[C@H](O)C[C@]1([H])C2(C)C REPVLJRCJUVQFA-UYXSQOIJSA-N 0.000 description 2
- NDZOISQLWLWLEW-SMILAEQMSA-N (1s,4as)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1CCCC2[C@@H](O)CCC[C@@H]21 NDZOISQLWLWLEW-SMILAEQMSA-N 0.000 description 2
- CVZZNRXMDCOHBG-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(2-chlorophenyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- NRCSJHVDTAAISV-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NRCSJHVDTAAISV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- JJDJLFDGCUYZMN-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(3-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- CRFFPDBJLGAGQL-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CRFFPDBJLGAGQL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- JTTHKOPSMAVJFE-SECBINFHSA-N (2r)-2-azaniumyl-4-phenylbutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- NJVBZNOXROKNRD-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)C1=CC=C(O)C=C1 NJVBZNOXROKNRD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NRCSJHVDTAAISV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZHUOMTMPTNZOJE-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(3-cyanophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C#N)=C1 ZHUOMTMPTNZOJE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BURBNIPKSRJAIQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BURBNIPKSRJAIQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CRFFPDBJLGAGQL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CRFFPDBJLGAGQL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- MWHVBFNZTDNYRK-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(7-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CNC2=C1OCC1=CC=CC=C1 MWHVBFNZTDNYRK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- ADJZXDVMJPTFKT-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 ADJZXDVMJPTFKT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAQHPZFALQQESM-UHFFFAOYSA-N 1-pentylbicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(CCCCC)CC2 IAQHPZFALQQESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S)=CC=C21 KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVZZNRXMDCOHBG-QMMMGPOBSA-N 2-Chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRAKHUZTNLUGPB-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trimethyl-7-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2NCC1(C)CC(C)(C)C2 FRAKHUZTNLUGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 3,5-diiodo-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- RXUUYFUQAGICCD-UHFFFAOYSA-N 3-noradamantanecarboxylic acid Chemical compound C1C(C2)C3(C(=O)O)CC2CC1C3 RXUUYFUQAGICCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PZNQZSRPDOEBMS-MRVPVSSYSA-N 4-iodo-D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(I)C=C1 PZNQZSRPDOEBMS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- PZNQZSRPDOEBMS-QMMMGPOBSA-N 4-iodo-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(I)C=C1 PZNQZSRPDOEBMS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RVOKNSFEAOYULQ-UHFFFAOYSA-N 8-Mercapto-p-menthan-3-one Chemical compound CC1CCC(C(C)(C)S)C(=O)C1 RVOKNSFEAOYULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COQRKPRIDRDOOG-UHFFFAOYSA-N 9-ethylbicyclo[3.3.1]nonan-9-ol Chemical compound C1CCC2CCCC1C2(O)CC COQRKPRIDRDOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010050820 Antimicrobial Cationic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000014133 Antimicrobial Cationic Peptides Human genes 0.000 description 2
- QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- 108010023063 Bacto-peptone Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003100 Magainin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- OXBMFCGRQJNAOY-UHFFFAOYSA-N dimethyl cubane-1,4-dicarboxylate Chemical compound C12C3C4(C(=O)OC)C1C1C4C3C12C(=O)OC OXBMFCGRQJNAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFMJTLUPSMCTOQ-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 YFMJTLUPSMCTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- BKNVDNHXOVNRNE-ZFWWWQNUSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)OC)=CNC2=C1 BKNVDNHXOVNRNE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LTWRDSKMJYQOLL-IBGZPJMESA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2r)-3-(acetamidomethylsulfanyl)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CSCNC(=O)C)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F LTWRDSKMJYQOLL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YSONQVIVMGOLBG-UMSFTDKQSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YSONQVIVMGOLBG-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSYPLOSGCFYBZ-SECBINFHSA-N (2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-2,3,3-triiodopropanoic acid Chemical compound IC([C@](N)(C(=O)O)I)(C1=CC=C(C=C1)O)I JTSYPLOSGCFYBZ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- UXLHLZHGQPDMJQ-HSZRJFAPSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UXLHLZHGQPDMJQ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- MCODLPJUFHPVQP-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 MCODLPJUFHPVQP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GUDHMDVRURNAHL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2CC([C@@H](N)C(O)=O)CC2=C1 GUDHMDVRURNAHL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N (2r)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GAUUPDQWKHTCAX-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-(1-benzothiophen-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CSC2=C1 GAUUPDQWKHTCAX-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DJIDSMRFGCSRIE-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-(3,5-dibromo-4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC(Br)=C(Cl)C(Br)=C1 DJIDSMRFGCSRIE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- COESHZUDRKCEPA-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 COESHZUDRKCEPA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PEMUHKUIQHFMTH-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KWIPUXXIFQQMKN-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-(4-cyanophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KWIPUXXIFQQMKN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZHUOMTMPTNZOJE-SECBINFHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(3-cyanophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC(C#N)=C1 ZHUOMTMPTNZOJE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- TVIDEEHSOPHZBR-CQSZACIVSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 TVIDEEHSOPHZBR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NYPYHUZRZVSYKL-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JCZLABDVDPYLRZ-CQSZACIVSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-phenylphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCZLABDVDPYLRZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BURBNIPKSRJAIQ-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BURBNIPKSRJAIQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- HDELGKMVZYHPPB-OGFXRTJISA-N (2r)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HDELGKMVZYHPPB-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CSC2=C1 YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UXLHLZHGQPDMJQ-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UXLHLZHGQPDMJQ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FNQLUUASYSCLNV-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(cyclohexylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC1CCCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 FNQLUUASYSCLNV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NHVLNABQSZESCL-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(ditert-butylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NHVLNABQSZESCL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XJLBBYWDCSBIAC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(tert-butylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XJLBBYWDCSBIAC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MCODLPJUFHPVQP-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 MCODLPJUFHPVQP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TZVGIHUGMJIKMD-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-acetamido-4-(1h-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 TZVGIHUGMJIKMD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- IQMAPACPGQFJNG-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-amino-3-(2,5,7-tritert-butyl-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=C(C(C)(C)C)NC2=C1C(C)(C)C IQMAPACPGQFJNG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KWIPUXXIFQQMKN-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-cyanophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KWIPUXXIFQQMKN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OXNUZCWFCJRJSU-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(hydroxymethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(CO)C=C1 OXNUZCWFCJRJSU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CYHRSNOITZHLJN-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-propan-2-ylphenyl)propanoate Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 CYHRSNOITZHLJN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DODHIGHXRDNRPP-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DODHIGHXRDNRPP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- VHDOAFBNVURINJ-QMMMGPOBSA-N (2s)-5-amino-2-(dimethylamino)-2-methylpentanoic acid Chemical compound CN(C)[C@](C)(C(O)=O)CCCN VHDOAFBNVURINJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MDFWXZBEVCOVIO-KTOWXAHTSA-N (4r)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(N)CC1C2(C)C MDFWXZBEVCOVIO-KTOWXAHTSA-N 0.000 description 1
- PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(N)C(N)C1=CC=CC=C1 PONXTPCRRASWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(azaniumyl)propanoate;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)C(O)=O SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHBMPWRHCWNBC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)acetic acid Chemical compound C1CC2C(CC(=O)O)CC1C2 FYHBMPWRHCWNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COESHZUDRKCEPA-ZETCQYMHSA-N 3,5-dibromo-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 COESHZUDRKCEPA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(F)(F)F BTXXTMOWISPQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=N1 GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIDYQYOPUBOMTR-FQEVSTJZSA-N 5-o-tert-butyl 1-o-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanedioate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CCC(=O)OC(C)(C)C)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F AIDYQYOPUBOMTR-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGMRQJTULXVDC-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)C3=CC=CC=C3C2=C1 OUGMRQJTULXVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N Abietic acid Natural products CC(C)C1=CC2=CC[C@]3(C)[C@](C)(CCC[C@@]3(C)C(=O)O)[C@H]2CC1 BQACOLQNOUYJCE-FYZZASKESA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108050004290 Cecropin Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241001529572 Chaceon affinis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N Endothion Chemical compound COC1=COC(CSP(=O)(OC)OC)=CC1=O YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108091006975 Iron transporters Proteins 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N L-Homotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(O)C=C1 LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N L-arginine, methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O N(6),N(6),N(6)-trimethyl-L-lysine Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- CDPXXGFRDZVVGF-OYDLWJJNSA-N Trp-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O CDPXXGFRDZVVGF-OYDLWJJNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- XQYZOBNLCUAXLF-XRIGFGBMSA-N [(2s)-5-[[amino(azaniumyl)methylidene]amino]-1-methoxy-1-oxopentan-2-yl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XQYZOBNLCUAXLF-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOKDMGOWZOTZRA-PKLMIRHRSA-N benzyl (2r)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)OCC1=CC=CC=C1 DOKDMGOWZOTZRA-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- TYQYRKDGHAPZRF-INIZCTEOSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)OCC1=CC=CC=C1 TYQYRKDGHAPZRF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DOKDMGOWZOTZRA-NTISSMGPSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)OCC1=CC=CC=C1 DOKDMGOWZOTZRA-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N biphenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRLIBJHDBWKNA-UHFFFAOYSA-N cyclopent-4-ene-1,3-diol Chemical compound OC1CC(O)C=C1 IGRLIBJHDBWKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012938 design process Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000415 diiodotyrosine Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical group C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M liothyronine sodium Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZPGBIDVCXXJA-JSRHHAARSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)OC)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)=CNC2=C1 KEZPGBIDVCXXJA-JSRHHAARSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N para-(benzoyl)-phenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000062645 predators Species 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- JMHCCAYJTTWMCX-QWPJCUCISA-M sodium;(2s)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 JMHCCAYJTTWMCX-QWPJCUCISA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- GUDHMDVRURNAHL-JTQLQIEISA-N α-amino-2-indanacetic acid Chemical compound C1=CC=C2CC([C@H](N)C(O)=O)CC2=C1 GUDHMDVRURNAHL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår bioaktive molekyler, spesielt små molekyler som har antimikrobiell og antitumoral aktivitet.
Peptider og deres derivater har lenge vært ansett som terapeutisk interessante molekyler. Mange forskjellige organismer anvender peptider som en del av sin vertsforsvarsmekanisme. Antimikrobielle peptider er blitt isolert fra arter så forskjellige som bakterier og pattedyr [R.l. Lehrer, A.K. Lichtenstein og T. Ganz
(1993) Ann. Rev. Immunol. 11, 105-128]. Generelt har disse peptider en positiv nettoladning og en tendens til å danne amfifile a-heliks- eller fJ-plate-strukturer ved interaksjon med det ytre fosfolipid-dobbeltlag i bakteriecellemembraner [R. Besalle, A. Gorea, J. Shalit, J.W. Metger, C. Dass, D.M. Desiderio og M. Fridkin (1993) J. Med. Chem. 36 1203-1209]. I de fleste tilfeller er den detaljerte molekylmekanisme for den antibiotiske virkning ukjent, skjønt en del peptid-kategorier så som klasse L-(lytiske) peptider antas å interagere med bakterie-cellemembraner, sannsynligvis under dannelse av ionekanaler eller porer [S.J. Ludtke, K. He, W.T. Heller, T.A. Harroun, L. Yang og H.W. Huang (1996) Biochemistry 35 13723-13728], noe som fører til permeabilitetsforandringer og derav følgende cellelyse.
Magaininer er antibakterielle peptider fra huden hos frosken Xenopus laevis, og er klassifisert som klasse L-antibiotika på grunn av at de spesifikt lyserer bakterier; andre peptider så som mastroparaner, en bigift, mangler denne spesifisitet siden de lyserer eukaryote samt prokaryote celler og kalles klasse L-gifter [E.M. Tytler, G.M. Anantharamaiah, D.E. Walker, V.K. Mishra, M.N. Palgunachari og J.P. Segrest (1995) Biochemistry 34 4393-4401].
I likhet med magaininer og mastroparaner er vertsforsvarspeptider blitt isolert fra møll og fluer (cecropiner) og fra hesteskokrabbe. Den direkte virkning av disse vertsforsvarspeptider til frastøtning av rovdyr, f.eks. som gifter, er klar. Leting etter peptider som har antibiotikavirkninger, har ført til identifisering av andre proteiner/peptider som ikke ville være ventet å ha cytotoksiske egenskaper. Ett av disse er laktoferrin, en jerntransportør som også viser svak antibakteriell effekt.
Størstedelen av kjente antibakterielle peptider omfatter 10 eller flere, typisk 20 eller flere aminosyrer, og dette antall aminosyrer er nødvendig for tilveiebringelse av tilstrekkelig lengde for at peptidet, vanligvis i a-heliks-form, skal kunne spenne om bakteriecellemembranen og danne en pore. En slik mekanisme er den vanlig aksepterte måte på hvilken størstedelen av slike peptider utøver sin cytotoksiske aktivitet.
Syntetisering av de antibakterielle peptider ifølge teknikkens stand kan være vanskelig og fordrer typisk at peptidene syntetiseres av bakterier eller andre organismer som kan dyrkes og høstes under oppnåelse av det aktuelle peptid, og ytterligere bearbeidelsestrinn etter isolering av det direkte translasjonsprodukt er vanligvis nødvendig. Hvis det kunne identifiseres aktive peptider som var kortere, ville dette muliggjøre økonomisk svarende fremstilling ved syntetisering ut fra aminosyre-byggeklossene eller tilgjengelige di- eller tripeptider. Dessuten ville korte peptider gi fordeler med hensyn til bioavgivelse. Det er et voksende behov for antibiotika som kan administreres uten behov for injeksjon, så som ved inhalasjon eller absorpsjon gjennom blodkapillærene i nesegangene. Følgelig er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe bioaktive, spesielt antimikrobielle, f.eks. antibakterielle, molekyler som er små nok til å syntetiseres uten behov for å transfektere organismer med nukleinsyre som koder for det aktuelle peptid, og som gir mulighet for mange forskjellige administreringsmåter.
Leting etter nye antibiotika er blitt spesielt presserende på grunn av det økende antall bakteriestammer som viser resistens overfor kjente legemidler som anvendes i stor utstrekning. Personer som opererer innenfor feltene medisin og landbruk, miljøbeskyttelse og matvaresikkerhet, trenger stadig nye antibakterielle midler og vil kunne måtte behandle en gitt populasjon eller sted med flere forskjellige antibakterielle midler for effektiv bekjempelse av de uønskede bakterier.
Alle peptider, og dette gjelder desto mer korte peptider, er utsatt for enzymatisk nedbrytning i menneske- eller dyrekroppen. Derfor vil peptid-derivater eller peptidmimetika som bibeholder eller til og med forøker den biologiske aktivitet hos basispeptidet, men som har lengre sirkulasjons-halveringstid, være spesielt fordelaktige, og tilveiebringelse av slike forbindelser utgjør et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse. Peptidmimetika og andre organiske molekyler kan lett syntetiseres i store mengder ved hjelp av ikke-fermenteringsmetoder.
Kombinasjonsbiblioteker er blitt anvendt til identifisering av aktive peptider (S.E. Blondelle et al. [1994] American Society for Microbiology vol. 38 nr. 10, 2280-2286). Skjønt et stort antall peptider kan screenes på denne måte, er logikken bak aktiviteten av ett peptid sammenliknet med et annet kanskje ikke klar. Et anomalt resultat som tyder på aktivitet for en spesiell sekvens kan oppmuntre til forskning med hensyn til en klasse molekyler som, som helhet, ikke representerer de beste terapeutiske kandidater. Dessuten er det med kombinasjonskjemi ofte vanskelig å være sikker på omtrent nøyaktig hvilke forbindelser som faktisk er blitt laget, og arbeidskrevende testing og analysering er nødvendig for å bekrefte identiteten av fremstilte forbindelser. Hvis man vil prøve å identifisere et kjerneaktivt mønster som kanskje ikke er sekvens- eller størrelsesavhengig, er kombinasjonsteknikker uegnet. Dessuten må kjemien som anvendes til oppbygging av molekylet, typisk fra monomerer, være ganske enkel, noe som begrenser variasjonene i molekyler som kan lages.
I nærværende tilfelle har oppfinnerne forsøkt å undersøke hvilke strukturkomponenter som trenges for tilveiebringelse av den ønskede terapeutiske og generelle antimikrobielle aktivitet, mens toksisitet begrenses og det muliggjøres relativt enkel fremstilling og fleksibilitet med hensyn til administreringsmåtene for de aktive molekyler. De anvendte teknikker har, i stedet for en ikke-styrt fremstilling og analyse av tusenvis, og til og med millioner av molekyler, analogt med å se etter en nål i en høystakk, vært basert på rasjonell utførelse. Oppfinnerne har forsøkt å identifisere viktige mønstre og de komponenter som både er nødvendige og tilstrekkelige for tilveiebringelse av molekyler med de ønskelige karakteregenskaper omtalt ovenfor. En slik fremgangsmåte har vist seg effektiv og er spesielt verdifull når det gjelder å muliggjøre identifikasjon av de mulige minste, enkleste molekyler som kan syntetiseres og som fortrinnsvis er motstandsdyktige overfor enzymatisk nedbrytning, dvs. som ikke er ikke-derivatiserte peptider.
Det er, overraskende nok, funnet at små molekyler, ekvivalent til 4 aminosyrer eller mindre, viser god bioaktivitet under forutsetning av at de har tilstrekkelig voluminøse og lipofile og kationiske grupper. Tidligere antok man at bare større molekyler, typisk lengre peptider, kunne ha den ønskede terapeutiske virkning, som resultat av måten slike molekyler ble antatt å utøve sin virkning på cellemembraner på. Det er spesielt overraskende at disse små molekyler viser god selektivitet, dvs. at de er cytotoksiske overfor mikrober, men har meget liten, hvis noen, toksisk aktivitet overfor eukaryote vertsceller.
Følgelig er det i henhold til ett aspekt ved den foreliggende oppfinnelse tilveiebrakt et peptid eller peptidmimetikum som består av 2-4 aminosyrer som omfatter minst tre lipofile grupper av minst 5 ikke-hydrogenatomer hvori én av peptidets eller peptidmimetikumets lipofile grupper innbefatter 6 eller flere ikke-hydrogenatomer og en andre lipofil gruppe innbefatter 10 eller flere ikke-hydrogenatomer og hvori minst én lipofil gruppe innbefatter en lukket ring av minst 6 ikke-hydrogenatomer, hvori nevnte peptid eller peptidmimetikum har minst én mer kationisk enn anionisk del, og hvori minst én av aminosyrene har en kationisk sidekjede (R gruppe) og minst én av de lipofile gruppene er en aminosyresidekjede (R gruppe), for anvendelse i behandling av infeksjoner i mennesker eller dyr gjennom destabilisering av mikrobecellemembraner, eller for anvendelse som et anti-tumormiddel.
Denne definisjon kan omfatte korte umodifiserte peptider, men slike peptider som bare inneholder aminosyrer valgt blant de 20 genetisk kodede aminosyrer, og som heller ikke har noen voluminøse eller lipofile N- eller C-terminale modifikasjoner, er ikke medtatt innenfor rammen for dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Formålet med foreliggende oppfinnelse er ikke å identifisere aktive peptidfragmenter perse, men å tilveiebringe stabile aktive molekyler som kan fremstilles ved kjemisk syntese.
Slike antimikrobielle molekyler har også ikke-terapeutiske anvendelser, for eksempel i landbruket eller i husholdnings- eller industri-situasjoner som steriliseringsmidler for materialer som er utsatt for mikrobiell forurensning. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse ved et ytterligere aspekt en ikke-terapeutisk ex vivo anvendelse som et membran-virkende antimikrobielt middel av et peptid eller peptidmimetikum som består av 2-4 aminosyrer som omfatter minst tre lipofile grupper av minst 5 ikke-hydrogenatomer hvori én av peptidets eller peptidmimetikumets lipofile grupper innbefatter 6 eller flere ikke-hydrogenatomer og en andre lipofil gruppe innbefatter 10 eller flere ikke-hydrogenatomer, og hvori minst én lipofil gruppe innbefatter en lukket ring av minst 6 ikke-hydrogenatomer, hvori nevnte peptid eller peptidmimetikum har minst én mer kationisk enn anionisk del, og hvori minst én av aminosyrene har en kationisk sidekjede (R gruppe) og minst en av de lipofile gruppene er en aminosyresidekjede (R gruppe).
Molekylene oppviser antimikrobiell aktivitet, og spesielt utøver de en cytotoksisk virkning via en direkte membranpåvirkende mekanisme, og kan betegnes membranvirkende antimikrobielle midler. Disse molekyler er lytiske, destabiliserende, eller de perforerer til og med cellemembranen. Dette giren tydelig terapeutisk fordel fremfor midler som virker på eller interagerer med protein holdige komponenter i målcellene, f.eks. celleoverflatereseptorer. Skjønt mutasjoner kan resultere i nye former for målproteinene som fører til antibiotikaresistens, er det mye mindre sannsynlig at radikale forandringer av lipidmembranene kan finne sted under forhindring av den cytotoksiske effekt. Den lytiske virkning gir meget hurtig celledød og har følgelig den fordel at den dreper bakterier før de har sjanse til å formeres. Dessuten kan molekylene ha andre nyttige egenskaper som dreper eller skader målmikrobene, f.eks. evne til å inhibere proteinsyntese, og følgelig kan de ha multimål-aktivitet.
En membran-virkningsmåte vil si at skjønt molekylene kan administreres sammen med andre aktive antimikrobielle midler som en del av en kombinert terapi, kan de også administreres alene, dvs. som det eneste antimikrobielle middel ved en terapeutisk kur. Dette kan for eksempel oppsettes som en motsetning til molekyler som virker som utstrømningspumpe-inhibitorer som ko-administreres med et primært antimikrobielt middel, idet de ofte ikke har noen egen antimikrobiell aktivitet.
Molekylene er tilveiebrakt for anvendelse ved destabilisering av mikrobecellemembraner. Med "destabilisering" menes en forstyrrelse av den normale tredimensjonale lipid-dobbeltlag-form innbefattende, men ikke begrenset til, membran-tynngjøring, øket membranpermeabilitet (typisk ikke innbefattende kanaler) av vann, ioner eller metabolitter osv. som også svekker bakterienes respirasjonssystemer. Mekanismene for bakterie-lyse forårsaket av antimikrobielle peptider er grundig beskrevet av Sitaram og Nagaraj (N. Sitaram og R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta vol 1462 1999 s. 29-54) og Shai (Y. Shai, Biochim. Biophys. Acta vol. 1462 1999 s. 55-70). Destabilisering dreper eller svekker cellen, noe som gjør det mindre sannsynlig at den vokser eller reproduseres.
Som omtalt ovenfor, har oppfinnerne i dette tilfelle prøvd å identifisere de funksjonelle og strukturelle mønstre som tilsammen gir molekylene de ønskede egenskaper omfattende terapeutisk (antimikrobiell) aktivitet, men lav toksisitet. Ved en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en tredje type gruppe også funnet i molekylene, idet de første to er positivt ladede grupper og voluminøse og lipofile grupper. Denne tredje gruppe er en karbonylgruppe eller liknende polar gruppe så som en sulfon-, tiokarbonyl- eller imingruppe. En slik gruppe er en hydrogenbindings-akseptordel og kan passende finnes som en del av molekylets skjelett, for eksempel amidbindingene som finnes i peptid- eller andre skjeletter, andre skjeletter kan omfatte ester- eller tioesterbindinger som gir molekylet den ønskede polaritet.
Peptidene innlemmer minst tre lipofile grupper, også omtalt her som "voluminøse og lipofile" grupper. Disse er uladede grupper med minst 5, mer foretrukket minst 6 ikke-hydrogen-atomer, og innbefatter typisk minst ett lukket ringsystem. For lettvinthets skyld omtales slike grupper noen ganger i det foreliggende ganske enkelt som "voluminøse" grupper. Én eller flere av de voluminøse og lipofile grupper som finnes i molekylet, kan ha 2 eller flere lukkede ringer på 5 eller 6 atomer, og det er hensiktsmessig at 2 eller flere av disse ringer er kondenserte eller knyttet sammen ved hjelp av broforbindelser. Fortrinnsvis er minst én av de voluminøse og lipofile grupper ikke tilveiebrakt ved den umodifiserte R-gruppe i én av de 20 genetisk kodede aminosyrer. Aromatiske voluminøse og lipofile grupper er foretrukket, og likeså grupper som har tredimensjonal karakter. Hvis gruppen ikke inneholder én eller flere ringer, vil den fortrinnsvis være forgrenet.
Det viser seg at plasseringen av de funksjonelle grupper (f.eks. ladede eller voluminøse grupper) ikke er av stor betydning. De voluminøse og lipofile grupper har en kombinert påvirkning på aktiviteten av molekylet som helhet. Følgelig kan en forholdsvis liten gruppe sammen med en ganske stor gruppe gi en liknende aktivitet til 2 voluminøse grupper med moderat størrelse.
Et hierarki av voluminøse grupper kan eksemplifiseres ved følgende liste av aminosyrer, idet man starter med den minst voluminøse og aktive: fenylalanin, cykloheksylalanin, tryptofan, tert.-butylfenylalanin, bifenylalanin, og den mest voluminøse og aktive, tri-tert.-butyltryptofan. En faglært leser vil forstå at slike grupper er gitt som eksempler på forskjellige størrelser, og andre grupper med liknende volum kan anvendes som erstatning uten at det i noen betydelig grad påvirker molekylets aktivitet.
Det må erindres at det nødvendige antall og beskaffenheten av molekylets voluminøse grupper vil variere fra én mikroorganisme-type til en annen, idet et gitt molekyl generelt er mye mer aktivt overfor gram-positive enn gram-negative bakterier.
Med en "kationisk del" menes en del som har en positiv nettoladning ved pH 7,0, eller en forløper for en slik del som ved fysiologiske betingelser kan tilveiebringe en del som har en positiv nettoladning ved pH 7,0. Slike forløperdeler er kjent på området. Likeledes er en "anionisk del" en del som har en negativ nettoladning ved pH 7,0, eller en forløper til denne. Positive ladninger er viktige for tiltrekking til og interaksjon med de negativt ladede fosfolipider som utgjør cellemembraner. Egnede kjemiske grupper som tilveiebringer denne kationiske funksjonalitet, innbefatter slike som omfatter en ammonium-, guanidin-, imidazolium-, sulfonium- eller fosfoniumdel eller en tetrazol.
En kationisk del kan innlemmes som en del av en voluminøs og lipofil gruppe, f.eks. en modifisert tryptofanrest så som 5'-aminoetyltryptofan (tilgjengelig som sidekjede-Boc- og N-alfa-FMOC-derivat fra RSP Amino Acids Analogues Inc, Boston, MA, USA). Atomet som faktisk bærer den positive ladning når molekylet er ved pH 7,0, kan være anbrakt i en avstand fra skjelettet. Hvis man for eksempel ser på R-gruppen i arginin, anses hele R-gruppen her for å være den kationiske del, og atomene som knytter guanidingruppen til a-karbonatomet, anses følgelig for å være en del av den kationiske del og ikke en del av skjelettet.
Som eksempel har molekylet Arg-Trp OBz, et dipeptid hvis C-terminale ende er blitt modifisert ved dannelse av en benzoylester, én kationisk del som er tilført ved R-gruppen i arginin, og én i den frie N-terminale ende. Den anioniske C-terminale ende er blitt modifisert, og følgelig har molekylet to flere kationiske enn anioniske deler, dvs. 2 ytterligere kationiske deler. Hvis den N-terminale ende likeledes var blitt modifisert, for eksempel med en cykloheksylkarboksylatgruppe, ville en kationisk del ha blitt "tapt".
En gruppe som er ansvarlig for øking av molekylets kationisitet ved modifikasjon av den C-terminale ende, kan også tilveiebringe én av den voluminøse eller lipofile grupper, som i ovenstående eksempel.
Et nitrogenatom, for eksempel ett som utgjør en del av en kationisk ammoniumgruppe i den N-terminale ende av et peptid, kan være ett av skjelettatomene. Følgelig kan de kationiske deler utgjøre en del av skjelettet eller være knyttet til dette.
Molekylene for anvendelse ifølge oppfinnelsen vil fortrinnsvis ha 2 eller flere, kationiske deler, men det er viktig å ta i betraktning antallet av både kationiske og anioniske deler som er til stede. For eksempel har tripeptidet Trp-Arg-Trp to kationiske deler, én tilført ved R-gruppen i arginin, og den N-terminale gruppe. Imidlertid er den anioniske C-terminale ende ikke modifisert, slik at molekylet som helhet bare har én mer kationisk enn anionisk del.
I hele teksten er de velkjente 3-bokstav- og 1 -bokstav-koder for de genetisk kodede aminosyrer brukt.
De bioaktive molekyler ifølge oppfinnelsen vil fortrinnsvis omfatte to eller flere ytterligere kationiske deler ("ytterligere" anvendes for å angi antallet ekstra kationiske deler som er til stede i molekylet sammenliknet med anioniske deler).
Molekyler som innbefatter minst tre voluminøse og lipofile grupper og minst én ytterligere kationisk del, f.eks. tre voluminøse og lipofile grupper og én ytterligere kationisk del, er blitt vist å ha god aktivitet. Kationisitet eller volum alene gir ikke den ønskede aktivitet. Likeledes tilveiebringer tre ytterligere kationiske deler i et molekyl med bare én voluminøs og lipofil gruppe ikke det ønskede bioaktivitetsnivå, dersom ikke den voluminøse og lipofile rest er "super"-voluminøs og -lipofil.
Uten at man ønsker å være bundet av noen teori, ser det ut til at den "super-voluminøse og -lipofile gruppe" utøver den samme virkning på molekylet som to vanlige voluminøse og lipofile grupper. Med "super-voluminøs og -lipofil gruppe" menes en gruppe med minst 13, mer foretrukket minst 15 eller 18 ikke-hydrogen-atomer som omfatter 1 eller flere, fortrinnsvis 2 eller flere, lukkede ringsystemer med 4 eller flere ikke-hydrogenatomer i hvert, f.eks. R-gruppen i tri-tertbutyltryptofan, di-tertbutyltryptofan eller PMC (2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-sulfonyl)-modifisert tryptofan eller adamantylalanin. Foretrukket er grupper omfattende to kondenserte eller mer spesielt ikke-kondenserte 5- eller 6-leddede ringer, f.eks. naftyl-, difenylmetyl-, bifenyl- eller større grupper.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ved et ytterligere aspekt et peptid eller peptidmimetikum som består av 2-4 aminosyrer som omfatter en lipofil gruppe som omfatter minst 13 ikke-hydrogenatomer og én eller flere lukkede ringer av 4 eller flere ikke-hydrogenatomer, hvori minst én av aminosyrene har en kationisk sidekjede (R gruppe), og minst én av aminosyresidekjedene (R grupper) er en lipofil gruppe av minst 4 ikke-hydrogenatomer, hvori nevnte peptid eller peptidmimetikum har minst to flere kationiske enn anioniske deler, for anvendelse i behandling av mikrobielle infeksjoner i mennesker eller dyr gjennom destabilisering av mikrobecellemembraner, eller for anvendelse som et anti-tumormiddel.
Ytterligere aspekter ved oppfinnelsen innbefatter anvendelse av disse molekyler som ikke-terapeutiske midler; egnede ikke-terapeutiske anvendelser som anvender den generelle antimikrobielle aktivitet hos disse molekyler, er omtalt i det foreliggende.
Disse molekyler kan også omfatte én eller flere vanlige voluminøse og lipofile grupper som beskrevet ovenfor, kovalent knyttet til skjelettet.
Blant de bioaktive molekyler beskrevet ovenfor, er peptider som innbefatter 2-4 aminosyrer, fortrinnsvis 2 eller 3 aminosyrer, men også hensiktsmessig 4 aminosyrer, foretrukket. Aminosyrene kan være genetisk kodede aminosyrer, genetisk kodede aminosyrer som er blitt modifisert, eller modifiserte eller ikke-modifiserte ikke genetisk kodede aminosyrer som kan være naturlig forekommende eller ikke. (5- og y-aminosyrer samt oc-aminosyrer er innbefattet i betegnelsen "aminosyrer". Peptider kan være av cyklisk type. Betegnelsen "peptid" innbefatter depsi-peptider.
Disse peptid- eller peptid-avledede molekyler vil typisk innbefatte N- og/eller C-terminale modifiserende grupper. De voluminøse og lipofile grupper kan være tilveiebrakt av R-gruppene i aminosyrerestene og/eller være en del av den N- eller C-terminale modifiserende gruppe. De kationiske deler kan være frie N-terminale grupper, aminosyre-R-grupper eller en del av de N- eller C-terminale modifiserende grupper. Den C-terminale ende er fortrinnsvis modifisert, f.eks. amidert eller mer foretrukket forestret. Anvendelse av betegnelsen aminosyre-"R-gruppe" er godt kjent på området og anvendes konsekvent i hele teksten til å angi den variable gruppe knyttet til a-karbonatomet, f.eks. for alanin en metylgruppe.
Peptidiske skjeletter er
kjennetegnet ved
en peptid- eller amidbinding. Peptid-skjeletter
innbefatter minst én slik peptidbinding. Skjeletter som slutter i en peptidbinding, f.eks. en amidert karboksygruppe, anses ikke som peptidisk bare på basis av denne gruppe. For å bli klassifisert som peptidisk, må skjelettet følgelig ha én eller flere indre peptidbindinger.
Skjønt et peptidskjelett er kjennetegnet ved én eller flere indre peptidbindinger, vil et peptid ha peptidbindinger som binder hver aminosyrerest.
Følgelig vil en forbindelser hvor én eller flere amidbindinger er blitt erstattet med en alternativ linker, men hvor minst én amidbinding er tilbake, ha et peptidskjelett som definert i det foreliggende, men forbindelsen som helhet vil ikke være et peptid, men et peptidmimetikum.
Peptidliknende (peptidmimetiske) skjeletter er en ytterligere klasse egnede skjeletter, og kan for eksempel foretrekkes på grunn av at de kan gi molekylet som helhet resistens overfor hydrolytiske enzymer. Peptidmimetiske skjeletter vil vanligvis være lineære eller lineære strenger av kondenserte cykliske grupper som etterlikner peptidskjelettet.
Et peptidmimetikum er typisk kjennetegnet ved at det bibeholder polariteten, den tredimensjonale størrelse og funksjonaliteten (bioaktiviteten) hos sin peptid-ekvivalent, men hvor peptidbindingene er blitt erstattet, ofte med mer stabile bindinger. Med "stabil" menes mer bestandig overfor enzymatisk nedbrytning ved hydrolytiske enzymer. Vanligvis konserverer bindingen som erstatter amidbindingen (amidbindings-surrogat) mange av egenskapene hos amidbindingen, f.eks. form, sterisk volum, elektrostatisk karakter, mulighet for hydrogenbinding osv. Kapittel 14 i "Drug Design and Development", Krogsgaard, Larsen, Liljefors og Madsen (red.) 1996, Horwood Acad. Pub gir en generell omtale av teknikker ifølge teknikkens stand for utforming og syntetisering av peptidmimetika. I det nærværende tilfelle, hvor molekylet reagerer med en membran heller enn med det spesifikke aktive sete på et enzym, er en del av problemene beskrevet for nøyaktig etterliknende affinitet og effektivitet eller substratfunksjon ikke relevante, og et peptidmimetikum kan lett fremstilles basert på en gitt peptidstruktur eller et mønster av nødvendige funksjonelle grupper. Egnede amidbindingssurrogater innbefatter følgende grupper: N-alkylering (R. Schmidt et al., Int. J. Peptide Protein Res., 1995, 46,47), retro-inverst amid (M. Chorevog M. Goodman, Acc. Chem. Res, 1993, 26, 266), tioamid (D.B. Sherman og A.F. Spatola, J. Am. Chem. Soc, 1990, 112,433), tioester, fosfonat, ketometylen (R.V. Hoffman og H.O. Kim, J. Org. Chem., 1995, 60, 5107), hydroksymetylen, fluorvinyl (T. Allmendinger et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 7297), vinyl, metylenamino (Y. Sasaki og J. Abe, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 13), metylentio (A.F. Spatola, Methods Neurosci, 1993, 13, 19), alkan (S. Lavielle et al., Int. J. Peptide Protein Res., 1993, 42, 270) og sulfonamid (G. Luisi et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2391).
De peptidmimetiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha én eller flere, fortrinnsvis 2 eller 3 identifiserbare subenheter som har omtrent ekvivalent størrelse og funksjon som aminosyrer. Betegnelsen "aminosyre" kan følgelig passende anvendes i det foreliggende for å angi de ekvivalente subenheter i en peptidmimetisk forbindelse. Videre kan peptidmimetika ha grupper ekvivalente med R-gruppene i aminosyrer, og omtale i det foreliggende av egnede R-grupper, innbefattende modifiserte R-grupper, og av N- og C-terminale modifiserende grupper gjelder, med de nødvendige endringer, peptidmimetiske forbindelser.
Som omtalt i læreboken henvist til ovenfor, kan peptidmimetika, i tillegg til erstatning av amidbindinger, innbefatte erstatning av større strukturelle deler med di-eller tripeptidmimetiske strukturer, og i dette tilfelle kan mimetiske deler som innbefatter peptidbindingen, så som azol-avledede mimetika, anvendes som dipeptiderstatninger. Peptidmimetika og følgelig peptidmimetka-skjeletter hvor amidbindingene er blitt erstattet som omtalt ovenfor, er imidlertid foretrukket.
Egnede peptidmimetika innbefatter reduserte peptider hvor amidbindingen er blitt redusert til et metylenamin ved behandling med et reduksjonsmiddel, f.eks. boran eller et hydridreagens så som litiumaluminiumhydrid. En slik reduksjon har den ytterligere fordel at den øker molekylets totale kationisitet.
Andre peptidmimetika innbefatter peptoider dannet for eksempel ved trinnvis syntetisering av amid-funksjonaliserte polyglyciner. En del peptidmimetika-skjeletter vil lett kunne fås ut fra sine peptidforløpere, så som peptider som er blitt permetylert; egnede metoder er beskrevet av J.M. Ostresh et al. i Proe. Nati. Acad. Sei. USA
(1994) 91, 11138-11142. Sterkt basiske betingelser vil begunstige N-metylering fremfor O-metylering og resulterer i metylering av en del av eller alle nitrogenatomene i peptidbindingene og det N-terminale nitrogen.
Foretrukne peptidmimetika-skjeletter innbefatter polyestere, polyaminer og derivater derav samt substituerte alkaner og alkener. Peptidmimetikaene vil fortrinnsvis ha N- og C-terminale ender som kan være modifisert som omtalt i det foreliggende.
Peptider og peptidmimetika vil vanligvis ha et skjelett med en lengde på 7-16 atomer. Molekyler med skjeletter i den øvre ende av disse områder vil vanligvis omfatte (5- og y-aminosyrer eller deres ekvivalenter.
Peptidene for anvendelse som antimikrobielle midler ifølge oppfinnelsen vil typisk innbefatte 2 eller 3 aminosyrer, hvorav minst én har en kationisk R-gruppe. Egnede genetisk kodede aminosyrer som gir denne kationiske funksjonalitet, vil derfor være lysin, arginin og histidin; ikke genetisk kodede aminosyrer og modifiserte aminosyrer som også gir en kationisk R-gruppe, innbefatter analoger til lysin, arginin og histidin så som homolysin, ornitin, diaminosmørsyre, diaminopimelinsyre, diaminopropionsyre og homoarginin samt trimetyl-lysin og trimetylornitin.
Én eller flere av aminosyrerestene har en R-gruppe som tilveiebringer én av de fordrede voluminøse og lipofile grupper. Blant de genetisk kodede aminosyrer er tryptofan, fenylalanin og tyrosin egnet. Tryptofan er på grunn av sin to-kondensert- ring-struktur og ekstra volum spesielt foretrukket, skjønt tyrosins polaritet også kan være nyttig. Ikke-genetiske aminosyrer, som kan være naturlig forekommende, og tryptofan-, fenylalanin- og tyrosin-analoger og aminosyrer som er blitt modifisert til å innbefatte en voluminøs og lipofil R-gruppe, kan også anvendes. Alle slike modifiserte og umodifiserte aminosyrer kan passende omtales som "voluminøse og lipofile aminosyrer".
De lukkede ringsystemer er typisk dannet av karbonatomer, eventuelt også innbefattende nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer. Spesielt foretrukne aminosyrer omfatter en substitutert eller usubstituert indol. R-gruppen kan fortrinnsvis være tredimensjonal. Foretrukne aminosyrer som innbefatter en voluminøs og lipofil R-gruppe, innbefatter adamantylalanin, 3-benzotienylalanin, 4,4'-bifenylalanin, 3,3-difenylalanin, homofenylalanin, 2,6-diklorbenzyltyrosin, cykloheksyltyrosin, 7-benzyloksytryptofan, tri-tert.-butyltryptofan, homotryptofan, 3-(-antracenyl)-L-alanin, L-p-isopropylfenylalanin, L-tyroksin, 3,3',5-trijod-L-tyronin, trijodtyrosin.
Et lipofilt molekyl er et molekyl som knyttes sammen med sin egen type i vandig oppløsning, ikke nødvendigvis på grunn av at interaksjonene mellom de lipofile molekyler er sterkere enn mellom det lipofile molekyl og vann, men på grunn av at interaksjoner mellom et lipofilt molekyl og vann vil ødelegge de mye sterkere interaksjoner vannmolekylene seg imellom. Det er derfor foretrukket at den voluminøse og lipofile R-gruppe ikke bør inneholde mange polare funksjonelle grupper, f.eks. ikke mer enn 4, fortrinnsvis 2 eller færre. Slike grupper vil øke bindings-interaksjonen med de vandige omgivelser og følgelig redusere molekylets lipofilisitet. For eksempel kan en fenylgruppe som komponent i en voluminøs og lipofil gruppe være foretrukket fremfor en pyridylgruppe, selv om de har det samme antall ikkehydrogen-atomer og har liknende total størrelse. Imidlertid er tilstedeværelsen av en hydroksylgruppe i en voluminøs og lipofil gruppe blitt vist å øke aktiviteten, og spesielt i lengre peptid- og peptidmimetika-forbindelser vil én eller flere av de voluminøse og lipofile grupper fortrinnsvis inneholde én eller to polare grupper, spesielt hydroksygrupper. Følgelig kan amfipatiske grupper så som fenolgrupper være spesielt effektive voluminøse og lipofile grupper, spesielt i lengre molekyler.
Ikke-genetiske voluminøse og lipofile aminosyrer innbefatter modifiserte tryptofan-, tyrosin- og fenylalaninrester, spesielt tryptofanrester som er blitt substituert i 1-, 2-, 5- og/eller 7-stillingen i indolringen, idet stillinger 1 eller 2 er foretrukket, f.eks.
5'-hydroksytryptofan. Mange forskjellige andre aminosyre-derivater med voluminøs og lipofil beskaffenhet er kjent for en fagperson på området.
Egnede aminosyrer innbefatter tyrosin samt følgende kommersielt tilgjengelige aminosyrer og deres derivater: L-3-benzotienylalanin, CAS = 72120-71-9 (Synthetech), D-3-benzotienylalanin, CAS = 111139-55-0 (Synthetech), L-4,4'-bifenylalanin (Synthetech), D-4,4'-bifenylalanin (Synthetech), L-4-bromfenylalanin, CAS = 24250-84-8 (Synthetech), D-4-bromfenylalanin, CAS = 62561-74-4 (Synthetech), L-2-klorfenylalanin, CAS = 103616-89-3 (Synthetech), D-2-klorfenylalanin, CAS = 80126-50-7 (Synthetech), L-3-klorfenylalanin, CAS = 80126-51-8 (Synthetech), D-3-klorfenylalanin, CAS = 80126-52-9 (Synthetech), L-4-klorfenylalanin, CAS = 14173-39-8 (Synthetech), D-4-klorfenylalanin, CAS = 14091-08-8 (Synthetech), L-3-cyanofenylalanin, CAS = 57213-48-6 (Synthetech), D-3-cyanofenylalanin (Synthetech), L-4-cyanofenylalanin (Synthetech), D-4-cyanofenylalanin (Synthetech), L-3,4-diklorfenylalanin, CAS = 52794-99-7 (Synthetech), D-3,4-diklorfenylalanin, CAS = 52794-98-6 (Synthetech), L-3,3-difenylalanin (Synthetech), D-3,3-difenylalanin (Synthetech), L-homofenylalanin, CAS = 943-73-7 (Synthetech), D-homofenyl-alanin, CAS = 82795-51-5 (Synthetech), L-2-indanylglycin (Synthetech), D-2-indanylglycin (Synthetech), L-4-jodfenylalanin, CAS = 24250-85-9 (Synthetech), D-4-jodfenylalanin, CAS = 62561-75-5 (Synthetech), L-1-naftylalanin, CAS = 55516-54-6 (Synthetech), D-1-naftylalanin, CAS = 78306-92-0 (Synthetech), L-2-naftylalanin, CAS = 58438-03-2 (Synthetech), D-2-naftylalanin, CAS = 76985-09-6 (Synthetech), L-3-trifluormetylfenylalanin, CAS = 14464-68-7 (Synthetech), D-3-trifluormetylfenylalanin (Synthetech), L-4-trifluormetylfenylalanin, CAS = 114926-38-4 (Synthetech), D-4-trifluormetylfenylalanin, CAS = 114872-99-0 (Synthetech), Boc-D-homofenylalanin (Neosystem Laboratoire), Boc-L-homofenylalanin (Neosystem Laboratoire), Fmoc-4-metyl-D-fenylalanin (Neosystem Laboratoire), Fmoc-4-metyl-L-fenylalanin (Neosystem Laboratoire), 2,6-diklorbenzyltyrosin, CAS = 40298-71-3 (Senn Chemicals), benzyltyrosin-Fmoc (Senn Chemicals), cykloheksyltyrosin-Fmoc (Senn Chemicals), L-3,5-dijodtyrosin, CAS = 300-39-0 (Senn Chemicals), D-3,5-dijodtyrosin (Senn Chemicals), L-3,5-dibromtyrosin (Senn Chemicals), D-3,5-dibromtyrosin (Senn Chemicals), L-t-butyltyrosin (Senn Chemicals), N-acetyl-homotryptofan (Toronto Research), 7-benzyloksytryptofan (Toronto Research), homotryptofan (Toronto Research), 3-(antracenyl)-L-alanin-Boc (eller -Fmoc) (Peninsula Laboratories), 3-(3,5-dibrom-4-klorfenyl)-L-alanin (Peninsula Laboratories), 3-(3,5-dibrom-4-klorfenyl)-D-alanin (Peninsula Laboratories), 3-(2-kinoyl)-L-alanin-Boc (eller -Fmoc) (Peninsula Laboratories), 3-(2-kinoyl)-D-alanin-Boc (eller -Fmoc) (Peninsula Laboratories), 2-indanyl-L-glycin-Boc (Peninsula Laboratories), 2-indanyl-D-glycin-Boc (Peninsula Laboratories), L-p-t-butoksyfenylglycin-Fmoc (RSP), L-2-t-butoksyfenylalanin-Fmoc (RSP), L-3-t-butoksyfenylalanin-Fmoc (RSP), L-homotyrosin, O-t-butyleter-Fmoc (RSP), L-p-t-butoksymetylfenylalanin-Fmoc (RSP), L-p-metylfenylalanin-Fmoc (RSP), L-p-etylfenylalanin-Fmoc (RSP), L-p-iso-propylfenylalanin-Fmoc (RSP), L-p-metoksyfenylalanin-Fmoc (RSP), P-p-(tBu-tio)fenylalanin-Fmoc (RSP), L-p-(Trt-tiometyl)fenylalanin-Fmoc (RSP), L-p-hydroksymetylfenylalanin, O-t-butyl (RSP), L-p-benzoylfenylalanin (Advanced ChemTech), D-p-benzoylfenylalanin (Advanced ChemTech), O-benzyl-L-homoserin-Boc (Advanced ChemTech), O-benzyl-D-homoserin-Boc (Advanced ChemTech), L-fM-naftylalanin (Advanced ChemTech), D-p-1-naftylalanin (Advanced ChemTech), L-penta-fluorfenylalanin-Boc (Advanced ChemTech), D-pentafluorfenylalanin-Boc (Advanced ChemTech), D-penta-fluorfenylalanin-Fmoc (Advanced ChemTech), 3,5-dijod-L-tyrosin-Fmoc (-Boe)
(Advanced ChemTech), L-tyroksin-Na, CAS = 6106-07-6 (Novabiochem), 3,3',5-trijod-L-tyronin-Na, CAS = 55-06-1 (Novabiochem).
Det er, overraskende nok, funnet at kjemiske standard-beskyttelsesgrupper ved tilknytning til en aminosyre-R-gruppe kan gi egnede voluminøse og lipofile grupper. Slike modifiserte R-grupper utgjør foretrukne voluminøse og lipofile grupper. Egnede aminosyre-beskyttende grupper er velkjente på området og innbefatter Pmc (2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-sulfonyl), Mtr (4-metoksy-2,3,6-trimetylbenzensulfonyl) og Pbf (2,2,4,6,7-pentametyldihydrobenzofuransulfonyl), som passende kan øke volumet og lipofilisiteten hos aromatiske aminosyrer, f.eks. Phe, Trp og Tyr. Dessuten er tert.-butylgruppen en vanlig beskyttende gruppe for et stort område av aminosyrer og kan tilveiebringe voluminøse og lipofile grupper som beskrevet i det foreliggende, spesielt ved modifisering av aromatiske rester. Z-gruppen (karboksybenzyl) er en ytterligere beskyttende gruppe som kan anvendes til tilveiebringelse av en voluminøs og lipofil gruppe.
En voluminøs og lipofil gruppe som definert ovenfor kan også tilveiebringes av en N-terminal-modifiserende gruppe. Slike voluminøse og lipofile N-terminale modifikasjoner vil fortrinnsvis omfatte en 5- eller 6-leddet ring som kan være alkyl eller aryl, f.eks. cykloheksylkarboksylat eller benzylkarboksylat. Den voluminøse og lipofile N-terminal-modifiserende gruppe kan omfatte 2 eller flere kondenserte ringer hvorav én eller flere kan være en 5-leddet ring, f.eks. adamantyl eller indol. Dessuten er Fmoc, på grunn av sin tendens til å forårsake uakseptable toksisitets-nivåer (dvs. hemolytisk aktivitet) og til å gi peptider som er bakteriostatiske heller enn baktericide, utelukket fra eventuelle voluminøse og lipofile N-terminale modifikasjoner. N-terminale acetylgrupper er ikke foretrukket av liknende grunner.
Egnede molekyler som kan anvendes til modifisering av den N-terminale ende og gi en voluminøs og lipofil gruppe, innbefatter: cis-Bicyklo[3.3.0]oktan-2-karboksylsyre, [18209-43-3] (Aldrich); Abietinsyre, [514-10-3] (Aldrich); Ursolinsyre, [77-52-1] (Aldrich); (1,2-Metanfulleren-C60)-61-karboksylsyre, [155116-19-1] (Fluka); Dimetylkuban-1,4-dikarboksylat, [29412-62-2]
(Fluka); 2-Norbornaneddiksyre, [1007-01-8] (Aldrich); 4-Pentylbicyklo[2.2.2]-oktan-1-karboksylsyre, [73152-70-2] (Aldrich); Adamantyleddiksyre; 3-Noradamantan-karboksylsyre, [16200-53-6] (Aldrich); 9-Fluoreneddiksyre, [6284-80-6] (Aldrich); cis-Dekahydro-1-naftol, [36159-47-4] (Aldrich); 9-Etyl-bicyklo[3.3.1]nonan-9-ol, [21915-33-3] (Aldrich); 3-Kinuklidinol, [1619-34-7] (Aldrich); [[(1S)-endo]-(-)-Borneol, [464-45-9] (Aldrich); (1R,2R,3R,5S)-(-)-lsopinokamfeol, [25465-65-0] (Aldrich); Dehydro-abietylamin [1446-61-3] (Aldrich); (+)-3-Aminokinuklidin [6530-09-2] (Aldrich); R-(+)-Bornylamin, [32511-34-5] (Aldrich); 1,3,3-Trimetyl-6-aza-bicyklo[3.2.1]oktan [53460-46-1] (Aldrich); 1-Adamantylamin, [768-94-5] (Aldrich); 9-Aminofluoren, [5978-75-6]
(Aldrich); (1 R)-(-)-10-kamfersulfonsyre, [35963-20-3] (Aldrich); 5-lsokinolinsulfonsyre, [27655-40-9] (Aldrich); 2-Kinolinetiol, [2637-37-8] (Aldrich); 8-Merkaptomenton, [38462-22-5] (Aldrich).
N-terminale modifikasjoner som gir voluminøse og lipofile grupper, kan omfatte en voluminøs og lipofil gruppe "R" som kan være direkte knyttet til det N-terminale amin under dannelse av et mono-, di- og eventuelt kationisk tri-alkylert N-terminalt amin. Alternativt kan R-gruppen være tilknyttet via en sammenknyttende del, f.eks. en karbonylgruppe (RCO), f.eks. adamantyl eller benzyl, karbamat (ROCO) eller en linker som danner urea (RNHCO) eller (R2NCO) eller med en linker som danner et sulfonamid, boramid eller fosfonamid. Sulfonamid-dannende linkere kan være spesielt nyttige når det fordres et mer stabilt peptid. Den voluminøse og lipofile gruppe R omfatter en fortrinnsvis mettet cyklisk gruppe, mer foretrukket en polycyklisk gruppe hvor de cykliske grupper er kondenserte eller bro-sammen-knyttede.
En voluminøs og lipofil gruppe som definert ovenfor kan også tilveiebringes ved en C-terminal-modifiserende gruppe. Egnede C-terminale modifikasjoner innbefatter dannelse av estere, innbefattende tioestere eller substituerte primære og sekundære amider under dannelse av f.eks. en benzyl- eller cykloheksylester eller - amid. Vanligvis foretrekkes estere. Andre voluminøse og lipofile C-terminale grupper innbefatter naftylamin og substituerte aromatiske aminer så som fenyletylamin. C-terminale beskyttende standardgrupper kan også tilveiebringe en voluminøs og lipofil gruppe. C-terminale modifikasjoner vil derfor typisk omfatte en voluminøs og lipofil gruppe "R" som kan være knyttet direkte til den C-terminale karboksygruppe under dannelse av et keton. Altrnativt kan R-gruppen være tilknyttet via en sammenknyttende del, f.eks. (OR) som danner en ester i den C-terminale ende, (NH-R) eller (NR2, hvor de to R-grupper ikke behøver være de samme) som danner henholdsvis primære og sekundære amidgrupper i den C-terminale ende, eller grupper (B-(OR)2) som danner borestere eller fosforanaloger. Dae (diaminoetyl) er en ytterligere sammenknyttende del som kan anvendes til å tilknytte en voluminøs og lipofil gruppe, f.eks. karbobenzoksy (Z) til den C-terminale ende. C-terminale modifikasjoner har den fordel at de "fjerner" en anionisk gruppe og følgelig øker den kationiske beskaffenhet av molekylet som helhet. Mens derfor den kationiske N-terminale ende vanligvis ikke vil være modifisert med unntak av med en voluminøs og lipofil gruppe, vil den C-terminale ende typisk være modifisert enten ved innlemming av en voluminøs og lipofil gruppe eller på annen måte for opphevelse av den negative ladning, f.eks. ved amidering eller dannelse av en ikke-voluminøs og lipofil ester, f.eks. en alkylester så som en metylester. På denne måte kan peptidet Tbt-Arg-Trp-NH2ha de ønskelige 2 voluminøse og lipofile grupper (tilført ved Tbt og Trp) og 2 kationiske grupper, i den N-terminale ende og R-gruppen i arginin, hvorav ingen er "opphevet" av en anionisk C-terminal ende.
En moderat voluminøs C-terminal gruppe, så som en gruppe omfattende en enkelt, fortrinnsvis 6-leddet ring, så som en gruppe som danner en benzylester, er vist å gi peptider med spesielt gode terapeutiske egenskaper, og peptider omfattende en slik gruppe utgjør følgelig en foretrukket gruppe molekyler i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Peptidene innbefatter fortrinnsvis minst 3 voluminøse og lipofile grupper (eller minst 1 super-voluminøs og -lipofil gruppe) og minst to flere kationiske enn anioniske deler. Molekylene for anvendelse i henhold til oppfinnelsen er peptider, innbefattende peptid-derivater eller peptidmimetika, og de er fortrinnsvis ikke-cykliske.
Anvendelsen av peptidmimetiske ekvivalenter til ovennevnte peptider utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Et slikt peptidmimetisk molekyl kan inneholde én eller flere indre amidbindinger, og skjelettet i et slikt molekyl vil, som omtalt ovenfor, følgelig anses som peptidisk, skjønt molekylet, som resultat av andre amidbindinger eller andre modifikasjoner, ikke er "et peptid".
Betegnelsene "voluminøs og lipofil", "super-voluminøs og -lipofil" samt definisjonene av kationiske og anioniske grupper er som beskrevet tidligere. Disse korte peptider vil fortrinnsvis være modifisert i den N- og/eller C-terminale ende. Peptidene omtales som "kunstige peptider" for å angi at peptider som bare innbefatter aminosyrer valgt blant de 20 genetisk kodede aminosyrer, og ingen voluminøs og lipofil N- eller C-terminal modifikasjon, ikke er påtenkt å være medtatt innenfor rammen for dette aspekt ved oppfinnelsen. Dessuten er, som omtalt ovenfor, Fmoc, på grunn av sin tendens til å gi uakseptable nivåer av toksisitet (dvs. hemolytisk aktivitet) holdt utenfor eventuelle voluminøse og lipofile N-terminale modifikasjoner.
Der vil være praktiske øvre grenser for hvor voluminøs og lipofil en gruppe kan være, spesielt på bakgrunn av økende toksisitet hos molekylet til uakseptable nivåer. Dette kan være avhengig av molekylets totale størrelse samt faktorer så som tredimensjonalitet hos gruppen og det totale antall ikkehydrogen-atomer i gruppen samt dens stilling i molekylet som helhet, dvs. av om hvorvidt det er en terminal eller indre gruppe.
Også beskrevet her er en fremgangsmåte for legemiddel-identifikasjon og - produksjon basert på de funksjonelle mønstre identifisert i det foreliggende. Det er, overraskende nok, funnet at meget små molekyler, så som små peptider, kan ha utmerket terapeutisk, f.eks. antimikrobiell aktivitet, men at slik aktivitet er avhengig av tilstedeværelse av et visst antall voluminøse og lipofile og kationiske deler; egnede mønstre for disse funksjonelle grupper er definert i det foreliggende. Identifikasjon av disse mønstre gir en meget nyttig strategi for slike som prøver å fremstille antimikrobielle molekyler, og muliggjør spesielt fremstilling av molekyler som er mindre enn vanlige terapeutiske antimikrobielle midler. Potensielle "lead"-kandidat- legemiddelforbindelser kan identifiseres og eventuelt modifiseres ytterligere for økning av aktiviteten.
Også beskrevet her er en fremgangsmåte for fremstilling av et membranvirkende antimikrobielt middel, som omfatter identifisering av et peptid med en lengde på 2-4 aminosyrer, med minst én mer kationisk enn anionisk del, og som har minst tre voluminøse og lipofile grupper eller grupper som kan modifiseres til å gi voluminøse og lipofile grupper, og syntetisering av et derivat eller et peptidmimetikum for dette peptid, og eventuelt utforming av nevnte peptid, peptid-derivat eller peptidmimetikum med en fysiologisk akseptabel bærer eller eksipiens.
Det innledningsvis identifiserte molekyl kan være et peptid så som et fragment av et kjent peptid eller et fragment syntetisert de novo. Dette peptid kan testes med henblikk på sin biologiske aktivitet, og deretter utføres syntetiseringstrinnet før testing av peptidet, derivatet eller peptidmimetikumet ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis vil det innledningsvis identifiserte peptid ikke bli syntetisert og testet, men vil ganske enkelt tilveiebringe basis for syntetisering av et molekyl. Dette molekyl kan i seg selv testes og deretter ytterligere modifiseres i henhold til læren i det foreliggende. Før syntetisering vil det være en utformingsprosess hvor den nøyaktige beskaffenhet og posisjon for de funksjonelle grupper og de nødvendige syntesetrinn bestemmes.
Det er også observert at innlemming av én eller flere enantiomere aminosyrer i betydelig grad kan øke peptidenes bioaktivitet, og slike peptider vil også ha redusert ømfintlighet overfor enzymatisk hydrolyse. Følgelig kan én eller flere av aminosyrene som finnes i molekylet, være i D-formen, f.eks. kan alle aminosyrer være i D-formen, alternerende rester kan være i D-formen, eller det kan være blokker av D- og L-rester.
Egnede forbindelser som har de strukturelle og funksjonelle karakteregenskaper som de bioaktive molekyler ifølge foreliggende oppfinnelse, men som ikke er peptider eller peptidmimetika, kan lett fremstilles av en fagperson på området. I dette tilfelle tilveiebringer "skjelettet" typisk et stillas til hvilket de kationiske og voluminøse og lipofile grupper, dvs. de funksjonelle grupper som er ansvarlige for molekylets aktivitet, tilknyttes.
De bioaktive molekyler for anvendelse i henhold til oppfinnelsen vil fortrinnsvis kombinere god aktivitet overfor patogene mål-organismer, f.eks. målt ved MBC-verdier, og forholdsvis lav toksisitet, målt ved hemolytisk aktivitet. Følgelig vil molekylene fortrinnsvis ha en MBC overfor S. aureus på 50 ug/ml eller mindre, mer foretrukket 20 ug/ml eller mindre, og en hemolytisk aktivitet på EC50> 500 ug/ml, fortrinnsvis > 1000 ^ig/ml.
Det må være klart at i eksemplene 1 og 4 anvendes arginin som et eksempel på en genetisk kodet kationisk aminosyre, og tryptofan eller tyrosin som eksempel på en genetisk kodet voluminøs og lipofil aminosyre. De andre genetisk kodede voluminøse og lipofile og kationiske aminosyrer er beskrevet tidligere. Ekvivalenter til peptidene ifølge eksempler 1 og 4 som innbefatter andre genetisk kodede voluminøse og lipofile aminosyrer i stedet for tryptofan og/eller arginin er overveiet. Den C-terminale ende av disse peptider er umodifisert eller amidert eller forestret med en liten ikke-voluminøs og -lipofil gruppe.
Molekylene ifølge oppfinnelsen har typisk antimikrobiell, f.eks. antibakteriell, antiviral eller antifungal aktivitet. Dessuten oppviser molekylene antitumor-aktivitet, idet molekylene selektivt lyserer kreftceller heller enn friske eukaryote celler. Molekylene kan være lytiske og/eller forårsake en destabilisering av cellemembranen som kan påvirke permeabiliteten og cellenes levedyktighet. Molekylene er aktive overfor gramnegative og grampositive bakterier, men er blitt vist å være spesielt effektive overfor grampositive bakterier. Følgelig er anvendelsene, terapiene og medikamentene fortrinnsvis for behandling av en gram-positiv infeksjon.
Molekylene kan være baktericide eller bakteriostatiske, skjønt baktericide molekyler vanligvis er foretrukket. En høy MBC-verdi men lav MIC-verdi tyder på et bakteriostatisk molekyl; dipeptidet TbtR-OMe er for eksempel bakteriostatisk med hensyn til E. coli. Tripeptidet RTbtR-OME, som innbefatter en ytterligere kationisk gruppe, er baktericid. Øking av et molekyls kationisitet er et verktøy som kan anvendes for å tilveiebringe et baktericid molekyl, og følgelig er det også beskrevet en fremgangsmåte for å øke et peptids baktericide aktivitet sammenliknet med dets bakteriostatiske aktivitet, idet peptidet har 2-4 aminosyrer, minst én mer kationisk enn anionisk del og minst én super-voluminøs og -lipofil gruppe, eller minst to voluminøse og lipofile grupper, ved øking av antallet kationiske deler som finnes i peptidet, med minst én. Vanligvis ser det ut til at tilstedeværelsen av minst to, f.eks. 3 eller 4 ytterligere kationiske grupper gir aktive molekyler, men kationisiteten kan reduseres hvis antallet voluminøse og lipofile grupper økes for å kompensere.
Også omtalt her er metoder for behandling av mikrobeinfeksjoner ved administrering av de forskjellige molekyler beskrevet i det foreliggende. Spesielt er det tilveiebrakt metoder for destabilisering av mikrobecellemembraner. Den administrerte mengde bør være effektiv til å drepe alle eller en del av mål-mikrobene, eller til å forhindre eller redusere deres reproduksjonshastighet eller på annen måte redusere deres skadelige virkning på kroppen. Legen eller pasienten bør merke forbedring i én eller flere av parameterne eller symptomene som er forbundet med infeksjonen. Administreringen kan også være profylaktisk.
Peptidene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres på hvilken som helst passende måte. Vanligvis vil de tilstedeværende reaktive grupper (for eksempel amino, tiol og/eller karboksyl) være beskyttet under den generelle syntese. Slutt-trinnet ved syntesen vil følgelig være avbeskyttelse av et beskyttet derivat ifølge oppfinnelsen. Som omtalt ovenfor, vil visse peptider ifølge oppfinnelsen bære en "beskyttende gruppe", siden denne er ansvarlig for øket cytotoksisitet.
Ved oppbygging av peptidet kan man i prinsippet starte enten i den C-terminale eller N-terminale ende, skjønt C-terminal-startmetoden er foretrukket.
Metoder for peptidsyntetisering er velkjente på området, men når det gjelder foreliggende oppfinnelse, kan det være spesielt hensiktsmessig å utføre syntesen på en fast-fase bærer; slike bærere er velkjente på området.
Det er kjent et stort utvalg av beskyttende grupper for aminosyrer, og egnede aminbeskyttende grupper kan innbefatte karbobenzoksy-(også betegnet Z), t-butoksykarbonyl (også betegnet Boe), 4-metoksy-2,3,6-trimetylbenzensulfonyl (Mtr) og 9-fluorenylmetoksykarbonyl (også betegnet Fmoc). Det vil være klart at når peptidet bygges opp fra den C-terminale ende, vil en aminbeskyttende gruppe være til stede på a-aminogruppen i hver ny tilføyd rest, og denne vil måtte fjernes selektivt før neste koplingstrinn.
Karboksylbeskyttende grupper som for eksempel kan anvendes, innbefatter lett spaltede estergrupper så som benzyl (Bzl)-, p-nitrobenzyl (ONb)-, pentaklor-fenyl (OPCIP)-, pentafluorfenyl (OPfp)- eller t-butyl-(OtBu)-grupper samt koplings-gruppene på faste bærere, for eksempel metylgrupper bundet til polystyren.
Tiolbeskyttende grupper innbefatter p-metoksybenzyl (Mob), trityl (Trt) og acetamidometyl (Acm).
Det finnes et stort område av metoder for fjerning av amin- og karboksylbeskyttende grupper. Disse må imidlertid være i overensstemmelse med den anvendte syntesestrategi. De sidekjede-beskyttende grupper må være stabile overfor betingelsene som anvendes til fjerning av den midlertidige a-amino-beskyttende gruppe før neste koplingstrinn.
Aminbeskyttende grupper så som Boe, og karboksylbeskyttende grupper så som t£u, kan fjernes samtidig ved syrebehandling, for eksempel med trifluoreddiksyre. Tiolbeskyttende grupper så som Trt kan fjernes selektivt under anvendelse av et oksidasjonsmiddel så som jod.
Peptider ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved ufullstendig fjerning av beskytttende grupper, idet det blir tilbake grupper som øker peptidenes cytotoksiske aktivitet. Alternativt kan modifiserte R- og N- og C-terminale grupper fremstilles etter syntetisering av peptidet og tilknyttet fjerning av beskyttende grupper.
En spesielt foretrukket metode innbefatter syntetisering ved anvendelse av aminosyrederivater med følgende formel: Fmoc-aminosyre-Opfp.
Referanser og teknikker for syntetisering av peptidmimetiske forbindelser og de andre bioaktive molekyler ifølge oppfinnelsen er beskrevet i det foreliggende og er følgelig velkjente på området.
Formuleringer omfattende ett eller flere små bioaktive molekyler som definert i det foreliggende, i blanding med et egnet fortynningsmiddel, bærer eller eksipiens er beskrevet. Slike formuleringer kan blant annet være for farmasøytiske formål (innbefattende veterinærmedisinske) eller landbruksformål eller for anvendelse som steriliseringsmidler for materialer som er utsatt for mikrobiell forurensning, f.eks. i matvareindustrien. Egnede fortynningsmidler, eksipienser eller bærere er kjent for en fagperson.
Peptidene og andre molekyler definert i det foreliggende oppviser vid antimikrobiell aktivitet og er således også egnet som antivirus- og antisoppmidler, som vil ha farmasøytiske og landbruksanvendelser, og som promotere for sårheling, eller spermicider. Alle disse anvendelser utgjør utførelsesformer av oppfinnelsen.
Metoder for behandling eller forebygging av bakterie-, virus- eller soppinfeksjoner eller for behandling av tumorer, som omfatter administrering til en pasient som er et menneske eller dyr, av ett eller flere av peptidene eller peptidmimetikaene som definert i det foreliggende er muliggjort ved den foreliggende oppfinnelse.
Preparatene kan for eksempel presenteres i en form egnet for oral, nasal, parenteral, intravenøs, intratumoral eller rektal administrering.
Anvendt i det foreliggende innbefatter betegnelsen "farmasøytisk" veterinærmedisinske anvendelser av oppfinnelsen.
De aktive forbindelser definert i det foreliggende kan presenteres i de vanlige farmakologiske former for administrering, så som tabletter, belagte tabletter, nesesprayer, oppløsninger, emulsjoner, liposomer, pulver, kapsler eller langvarig frigjørings-former. Peptidene er spesielt egnet for topisk administrering, f.eks. ved behandling av diabetiske ulcera. Vanlige farmasøytiske eksipienser samt de vanlige produksjonsmetoder kan anvendes for fremstilling av disse former. Tabletter kan for eksempel fremstilles ved blanding av den aktive bestanddel eller bestanddeler med kjente eksipienser, så som for eksempel med fortynningsmidler, så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller laktose, disintegrerende midler så som maisstivelse eller algininsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, smøremidler så som magnesiumstearat eller talkum, og/eller midler for oppnåelse av langvarig frigjøring, så som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetat-ftalat eller polyvinylacetat.
Tablettene kan, hvis ønskelig, bestå av flere lag. Belagte tabletter kan fremstilles ved belegging av kjerner, oppnådd på liknende måte som for tablettene, med midler som vanligvis anvendes til tablettbelegg, for eksempel polyvinylpyrrolidon eller skjellakk, gummi arabicum, talkum, titandioksid eller sukker. For oppnåelse av langvarig frigjøring eller for å unngå inkompatibiliteter kan kjernen også bestå av flere lag. Tablettbelegget kan også bestå av flere lag for oppnåelse av langvarig frigjøring,
i hvilket tilfelle eksipiensene nevnt ovenfor for tabletter kan anvendes.
Organspesifikke bærersystemer kan også anvendes.
Injeksjonsoppløsninger kan for eksempel fremstilles på den vanlige måte, så som ved tilsetting av konserveringsmidler, så som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer, så som EDTA. Oppløsningene blir så fylt i injeksjonsglass eller ampuller.
Nesespray som er en foretrukket administreringsmetode, kan utformes på liknende måte i vandig oppløsning og pakkes i spraybeholdere enten med et aerosol-drivmiddel eller forsynt med hjelpemidler for manuell kompresjon. Kapsler inneholdende én eller flere aktive bestanddeler kan for eksempel fremstilles ved blanding av de aktive bestanddeler med inerte bærere, så som laktose eller sorbitol, og fylling av blandingen i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller kan for eksempel fremstilles ved blanding av den aktive bestanddel eller kombinasjoner av aktive bestanddeler med de vanlige bærere som er påtenkt for dette formål, så som naturlige fett-typer eller polyetylenglykol eller derivater derav.
Doseringsenheter inneholdende de aktive molekyler inneholder fortrinnsvis 0,1-10 mg, for eksempel 1-5 mg av det antimikrobielle middel. De farmasøytiske preparater kan i tillegg omfatte ytterligere aktive bestanddeler, innbefattende andre cytotoksiske midler så som andre antimikrobielle peptider. Andre aktive bestanddeler kan innbefatte forskjellige typer antibiotika, cytokiner f.eks. IFN-y, TNF, CSF og vekstfaktorer, immunmodulatorer, kjemoterapeutiske midler, f.eks. cisplatin eller antistoffer.
De bioaktive molekyler er, når de anvendes i topiske preparater, vanligvis til stede i en mengde på minst 0,1 vekt%. i de fleste tilfeller er det ikke nødvendig å anvende peptidet i større mengde enn 1,0 vekt%.
Ved anvendelse av slike preparater systemisk (intramuskulært, intravenøst, intraperitonealt) er det aktive molekyl til stede i en slik mengde at det oppnås et serumnivå av det bioaktive molekyl på minst ca. 5 ug/ml. Vanligvis behøver ikke serumnivået overstige 500ug/ml. Et foretrukket serumnivå er ca. 100ug/ml. Slike serumnivåer kan oppnås ved innlemming av det bioaktive molekyl i et preparat for systemisk administrering i en dose på fra 1 til ca. 10 mg pr. kg. Vanligvis behøver ikke molekylet (molekylene) administreres i en dose som overstiger 100 mg pr. kg.
Metoder for behandling av omgivelses- eller landbrukssteder eller
-produkter, samt matvarer og steder for matvareproduksjon, med ett eller flere av de bioaktive molekyler som definert i det foreliggende for reduksjon av antallene levedyktige bakterier som er til stede, eller begrensing av bakterievekst eller -reproduksjon, utgjør ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ytterligere med henvisning til følgende ikke-begrensende eksempler og figurene, hvor:
Fig. 1 er et elektronmikroskopibilde av normal (ubehandlet) E. coli, og
Fig. 2 er et elektronmikroskopibilde av E. coli behandlet med ett av peptidene beskrevet i det foreliggende, WRWRWR. De behandlede bakterier mangler cytoplasmamateriale, og deres cellemembraner (samt celleveggkomponenter) er ødelagt, noe som tydelig viser en lytisk mekanisme.
Noen av molekylene som beskrevet i eksemplene er ikke i overensstemmelse med oppfinnelsen, men er innlemmet for sammenlikningsformål og for illustrerende formål.
Eksempler
Følgende forsøk eksemplifiserer prinsippene omtalt ovenfor. For lettvinthets skyld er kationiske aminosyrer representert ved arginin, og voluminøse og lipofile aminosyrer ved tryptofan, tyrosin og tri-tert.-butyltryptofan (super-voluminøs og -lipofil). Det er klart at andre rester med liknende ladning eller volum og lipofilisitet kan anvendes i stedet for disse aminosyrer. N- og C-terminale modifiserende grupper gir ytterligere voluminøse og lipofile grupper.
Den antimikrobielle effektivitet ble bestemt som den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) og minimale baktericide konsentrasjon (MBC) både i ug/ml for E. coli og S. aureus, representative gramnegative og grampositive bakterier. Celletoksisiteten ble betemt som EC50 (mengde av peptid nødvendig for 50% lyse av erytrocytter).
MIC (minimal inhiberende konsentrasjon)-tester
De anvendte bakteriestammer var: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923, MRSA ATCC 33591 og MRSE ATCC 27626. Alle stammer ble oppbevart ved -70°C. Bakteriene ble dyrket i 2% Bacto-pepton-vann (Difco 1807-17-4). Alle tester ble utført med bakterier i midt-logaritmisk vekstfase. Bestemmelse av den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) av peptidene for bakteriestammer ble utført i 1% Bacto-pepton-vann. En standard-mikrofortynningsteknikk med et inokulum på 2 x 10<6>CFU/ml ble anvendt. Alle analyser ble utført in duplo. Siden peptidene er positivt ladd og derfor kan henge fast i plastbrønnene, kontrollerte vi den virkelige konsentrasjon av peptidene i oppløsningen ved hjelp av HPLC. Det var ingen forskjell mellom konsentrasjonen av peptidene før og etter tilsetting av oppløsningen i plastbrønnene. MBC-tester ble utført på analog måte.
Hemolvtisk analyse
Peptidenes hemolytiske aktiviteter ble bestemt ved anvendelse av friske humane røde blodlegemer. 8 ml blod ble tatt fra en frisk person. 4 ml blod ble overført til et polykarbonat-rør inneholdende heparin til en sluttkonsentrasjon på 10 E/ml, og de gjenværende 4 ml blod ble overført til et glassrør inneholdende EDTA med sluttkonsentrasjon på 15% EDTA. Erytrocyttene ble isolert fra heparin-behandlet blod ved sentrifugering ved 1500 omdr. pr. min. i 10 minutter og vasket tre ganger med fosfatbufret saltoppløsning (PBS) for fjerning av plasma og "buffy coat". Cellepelleten ble gjenoppslemmet i PBS slik at sluttvolumet ble 4 ml. Peptidet ble fortynnet til en konsentrasjon på 2 mg/ml og 0,1 mg/ml. Peptidet ble ytterligere fortynnet til konsentrasjonene som angitt i tabell 15. For hvert rør ble PBS tilsatt først, og deretter de røde blodlegemer og peptidoppløsningene. Hematokriten i blodet behandlet med EDTA ble bestemt etter 30 minutter med Sysmex K-1000, og de gjenoppslemmede RBC ble fortynnet til 10% hematokrit. RBCer i PBS (1%) med og uten peptider (tabell 15) ble inkubert i en risteinnretning ved 37°C i 1 time og deretter sentrifugert ved 4000 omdr.pr. min. i 5 min. Supernatanten ble omhyggelig overført til nye polykarbonatrør, og supernatantens absorbans ble målt ved 540 nm. Basislinje-hemolyse var hemoglobin frigjort i nærvær av PBS, og 100% hemolyse var hemoglobin frigjort i nærvær av 0,1% Triton X-100.
Eksempel 1
En serie peptider ble fremstilt på et fastfast-multippel-peptidsyntetiseringsapparat MBS 396 fra Advance Chemtech med Arg-Trp-kombinasjoner med C-terminal amidering for unngåelse av negativ ladning fra karboksylatet. Disse peptiders antibakterielle aktivitet er vist i tabell 1 nedenfor.
Verdiene i parentes angir peptider hvor én eller flere av tryptofan reste ne er blitt modifisert ved PMC-gruppen.
Eksempel 2
En andre serie peptider ble fremstilt manuelt ved syntetisering i oppløsning innbefattende et Art/Trp (Tbt)- eller Trp (Tbt)/Arg-mønster med C-terminal forestring og/eller N-terminal acylering. Det annet sett peptider ble utformet på basis av fremstilling av et lite antall byggeklosser (dvs. Boe RW OBz, Boe WE OMe og Boe TbtR OMe) og modifisering av disse med ytterligere aminosyrer (i den N-terminale ende), N-terminal acylering og/eller C-terminal modifisering (frembringelse av et kationisk sete i den C-terminale ende ved fremstilling av et diaminoetan-derivat).
Generell metode for fjerning av Boe
Det Boc-beskyttede peptid ble oppløst i reagens K1 og omrørt ved romtemperatur i 60-90 minutter.<1>Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en oppløsning av p-toluensulfonsyre (2,0-2,5 ekv) oppløst i en minimal mengde dietyleter<1>, og den melkeaktige hvite blanding ble avkjølt i kjøleren over natten slik at produktet skulle få utfelles fullstendig. Eterfasen ble tappet av og residuet findelt med dietyleter før inndamping i vakuum til et pulver. Råproduktet ble renset ved hjelp av RP-HPLC før biologisk testing eller anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Boc- D- Arg- D- Trp- OBzl ( KP- 2- 1)
Til en omrørt oppløsning av Boc-D-Arg-OH-hydroklorid (855 mg, 2,75 mmol), H-D-Trp-OBzl-hydroklorid (832 mg, 2,5 mmol), HOBt (1378 mg, 9 mmol) og DIPEA (2,05 ml, 12 mmol) i DMF (5 ml) og diklormetan (1 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (1138 mg, 3 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 1 time, 40 ml diklormetan ble tilsatt og den organiske fase vasket suksessivt med 3 x 40 ml mettet NaHC03, 2 x 30 ml 5% citronsyre, 50 ml vann og 2 x 30 ml saltoppløsning. Inndamping ga et hvitt faststoff.
H- D- Arg- D- Trp- OBzl ( KP- 2- 2- 1)
Boc-D-Arg-D-Trp-OBzl (1,29 g, 2,2 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for den generelle metode. Inndamping etter fjerning av eterfasen ga 0,85 g av et gulaktig faststoff.
Boc- L- Arg- L- Trp- OBzl ( KP- 1- 2)
Til en omrørt oppløsning av Boc-L-Arg-OH (792 mg, 2,75 mmol), H-L-Trp-OBzl-hydroklorid (832 mg, 2,5 mmol), HOBt (1378 mg, 9 mmol) og DIPEA (2,05 ml, 12 mmol) i DMF (6 ml) og diklormetan (3 ml) avkjølt på is ble det tilsastt HBTU (1138 mg, 3 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 45 minutter og ved romtemperatur i 45 minutter. Opparbeiding ble utført som beskrevet for KP-2-1. Inndamping ga 1,7 g av et gulaktig faststoff.
H- L- Arq- L- Trp- OBzl ( KP- 4- 1)
Boc-L-Arg-L-Trp-OBzl (1,0 g, 1,5 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for den generelle metode. Inndamping etter fjerning av eterfasen ga 1,07 g av et beige faststoff.
Boc- L- Trp- L- Arq- OMe ( KP- 3- 2)
Til en omrørt oppløsning av Boc-L-Trp-OH (761 mg, 2,5 mmol), H-L-Arg-OMe-dihydroklorid (718 mg, 2,75 mmol), HOBt (1378 mg, 9 mmol) og DIPEA (2,05 ml, 12 mmol) i DMF (5 ml) og diklormetan (2 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (1138 mg, 3 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 1 time, 40 ml etylacetat ble tilsatt, og den organiske fase ble vasket suksessivt med 3 x 40 ml mettet NaHC03, 2 x 30 ml 5% citronsyre, 50 ml vann og 2 x 30 ml saltoppløsning. Inndamping ga 1,1 g av et hvitt faststoff.
H- L- Trp- L- Arg- OMe ( KP- 5- 1)
Boc-L-Trp-L-Arg-OMe (1,1 g, 2,15 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for den generelle metode. Inndamping etter fjerning av eterfasen ga 1,23 g av et gulaktig faststoff.
Boc- L- Trp- L- Trp- L- Arg- OMe ( KP- 6- 1)
Til en omrørt oppløsning av Boc-L-Trp-OH (87 mg, 0,29 mmol), H-L-Trp-L-Arg-OMe-di-p-toluensulfonsyre (226 mg, 0,3 mmol), HOBt (158 mg, 1,03 mmol) og DIPEA (235 jil, 1,37 mmol) i DMF (2 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (130 mg, 0,34 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 80 minutter, 5 ml diklormetan ble tilsatt og den organiske fase ble vasket suksessivt med 3 x 5 ml mettet NaHC03, 2 x 5 ml 5% citronsyre, 5 ml vann og 5 ml saltoppløsning. Inndamping ga 0,05 g av en gul olje som, ifølge bedømmelse ved hjelp av Tic, inneholdt bare mindre mengder produkt. De blandede vannfaser ble ekstrahert med 3 x 15 ml etylacetat, tørket over MgS04og inndampet, hvorved man fikk 0,17 g av en gul olje. Denne olje ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
H- L- Trp- L- Trp- L- Arg- OMe ( KP- 8- 1)
Boc-L-Trp-L-Trp-L-Arg-OMe (0,14 g, ca. 0,2 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for den generelle metode. Produktet ble utfelt ved tilsetting av dietyleter uten tilsatt p-toluensulfonsyre.
Boc- L- Arg- L- Trp- L- Arg- OMe ( KP- 11- 1)
Til en omrørt oppløsning av Boc-L-Arg-OH (64 mg, 0,22 mmol), H-L-Trp-L-Arg-OMe-di-p-toluensulfonsyre (175 mg, 0,23 mmol), HOBt (128 mg, 0,83 mmol) og DIPEA (181 ul, 1,1 mmol) i DMF (1 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (106 mg, 0,28 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 2 timer og ved romtemperatur i 30 minutter, 10 ml etylacetat ble tilsatt og den organiske fase ble vasket som beskrevet for KP-3-2. Etter opparbeiding inneholdt den organiske fase intet av det ønskede produkt ifølge bedømmelse ved analytisk RP-HPLC. De blandede vannfaser ble ekstrahert med 3 x 15 ml etylacetat og inndampet, hvorved man fikk 0,1 g av en gul olje. Denne olje ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
H- L- Arg- L- Trp- L- Arg- OMe ( KP- 13- 1)
Boc-L-Trp-L-Trp-L-Arg-OMe (0,14 g, ca. 0,2 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for den generelle metode. Produktet ble utfelt ved tilsetting av dietyleter uten tilsatt p-toluensulfonsyre. Inndamping etter fjerning av eterfasen ga 0,1 g av et hvitt faststoff.
Boc- L- Trp- L- Arg- L- Trp- OBzl ( KP- 12- 1)
Til en omrørt oppløsning av Boc-L-Trp-OH (88 mg, 0,29 mmol), H-L-Arg-L-Trp-OBzl-di-p-toluensulfonsyre (255 mg, 0,3 mmol), HOBt (158 mg, 1,03 mmol) og DIPEA (235 ul, 1,37 mmol) i DMF (2 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (130 mg, 0,34 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 2 timer og ved romtemperatur i 30 minutter, 10 ml etylacetat ble tilsatt og den organiske fase ble vasket som beskrevet for KP-3-2. Inndamping ga 0,23 g av en gul olje.
H- L- Trp- L- Arg- L- Trp- OBzl ( KP- 14- 1)
Boc-L-Trp-L-Arg-L-Trp-OBzl (0,23 g, ca. 0,3 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for KP-8-1. Inndamping etter fjerning av eterfasen ga 0,2 g av et hvitt faststoff.
Boc- D- Trp- L- Arg- L- Trp- OBzl ( KP- 15- 1)
Til en omrørt oppløsning av Boc-D-Trp-OH (90 mg, 0,29 mmol), H-L-Arg-L-Trp-OBzl-di-p-toluensulfonsyre (251 mg, 0,3 mmol), HOBt (158 mg, 1,03 mmol) og DIPEA (235 ul, 1,37 mmol) i DMF (5 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (130 mg, 0,34 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 40 minutter og opparbeidelse utført som beskrevet for KP-2-1. Inndamping ga 0,24 g av et hvitt faststoff.
H- D- Trp- L- Arg- L- Trp- OBzl ( KP- 16- 1)
Boc-Trp-Arg-Trp-OBzl (0,24 g, ca. 0,3 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for den generelle metode. Inndamping etter fjerning av eterfasen ga 0,17 g av et beige faststoff.
Boc- D- Trp- D- Arg- D- Trp- OBzl ( KP- 2- 1 - 2)
Til en omrørt oppløsning av Boc-D-Trp-OH (162 mg, 0,53 mmol), H-D-Arg-D-Trp-OBzl-di-p-toluensulfonsyre (464 mg, 0,56 mmol), HOBt (292 mg, 1,9 mmol) og DIPEA (4,4 ml, 25 mmol) i DMF (5 ml) og diklormetan (1 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (241 mg, 0,64 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 70 minutter, 10 ml diklormetan ble tilsatt og den organiske fase ble vasket suksessivt med 3 x 10 ml mettet NaHC03, 4 x 10 ml 5% citronsyre (inntil sur vannfase på grunn av for mye tilsatt DIPEA), 2 x 10 ml vann og 2 x 10 ml saltoppløsning. Inndamping ga 0,42 g råprodukt.
H- D- Trp- D- Arg- D- Trp- OBzl ( KP- 2- 1 - 3)
Boc-D-Trp-D-Arg-D-Trp-OBzl (0,38 g, ca. 0,4 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for den generelle metode. Inndamping etter fjerning av eterfasen ga 0,3 g av et beige faststoff.
Boc- L- Arg- L- Trp- OH ( KP- 10- 2)
Til en oppløsning av Boc-L-Arg-L-Trp-OH (300 mg, 0,5 mmol) i 5 ml metanol/vann (19:1) ble det tilsatt Pd-10% på trekull (53 mg, 0,05 mmol). Blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære (1 atm) over natten, filtrert gjennom et tynt lag Celite 545 og inndampet, hvorved man fikk en rød olje. Oljen ble oppløst i vann under forsiktig oppvarming, og lyofilisert, hvorved man fikk 383 mg av et lyserødt pulver.
Boc- L- Arg- L- Trp- L- Arg- L- Trp- OBzl ( KP- 17- 1)
Til en omrørt oppløsning av Boc-L-Arg-L-Trp-OH-hydroklorid (100 mg, 0,20 mmol), H-L-Arg-L-Trp-OBzl-di-p-toluensulfonsyre (175 mg, 0,21 mmol), HOBt (110 mg, 0,72 mmol) og DIPEA (164 jxl, 0,96 mmol) i DMF (2 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (91 mg, 0,24 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 3 timer og opparbeiding utført som beskrevet for KP-3-2.
H- L- Arg- L- Trp- L- Arg- L- Trp- OBzl ( KP- 19- 1)
Boc-L-Arg-L-Trp-L-Arg-L-Trp-OBzl (ca. 0,2 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for KP-8-1. Fullstendig fjerning av eterfasen var vanskelig å utføre uten tap av materiale, og det lyserøde råprodukt inneholdt derfor sannsynligvis betydelige mengder TFA.
Boc- L- Arg- L- Trp- D- Arg- D- Trp- OBzl ( KP- 18- 1)
Til en omrørt oppløsning av Boc-L-Arg-L-Trp-OH-hydroklorid (100 mg, 0,20 mmol), H-D-Arg-D-Trp-OBzl-di-p-toluensulfonsyre (175 mg, 0,21 mmol), HOBt (110 mg, 0,72 mmol) og DIPEA (164 jxl, 0,96 mmol) i DMF (2 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (91 mg, 0,24 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 3 timer og opparbeiding utført som beskrevet for KP-3-2. Etter opparbeiding inneholdt den organiske fase bare mindre mengder av det ønskede produkt, ifølge bedømmelse ved analytisk RP-HPLC. De blandede vannfaser ble ekstrahert med 3 x 15 ml etylacetat og inndampet, hvorved man fikk råproduktet.
H- L- Arg- L- Trp- D- Arg- D- Trp- OBzl ( KP- 20- 1)
Boc-L-Arg-L-Trp-D-Arg-D-Trp-OBzl (ca. 0,2 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for KP-8-1. Fullstendig fjerning av eterfasen var vanskelig å utføre uten tap av materiale, og råproduktet inneholdt derfor sannsynligvis betydelige mengder TFA.
Boc- L- Arg- L- Trp- L- Trp- L- Arg- OMe ( KP- 21 - 1)
Til en omrørt oppløsning av Boc-L-Arg-L-Trp-OH-hydroklorid (100 mg, 0,20 mmol), H-L-Trp-L-Arg-OMe-di-p-toluensulfonsyre (171 mg, 0,23 mmol), HOBt (110 mg, 0,72 mmol) og DIPEA (164 jxl, 0,96 mmol) i DMF (2 ml) avkjølt på is ble det tilsatt HBTU (91 mg, 0,24 mmol) i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt på is i 3 timer og opparbeiding utført som beskrevet for KP-3-2. Etter opparbeiding inneholdt den organiske fase bare mindre mengder av det ønskede produkt, ifølge bedømmelse ved analytisk RP-HPLC. De blandede vannfaser ble ekstrahert med 3 x 15 ml etylacetat og inndampet, hvorved man fikk 0,16 g av en gul olje.
H- L- Arg- L- Trp- L- Trp- L- Arg- OMe ( KP- 22- 1)
Boc-L-Arg-L-Trp-L-Trp-L-Arg-OMe (0,16 g, ca. 0,18 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for KP-8-1. Inndamping etter fjerning av eterfasen ga 0,12 g av et lyserødt faststoff.
Ind- Trp- Arg- OMe
3-lndolyleddiksyre (0,289 mmol) ble behandlet med H-Trp-Arg-OMe (1,06 ekv), trietylamin (2,01 ekv) og HBTU (1,10 ekv) som beskrevet for Boc-Trp-Arg-OMe. Metanol ble anvendt som løsningsmiddel. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetting av 9 ml mettet natriumklorid. Vannfasen ble ekstrahert med 3 x 7 ml etylacetat og den organiske fase vasket med 4 ml 2 M saltsyre, 4 ml vann og 4 ml 5% natriumhydrogenkarbonat. Vaskeprosessen ble gjentatt én gang før den organiske fase ble tørket med 5 ml mettet natriumklorid og deretter inndampet, hvorved man fikk 0,11 g av et hvitt faststoff. Råproduktet ble renset ved hjelp av RP-HPLC.
<1>H-NMR (acetonitril-d3): 8 = 1,34 (2H, m), 1,52 (1H, m), 1,71 (1H, m), 2,89 (5H, m), 3,05 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,48 (1H, m), 6,01 (4H, bs), 6,42 (1H, bs), 6,88-7,50 (12H, ms), 9,10 (1H, s), 9,22 (1H, s).
Chx- Trp- Arg- OMe
Cykloheksan-karboksylsyre (0,297 mmol) ble behandlet med H-Trp-Arg-OMe (1,03 ekv), trietylamin (1,96 ekv) og HBTU (1,05 ekv) som beskrevet for Boc-Trp-Arg-OMe. Metanol ble anvendt som løsningsmiddel. Reaksjonsavbryting og opparbeiding ble utført som for Ind-Trp-Arg-OMe, hvorved man fikk 0,10 g av et hvitt faststoff. Råproduktet ble renset ved hjelp av RP-HPLC.
Boc- Tbt- Arg- OMe
En omrørt oppløsning av Boc-Tbt-OH (0,4735 g, 1,0 mmol), H-Arg-OMe-hydroklorid (0,2741 g, 1,05 mmol), HOBt (0,4872 g, 3,61 mmol) og DIPEA (0,820 ml, 4,79 mmol) i DMF/diklormetan (14 ml) avkjøles i is/vann-bad. HBTU (0,4560 g, 1,2 mmol) tilsettes i små porsjoner i løpet av 10 min. Blandingen omrøres i 30 min og kjølebadet fjernes. Reaksjonsblandingen får omrøres ved romtemperatur til det ikke er tilbake noen karboksylsyrekomponent (Tlc-system A). Blandingen inndampes til en olje, 20 ml diklormetan tilsettes og den organiske fase vaskes med 3 x 20 ml mettet natriumhydrogenkarbonat, 2 x 15 ml 5% citronsyre, 25 ml vann og 2 x 15 ml mettet natriumklorid suksessivt, og inndampes, hvorved det fås 0,80 g av et hvitt faststoff.
H- Tbt- Arg- OMe
Boc-Tbt-Arg-OMe (0,90 mmol) ble behandlet med reagens K som beskrevet for den generelle metode. Inndamping etter fjerning av eterfasen ga 0,24 g av et hvitt faststoff. Råproduktet ble renset ved hjelp av RP-HPLC.
Boc- Arg- Tbt- Arg- OMe
Di-p-toluensulfonsyresaltet av H-Tbt-Arg-OMe (0,24 g, 0,270 mmol), Boc-Arg-OH (0,0933 g, 0,335 mmol), HOBt (0,0442 g, 0,327 mmol), trietylamin (0,113 ml, 0,811 mmol) og HBTU (0,1231 g, 0,325 mmol) ble oppløst i acetonitril (2,2 ml, HPLC-kvalitet) og omrørt ved romtemperatur. Etter 1 time var det fremdeles igjen utgangsmateriale (Tlc-system A). Tre ekvivalenter av trietylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time. Avbryting og opparbeiding ble utført som beskrevet for Boc-Trp-Arg-OMe. Råoljen ble inndampet sammen med diklormetan, hvorved man fikk 0,23 g av et hvitt pulver. Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensinger.
H- Arg- Tbt- Arg- OMe
Det ubearbeidede Boc-Arg-Tbt-Arg-OMe ble oppløst i 4,05 ml av reagens K og spaltingen utført som beskrevet for den generelle metode. Råproduktet ble renset ved hjelp av RP-HPLC før biologisk testing.
Boc- Arg- Trp- OBzl
Boc-Arg-OH og H-Trp-OBzl koplet som beskrevet for Boc-Trp-Arg-OMe. N-metylmorfolin anvendt som base. Råproduktet ble renset ved hjelp av RP-HPLC.
H- Arg- Trp- OBzl
Det ubearbeidede Boc-Arg-Trp-OBzl (1,23 mmol) ble oppløst i 18,3 ml av reagens K og spaltningen utført som beskrevet for den generelle metode. Råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensing.
Ind- Arg- Trp- OBzl
3-lndolyleddiksyre (0,0450 g, 0,257 mmol) ble behandlet med H-Arg-Trp-OBzl-di-p-toluensulfonsyresalt, HBTU og trietylamin (6 ekv) som beskrevet for Boc-Trp-Arg-OMe. Acetonitril ble anvendt som løsningsmiddel. Råproduktet ble isolert som 0,19 g av et hvitt faststoff.
Chx- Arg- Trp- OBzl
Cykloheksan-karboksylsyre (0,0031 ml, 0,266 mmol) ble behandlet med H-Arg-Trp-OBzl-di-p-toluensulfonsyresalt, HBTU og trietylamin (6 ekv) som beskrevet for Boc-Trp-Arg-OMe. Acetonitril ble anvendt som løsningsmiddel. Råproduktet ble isolert som 0,17 g av et hvitt faststoff.
Ind- Arq- Trp- OH
Det ubearbeidede Ind-Arg-Trp-OBzl ble hydrogenert som beskrevet for den generelle metode, hvorved man fikk en gul olje.
Chx- Arg- Trp- OH
Det ubearbeidede Chx-Arg-Trp-OBzl ble hydrogenert som beskrevet for den generelle metode, hvorved man fikk en gul olje.
Boc- Arq- Trp- OH ( B87)
Det ubearbeidede Boc-Arg-Trp-OBzl ble hydrogenert som beskrevet for den generelle metode, hvorved man fikk 0,72 g av en gul olje.
Boc- Arq- Trp- Dae- Z
Til en omrørt oppløsning av Boc-Arg-Trp-OH (1,265 mmol) i DMF/diklormetan (12 ml, 1:1) ble det tilsatt HOBt (0,6202 g, 4,590 mmol), DIPEA (1,040 ml, 6,075 mmol) og N-Z-diaminoetan-hydroklorid (0,3088 g, 1,339 mmol). HBTU (0,5772 g, 1,522 mmol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 5 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og 45 minutter og inndampet til en mørkegul olje. Oljen ble oppløst i 20 ml etylacetat og vasket suksessivt med 3 ml 2 M saltsyre, 5 ml vann, 5 ml 5% natriumhydrogenkarbonat og 5 ml vann. Den resulterende mørkegule oppløsning ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Findeling i heptan lyktes ikke, og oljen ble inndampet, hvorved man fikk 0,86 g av et brunaktig faststoff.
H- Arg- Trp- Dae- Z
Boc-Arg-Trp-Dae-Z (0,544 mmol) ble oppløst i reagens K (6,8 ml TFA) og omrørt ved romtemperatur i 1 time og 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et lite volum, og en oppløsning av p-toluensulfonsyre (0,32 g) i dietyleter (20 ml) ble tilsatt. Den melkeaktige hvite blanding ble avkjølt i kjøleren over natten for at produktet skulle få utfelles fullstendig. Eterfasen ble ledet bort og residuet inndampet i vakuum, hvorved man fikk et hvitt pulver. Råproduktet ble renset ved hjelp av RP-HPLC.
Ind- Arg- Trp- Dae- Z
3-lndolyleddiksyre (0,0265 g, 0,153 mmol) ble behandlet med H-Arg-Trp-Dae-Z-di-p-toluensulfonsyresalt, HBTU (1,2 ekv) og trietylamin (5 ekv) som beskrevet for Boc-Trp-Arg-OMe. Acetonitril (1,4 ml) og DMF (0,6 ml) ble anvendt som løsningsmidler, på grunn av dårlig løselighet av dipeptidanalogen i acetonitril. Råproduktet ble isolert som 0,12 g av et hvitt faststoff.
Forkortinger
Arg arginin
Boe t-butyloksykarbonyl
Chx cykloheksan-karboksylsyre
Dae diaminoetan
DIPEA diisopropyletylamin
DMF N.N-dimetylformamid
ES MS Elektrospray-massesprektrometri
HBTU 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat
HOBt 1-hydroksybenzotriazol
Ind 3-indolyleddiksyre
MBC Minimal baktericid konsentrasjon
MIC Minimal inhiberende konsentrasjon
RP-HPLC Reversert fase-høyprestasjons-væskekromatografi
Tbt 2,5,7-tri-t-butyltryptofan
TFA frifluoreddiksyre
Trp tryptofan
Z benzyloksykarbonyl
Referanser
1) CA. Guy; G.B. Fields, Methods in Enzymology 1997,
289, 67-83.
2) R.S. Lott; V.S. Chauhan; C.H. Stammer,
Journal of the Chemical Society Chemical
Communications 1979, 495-496.
Anmerkninger
Reagens K består av fenol (5 vekt/volum%), vann (5 volum%), tioanisol (5
volum%), etanditiol (2,0 volum%) og trifluoreddiksyre (82,5 volum%). 1,5 ml av reagenset pr. mol av peptidet anvendes for spaltning av Boc-gruppen.
Tilsettingen av p-toluensulfonsyre i dietyleter resulterer i dannelse av p-toluensulfonsyresaltene av peptidene. Peptider inneholdende én fri aminofunksjon eller en guanidinfunksjon antas å danne mono-p-toluensulfonsyresaltet osv.
Identifikasjon av produktene ble utført ved anvendelse av ESMS, og resultatene er vist i tabell 2.
Det kjemiske utbytte av koplings- og beskyttelsesfjerningsreaksjonene er ikke målt. Identifisering av produktene er utført ved anvendelse av ESMS. Rensing er utført med RP-HPLC på en semipreparativ C18-kolonne med vann og acetonitril (begge tilsatt 0,01 % TFA) som mobil fase. Peptidinnholdet i de rensede prøver er blitt påvist med RP-HPLC på en analytisk C18-kolonne.
Disse peptiders antibakterielle aktivitet er vist i tabellene 3-5 nedenfor.
Konsentrasjonsserie: 300,100, 50, 37,5 og 25 ug/ml.
Store bokstaver representerer L-aminosyrer, små bokstaver representerer D-aminosyrer.
Titerserie: 200, 100, 75, 50, 25,10, 5, 2,5 ug/ml
Med unntak av de to peptider inneholdende Tbt, viste ingen av peptidene ifølge eksempler 1 eller 2 målbar hemolyse (dvs. EC50 > 1000 ug/ml). Dipeptidet Tbt-Arg-OMe hadde en EC50 på 360 ug/ml, men overraskende nok var tripeptidet Arg-Tbr-Arg-OMe mindre toksisk, med en EC50 på 720 ug/ml, til tross for sin høyere aktivitet både overfor E. coli og S. aureus.
Skjønt arginin er foretrukket, kan lysin anvendes uten betydelig tap av antibakteriell aktivitet. Fenylalanin er på grunn av sin mindre størrelse mindre aktivt enn tryptofan.
Eksempel 3
Peptidet Arg-(2-Nal)-Arg-Tyr-Arg-(2-Nal)NH2hvor (2-Nal) er 2-naftylalanin ble fremstilt og testet mot en rekke klinisk viktige patogene organismer som vist i tabell 6 nedenfor.
Peptidet ble syntetisert på et automatisk peptidsyntetiseringsapparat av typen 9050 Millipore under anvendelse av Fmoc-beskyttelse og aktivering med pentafluorfenyl-(Pfp)-estere eller in situ-aktivering med koplingsreagenset HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat). Når det gjaldt kopling med pentafluorfenylestere, ble 1-HOBt (1-hydroksybenzotriazol) tilsatt for katalysering av reaksjonen, og ved anvendelse av koplingsreagenset HATU ble reaksjonen basekatalyset med DIPEA (diisopropyletylamin). Alle aminosyrer med reaktive sidekjeder ble beskyttet med syrelabile beskyttelsesgrupper og spaltet ved behandling med TFA (trifluoreddiksyre)-holdige fjerningsmidler. (Se nedenfor for fjerningsmiddelblanding). På samme tid ble peptidet spaltet fra den faste bærer ved behandling med TFA-oppløsning.
A) Tilknytting av den første aminosyre til den faste bærer
Den faste bærer PAC-PEG-PS (peptidsyre - polyetylenglykol - polystyren-harpiks) (1 ekv) ble blandet sammen med Fmoc-(2-Nal)-OPfp (5 ekv) og DMAP (dimetylaminopyridin) (1 ekv) i et lite volum DMF (dimetylformamid) og fikk stå og svelle i 30 minutter. Oppløsningen ble så omrørt langsomt i 4% time. Ac20 (eddiksyreanhydrid) (2,5 ekv) og DMAP (0,1 ekv) ble deretter tilsatt til oppløsningen for acetylering av eventuelle gjenværende hydroksylgrupper på den faste bærer. Oppløsningen ble så omrørt i ytterligere 1 time. Den faste bærer med den C-terminale aminosyre tilknyttet ble isolert ved filtrering og vasket flere ganger på filteret med DMF. Den faste bærer ble deretter anvendt ved syntetiseringen av målpeptidet på det automatiske peptidsyntetiseringsapparat av typen 9050 Millipore.
B) Ninhydrintest/Kaisers test
Mindre enn 1 mg av peptid-harpiks-komplekset ble behandlet med små like volumer av en 5% ninhydrinoppløsning i etanol, en oppløsning av 80 g fenyl i 20 ml etanol og en oppløsning av tørket, destillert pyridin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i to minutter ved 110°C og undersøkt under mikroskop. (I denne test viser en gul reaksjonsblanding vellykket acetylering, mens en blå oppløsning viser fremdeles frie aminogrupper).
C) Avspalting av syrelabile beskyttende grupper
Avspalting av syrelabile beskyttelsesgrupper og avspalting av peptidene fra den faste bærer ble oppnådd ved anvendelse av en blanding av 2% anisol, 2% etanditiol (EDT), 2% vann og 2% fenol i TFA, og med spaltingstider på ikke mer enn fire timer. Den faste bærer ble så fjernet ved filtrering og peptidet utfelt i dietyleter. Eteroppløsningen inneholdende TFA ble fjernet under anvendelse av pasteurpipette, og peptidet ble vasket flere ganger med dietyleter og tørket under høyvakuum.
D) Rensing
Peptidet ble renset ved hjelp av HPLC under anvendelse av en C18 reversert fase-kolonne (<*>) og en blanding av vann og acetonitril (begge tilsatt 0,1% TFA) som mobil fase. Valgt bølgelengde for påvisning av peptidfraksjoner var 254 nm. ;(<*>) PrePak®-patron 25 x 100 mm. DeltaPak™ C18 15 nm 100 A. (Waters Corporation).
E) Analyse
Peptidet ble analysert med henblikk på forurensninger på en analytisk HPLC C18 reversert fase-kolonne under anvendelse av en blanding av vann og acetonitril (begge tilsatt 0,1% TFA) som mobil fase. Peptidenes molekylvekt ble bestemt ved positivt ion-elektrospray-ioniserings-massespektrometri (VG Quattro Quadrupole).
Aminosvrederivater anvendt ved syntese valgt blant følgende
Fmoc-AlaPEG-PS (fast bærer)
Fmoc-Arg (Pbf)-OH
Fmoc-Arg (Pmc)-OH
Fmoc-Asn (Trt)-OPfp
Fmoc-Cys (Acm)-OPfp
Fmoc-Gln-OPfp
Fmoc-Glu (OtBu)-OPfp
Fmoc-Gly-OPfpFmoc-Tyr(tBu)-OPfp
Fmoc-(2-Nal)-OPfp
Aminosyrederivatene ble anskaffet enten fra Bachem, MilliGen/Biosearch (Avdeling av Millipore) eller fra PerSeptive Biosystems.
MRSA = Methicillin-resistent S. aureus
MRSE = Methicillin-resistent S. epidermidis
Eksempel 4
En ytterligere serie av peptider ble utformet og laget for å undersøke virkningen av voluminøse og lipofile grupper med forskjellige størrelser og deres relative stilling i molekylet.
Størstedelen av følgende peptider ble laget ut fra samme utgangsmateriale, ROBzl. Det ble utviklet en metode for fremstilling av ROBzl ut fra BocR ved følgende totrinnsmetode: Ut fra ROBzl-utgangsmaterialet ble peptidene laget ved anvendelse av standard-totrinnsprotokollen med amidbindingsdannelse og fjerning av beskyttende grupper fra den N-terminale ende.
For testing av den "super-voluminøse" gruppe, dvs. peptider med bare én meget stor voluminøs og lipofil gruppe, ble det fremstilt dipeptidmetylestere (XROMe). Som eksempel er syntetiseringen av TbtR OMe beskrevet i eksempel 2 ovenfor. Analoge metoder ble anvendt ved fremstilling av de andre metylestere.
Den antibakterielle aktivitet hos de forskjellige peptider målt som MIC i ug/ml er vist i tabell 7 nedenfor.
Titerserie: 500, 300, 200, 150, 100, 50, 50, 37,5, 30, 25, 12,5, 5, 4, 2 og 1.
Ingen av disse peptider hadde målbar toksisitet overfor røde blodlegemer.
Eksempel 5
En ytterligere gruppe heksapeptider og tetrapeptider ble fremstilt på et fast-fase-multippelpeptidsyntetiseringsapparat MBS 396 som beskrevet i tidligere eksempler. Disse ble testet overfor E. coli og S. aureus, og deres minimale inhiberende konsentrasjoner (MIC) er oppført i tabell 8 nedenfor. Den første kolonne er verdien i ug/ml og den andre i^iM/ml. Alaninrester inngår som "mellomstykker" og for å undersøke virkningen av lengden på aktiviteten.
Disse data viser utmerket aktivitet, spesielt for de peptider som har den super-voluminøse Pmc-gruppe, overfor de grampositive bakterier. Dataene viser også at den faktiske sekvens ikke er meget signifikant. Noe som er overraskende og fordelaktig, er at de mindre peptider er mer aktive, cf. WBRR og WBRRAA.
Eksempel 6
Nedenfor er det beskrevet generelle metoder for peptidkopling, fjerning av beskyttende grupper og rensing som anvendt, eller egnet for anvendelse, til fremstilling av peptidene beskrevet i det foreliggende.
Peptidkopling Generell metode
Syntetisering
Det N-Boc-beskyttede aminosyrederivat (1,05 ekv) og C-terminale beskyttede
(enten som metylester, benzylester, bifenylmetylester eller beta-naftylamid)
aminosyrederivat (1,00 ekv) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) (1,2 ekv) ble tilsatt i reaksjonsbeholderen. Diisopropyletylamin (DIPEA) (2,4 ekv) og dimetylformamid (DMF) (5 ml/mmol N-Boc-beskyttet aminosyre) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt til alle komponenter var oppløst. 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HBTU) (1,2 ekv) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble ristet i 1 time.
Ekstrahering og opparbeiding
Reaksjonsblandingen fra en 1 mmol sats ble fortynnet med etylacetat (16 ml) og vasket to ganger med en blanding av 12 ml 5% citronsyre og 5 ml saltoppløsning. Den etterfølgende organiske fase ble vasket to ganger med en blanding av 6 ml mettet natriumbikarbonat og 2 ml saltoppløsning.
Spaltning av det N- Boc- beskvttede peptid
En egnet metode er beskrevet tidligere i disse eksempler.
Rensing og analysering av peptidene
Peptidene ble renset på en RP-HPLC C18-kolonne (Delta-Pak C18,100Å, 15H,m, 25 x 100 mm, Waters Corporation, Milford, MA, USA) under anvendelse av en blanding av vann og acetonitril (inneholdende 0,1% TFA) som mobil fase, og med anvendelse av UV-påvisning ved 254 nm. Alle peptider ble analysert med henblikk på forurensninger på en analytisk RP-HPLC C18-kolonne (Delta-Pak C18, 100Å, 5 nm, 3,9 x 150 mm, Waters Corporation) med en blanding av vann og acetonitril (inneholdende 0,1% TFA) som mobil fase. Renheten av alle peptider ble funnet å være over 96%. Peptidenes fullstendighet ble kontrollert ved hjelp av positivt ion-elektrospray-ioniserings-massespektrometri på et VG Quattro Quadrupole massespektrometer (VG Instruments Inc., Storbritannia).
Eksempel 7
Fremstilling av H- Arg- OBzl (etter M. Bodanszky og A. Bodanszky, "The practice of peptide synthesis" (1994), Springer Verlag, s. 30-31)
Vann (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av Boc-Arg-OH (2,5 mmol) i metanol (20 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en 20% oppløsning av CS2CO3i vann og deretter inndampet i vakuum til tørrhet. Restvann ble fjernet ved gjentatt tilsetting og inndamping avtoluen. Det faste cesiumsalt av Boc-arginin ble behandlet med DMF (25 ml) og benzylbromid (3 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 6 timer. DMF ble fjernet i vakuum, og produktet ble oppløst i aceton og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og produktt ble behandlet med 95% trifluoreddiksyre (TFA) (4 ml). Det resulterende produkt H-Arg-OBzl ble isolert ved findeling med dietyleter. Saltet av H-Arg-OBzl ble isolert ved behandling av produktet med para-toluensulfonsyre (5 mmol) i eter.
Fremstilling av H- Arg- OBip (etter M. Bodanszky og A. Bodanszky, "The practice of peptide synthesis" (1994), Springer Verlag, s. 30-31)
Vann (2 ml) ble tilsatt til en oppløsning av Boc-Arg-OH (2,5 mmol) i metanol (20 ml). Oppløsningen ble nøytralisert med en 20% oppløsning av CS2CO3i vann og deretter inndampet i vakuum til tørrhet. Restvann ble fjernet ved gjentatt tilsetting og inndamping avtoluen. Det faste cesiumsalt av Boc-arginin ble behandlet med DMF (25 ml), bifenylmetylklorid (3 mmol) og kaliumjodid (1 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 6 timer. DMF ble fjernet i vakuum, og produktet ble oppløst i aceton og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og produktet ble behandlet med 95% trifluoreddiksyre (TFA) (4 ml). Det resulterende produkt H-Arg-OBip ble isolert ved findeling med dietyleter. Saltet av H-Arg-OBip ble isolert ved behandling av produktet med para-toluensulfonsyre (5 mmol) i eter.
Eksempel 8
Følgende C-terminalt modifiserte dipeptider ble også laget og testet. For enkelhets skyld er deres kjemiske strukturer oppført nedenfor
Eksempel 9
Peptidmimetika basert på KWOBzl er blitt fremstilt og testet for å vise at en peptidstruktur ikke er nødvendig for aktivitet, under forutsetning av at de ønskede strukturmønstre er til stede.
Den første forbindelse ble anskaffet fra Neosystems i Frankrike. Den andre forbindelse ble fremstilt ut fra indoleddiksyre under anvendelse av standardteknikker (Cs-salt-mediert forestring av syren med benzylbromid) og kopling til diBoc-lysin under anvendelse av en standard-koplingsprotokoll.
Små bokstaver angir D-enantiomerer
Disse resultater viser at esterderivatene er minst like aktive som sine peptid-ekvivalenter, og illustrerer fordelene ved en karbonylgruppe.
Eksempel 10
Følgende difenyletylendiaminer tilgjengelige fra Aldrich-katalogen ble også testet, og alle hadde en MIC-verdi overfor S. aureus på 250 ug/ml.
Eksempel 11
Følgende molekyler bestående av en modifisert enkelt super-voluminøs aminosyre ble laget og testet med henblikk på sin antimikrobielle aktivitet.
Boc-Tbt-Dab-Z:
En blanding av Boc-Tbt-OH (0,7510 g, 1,6 mmol), N-Z-1,4-diaminobutan-monohydroklorid (0,4323 g, 1,7 mmol), HOBt (0,8715 g, 5,7 mmol), DIPEA (1,63 ml, 9,5 mmol) i 12 ml DMF/CH2CI2(1:1) omrøres i et is/vann-bad, og HBTU (0,7220 g, 1,9 mmol) tilsettes i små porsjoner i løpet av 10 minutter. Blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter, kjølebadet fjernes og omrøring fortsettes i 2 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Den resulterende flytende olje oppløses i diklormetan og ekstraheres deretter med 3 x 5 ml mettet NaHC03, 2x5 ml 10% citronsyre, 10 ml vann og 5 ml mettet NaCI før den tørkes over MgS04og inndampes til en lysegul olje. Oljen findeles med vann og tørkes i vakuum. Rensing av råproduktet ved hjelp av hurtigkromatografi (6% MeOH-CHCI3) ga 0,96 g (89%) av tittelforbindelsen.
Boc-Tbt-Dae-Z og Boc-Tbt-Dah-Z ble fremstilt ved hjelp av samme metode som beskrevet for Boc-Tbt-Dab-Z. Råprodukter ble oppnådd i nesten kvantitativt utbytte, og rensing ved hjelp av hurtigkromatografi var ikke nødvendig.
Fjerning av den beskyttende Z-gruppe ble utført ved hydrogenering natten over (1 atm) over 10% Pd på trekull i metanol/vann (19:1). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Inndamping av løsningsmidlet i vakuum ga det frie amin som en gul olje. Den beskyttende Boc-gruppe ble fjernet ved behandling med reagens K. Diaminet som hadde fått fjernet beskyttende Boc-grupper, ble isolert som et hvitt faststoff ved behandling av det oljeaktige residuum etter inndamping av reaksjonsblandingen i vakuum med p-toluensulfonsyre i dietyleter. Råproduktene ble renset ved hjelp av RP-HPLC og lyofilisert til hvitt pulver.
Forkortinger:
Tbt: p-(2,5,7-tri-tert.-butylindol-3-yl)alanin
Dae: 1,2-diaminoetan
Dab: 1,4-diaminobutan
Dah: 1,6-diaminoheksan
Eksempel 12
Flere opprinnelige strukturer som utgjør kombinasjonen av en voluminøs lipofil gruppe og en polar rest, kan lett fås ut fra billig råmateriale så som cyklopentadien. To slike forbindelser er vist på fig. A, som allerede viser mangesidigheten hos det cyklopentanbaserte stillas. Faktisk fører en enkel forandring i tilsettingsrekkefølgen for de voluminøse eller de polare grupper til to forskjellige produkter 1 og 2.
Synteseveier! som følges for fremstillingen av forbindelse 1, og som er anvendbar for fremstillingen av 2, er vist på fig. B.
Cyklopentadien 3 ble omsatt med singlett-oksygen, dannet in situ ved fotolyse av oksygen i nærvær av Rose Bengal som fotosensibiliseringsmiddel, hvorved man fikk det tilsvarende endoperoksid. Dette peroksid ble ikke isolert, men redusert direkte av tiourea som var til stede i reaksjonsblandingen, til den ønskede cis-diol 4 i et totalt utbytte på 48%. Forestring av cis-diol 4 under anvendelse av et overskudd av bromacetylbromid i nærvær av pyridin og DMAP ga den ønskede diester 5 i 40% utbytte. Den påfølgende omdannelse av diester 5 til det avanserte mellomprodukt 6 ble lett utført ved nukleofil substitusjon under anvendelse av kalium-anionet av ftalimid. Alken 6 ble så dihydroksylert fra a-overflaten under klassiske osmiumkatalyserte betingelser, noe som førte til den ønskede diol 7 i praktisk talt kvantitativt utbytte. Omdannelsen av diol 7 til sluttproduktet 1 ble utført ved DCC-mediert kopling av 7 med indolkarboksylsyre fulgt av fjerning av den beskyttende ftalimidgruppe ved hjelp av hydrazinhydrat i varm etanol. Den omvendte sekvens ble fulgt for fremstilling av 2.
Denne mangesidige sekvens kan forandres til fremstilling av mange forskjellige analoger ved modifisering av tilsettingsrekkefølgende for de voluminøse og polare funksjoner, ved forandring av den relative stereokjemi for de fire hydroksylfunksjoner, ved substituering av cyklopentanskjelettet og ved forandring av størrelsen og beskaffenheten av de voluminøse og polare grupper. Denne strategi er illustrert ved en del strukturer vist på fig. 3, men dette er ikke på noen måte en utfyllende liste.
Forsøksmetoder 1,3-dihydroksy-4-cyklopenten-fremstilling
Til en oppløsning av tiourea (5,03 g; 0,68 ekv) og Rose Bengal (197 mg; 0,002 ekv) i destillert metanol (1,81) ble det tilsatt 8 ml nydestillert cyklopentadien (1 ekv) ved 0°C. Oksygen ble ledet gjennom oppløsningen. Etter 2 timer ble den bestrålt med en 450 W kvikksølvlampe, og strømmen av oksygen ble opprettholdt i 2 timer. Deretter ble oppløsningen holdt i mørke, og oksygenet ble avslått over natten. Blandingen ble konsentrert til 200 ml og filtrert gjennom trekull og Celite® flere ganger til den var fargeløs. Deretter ble den tørket på Na2S04, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk uten oppvarming. Råproduktet ble renset ved hjelp av horisontal destillasjon (115°C, 10"<4>mbar) under oppnåelse av 3,525 g (36% utbytte) av et gult faststoff med lavt smeltepunkt.
NMR H<1>DMSO 300 MHz 8 i ppm (multiplisitet): 1,53 (dt); 2,82 (dt); 4,67 (d); 5,16 (s); 6,03 (s)
Dibrom-diester-fremstilling
Til en oppløsning av 7,05 g (1 ekv) diol og 46,62 g (3 ekv) bromeddiksyre-bromid i 250 ml diklormetan ble det tilsatt 17,04 ml (3 ekv) pyridin og 700 mg (0,08 ekv) DMAP ved 0°C. Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble holdt under agitasjon over natten. Deretter ble det tilsatt 700 ml DCM, og den organiske fase ble vasket med 70 ml 3 M HCI, 140 ml av en mettet oppløsning av NaHC03og 140 ml vann. Den organiske fase ble tørket på Na2S04og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (AcOEt/EP 35:75) under oppnåelse av 9,76 g (40,6% utbytte) av en fargeløs væske.
NMR H<1>CDCI3300 MHz 8 i ppm (multiplisitet): 1,8 (dt); 2,89 (dt); 3,91 (s); 5,58 (dd); 6,13 (s)
Diftalimido-diester-fremstilling
En oppløsning av 1,311 g (1 ekv) av dibromforbindelsen og 1,78 g (2,5 ekv) kaliumftalamid i 30 ml DMSO ble holdt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble fortynnet med 250 ml dietyleter og vasket 3 ganger med 150 ml saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket på Na2S04og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (AcOEt/EP 80:20), hvorved man fikk 1,24 g (68,8% utbytte) av et hvitt faststoff.
NMR H<1>CDCI3300 MHz 8 i ppm (multiplisitet): 1,85 (dt); 2,87 (dt); 4,42 (s); 5,61 (dd); 6,11 (s); 7,85 (m).
Claims (10)
1. Peptid eller peptidmimetikum som består av 2-4 aminosyrer som omfatter minst tre lipofile grupper av minst 5 ikke-hydrogenatomer hvori én av peptidets eller peptidmimetikumets lipofile grupper innbefatter 6 eller flere ikke-hydrogenatomer og en andre lipofil gruppe innbefatter 10 eller flere ikke-hydrogenatomer og hvori minst én lipofil gruppe innbefatter en lukket ring av minst 6 ikke-hydrogenatomer, hvori nevnte peptid eller peptidmimetikum har minst én mer kationisk enn anionisk del, og hvori minst én av aminosyrene har en kationisk sidekjede (R gruppe) og minst én av de lipofile gruppene er en aminosyresidekjede (R gruppe), for anvendelse i behandling av infeksjoner i mennesker eller dyr gjennom destabilisering av mikrobecellemembraner, eller for anvendelse som et anti-tumormiddel.
2. Ikke-terapeutisk ex vivo anvendelse som et membran-virkende antimikrobielt middel av et peptid eller peptidmimetikum som består av 2-4 aminosyrer som omfatter minst tre lipofile grupper av minst 5 ikke-hydrogenatomer hvori én av peptidets eller peptidmimetikumets lipofile grupper innbefatter 6 eller flere ikke-hydrogenatomer og en andre lipofil gruppe innbefatter 10 eller flere ikke-hydrogenatomer, og hvori minst én lipofil gruppe innbefatter en lukket ring av minst 6 ikke-hydrogenatomer, hvori nevnte peptid eller peptidmimetikum har minst én mer kationisk enn anionisk del, og hvori minst én av aminosyrene har en kationisk sidekjede (R gruppe) og minst en av de lipofile gruppene er en aminosyresidekjede (R gruppe).
3. Peptid eller peptidmimetikum eller anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori peptidet eller peptidmimetikumet har minst to flere kationiske enn anioniske deler.
4. Peptid eller peptidmimetikum eller anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori minst én av de lipofile grupper ikke er tilveiebrakt ved den umodifiserte R gruppen av én av de 20 genetisk kodede aminosyrene.
5. Peptid eller peptidmimetikum eller anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori peptidet eller peptidmimetikumet har to lipofile grupper som hver innbefatter en lukket ring av minst 6 ikke-hydogenatomer.
6. Peptid eller peptidmimetikum som består av 2-4 aminosyrer som omfatter en lipofil gruppe som omfatter minst 13 ikke-hydrogenatomer og én eller flere lukkede ringer av 4 eller flere ikke-hydrogenatomer, hvori minst én av aminosyrene har en kationisk sidekjede (R gruppe), og minst én av aminosyresidekjedene (R grupper) er en lipofil gruppe av minst 4 ikke-hydrogenatomer, hvori nevnte peptid eller peptidmimetikum har minst to flere kationiske enn anioniske deler, for anvendelse i behandling av mikrobielle infeksjoner i mennesker eller dyr gjennom destabilisering av mikrobecellemembraner, eller for anvendelse som et anti-tumormiddel.
7. Ikke-terapeutisk ex vivo anvendelse som et membran-virkende antimikrobielt middel av et peptid eller peptidmimetikum som består av 2-4 aminosyrer som omfatter en lipofil gruppe som omfatter minst 13 ikke-hydrogenatomer og en eller flere lukkede ringer av 4 eller flere ikke-hydrogenatomer, hvori minst én av aminosyrene har en kationisk sidekjede (R gruppe) og minst én av aminosyresidekjedene (R grupper) er en lipofil gruppe av minst 4 ikke-hydrogenatomer, hvori nevnte peptid eller peptidmimetikum har minst to flere kationiske enn anioniske deler.
8. Peptid eller peptidmimetikum eller anvendelse som angitt i krav 6 eller 7, hvori den lipofile gruppen innbefatter 2 lukkede ringer av 5 eller flere ikke-hydrogenatomer,
9. Peptid eller peptidmimetikum eller anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori peptidet eller peptidmimetikumet er modifisert i C terminusen slik at det ikke lenger bærer en negativ ladning.
10. Peptid eller peptidmimetikum eller anvendelse som angitt i krav 9, hvori C terminusen er amidert eller forestret.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0005703.4A GB0005703D0 (en) | 2000-03-09 | 2000-03-09 | Compounds |
PCT/GB2001/001035 WO2001066147A2 (en) | 2000-03-09 | 2001-03-09 | Antimicrobial compounds and formulations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20024218D0 NO20024218D0 (no) | 2002-09-04 |
NO20024218L NO20024218L (no) | 2002-11-05 |
NO334230B1 true NO334230B1 (no) | 2014-01-13 |
Family
ID=9887297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20024218A NO334230B1 (no) | 2000-03-09 | 2002-09-04 | Peptid eller peptidmimetukum og anvendelse derav |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7232803B2 (no) |
EP (2) | EP2338522A1 (no) |
JP (3) | JP2004514644A (no) |
AT (1) | ATE528017T1 (no) |
AU (2) | AU2001237616B2 (no) |
CA (1) | CA2400410C (no) |
DK (1) | DK1263471T3 (no) |
GB (1) | GB0005703D0 (no) |
NO (1) | NO334230B1 (no) |
WO (1) | WO2001066147A2 (no) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8283315B2 (en) | 1998-08-28 | 2012-10-09 | Lytix Biopharma As | Inhibition of tumour growth |
GB0005703D0 (en) * | 2000-03-09 | 2000-05-03 | Alpharma As | Compounds |
AU2001270098A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-01-02 | San Diego State University Foundation | Recombination modulators and methods for their production and use |
NO20031818D0 (no) * | 2003-04-23 | 2003-04-23 | Uni I Tromsoe | Fremgangsmåte av bioaktiv peptid forberedelse |
CN100506841C (zh) | 2003-05-01 | 2009-07-01 | 科内尔研究基金会 | 将分子递送到细胞的方法和载体复合物 |
WO2005074968A2 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-18 | Universiteit Maastricht | Medical use of basic peptides |
EP2021015A2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-02-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
AU2007272272B2 (en) * | 2006-07-10 | 2012-04-12 | Pba3 Biomed Gmbh | Antimicrobial peptides |
GB0724953D0 (en) | 2007-12-20 | 2008-01-30 | Lytix Biopharma As | Methods of peptide modification |
GB0724951D0 (en) | 2007-12-20 | 2008-01-30 | Lytix Biopharma As | Compounds |
US9139355B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-09-22 | Medline Industries, Inc. | Glove packaging having antimicrobial barrier |
JP5661032B2 (ja) * | 2008-06-17 | 2015-01-28 | ペプチシンサ ソシエテ アノニム | ペプチド製造方法 |
GB0818074D0 (en) * | 2008-10-02 | 2008-11-05 | Lytix Biopharma As | Treatment of biofilms |
GB0821616D0 (en) | 2008-11-26 | 2008-12-31 | Lytix Biopharma As | Compounds |
US9724381B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
PL2456465T3 (pl) * | 2009-07-21 | 2024-04-08 | Udo Bogner | Układ materiałowy zawierający endonadtlenek z dostosowaniem jego rozpadu i jego zastosowania |
EP2646459B1 (en) | 2010-12-02 | 2020-01-08 | Bionor Immuno AS | Peptide scaffold design |
CN103347892B (zh) | 2011-01-06 | 2016-11-02 | 比奥诺尔免疫有限公司 | 单体和多聚体免疫原性肽 |
WO2012154959A1 (en) * | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Elixir Institute Of Regenerative Medicine | Peptide tyrosinase inhibitors and uses thereof |
EP2802593A1 (en) * | 2012-01-09 | 2014-11-19 | The University of Tromsoe | Therapeutic boron-containing compounds |
CN104363756B (zh) * | 2012-04-18 | 2017-10-31 | 农村振兴厅 | 含有二肽衍生物作为活性成分的农业植物‑保护剂 |
EP2859011B1 (en) | 2012-06-06 | 2019-12-11 | Bionor Immuno AS | Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants |
TWI577697B (zh) * | 2013-11-28 | 2017-04-11 | 國立清華大學 | 耐高鹽及抗蛋白之抗菌胜肽及其製造方法 |
JP6516758B2 (ja) * | 2014-01-22 | 2019-05-22 | エイジェンシー・フォー・サイエンス,テクノロジー・アンド・リサーチ | 抗菌ペプチド模倣物 |
JP6818124B2 (ja) | 2016-08-11 | 2021-01-20 | 京セラ株式会社 | Ran補助のレートアダプテーション |
WO2018160791A1 (en) | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Antimicrobial constructs and uses thereof |
CN110938112A (zh) * | 2019-12-10 | 2020-03-31 | 倪京满 | 脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物及其应用 |
CN110950932B (zh) * | 2020-01-09 | 2023-04-18 | 福州大学 | 一种修饰肽的制备及其应用 |
US20230109142A1 (en) | 2020-02-14 | 2023-04-06 | Immunor As | Corona virus vaccine |
CN113248572B (zh) * | 2021-04-30 | 2023-04-11 | 重庆理工大学 | 一种抗多重耐药菌环肽及其应用 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5668254A (en) * | 1990-05-11 | 1997-09-16 | Romano Deghenghi | D-2-alkyl-tryptophan and peptides containing same |
JP3009718B2 (ja) * | 1990-10-01 | 2000-02-14 | 日本合成化学工業株式会社 | 新規ペプチド、その製造法及び用途 |
EP0503939B1 (en) * | 1991-03-13 | 1997-06-18 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Antimicrobial peptide and antimicrobial agent |
JP2771068B2 (ja) * | 1991-03-13 | 1998-07-02 | 森永乳業株式会社 | 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤 |
JP3173858B2 (ja) * | 1991-04-24 | 2001-06-04 | 森永乳業株式会社 | 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤 |
JP3173857B2 (ja) * | 1991-04-24 | 2001-06-04 | 森永乳業株式会社 | 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤 |
DE69223844T2 (de) * | 1991-04-24 | 1998-04-16 | Morinaga Milk Industry Co Ltd | Antimikrobielles Peptid und antimikrobieller Wirkstoff |
US5547939A (en) * | 1991-06-14 | 1996-08-20 | The Regents Of The University Of California | Broad spectrum antimicrobial compounds and methods of use |
US5885782A (en) * | 1994-09-13 | 1999-03-23 | Nce Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic antibiotics |
US6127339A (en) * | 1995-06-21 | 2000-10-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Peptide for binding thereto a low density lipoprotein |
IL117223A0 (en) | 1996-02-22 | 1996-06-18 | Yeda Res & Dev | Antipathogenic polypeptides and compositions comprising them |
IL118003A0 (en) * | 1996-04-23 | 1996-08-04 | Yeda Res & Dev | Novel vip fragments and pharmaceutical compositions comprising them |
US5948889A (en) | 1996-05-21 | 1999-09-07 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for screening antimicrobials |
DE19818802A1 (de) * | 1998-04-27 | 1999-10-28 | Dresden Arzneimittel | Stabile Mitoxantron-Lösungen |
SK283038B6 (sk) * | 1998-05-18 | 2003-02-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Použitie oxazolidinónových antibakteriálnych látok, derivátov arginínu a farmaceutická kompozícia |
GB9818938D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Alpharma As | Bioactive peptides |
GB0005702D0 (en) * | 2000-03-09 | 2000-05-03 | Alpharma As | Method |
GB0005703D0 (en) * | 2000-03-09 | 2000-05-03 | Alpharma As | Compounds |
US20030059827A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-03-27 | Cayetano Gonzalez | Engineered protein binding domains and methods and systems for their design and use |
US7291698B2 (en) * | 2001-09-04 | 2007-11-06 | Stephen Eliot Zweig | Synthetic substrate for high specificity enzymatic assays |
-
2000
- 2000-03-09 GB GBGB0005703.4A patent/GB0005703D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-09 AT AT01910034T patent/ATE528017T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 DK DK01910034.6T patent/DK1263471T3/da active
- 2001-03-09 EP EP10011411A patent/EP2338522A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-09 JP JP2001564799A patent/JP2004514644A/ja active Pending
- 2001-03-09 AU AU2001237616A patent/AU2001237616B2/en not_active Ceased
- 2001-03-09 CA CA2400410A patent/CA2400410C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-09 EP EP01910034A patent/EP1263471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 AU AU3761601A patent/AU3761601A/xx active Pending
- 2001-03-09 US US10/221,040 patent/US7232803B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-09 WO PCT/GB2001/001035 patent/WO2001066147A2/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-09-04 NO NO20024218A patent/NO334230B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-20 US US11/738,098 patent/US8048852B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-22 US US13/239,662 patent/US9115169B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-07-17 JP JP2012158714A patent/JP5554810B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-04-11 JP JP2014081982A patent/JP5747100B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2400410A1 (en) | 2001-09-13 |
JP2014196302A (ja) | 2014-10-16 |
AU2001237616B2 (en) | 2005-08-11 |
US8048852B2 (en) | 2011-11-01 |
GB0005703D0 (en) | 2000-05-03 |
ATE528017T1 (de) | 2011-10-15 |
EP1263471B1 (en) | 2011-10-12 |
US20120108520A1 (en) | 2012-05-03 |
NO20024218D0 (no) | 2002-09-04 |
CA2400410C (en) | 2013-06-11 |
US20030195144A1 (en) | 2003-10-16 |
US9115169B2 (en) | 2015-08-25 |
WO2001066147A2 (en) | 2001-09-13 |
US7232803B2 (en) | 2007-06-19 |
JP2004514644A (ja) | 2004-05-20 |
WO2001066147A3 (en) | 2002-04-11 |
JP2012229254A (ja) | 2012-11-22 |
EP2338522A1 (en) | 2011-06-29 |
JP5554810B2 (ja) | 2014-07-23 |
AU3761601A (en) | 2001-09-17 |
JP5747100B2 (ja) | 2015-07-08 |
US20100267621A1 (en) | 2010-10-21 |
DK1263471T3 (da) | 2012-02-06 |
EP1263471A2 (en) | 2002-12-11 |
NO20024218L (no) | 2002-11-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5747100B2 (ja) | 抗菌化合物および処方物 | |
AU2001237616A1 (en) | Antimicrobial compounds and formulations | |
US6890902B2 (en) | Cytotoxic modified lactoferrin peptides | |
AU781243B2 (en) | Methods of peptide preparation | |
US9109048B2 (en) | Inhibition of tumor growth | |
US20200071357A1 (en) | Antimicrobial peptides | |
WO2004094462A2 (en) | Methods of peptide preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |