NO333122B1 - Anvendelse av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin kombinert med platinaforbindelser ved fremstilling av medikamenter for a produsere en antikreft-effekt eller antitumor-effekt hos et varmblodig dyr sa som et menneske samt farmasoytisk preparat inneholdende samme - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår en metode for å produsere en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske som eventuelt behandles med ioniserende stråling, spesielt en metode for behandling av kreft, spesielt kreft som involverer en fast tumor, som omfatter administrering av ZD6474 i kombinasjon med et platina-antitumor-middel; et farmasøytisk preparat omfattende ZD6474 og et platina- antitumor-middel; et kombinasjonsprodukt omfattende ZD6474 og et platina-antitumor- middel for anvendelse ved en metode for behandling av en menneske- eller dyrekropp ved terapi; et sett omfattende ZD6474 og et platina- antitumor-middel; anvendelse av ZD6474 og et platina-antitumor-middel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduserende effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske som eventuelt behandles med ioniserende stråling.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat omfattende ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel; et kombinasjonsprodukt omfattende ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel; anvendelse av ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en antikreft-effekt eller antitumor-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske som eventuelt behandles med ioniserende stråling.

Normal angiogenese spiller en viktig rolle i en rekke prosesser omfattende embryonisk utvikling, sårheling og mange komponenter av kvinnelig reproduktiv funksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese er forbundet med sykdomstilstander omfattende diabetisk retinopati, psoriasis, kreft, revmatoid artritt, aterom, Kaposi's sarkom og hemangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Endring av vaskulær permeabilitet er antatt å spille en rolle i både normale og patologiske fysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Mange polypeptider med in vitro endotelcelle-vekstfremmende aktivitet er identifisert omfattende sure og basiske fibroblast-vekstfaktorer (aFGF & bFGF) og vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF). På grunn av den begrensede ekspresjon av dens reseptorer er vekstfaktoraktiviteten til VEGF, i motsetning til den til FGF, relativt spesifikk mot endotelceller. Nyere bevis indikerer at VEGF er en viktig stimulator av både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment,

36:139-155) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Antagonisme av VEGF-virkning ved sekvestrering av VEGF med antistoff kan resultere i hemning av tumorvekst (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Reseptor-tyrosinkinaser (RTK) er viktige i transmisjonen av biokjemiske signaler gjennom plasmamembranen av celler. Disse transmembran-molekyler består karakteristisk av et ekstracellulært ligand-bindingsdomene forbundet gjennom et segment i plasmamembranen til et intracellulært tyrosinkinase-domene. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av reseptor-assosiert tyrosinkinase-aktivitet som fører til fosforylering av tyrosinrester både på reseptoren og andre intracellulære molekyler. Disse endringer i tyrosin- fosforylering initierer en signaliseringskaskade som fører til en rekke cellulære responser. Hittil er minst nitten distinkte RTK-subfamilier, definert ved aminosyresekvenshomologi, identifisert. Én av disse subfamilier omfatter nå fms-lignende tyrosinkinase-reseptor, Flt-1 (også referert til som VEGFR-1), kinase-insersjonsdomene-inneholdende reseptor, KDR (også referert til som VEGFR-2 eller Flk-1) og en annen fms-lignende tyrosinkinase-reseptor, Flt-4. To av disse beslektede RTK, Flt-1 og KDR, er vist å binde VEGF med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Binding av VEGF til disse reseptorer uttrykt i heterologe celler er forbundet med endringer i tyrosin-fosforyleringsstatus av cellulære proteiner og kalsiumfluks.

VEGF er et nøkkelstimulus for vaskulogenese og angiogenese. Dette cytokin fremkaller en vaskulær voksende fenotype ved å fremkalle endotelcelle-proliferasjon, proteaseekspresjon og migrering og påfølgende organisering av celler for å danne kapillarrør (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J. og Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A. og Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. og Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.).

I tillegg fremkaller VEGF betydelig vaskulær permeabilitet (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L. og Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. og Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), som fremmer dannelse av et hyperpermeabelt, umodent vaskulært nettverk som er karakteristisk for patologisk angiogenese.

Det er vist at aktivering av KDR alene er tilstrekkelig til å fremme alle fenotypiske hovedresponser til VEGF, omfattende endotelcelle-proliferasjon, migrering og overlevelse og induksjon av vaskulær permeabilitet (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C, Buttner, M., Rziha, H-J. og Dehio, C, EMBO J., 18: 363-374,1999; Zeng, H., Sanyal, S. og Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. og Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

Kinazolinderivater som er inhibitorer av VEGF reseptor-tyrosinkinase er beskrevet i internasjonale patentsøknader publikasjoner nr. WO 98/13354 og WO 01/32651. I WO 98/13354 og WO 01/32651 er forbindelser beskrevet som har aktivitet mot VEGF reseptor-tyrosinkinase (VEGF RTK) mens de har noe aktivitet mot epidermal vekstfaktor (EGF) reseptor-tyrosinkinase (EGF RTK). ZD6474 er 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin:

ZD6474 faller innenfor den brede generelle beskrivelse i WO 98/13354 og er eksemplifisert i WO 01/32651. ZD6474 er en kraftig inhibitor av VEGF RTK og har også noe aktivitet mot EGF RTK. ZD6474 er vist å fremkalle bred-spektret anti-tumor-aktivitet i en rekke modeller etter én gang daglig oral administrering (Wedge S.R. Ogilvie D.J., Dukes M. et al, Proe. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: abstract 3126).

I WO 98/13354 og WO 01/32651 er det angitt at forbindelser ifølge oppfinnelsene der: "may be applied as a sole therapy or may involve, in addition to a compound of the invention, one or more other substances and/or treatments. Such conjoint treatment may be achieved by way of the simultaneous, sequential or separate administration of the individual components of the treatment."

WO 98/13354 og WO 01/32651 fortsetter deretter å beskrive eksempler på slik kombinert behandling omfattende kirurgi, radioterapi og forskjellige typer av kjemoterapeutisk agens.

Ikke noe sted i WO 98/13354 og WO 01/32651 er den spesifikke kombinasjon av ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel foreslått.

Ikke noe sted i WO 98/13354 og WO 01/32651 er det angitt at anvendelse av hvilken som helst forbindelse ifølge oppfinnelsen der med andre behandlinger vil produsere overraskende fordelaktige effekter.

Uventet og overraskende har vi nå funnet at den spesielle forbindelse ZD6474 anvendt i kombinasjon med en spesiell seleksjon fra den brede beskrivelse av kombinasjonsterapier listet opp i WO 98/13354 og WO 01/32651, dvs. med et platina-anti-tumor-middel, gir betydelig bedre effekter enn hvilken som helst av ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel anvendt alene. Spesielt gir ZD6474 anvendt i kombinasjon med et platina-anti-tumor-middel betydelig bedre effekter på faste tumorer enn hvilken som helst av ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel anvendt alene.

Et platina-anti-tumor-middel er hvilket som helst anti-tumor-middel som inneholder platina. Platina-anti-tumor-midler omfatter cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin, lobaplatin, satraplatin og AMD473.

Anti-kreft-effekter ved en metode for behandling ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter anti-tumor-effekter, responshastighet, tid før sykdomsprogresjon og overlevelsesgrad. Anti-tumor- effekter ved en metode for behandling ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter hemning av tumorvekst, tumorvekst-forsinkelse, regresjon av tumor, krymping av tumor, øket tid før gjenvekst av tumor ved opphør av behandling, sinking av sykdomsprogresjon. Det er forventet at når et kombinasjonsprodukt ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert til et varmblodig dyr så som et menneske med behov for behandling for kreft, med eller uten en fast tumor, vil nevnte kombinasjonsprodukt produsere en effekt, som målt ved for eksempel én eller flere av: omfanget av anti-tumor-effekt, responshastighet, tid før sykdomsprogresjon og overlevelsesgrad. Anti-kreft- effekter omfatter profylaktisk behandling så vel som behandling av eksisterende sykdom.

I henhold til foreliggende oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et platina-anti-tumor-middel, sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et kombinasjonsprodukt omfattende ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et platina-anti-tumor-middel.

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et platina-anti-tumor-middel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en anti-kreft-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske.

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et platina-anti-tumor-middel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en anti-tumor-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske.

En terapeutisk kombinasjonsbehandling kan omfatte administrering av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer og samtidig, sekvensiell eller separat administrering av en effektiv mengde av et platina-anti-tumor-middel, hvor et platina-anti-tumor-middel eventuelt kan administreres sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer, til et varmblodig dyr så som et menneske med behov for slik terapeutisk behandling. Slik terapeutisk behandling omfatter en anti-kreft-effekt og en anti-tumor-effekt.

En kombinasjonsbehandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter av nevnte behandling. En kombinasjonsbehandling kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere kirurgi eller radioterapi eller et ytterligere kjemoterapeutisk middel i tillegg til en kombinasjonsbehandling.

Kirurgi kan omfatte et trinn med partiell eller fullstendig tumor-reseksjon, før, under eller etter administrering av kombinasjonsbehandlingen med ZD6474 beskrevet her.

Andre kjemoterapeutiske midler for eventuell anvendelse med en kombinasjonsbehandling som beskrevet over omfatter de beskrevet i WO 01/32651. Slik kjemoterapi kan dekke fem hovedkategorier av terapeutiske midler: (i) andre antiangiogene midler omfattende vaskulært målrettende midler; (ii) cytostatiske midler; (iii) biologisk respons-modifikatorer (for eksempel interferon);

(iv) antistoffer (for eksempel edrecolomab); og

(v) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt innen medisinsk onkologi; og andre kategorier av midler er: (vi) antisense-terapier;

(vii) genterapi-metoder; og

(ix) immunoterapi-metoder.

Spesielle eksempler på kjemoterapeutiske midler for anvendelse ved en kombinasjonsbehandling som beskrevet over er raltitrexed, etoposid, vinorelbin, paclitaxel, docetaxel, gemcitabin, irinotecan (CPT-11)og 5-fluoruracil (5-FU); slike kombinasjoner er forventet å være spesielt anvendelige for behandling av kreft i lunge, hode og hals, kolon, rectum, spiserør, mage, livmorhals, eggstokk, hud, bryst, blære og bukspyttkjertel.

Administrering av en trippel kombinasjon av ZD6474, et platina-anti-tumor-middel og ioniserende stråling kan gi effekter, så som anti-tumor-effekter, større enn de oppnådd med hvilken som helst av ZD6474, et platina-anti-tumor-middel og ioniserende stråling anvendt alene, større enn de oppnådd med kombinasjonen av ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel, større enn de oppnådd med kombinasjonen av ZD6474 og ioniserende stråling, større enn de oppnådd med kombinasjonen av et platina-anti-tumor-middel og ioniserende stråling.

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et platina-anti-tumor-middel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en anti-kreft-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling.

I henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et platina-anti-tumor-middel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en anti-tumor-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling.

En terapeutisk kombinasjonsbehandling kan omfatte administrering av en effektiv mengde av ZD6474 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer og administrering av en effektiv mengde av et platina-anti-tumor-middel, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer og administrering av en effektiv mengde av ioniserende stråling, til et varmblodig dyr så som et menneske med behov for slik terapeutisk behandling hvor ZD6474, et platina-anti-tumor-middel og ioniserende stråling kan administreres samtidig, sekvensielt eller separat og i hvilken som helst rekkefølge.

Et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling betyr et varmblodig dyr så som et menneske som blir behandlet med ioniserende stråling før, etter eller samtidig med administrering av et medikament eller kombinasjonsbehandling omfattende ZD6474 og et platina anti-tumor-middel. For eksempel kan nevnte ioniserende stråling være gitt til nevnte varmblodige dyr så som et menneske innen en periode på en uke før til en uke etter administrering av et medikament eller kombinasjonsbehandling omfattende ZD6474 og et platina-anti-tumor middel. Dette betyr at ZD6474, et platina-anti-tumor-middel og ioniserende stråling kan administreres separat eller sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge eller kan administreres samtidig. Det varmblodige dyr kan oppleve effekten av hver av ZD6474, et platina-anti-tumor-middel og stråling samtidig.

I henhold til ett aspekt av foreliggende oppfinnelse blir ioniserende stråling administrert før én av ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel eller etter én av ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel.

Den ioniserende stråling kan administreres før både ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel eller etter både ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel.

ZD6474 kan administreres til et varmblodig dyr etter at dyret er behandlet med ioniserende stråling.

Effekten av en metode for behandling som beskrevet her er forventet å være minst ekvivalent med addisjon av virkningene av hver av komponentene av nevnte behandling anvendt alene, dvs. av hver av ZD6474 og et platina anti-tumor-middel anvendt alene eller av hver av ZD6474, et platina-anti-tumor-middel og ioniserende stråling anvendt alene.

Effekten av en metode for behandling som beskrevet over er forventet å være større enn addisjon av virkningene av hver av komponentene av nevnte behandling anvendt alene, dvs. av hver av ZD6474 og et platina-anti-tumor-middel anvendt alene eller av hver av ZD6474, et platina-anti-tumor-middel og ioniserende stråling anvendt alene.

Effekten av en metode for behandling som beskrevet over er forventet å være en synergistisk effekt.

Er en kombinasjonsbehandling her er definert å gi en synergistisk effekt hvis effekten er terapeutisk overlegen, som målt ved for eksempel graden av respons, responshastigheten, tiden før sykdomsprogresjon eller overlevelsesperioden, den som er oppnåelig ved dosering av den ene eller andre av komponentene i kombinasjonsbehandlingen i den konvensjonelle dose. For eksempel er effekten av kombinasjonsbehandlingen synergistisk hvis effekten er terapeutisk bedre enn effekten oppnåelig med ZD6474 eller et platina-anti-tumor-middel eller ioniserende stråling alene. Videre er effekten av kombinasjonsbehandlingen synergistisk hvis en fordelaktig effekt blir oppnådd hos en gruppe pasienter som ikke responderer (eller responderer dårlig) på ZD6474 eller et platina-anti-tumor-middel eller ioniserende stråling alene. I tillegg er effekten av kombinasjonsbehandlingen definert å gi en synergistisk effekt hvis én av komponentene blir dosert i dens konvensjonelle dose og den (de) andre komponent(er) blir dosert med en redusert dose og den terapeutiske effekt, som målt ved for eksempel graden av respons, responshastigheten, tiden før sykdomsprogresjon eller overlevelsesperioden, er ekvivalent med den som kan oppnås ved dosering av konvensjonelle mengder av komponentene i kombinasjonsbehandlingen. Spesielt er synergi ansett å være til stede hvis den konvensjonelle dosen av ZD6474 eller et platina-antitumor-middel eller ioniserende stråling kan reduseres uten skade for én eller flere av graden av respons, responshastigheten, tiden før sykdomsprogresjon og overlevelse-data, spesielt uten skade for varigheten av responsen, men med færre og/eller mindre plagsomme bivirkninger enn de som forekommer når konvensjonelle doser av hver komponent blir anvendt.

Som angitt ovenfor er kombinasjonsbehandlingene av interesse på grunn av deres antiangiogene effekt og/eller vaskulære permeabilitets-effekter. Angiogenese og/eller en økning i vaskulær permeabilitet er til stede ved en rekke sykdomstilstander omfattende kreft (omfattende leukemi, multippelt myelom og lymfom), diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon, lymfødem, endometriose, dysfunksjonen uterin blødning og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon omfattende aldersrelatert makuladegenerasjon. Kombinasjonsbehandlinger som beskrevet over er forventet å være spesielt anvendelige for forebygging og behandling av sykdommer så som kreft og Kaposi's sarkom. Spesielt er slike kombinasjonsbehandlinger forventet fordelaktig for å sinke veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer i for eksempel kolon, bukspyttkjertel, blære, bryst, prostata, lunger og hud. Mer spesielt er kombinasjonsbehandlinger som beskrevet over forventet fordelaktig for å sinke veksten av tumorer ved kolorektal kreft og lungekreft, for eksempel mesoteliom og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Mer spesielt er slike kombinasjonsbehandlinger som beskrevet over forventet å hemme hvilken som helst form for kreft forbundet med VEGF omfattende leukemi, multippelt myelom og lymfom og også, for eksempel å hemme veksten av de primære og tilbakevendende faste tumorer som er forbundet med VEGF, spesielt de tumorer som er betydelig avhengige av VEGF for deres vekst og spredning, omfattende for eksempel visse tumorer i kolon (omfattende rectum), bukspyttkjertel, blære, bryst, prostata, lunge, vulva, hud og spesielt NSCLC.

ZD6474 og et platina- antitumor-middel, eventuelt med ioniserende stråling, er forventet å hemme veksten av de primære og tilbakevendende faste tumorer som er forbundet med VEGF, spesielt de tumorer som er betydelig avhengig av VEGF for deres vekst og spredning.

ZD6474 og platina-antitumor-middel, eventuelt med ioniserende stråling, er forventet å hemme veksten av de primære og tilbakevendende faste tumorer som er forbundet med både VEGF og EGF, spesielt de tumorer som er betydelig avhengige av VEGF og EGF for deres vekst og spredning.

Preparatene beskrevet her kan være i en form egnet for oral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for nasal administrering eller administrering ved inhalering, for eksempel som et pulver eller løsning, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering for eksempel som en salve eller krem, for rektal administrering for eksempel som et suppositorium eller administreringsveien kan være ved direkte injeksjon inn i tumoren eller ved regional levering eller ved lokal levering. I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan ZD6474 av kombinasjonsbehandlingen leveres endoskopisk, intratrakealt, intralesjonalt, perkutant, intravenøst, subkutant, intraperitonealt eller intratumoralt. Fortrinnsvis blir ZD6474 administrert oralt. Generelt kan preparatene beskrevet her fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle tilsetningsmidler. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fordelaktig presentert i enhetsdoseform.

ZD6474 vil normalt administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose i området 10-500 mg pr. kvadratmeter kroppsoverflate til dyret, for eksempel omtrent 0,3-15 mg/kg til et menneske. En enhetsdose i området for eksempel 0,3-15 mg/kg, fortrinnsvis 0,5-5 mg/kg er antatt og dette er normalt en terapeutisk effektiv dose. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 25-500 mg av aktiv bestanddel. Fortrinnsvis blir en daglig dose i området 0,5-5 mg/kg anvendt.

Platina-antitumor-midler kan doseres i henhold til kjente administreringsmetoder og doser.

For eksempel kan cisplatin administreres som en enkel intravenøs infusjon over en periode på 6-8 timer med en dose på 40-120 mg/m<2>hver 3-4 uker. Alternativt kan for eksempel cisplatin administreres som en enkel intravenøs infusjon over en periode på 6-8 timer med en dose på 15-20 mg/m<2>daglig i opptil 5 dager hver 3-4 uker.

For eksempel kan karboplatin administreres som en enkel kortvarig intravenøs infusjon over en periode på 15-60 minutter med en dose på 250-400 mg/m<2>hver 4 uker.

For eksempel kan oxaliplatin administreres ved intravenøs infusjon over en periode på 2-6 timer med en dose på ca. 85 mg/m<2>hver 2 uker.

Dosene og skjemaene kan variere i henhold til den spesielle sykdomstilstand og den totale tilstanden til pasienten. Doser og regimer kan også variere hvis, i tillegg til en kombinasjonsbehandling ifølge foreliggende oppfinnelse, én eller flere ytterligere kjemoterapeutiske midler blir anvendt. Regimet kan bestemmes av legen som behandler en spesiell pasient.

Radioterapi kan administreres i henhold til kjent praksis i klinisk radioterapi. Dosene av ioniserende stråling vil være de kjent for anvendelse i klinisk radioterapi. Strålingsterapien anvendt vil omfatte for eksempel anvendelse av y-stråler, røntgen og/eller målrettet levering av stråling fra radioisotoper. Andre former for DNA-skadende faktorer er også omfattet av foreliggende oppfinnelse så som mikrobølger og UV-bestråling. For eksempel kan røntgen doseres i daglige doser på 1,8-2,0 Gy, 5 dager pr. uke i 5-6 uker. Normalt vil en total fraksjonert dose ligge i området 45-60 Gy. Enkle større doser, for eksempel 5-10 Gy kan administreres som del av en radioterapibehandling. Enkle doser kan administreres intraoperativt. Hyperfraksjonert radioterapi kan anvendes hvorved små doser av røntgenstråler blir administrert regelmessig over et tidsrom, for eksempel 0,1 Gy pr. time over flere dager. Doseområder for radioisotoper varierer sterkt og avhenger av halveringstiden til isotopen, styrken og type av stråling emittert og av opptaket av celler.

Som angitt ovenfor vil størrelsen av dosen av hver terapi som er nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en spesiell sykdomstilstand nødvendigvis variere avhengig av verten som behandles, administreringsveien og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig kan den optimale dose bestemmes av legen som behandler hvilken som helst spesiell pasient. For eksempel kan det være nødvendig eller ønskelig å redusere ovennevnte doser av komponentene av kombinasjonsbehandlingene for å redusere toksisitet.

Foreliggende oppfinnelse angår kombinasjoner av et platina-antitumor-middel med ZD6474 eller med et salt av ZD6474.

Salter av ZD6474 for anvendelse i farmasøytiske preparater vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av ZD6474 og farmasøytisk akseptable salter derav. Slike salter kan dannes med en uorganisk eller organisk base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation. Slike salter med uorganiske eller organiske baser omfatter for eksempel et alkalimetall-salt, så som et natrium- eller kalium-salt, et jordalkalimetall-salt så som et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammonium-salt eller for eksempel et salt med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.

ZD6474 kan syntetiseres i henhold til hvilken som helst av de kjente prosesser for fremstilling av ZD6474. For eksempel kan ZD6474 fremstilles i henhold til hvilken som helst av prosessene beskrevet i WO 01/32651; for eksempel de beskrevet i Eksempler 2(a), 2(b) og 2(c) av WO 01/32651.

Platina-antitumor-midler er kommersielt tilgjengelige.

De følgende tester kan anvendes for å demonstrere aktiviteten til ZD6474 i kombinasjon med et platina-antitumor-middel.

Calu 6 lungekreft xenograft modell

En human lungekreft (NSCLC) xenograft-modell blir anvendt. Atymiske nakne mus blir injisert subkutant (s.c.) med Calu 6 humane tumorceller. Behandling begynner etter 7-10 dager (i et spesielt forsøk 13 dager) når tumorer er etablert (tumorvolum 100-300 mm<3>, i et spesielt forsøk = 200 mm<3>). Grupper av dyr (n = 8 pr. gruppe i et spesielt forsøk, men kunne være 10-12 pr. gruppe) blir randomisert til å motta en enkel behandling med cisplatin (4 mg/kg intraperitonealt (i.p.)) på dagen for randomiseringen eller behandling med ZD6474 (25 - 75 mg/m<2>oralt (p.o.) daglig eller 6,25 - 25 mg/kg p.o. daglig, i et spesielt forsøk 25 mg/kg) hele varigheten av forsøket eller bare medikament-konstituenter. En ytterligere gruppe dyr (n = 8 i et spesielt forsøk, men kunne være 10-12) mottar en kombinasjon av cisplatin og ZD6474, ved anvendelse av samme doser og regimer som anvendt for enkelt-middel behandling. På dager hvor dyr mottok både ZD6474 og cisplatin ble cisplatin administrert 2 timer etter oral dosering med ZD6474.

Dyr i alle grupper blir avlivet når kontrolltumorene når omtrent 2,0 cm<3>eller alternativt på basis av et visst antall doser av behandling mottatt. Tumor-størrelse blir bedømt gjennom hele forsøket ved anvendelse av krumpasser-målinger. Antitumor-effekter blir bestemt ved å sammenligne tumorvekst i medikament-behandlede grupper med tumorvekst i konstituent-behandlede grupper. I tillegg blir virkningene av kombinasjonsbehandling bedømt ved å sammenligne tumorvekst i gruppen dyr som mottar cisplatin pluss ZD6474 med tumorveksten i gruppene hvor dyr mottok enkeltmiddel-terapi alene.

Statistisk betydning ble evaluert ved anvendelse av en én-halet to-prøve t-test.

Resultatene ved anvendelse av cisplatin (4 mg/kg) og ZD6474 (25 mg/kg) er vist i Figur 1.

Veksten av tumorene ble hemmet betydelig mer med kombinasjonen av de to midler ZD6474 (25 mg/kg) og cisplatin (4 mg/kg) enn av cisplatin alene. Effekten av kombinasjonen var også større enn den til ZD6474 alene.

Et analogt forsøk kan anvendes for å undersøke kombinasjonen av ZD6474 og et platina-antitumor-middel med ioniserende stråling.

Claims (8)

1. Anvendelse av 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1 -metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et platina-antitumor-middel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en antikreft-effekt eller antitumor-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske.

2. Anvendelse ifølge krav 1 av4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et platina-antitumor-middel ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å produsere en antikreft-effekt eller antitumor-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske som behandles med ioniserende stråling.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller krav 2 hvor kreften er ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

4. Anvendelse ifølge krav 3 hvor kreften er tumor i kolon (omfattende rectum), bukspyttkjertel, blære, bryst, prostata, lunge, vulva eller hud.

5. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 hvor platina-antitumor-midlet er cisplatin.

6. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 hvor platina-antitumor-midlet er karboplatin.

7. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 hvor platina-antitumor-midlet er oxaliplatin.

8. Farmasøytisk preparat for anvendelse for å produsere en antikreft-effekt eller antitumor-effekt hos et varmblodig dyr så som et menneske som omfatter 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-metoksy-7-(1-metylpiperidin-4-ylmetoksy)kinazolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et platina-antitumor middel, sammen med et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer.