NO331939B1 - Anvendelse av mono- og disakkarid-baserte forbindelser for fremstilling av et farmasøytisk preparat for lindring eller forebygging av infeksiøs sykdom, autoimmun sykdom eller allergisk tilstand - Google Patents

Anvendelse av mono- og disakkarid-baserte forbindelser for fremstilling av et farmasøytisk preparat for lindring eller forebygging av infeksiøs sykdom, autoimmun sykdom eller allergisk tilstand Download PDF

Info

Publication number
NO331939B1
NO331939B1 NO20025543A NO20025543A NO331939B1 NO 331939 B1 NO331939 B1 NO 331939B1 NO 20025543 A NO20025543 A NO 20025543A NO 20025543 A NO20025543 A NO 20025543A NO 331939 B1 NO331939 B1 NO 331939B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
use according
group
independently selected
acyl
compounds
Prior art date
Application number
NO20025543A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025543L (no
NO20025543D0 (no
Inventor
David A Johnson
David H Persing
Richard Thomas Crane
Gary T Elliot
J Terry Ulrich
Michael J Lacy
Jory R Baldridge
Rong Wang
Original Assignee
Corixa Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Corixa Corp filed Critical Corixa Corp
Publication of NO20025543D0 publication Critical patent/NO20025543D0/no
Publication of NO20025543L publication Critical patent/NO20025543L/no
Publication of NO331939B1 publication Critical patent/NO331939B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Det medfødte immunsystemet koordinerer den inflammatoriske responsen til patogenene ved et system som diskriminerer mellom selv og ikke-selv via reseptorer som identifiserer klasser av molekyler syntetisert eksklusivt av mikrober. Disse klassene blir noen ganger referert til som patogenassosiserte molekylære mønstere (PAMP) og innbefatter for eksemepl lipopolysakkarid (LPS), peptidoglykaner, lipotekoinsyrer og bakterielle lipoproteiner (BLP).
LPS er en ofte forekommende ytre celleveggbestanddel fra gram-negative bakterier som blir gjenkjent av det medfødte immunsystemet. Til tross for at den kjemiske strukturen til LPS har vært kjent i en viss tid, har det molekylære grunnlaget for gjenkjenning av LPS av serumproteiner og/eller celler først i den senere tid begynt å bli bestemt. I en serie av senere rapporter er en familie reseptorer, referert til som Toll-lignende reseptorer (TLR), blitt koplet til potent medfødt immunrespons til LPS og andre mikrobielle komponenter. Alle medlememer av TLR-familien er membran-proteiner som har en enkelt transmembrandomene. De cytoplasmiske domenene omfatter omtrent 200 aminosyrer og har likheter med den cytoplasmiske domenen til IL-1 reseptoren. De ekstracellulære domenene til Toll-familien av proteiner er relativt store (omtrent 550-980 aminosyrer) og kan inneholde multiple ligang-bindende seter.
Viktigheten av TLR i immunresponsens til LPS er blitt spesifikt demonstrert for minst to Toll-lignende reseptorer, Tlr2 og Tlr4. For eksempel viste transfeksjons-studier med embryoniske nyreceller at humant Tlr2 var tilstrekkelig for å utvise responsivitet overfor LPS (Yang et al., Nature 395:248-288 (1998); Kirschning et al J Exp Med. 11:2091-97 (1998)). En sterk respons av LPS så ut til å kreve både LPS-bindende protein (LBP) og CD14, som binder LPS med høy affinitet. Direkte binding av LPS til Tlr2 ble observert ved relativt lav affinitet, og dette tyder på at tilleggs-proteiner kan lette bindingen og/eller aktiveringen av Tlr2 ved LPS in vivo.
Viktigheten av Tlr4 i immunresponsen til LPS ble demonstrert i sammenheng med posisjonskloning i Ips mutante musestammer. To mutante alleler av muse Ips-genet er blitt identifisert, et semidominant allel som oppstår i C3H/HeJ stammen og et andre, resessivt allel som er til stede i C57BL/10ScN og C57BL/10ScCr stammene.5Mus som er homozygote for mutante alleler til Ips, er sensitive overfor infeksjon med Gram-negative bakterier, og er resistente overfor LPS-indusert septisk sjokk. Ips lokuset fra disse stammene ble klonet, og det ble demonstrert at mutasjoner endret muse Tlr4 genet i begge tilfeller (Portorak et al., Science 282:2085-2088 (1998); Qureshi et al., J Exp Med 4:615-625 (1999)). Det ble konkludert fra disse rapportene at Tlr4 var nødvendig for en respons overfor LPS.
Den biologiske aktive endotoksiske sub-strukturelle gruppe ved LPS er lipid A som er et fosforylert, muliplisitet fett-styre-acylert glukosamindisakkarid som virker slik at den forankrer hele strukturen i den ytre membranen av Gram-negative bakterier. Vi har nylig rapportert at de toksiske effektene til Lipid A kan bli lindret ved selektiv kjemisk modifikasjon av lipid A for å danne monofosforyl lipid A forbindelser (MPL® immunstimuleringsmiddel; Corixa Corporation; Seattle, WA). Metoder for å danne og anvende MPL® immunstimuleringsmiddel og strukturelt lignende foribndelser i vaksineadjuvant og andre anvendelser er blitt beskrevet ( se for eksempel US patent nr. 4,436,727; 4,877,611; 4,866,034 og 4,912,094; 4,987,237; Johnson et al., J Med Chem 42:4640-4649 (1999); Ulrich and Myers, in Vaccine Design; The Subunit and Adjuvant Approach; Powell and Newman, Eds.; Plenum: New York, 495-524,1995. Disse og andre referanser demonstrerer spesielt at MPL® immunstimuleringsmiddel og beslektete forbindelser hadde betydelige adjuvantaktiviteter når anvendt i vaksineformuleringer med protein og karbohydratantigener for forsterkning av humoral og/eller cellemediert immunitet til antigenene.
Vi har nylig beskrevet en klasse syntetiske mono- og disakkarid etterlignende molekyler av monofosforyl lipid A, referert til som aminalkylglukosaminidfosfater (AGP), for eksempel i US Ser. Nr. 08/853,826, 09/074,720, 09/439,839 og i PCT/US98/09385. Som monofosforyl lipid A er disse forbindelsene blitt demonstrert å beholde betydelig adjuvant karaktertrekk når formulert med antigener i vaksine-sammensetninger og i tillegg har lignende eller forbedrete toksisitetsprofiler når sammenlignet med monofosforyl lipid A. En betydelig fordel gitt av AGP er at de kan lett produseres i kommersiell skala ved syntetiske metoder.
Til tross for at monofosforyl lipid A og AGP er blitt beskrevet hovedsakelig for
anvendelse i kombinasjon med antigener i vaksineformuleringer, er dets anvendelse som monoterapier i fravær av antigen for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av plante- og dyresykdommer og tilstander, så som infeksiøs sykdom, autoimmunitet og allergier, ikke tidligere blitt rapportert.
Foreliggende oppfinnelse, som et resultat av den voksende forståelsen angående visse mekanismer som ligger til grunn for aktivitetene til monofosforyl lipid A og AGP forbindelser, muliggjør de nye terapeutiske mulighetene beskrevet her.
I et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en effektiv mengde av en eller flere av forbindelsene med formelen:
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor
X er et ledd valgt fra gruppen beståe3nde av -O- og -NH-:
R<1>og R<2>er hver ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-C24)acyl; R3 er et ledd valgt fra gruppen bestående av -H og -P03R<11>R<12>, hvor R<11>og R<12>er hver ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H og (Ci-C4)alkyl; R4 er et ledd valgt fra gruppen bestående av -H, -CH3og -P03R<13>R<14>, hvor R<13>ogR14er hver ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H og (Ci-C4)alkyl; og Y er en rest valgt fra gruppen bestående av hvor angivelsene n, m, p og q er hver uavhengig et tall fra 0 til 6;R<5>er (C2-C24)acyl; R6 og R<7>er ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og CH3; R8 og R<9>er ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, (Ci-C4)alkoksy, -P03H2, -OP03H2>-S03H, -OS03H, -NR<15>R<16>, -SR<15>, -CN, -N02>-CHO, -C02R<15>, - CONR<15>R<16>, -P03R<15>R<16>, -OP03R<15>R<16>, -S03R<15>og -OS03R<15>hvor R<15>og R16 er hver ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og (Ci-C4)alkyl;
og
med den forutsetning at når R<3>er-P03R11r<12>, erR4 forskjellig fra -P03R13R14, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for lindring eller vesentlig forebygging av en infeksiøs sykdom, autoimmun sykdom eller allergisk tilstand i et individ som trenger det, i det en eller flere av forbindelsene administreres i fravær av eksogent antigen.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1 er en graf som angir uspesifikk beskyttelse av mus overfor letal influensaeksponering etter eller samtidig med monofosforyl lipid A (MPL) administrering. Figur 2 er en graf som angir de kliniske symptomene etter intranasal administrering av L-Seryl aminoalkylglukosaminidfosfater (AGP) til mus. Figur 3 er en graf som angir de kliniske symptomene etter L-Seryl adminoalkylglukosaminidfosfater (AGP) monoterapi og eksponering for influensa. Figurene 4-6 er grafer som angir cytokininduksjon av RC522 sammenlignet med MPL i over natt fullblodkulturer fra tre humane donorer (henholdsvis donorene
A-C).
Figur 7 er grafer som angir cytokininduksjon av RC522 sammenlignet med MPL i korttids fullbodkulturer fra donor A. Figur 8 er grafer som angir cytokininduksjon av RC522 sammenlignet med MPL i murin (Balb/c og C3H/HEJ) miltkulturer. Figur 9 er grafer som angir cytokininduksjon av RC529 og RC522 sammenlignet med MPL i humane perifere blodmononukleære celler (PBMC).
ILLUSTRERENDE PROFYLAKTISKE OG TERAPEUTISKE ANVENDELSER
Foreliggende oppfinnelse vedrører i korte trekk anvendelse av mono- og disakkarid-baserte forbindelser for fremstilling av et farmasøytisk preparat for lindring eller forebygging av infeksiøs sykdom, autoimmun sykdom eller allergisk tilstand.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, for lindring eller vesentlig forebygging av en bakteriell eller viral infeksjon, for lindring eller vesentlig forebygging av pneumoni idet nevnte individ er en HIV-positiv pasient.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 2, for lindring eller vesentlig forebygging av en kronisk infeksjon. Idet nevnte individ er et immunokromprimert individ.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 6, hvor nevnte individ er et individ med kronisk obstruktiv lungesykdom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, for lindring eller vesentlig forebygging av en autoimmun sykdom valgt fra gruppen bestående av inflammatorisk tarmsykdom, reumatoid artritt, kronisk artritt, multiple sklerose og psoriasis. Idet nevnte autoimmune sykdom er inflammatorisk tarmsykdom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, for lindring eller vesentlig forebygging av en allergisk sykdom valgt fra gruppen bestående av astma, topisk dermatitt, sesongmessig allergisk forstyrrelse og kronisk rhinosinutitis.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge kravene 1-10, hvori minst to av nevnte R1, R2 og R5 er valgt fra gruppen bestående av (C2-C6)acyl. Idet to av nevnte R1, R2 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-C6)acyl og det totale antallet karbonatomer i R1, R2 og R5 er fra omtrent 6 til omtrent 22. Videre idet to av nevnte R1, R2 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-C6)acyl og det totale antallet karbonatomer i R1, R2 og R5 er fra omtrent 12 til omtrent 18.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse idet minst to av nevnte R1, R2 og R5 er valgt fra gruppen bestående av (C2-C6)acyl. Idet to av nevnte R1, R2 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-C6)acyl og det totale antallet karbonatomer i R1, R2 og R5 er fra omtrent 6 til omtrent 22. Videre, idet to av nevnte R1, R2 og R5 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-C6)acyl og det totale antallet karbonatomer i R1, R2 og R5 er fra omtrent 12 til omtrent 18.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori R1, R2 og R5 er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C12-C24)acyl med den forutsetningen at det totale antallet karbonatomer i R1, R2 og R5 er fra omtrent 44 til omtrent 60. Idet nevnte totale antall karbonatomer er fra omtrent 46 til omtrent 52.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori R1, R2 og R5 er uavhengig valgt fra (C7-C11 )acyl. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 10, hvori R1, R2 og R5 er uavhengig valgt fra (C7-C11 )acyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -10, hvori X og Z er begge -0-. Videre idet nevnte forbindelse administreres i nevnte individ ved en vei valgt fra gruppen bestående av parenteral, oral, intravenøs, infusjon, intranasal, inhalering, transdermal og transdmukosal administrering. Videre, idet nevnte forbindelse administreres intranasalt. Videre, idet forbindelsen eller forbindelser er administrert i form av farmasøytisk akseptable salter. Videre, hvori forbindelsen eller forbindelser administreres i form av en sammensetning som videre omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Videre, hvori forbindelsen eller forbindelser er administrert i form av en vandig sammensetning som omfatter vann og en eller flere overflateaktive midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 26, hvori nevnte en eller flere overflateaktive midler er valgt fra gruppen bestående av dimyristoylfosfatidylglycerol (DPMG), dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG), distearoylfosfatidylglycerol (DSPG), dimyristoylfosfatidylkolin (DPMC), dipalmitoylfosfatidylkolin (DPPC), distearoylfosfatidylkolin (DSPC); dimyristoylfosfatidinsyre (DPMA), dipalmitoylfosfatidinsyre (DPPA), distearoylfosfatidinsyre (DSPA), dimyristoylfosfatidyletanolamin (DPME), dipalmitoylfosfatidyletanolamin (DPPE) og distearoylfosfatidyletanolamin (DSPE). Idet det molare forholdet mellom nevnte forbindelse eller forbindelser og overflateaktivt middel er fra omtrent 10:1 til omtrent 1:10.
På grunn av viktigheten av TLR-mediert signalisering i medfødt immunrespons overfor mikrobiell eksponering, fører evnen til å stimulere slike reaksjonsveier selektivt og med minimal toksisitet til en viktig metode for profylaktisk og/eller terapeutiske behandlingsmodaliteter overfor en rekke innfeksiøse midler.
Anvendelsene heri er for vesentlig hvilken som helst type av infeksiøst midler, inkludert bakterier, vimser, parasitter og sopp. Det farmasøytiske preparatet som fremstilles heri er nyttig for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av bakterielle infeksjoner fra arter Pseudomonas, Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Candida, Staphylococci, Streptococci, Chlamydia, Mycoplasma og en mengde andre. Illustrerende virale betingelser som kan bli behandlet innbefatter de som blir forårsaket for eksempel av inflluensaviruser, adenoviruser, parainfluensaviruser, rinoviruser, respiratoriske syncytialviruser (RSV), herpesviruser, cytomegaloviruser, hepatittviruser, f.eks. hepatitt B og C vimser og andre. Illustrerende sopp innbefatter for eksempel Aspergillis, Candida albicans, Cryotococcus neo formans, Coccidioides immitus og andre.
Det farmasøytiske preparatet som fremstilles heri kan anvendes for behandling av individer, spesielt immunkompromitterte individer som har utviklet eller som har risiko for å utvikle infeksjoner, så som nosokomialbakterielle og virale infeksjoner. Omtrent 2 millioner av 40 millioner individer som innlegges i sykehus hvert år, utvikler nosokomialinfeksjon i løpet av oppholdet, og omtrent 1% av disse, eller omtrernt 400,000 pasienter, utvikler nosokomial pneumoni, og mer enn 7000 av disse dør. Dette gjør nosokomial pneumoni til hoveddødsårsaken når det gjelder infeksjoner oppnådd i sykehus.
Det farmasøytiske preparatet som fremstilles heri kan anvendes for profylaktisk behandling for immunkompromitterte pasienter, så som HIV-positive pasienter, som har utviklet eller som har risiko for utvikling av pneumoni fra enten en opportunistisk infeksjon eller fra reaktivering av en undertrykt eller latent infeksjon. I 1992 ble omtrent 20,000 tilfeller av pneumocystisk karinii-infeksjoner hos AIDS- pasienter rapportert i USA alene. I tillegg får 60-70% av alle AIDS-paisenter P. karinii i løpet av en viss tid i løpet av deres sykdom.
Det farmasøytiske preparatet som fremstilles heri kan anvendes for behandling av andre pasientpopulasjoner som kan være immunkompromitterte og/eller som har risiko for utvikling av infeksiøse sykdommer, inkludert for eksempel pasienter med cystisk fibrose, kronisk obstruktiv lungesykdom og andre immunkompromitterte og/eller pasienter i institusjoner.
Det er heri demonstrert at på forhånd eksponert administrering av et farmasøytisk preparat som fremstilles heri til immunkompromitterte mus, tilveiebringer signifikant profylaktisk beskyttelse overfor infeksjon med pneumocystisk karinii. (Se eksempel 1).
Det farmasøytiske preparatet som fremstilles heri kan anvendes for behandling, lindring eller vesentlig forebygging av allergiske forstyrrelser og tilstander, så som sinusitt, kronisk rinosinusitt, astma, atopisk dermatitt og psoriasis. Denne metoden er basert i det minste delvis på evnen som mono- og disakkarid-forbindelser har til å aktivere produksjonen av cytokiner fra målceller som kan konkurrere med stereotypiske allergisk-type cytokinresponser kjennetegnet ved IL-4 produksjon eller hyperresponsivitet overfor IL-4 aktivitet. Administrering av visse mono- og disakkarid-forbindelser resulterer i IFN-gamma og IL-12 ekspresjon fra antigenprosesserende og presenterende celler, samt andre celler som resulterer i nedregulering av cytokiner assosiert med allergiske responser så som IL-4, 5, 6, 10 og 13.
Det farmasøytiske preparatet som fremstilles heri kan anvendes for behandling av autoimmune sykdommer og tilstander. Mono- og disakkarid-forbindelsene vil typisk bli valgt fra de som har evne til antagonisering, inhibering eller på annen måte negatiavt modulere en eller flere Toll-lignende reseptorer, spesielt Tlr2 og/eller Tlr4, så som en autoimmun respons assosiert med en gitt tilstand for lindring eller vesentlig forebygging. Det farmasøytiske preparatet som fremstilles heri kan anvendes for behandling av tilstander så som inflammatorisk tarmsykdom, reumatoid artritt, kronisk artritt, multippel sklerose og psoriasis.
Uten å ønske å være bundet til noen teori, er det antatt at effektiviteten ved de profylaktiske og terapeutiske applikasjonene beskrevet ovenfor, er basert på i det minste delvis innbefatning av mono- og disakkarid-forbindelsene for modulering av Toll-lignende reseptoraktivitet. Spesielt Toll-lignende reseptorer Tlr2, Tlr4 og andre er antatt å bli spesifikt aktivert, konkurrerende inhibert eller på annen måte påvirket av ikke-toksiske LPS derivater og etterligninger beskrevet heri. Metodene angitt ovenfor tilveiebringer følgelig kraftfulle og selektive metoder for modulering av medfødte immunresponsreaksjonsveier i dyr uten å gi opphav til toksisiteter som ofte oppstår med native bakterielle komponenter som normalt stimulerer disse reaksjonsveiene.
ILLUSTRERENDE MONO- OG DISAKKARID-FORBINDELSER
Illustrerende mono- eller disakkarid-forbindelser som kan anvendes i ovennevnte profylaktiske og teraputiske applikasjoner omfatter forbindelser med formelen angitt i krav 1.1 den generelle formelen er konfigurasjonen til 3' stereogene sentere hvortil de normale fettsyreacylresidiene er koplet, er R eller S, men fortrinnsvis R. Stereokjemien til karbonatomene hvortil R6 og R7 er koplet, kan være R eller S. Alle stereisomerer, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav er betraktet å høre inn under rammen av foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" er ment å innbefatte salter av aktive forbindelser som blir fremstilt med relativt ikke-toksiske syrer eller baser, avhengig av de bestemte substituentene som finnes på forbindelsene beskrevet heri. Når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder relativt sure funksjonaliteter, kan baseaddisjonssaltene bli oppnådd ved kontakting av den nøytrale formen av slike forbindelser med en tilstrekkelig mengde av ønsket base, enten alene eller i et egnet inert løsningsmiddel. Eksempler på farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter innbefatter natrium, kalium, kalsium, ammonium, organisk amino eller magnesiumsalt, eller et lignende salt. Når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder relativt basiske funksjonaliteter, kan syreaddisjonssalter bli oppnådd ved kontakting av den nøytrale formen av slike forbindelser med en tilstrekkelig mengde av ønsket syre, enten alene eller i et egnet inert løsningsmiddel. Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter linnbefatter de som er avledet fra uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, karbonsyre, monohydrogenkarbonsyre, fosforsyre, mononydrogenfosforsyre, dihydrogenfosforsyre, svovelsyre, monohydrogensvovelsyre, hydrojodsyre eller fosforsyrer og lignende, samt salter avledet fra relativt ikke-toksiske organiske syrer som saltsyre, propionsyre, isosmørsyre, maleinsyre, malonsyre, benzosyre, jodsyre, suberinsyre, fumarsyre, melkesyre, mandelsyre, ftalinsyre, benzensulfonsyre, p-tolylsulfonsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre og lignende. Også innbefattet er salter av aminosyrer så som arginat og lignende, og salter av organiske syrer som glukuronsyre eller galakturonsyrer og lignende ( se for eksempel Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66, 1-19, 1977). Visse spesifikke forbindelser heri inneholder både basiske og sure funksjonaliteter som muliggjør at forbindelsene blir omdannet til deres base eller syreaddisjonssalter.
De nøytrale formene av forbindelsene kan bli regenerert ved kontakting av saltet med en base eller en syre og isolering av opphavsforbindelsen på konvensjonell måte. Passformen av forbindelsen er forskjellig fra de forskjellige saltformene i visse fysiske egenskaper, så som oppløselighet i polare løsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalente med opphavsformen av forbindelsen for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser heri kan eksistere i usolvaterte former samt solvaterte former, inkludert hydrerte former. Generelt er de solvaterte formene ekvivalente med de usolvaterte formene. Visse forbindelser heri kan eksistere i multiple krystallinske eller amorfe former. Generelt er alle fysiske formene ekvivalente for anvendelser betraktet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser heri innehar asymmetriske karbonatomer (optiske sentere) eller dobbeltbindinger, rasemater, diastereomerer, geometriske isomerer og individuelle isomerer er alle ment å være omfattet av rammen heri.
Forbindelser heri kan også inneholde unaturlige andeler av atomiske isotoper ved et eller flere av atomene som utgjør slike forbindelser. For eksempel kan forbindelsene bli radiomerket med radiaktive isotoper, så som for eksempel tritium (<3>H) jodin-125 (<125>l) eller karbon-14 (<14>C). Alle isotopiske variasjoner av forbindelsene , enten radioaktive eller ikke, er ment å være omfattet heri.
Mono- og disakkarid-forbindelser kan bli fremstilt ved en hvilken som helst egnet metode, og mange av disse er blitt beskrevet. For eksempel er visse forbindelser nyttige i det foreliggende også beskrevet US patent nr. 6,113,918, US patent nr. 6,303,347 og i WO 1998/50399. Andre forbindelser kan bli fremstilt på en måte som ligner den beskrevet for RC-552 (L34) i US pantet nr. 6,013,640. Ytterligere andre forbindelser kan fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i Johnson, et al., J. Med. Chem. 42:4640-4649 (1999), Johnson, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2273-2278 (1999) og PCT/US98/50399. Ytterligere andre forbindelser kan bli fremstilt for eksempel som i US patent nr. 4,436,727; 4,877,611;
4,866,034; 4,912,094; og 4,987,237. Generelt er de syntetiske metodene beskrevet i ovenfor angitte referanser og andre syntesemetoder kjent innenfor fagområdet, anvendbare for fremstilling av disse forbindelsene. For eksempel ved fremstilling av forbindelsere som har forskjellige acylgrupper og substitusjoner, vil fagfolk innenfor dette området vite at konvergente metoder beskrevet heri kan bli modifisert for å anvende alternative acyleringsmidler, eller kan bli initiert med kommersielt tilgjengelige materialer som har hensiktsmessig koplete acylgrupper.
ILLUSTRERENDE FARMASØYTISKE SAMMENSETNINGER OG LEVERING DERAV
De farmasøytiske sammensetningene som fremstilles omfatter en eller flere mono- og disakkarid-forbindelser beskrevet heri i farmasøytisk aksetpable bærere/eksipienter for administrering til en celle, et vev, et dyr eller en plante, enten alene eller i kombinasjon med en eller flere andre modaliteter for terapi. De farmasøytiske sammensetningene kan bli formulert i fravær av eksogent antigen, dvs. blir anvendt i applikasjoner for monoterapi. For mange slike utførelsesformer vil de farmasøytiske sammensetningene omfatte en eller flere monosakkarid-forbindelser beskrevet heri.
Illustrerende bærere for anvendelse ved formulering av de farmasøytiske sammensetningene innbefatter for eksempel olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjoner, vandige sammensetninger med eller uten innlemming av organiske ko-oppløsnings-midler egnete for itnravenøs (IV) anvendelse, liposomerer eller overflateaktivt middel-inneholdende vesikler, mikrosfærer, mikrokuler og mikrosomer, pulvere, tabletter, kapsler, suppositorier, vandige suspensjoner, aerosoler og andre bærere innlysende for fagfolk innenfor dette området.
I visse utførelsesformer vil de farmasøytiske sammensetningene omfatte en eller flere buffere ( f. eks. naturlig bufret saltvann eller fosfatbufret saltvann), karbohydrater ( f. eks. glukose, mannose, sukrose eller dekstraner), mannitol, proteiner, polypeptider eller aminosyrer så som glycin, antioksidanter, bakteriostater, gelateringsmidler så som EDTA eller glutation, adjuvants { f. eks. aluminiumhydroksid), oppløsningsmidler som gjør formuleringen isotonisk, hypotonisk eller svakt hypertonisk med blodet til en mottaker, suspenderingsmidler, fortykningsmidler og/eller konserveringsmidler.
For visse applikasjoner vil de vandige formuleringene være foretrukket, og spesielt de som omfatter en effektiv mengde av en eller flere overflateaktive midler. For eksempel kan sammensetningen være i form av en misellær dispersjon som omfatter minst et egnet overflateaktivt middel, f. eks. et fosfolid overflateaktivt middel. Illustrerende eksempler på fosfolipider innbefatter diacylfosfatidylglyceroler, så som dimyristoylfosfatidylglycerol (DPMG), dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG) og distearoylfosfatidylglycerol (DSPG), diacylfosfatidylkoliner, så som dimyristoylfosfatidylkolin (DPMC), dipalmitoylfosfatidylkoliner (DPPC) og distearoylfosfatidylkolin (DSPC); diacylfosfatidinsyrer, så som dimyristoylfosfatidinsyre (DPMA), dipalmitoylfosfatidinsyre (DPPA) og distearoylfosfatidinsyre (DSPA), og diacylfosfatidyletanolaminer så som dimyristoylfosfatidyletanolamin (DPME), dipalmitoylfosfatidyletanolamin (DPPE) og distearoylfosfatidyletanolamin (DSPE). Typisk vil et overflateaktivt middel: mono-/disakkarid-molart forhold i en vandig formulering være fra omtrent 10:1 til omtrent 1:10, mer typisk fra omtrent 5:1 til omtrent 1:5, hvor en hvilken som helst effektiv mengde av overflateaktivt middel kan bli anvendt i en vandig formulering for å være best egnet for de spesifikke hensiktene som er av interesse.
De farmasøytiske sammensetningene som fremstilles kan bli formulert for vesentlig en hvilken som helst administreringsvei, f. eks.. injeksjon, inhalering ved orale eller intranasale veier, rektal, vaginal eller intratraseal innstillering, injeksjon eller transdermale og transmukosale veier og lignende. På denne måten kan terapeutiske effekter oppnåbare for eksempel være systemisk, lokal, vevsspesifikk ovs., avhengig av de spesifikke behovene for en gitt applikasjon.
Illustrerende formuleringer kan bli dannet og administrert parenteralt, dvs., intraperitonealt, subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Et illustrerende eksempel på en bærer for intravenøs anvendelse innbefatter en blanding av 10% USP etanol, 40% USP propylenglykol eller polyetylenglykol 600, og balanse av USP vann for injeksjon (WFI). Andre illustrerende bærere innbefatter 10% USP etanol og USP WFI; 0,01-0,1%, trietanolamin i USP WFI; eller 0,01-0,1% trietanolamin i USP WFI; eller 0,01-02,% dipalmitoyldifosfatidylkolin i USP WFI; og 1-10% skualen eller parenteral vegetabilsk olje-i-vann emulsjon. Farmasøytisk akeptable parenterale løsningsmidler vil generelt bli valgt slik at de tilveiebringer en løsning eller dispersjon som kan bli filtrert gjennom et 0,22 mikronfilter uten å fjerne det aktive ingredienset.
Illustrerende eksempler på bærere for subkutan eller intramuskulær anvendelse innbefatter fosfatbufret saltvann (PBS) løsning, 5% dekstrose i WFI og 0,01-01% trietanolamin i 5% dekstrose eller 0,9% natriumklorid i USP WFI, eller en 1 til 2 eller 1 til 4 blanding av 10% USP etanol, 40% propylenglykol og balanse med akseptabel isotonisk løsning så som 5% dekstrose eller 0,9% natriumklorid; eller 0,01-02% diplamitoyldifosfatidylkolin i USP WFI og 1 til 10% skualen eller parenterale vegetabilske olje-i-vann emulsjoner.
Eksempler på bærere for administrering via slimhinneoverflatene avhenger av den spesielle veien, f. eks. oral, sublingual intranasal osv. Når administrert oralt, innbefatter illustrerende eksempler farmasøytiske kvaliteter av mannitol, stivelse, laktose, magnesiumstearat, natriumsakkarid, cellulose, magnesiumkarbonat og lignende, idet mannitol er foretrukket. Når administrert intranasalt, utgjør illustrerende eksempler polytylenglykol, fosfolipider, glykoler og glykolipider, sukrose og/eller metylcellulose, pulverformige suspensjoner med eller uten bulkmidler så som laktose og konserveringsmidler så som benzalkoniumklorid, EDTA. I en spesielt illustrerende utførelseform blir fosfolipid 1,2 dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfokolin (DPPC) anvendt som en itonisk vandig bærer ved omtrent 0,01-0,2% for intranasal administrering av forbindelsen heri i en konsentrasjon på omtrent 0,1-3,0 mg/ml.
Når administrert ved inhalering, innbefatter illustrerende bærere polyetylenglykol eller glykoler, DPPC, metylcellulose, pulverformige dispergeringsmidler og konserveringsmidler, idet polyetylenglykoler og DPPC er foretrukket. I mange tilfeller vil det være foretrukket at mono- eller disakkarid-forbindelsene er i en forstøvet form når administrert ved inhalering. For å illustrere, kan leveringen være ved anvendelse av en enket-anvendelse leveringsinnretning, en støvforstøver, en puste-aktivert pulverformig inhalator, en aerosol oppmålt-dose inhalator (MDI) eller hvilke som helst andre av de mange forstøverleverings-innretninger som er tilgjengelige innenfor fagområdet. I tillegg kan støvrør eller direkte administrering gjennom endotrachealrør også bli anvendt. Levering via en intratracheal nasofaryngeal metode vil være effektivt for visse indikasjoner.
Fagfolk vil vite at ovennevnte beskrivelse er illustrerende og ikke uttømmende. Selvfølgelig kan mange ytterligere formuleringsteknikker og farmasøytisk akseptable eksipienter og bærerløsninger være velkjente for fagfolk innenfor dette området, som ved utvikling av egnete doserings- og behandlingsregimer for anvendelse av de bestemte sammensetningene beskrevet heri ved forskjellige behandlingsregimer.
Forbindelsene kan bli vurdert i forskjellige analyseformatere for å identifisere og velge de som har karaktertrekk som er best egnete for en gitt applikasjon ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan dyremodeller bli anvendt for identifisering og vurdering av profiler for cytokinfrigjøring inn i systemisk sirkulering etter administrering av en mono- og/eller disakkarid-forbindelse. I tillegg eksisterer forskjellige in vitro og in vivo modeller for undersøkelse av forandringer i et eller flere aspekter av en immunrespons overfor forskjellige antigene komponenter for å identifisere forbindelsene som er mest egnete for å utløse en spesifikk immunrespons av interesse. For eksempel kan en forbindelse bli kontaktet med målceller, så som makrofager, dendrittceller eller Lagerhans celler in vitro, og utviklete cytokiner kan bli målt. I tillegg kan områder for genekspresjon bli anvendt for å identifisere spesifikke reaksjonsveier som blir aktivert eller inhibert av et bestemt mono- eller disakkarid av interesse.
Det er underforstått at om ønskelig kan forbindelsene bli administrert i kombinasjon med andre terapeutiske modaliteter, så som antimikrobielle, antivirale og antisoppforbindelser ved terapier, forskjellige DNA-baserte terapeutiske stoffer, RNA-baserte terapeutiske stoffer, polypeptidbaserte-terapeutiske stoffer og/eller med andre imnmuneffektorer. Spesielt kan også en hvilken som helst annen komponent bli inkludert forutsatt at den ytterligere komponenten(e) ikke forårsaker en signifikant negativ effekt ved kontakt med målceller eller målvev. Sammensetningene kan følgelig bli levert sammen med forskjellige andre midler etter behov eller ønskelig for de spesifikke utførelsesformene ifølge oppfinnelsen som kommer i betraktning.
For å illustrere, kan de farmasøytiske sammensetningene innbefatte, eller bli anvendt sammen med, DNA kodende for en eller flere terapeutiske proteiner, antisens RNA, ribozymer eller lignende. DNA kan være til stede innnefor hvilke som helst av de forskjellige leveringssystemene kjent for fagfolk innenfor dette området som innbefatter nukleinsyreekspresjonssystemer, bakterier og virale ekspresjonssystemer. En mengde genleveringsteknikker er velkjente innenfor fagområdet, og disse er beskrevet av Rolland, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 75:143-198, 1998, og referansene sitert deri. Hensiktsmessige nukleinsyreekspresjonssystemer inneholdende nødvendige DNA sekvenser for ekspresjon i pasienten (så som en egnet promoter og termineringssignal). DNA kan bli introdusert ved anvendelse av et viralt ekspresjonssystem ( f. eks. vaksinia eller andre poksvirus, retrovirus eller adenovirus), som kan involvere anvendelse av et ikke-patogent (defekt) replikasjonskompetent virus. Egnete systemer er for eksempel beskrevet i Fisher-Hoch et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 86:317-321, 1989; Flexner et al., Ann. NY. Acad. Sei. 569:86-103,1989; Flexner et al., Vaccine 8:17-21, 1990; US patent nr. 4,603,112, 4,769,330 og 5,017,487, WO 89/01973; US patent nr. 4,772,127, GB 2,200,651; EP 0,345,242; WO 91/02805; Berkner, Biotechniques 6:616-627, 1988; Rosenthal et al., Science 252:^- 434,1991; Kolls et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 97:215-219, 1994; Kass-Eisler et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 90:11498-11502, 1993; Gusman et al., Circulation 88:2838-2848, 1993; og Gusman et al., Cir. Res. 73:1202-1207, 1993. Teknikker for inkorporering av DNA inn i slike ekspresjonssystemer er velkjente for fagfolk ijnnenfor dette området.
DNA kan også være "nakent", som for eksempel beskrevet i Ulmer et al., Science 259:1745-1749, 1993 og beskrevet av Cohen, Science 259:1691-1692, 1993. Opptak av nakent DNA kan bli øket ved belegging av DNA på biodegraderbare kuler som blir effektivt transportert inn i cellene. Det er innlysende at en farmasøytisk sammensetning kan omfatte både et polynukleotid og en protein-komponent.
Hvilke som helst av forskjellige ytterligere immunstimulerende midler kan bli inkludert i sammensetningene heri. For eksempel, hver cytokiner, så som GM-CSF, interferoner eller interleukiner for ytterligere å modulere en immunrespons av interesse. For eksempel kan i visse utførelsesformer mange ytterligere komponenter blir inkludert i sammensetningene for å ytterligere forsterke induksjonen av høye nivåer av Th1-type cytokiner ( f. eks.. IFN-y, TNFa, IL-2 og IL-12). Alternativt eller i tillegg kan høye nivåer av Th2-type cytokiner ( f. eks. IL-4, IL-5, IL-6 og IL-10) være ønskelig forvisse terapeutiske applikasjoner. Nivåer av disse cytokiner kan lett bli vurdert ved anvendelse av standardanalyser. For en oversikt av familien av cytoiner, se Mosmann and Coffman, Ann. Rev. Immunol. 7:145-173, 1989.
Illustrerende sammensetninger for anvendelse med induksjon av Th1-type cytokiner innbefatter for eksempel en kombinasjon av CpG-inneholdende oligonukleotider (hvor CpG dinukleotidet er umetylert) som beskrevet for eksempel i WO 96/02555, WO 98/33488 og US patent nr. 6,008,200 og 5,856,462. Immunstimulerende DNA sekvenser er også beskrevet for eksempel av Sato et al., Science 273:352, 1996. Andre egnete immunstimulerende midler innbefatter saponiner, så som QS21 (Aquila Biopharmaceuticals, Inc. Framingham, MA), og beslektete saponinderivater og etterligninger derav.
Andre illustrerende immunstimulerende midler som kan bli anvendt i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, innbefatter Montanide ISA 720 (Seppic, France), SAF (Chiron, California, United States), ISCOMS (CSL), MF-59 (Chiron), SBAS-serier av adjuvants { f. eks. SBAS-2 eller SBAS-4, tilgjengelig fra SmithKline Beecham, Rixensart, Belgia) og Enhanzyn™ immunstimulerende midler (Corixa, Hamilton. MT. Polyoksyetyleneter immunstimulerende midler som beskrevet i
WO 99/52549A1.
GENERELLE DEFINISJONER:
Som anvendt heri, er "en effektiv mengde" den mengden som viser en respons over og høyere enn bærer eller negative kontroller. Som diskutert ovenfor, vil den nøyaktige doseringen av preparatene heri som blir administrert til en pasient, avhenge av administreirngsvei, den farmasøytiske sammensetningen og pasienten.
Angivelsen "farmasøytisk akseptabel" refererer til molekylære grupper og sammensetninger som ikke danner en allergisk eller lignende uønsket reaksjon når administrert itl et menneske.
Som anvendt heri, innbefatter "bærer" eller "eksipient" en hvilken som helst og alle løsningsmidler, dispersjonsmedium, bærere, belegg, fortynningsmidler, antibakterielle midler og antisoppmidler, isotoniske og absorpsjonsforsinkende midler, buffere, bærerløsninger, suspensjoner, kolloider og lignende. Anvendelse av et slikt medium og midler for farmasøytisk aktive forbindelser er velkjent innenfor fagområdet. Med unntakelse av et visst kommersielt medium eller middel, er inkompatibelt med det aktive ingredienset, kommer dets anvendelse i de terapeutiske sammensetningene i betraktning.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1
BESKYTTELSE OVEREFOR P. CARINII INFEKSJON VED PROFYLAKTISK
ADMINISTRERING AV MONOFOSFORYL LIPID A
Mus ble forbehandlet med L3T4 anti-CD4 antistoff i minimum 2 uker
(2 injeksjoner/uke, 0,2 mg/injeksjon) eller helt til perifer CD4 telling ble redusert med minst omtrent 50%.
En vandig formulering ble dannet inneholdende 1 mg/ml 3-O-deacylert
monofosforyl lipid A og 108 ug/ml overflateaktivt middel DPPC i vann. Formuleringen ble administrert intratrachealt via en liten kanyle ved -24 timer og deretter to ganger pr. uke i den gjenværende studien. Konsentrasjoner administrert er indikert nedenfor i tabell 1. En million P. carinii ble inokulert intratrachealt på dag 0. To behandlinger hver uke ble fortsatt i 7 uker, og lunger ble fjernet og uttrykk ble rammet. Objektglass ble farvet med Giemsa og sølv og registrert for tilstedeværelse av P. carinii som følger.
Resultatene av disse eksperimentene er oppsummert nedenfor i tabell 1:
Denne studien ble gjentatt, og følgende resultater ble oppnådd (tabell 2):
Disse resultatene demonstrerer at lungelevering av monofosforyl lipid A fremmer uspesifikk motstand mot infeksjon av pneumocystisk carinii i immunkompromerte mus. Inhalering av monofosforyl lipid A førte til aktivering av lokale (og distale) medfødte immunresponser som resulterte i forsterket uspesifikk beskyttelse. Monofosforyl lipid A medierte denne beskyttelsen primært gjennom aktivering av antigenpresenterende celler som fører til øket fagocytisk aktivitet og frigjøring av immunstimulatoriske cytokiner. FACS analyser av cellespyling fra lungene utviste markører for aktiverte neutrofiler, men var ikke ubetydelig for innførsel av leukocyter karakteristisk for en massiv inflammatorisk respons (ARDS). Analyser av miltceller viste negativ ekspresjon av CD11b eller CD60, og tyder på at monofosforyl lipid A formuleringer og effekter i denne søknaden ikke var systemiske, men var henvist til lungen.
EKSEMPEL 2
BESKYTTELSE MOT DØDELIG INFLUENSAEKSPONERING VED PROFYLAKTISK
ADMINISTRERING AV MONOFOSFORYL LIPID A
En dose på 20^g monofosforyl lipid A (MPL) ble gitt til grupper av hunn BALB/c mus ved intranasal (i. n.) administrering enten 2 dager før eller dagen for letal influensaeksponering. Alle musene ble eksponert med omtrent 2 LD50infeksiøse influensa A/H K/68 administrert i.n. Dødelighet ble registrert i 21 dager etter eksponering for influensa. Resultater av disse eksperimentene er presentert i figur 1. Disse data demonstrerer at intranasal levering av monofosforyl lipid A fremmer uspesifikk motstand mot infeksjon ved letal influensaeksponering i mus.
EKSEMPEL 3
KLINISKE SYMPTOMER ETTER INTRANASAL ADMINISTRERING AV L-SERYL
AM INALKYLG LU KOSAMINIDFOS FATE R (AG P)
En serie L-seryl aminoalkylglukosaminidfosfat-forbindelser (AGP) ble dannet som beskrevedt i US patent nr. 6,113,918, utstedt 5. september 2000, og i US patent nr. 6,303,347, inngitt 12. november 1999.
En dose på 20 ug L-seryl AGP (RC-526, RC-554, RC-555, RC-537, RC-527, C-538, RC-560, RC-512 og kun bærer) ble gitt til grupper av hunn BALB/c mus ved intranasal (i.n.) administrering. I løpet av de innledende 4 dagene etter AGP administrering ble mus registrert fortre subjektive indikatorer på sykdom { dvs. sykdomsindeks) inkludert observering av rufsete pels, trukket positur og tung pust. Resultatene av disse eksperimentene er presentert i figur 2. Disse data indikerer at i.n. administrering av RC-537, RC-527, RC-538 og RC-560 induserer en viss toksisitet i mus ved den angitte dosen på 20^g.
EKSEMPEL 4
KLINISKE SYMPTOMER ETTER INTRANASAL ADMINISTERING AV L-SERYL AMINALKYLGLUKOSAMINIDFOSFATER (AGP) OG INFLUENSAEKSPONERING
En dose på 20 \ ig L-seryl AGP (RC-526, RC-554, RC-555, RC-537, RC-527,
RC-538, RC-560, RC-512 og kun bærer) ble gitt til grupper av hunn BALB/c mus ved intranasal (i.n.) administrering 2 dager før eller dagen for letal influensaeksponering. Alle mus ble ekspoenrt med omtrent 2 LD50infeksiøs influensa A/HK/68 administrert i.n. Sykdomsindeksen (rufsete pels, kroket positur og tung pust) ble registrert i løpet av dagene 4-19 etter eksponering for influensa. Vekttap og dødelighet ble registrert i 21 dager etter eksponering for influlensa. Resultatene av disse eksperimentene er presentert i figur 3.
Disse data demonstrerer effektiviteten av AGP forbindelsene RC-538, RC-560 og RC-512 for tilveiebringing av vesentlig beskyttelse mot eksponering for influensa.
EKSEMPEL 5
SAMMENLIGNING AV RC552 OG MPL VED ANVENDELSE AV HUMANE
FULLBLODKULTURER OG MUSEMILTKULTURER
Dette eksemplet beskriver cytokininduksjon til syntetisk lipid A forbindelse RC552 sammenlignet med modifisert naturlig forbindelse monofosforyl lipid A (MPL) ved anvendelse av humane fullblodkulturer og musesplenocytkultur.
Lipid A forbindelser ble testet ved gjenoppretting i 0,2% trietanolamin i sterilt vann for irrigasjon og inkubert ved 56°C og sonikert i 2x 10 minutter ved 37°C.
LPS 055B5 (Sigma-Aldrich; St. Louis, MO) ble fortynnet inn i PBS.
Forbindelser ble tilsatt til 450 |xl humant fullblod og inkubert ved agitasjon i 5 til 24 timer. Tre donorer ble valgt (figurene 4-6, donorene A-C). Supernatanter ble samlet ved sentrifugering og fortynnet til 1/2 med et likt volum PBS. (Denne fortynnignen ble ikke betraktet som en fortynningsfaktor for cytokinberegninger). Cytokinutvikling ble målt ved ELISA (R&D Systems; Minneapolis, MN) ved anvendelse av det nødvendige volumet av supernatant i full lengde eller fortynnet så mye som ti ganger.
BALB/c, DBA/2 og C3H/HEJ mus ble oppnådd fra Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Milter ble tatt ut fra mus mellom 2PM og 3PM, og separate enkeltcelle-suspensjoner ble oppnådd for hver musestamme. Røde blodceller ble lysert ved anvendelse av Tris-ammoniumkloridløsning (Sigma-Aldrich), cellene ble vasket og opptelt ved anvendelse av Trypan Blue (Sigma-Aldrich) eksklusjon. En million splenocyter ble dyrket pr. brønn i 1,0 ml kulturmedium. Miltkulturmedium (SCM) ble angitt for 5 dager eller lengre kulturer av musesplenocyter og besto av RPM11640 (Sigma-Aldrich) supplementert til 5% med fetalt bevint serum (HyClone; Logan, UT), 100 ug/ml. Gentamicin (Sigma-Aldrich), 250 ng/ml amfotericin (In Vitrogen Life Techologies; Carlsbad, California), 1x ITS (bovin insulin 500 ng/ml, human transføring 500 ng/mlg, natriumselenitt 250 ng/ml, Sigma), beta-merkaptoetanol 43 nm (Sigma-Aldrich) purivinsyre 1 mm (Sigma-Aldrich), HEPES 10 mm (Sigma-Aldrich), Data fra disse eksperimentene er presentert heri i figur 8.
Ved anvendelse av humane fullblodkulturer ble fire cytokiner målt: IL-10, MIP-1 beta, TNF alfa og IL-8. To donorer ble testet en gang og en donor ble testet to ganger. Det er å bemerke at donoren som ble testet to ganger, hadde en meget høy bakgrunn TNF alfa i en test, men meget lav bakgrunn TNF alfa en måned senere. Tidsforløpet for kulturen er derimot signifikant. Høy bakgrunn TNF alfa ble oppnådd med en 5,5 timer kultur, og TNF alfa med lav bakgrunn ble oppnådd med en over natt, omtrent 24 timer kultur. Til tross for dette selv 5,5 timer-lav bakgrunnskultur var høyere (omtrent 600 pg/ml) enn oppnådd i samme tidligere kulturer (518,2 pg/ml i en 5 t test; 417 pg/ml i en 4 t test; null pg/ml 4 t, lavere responder).
RC552 var lik MPL for utvikling av TNF alfa i to av tre 24 timer kulturer, og en 5,5 time kultur. IL-8 induksjon ved RC552 var derimot forskjellig enn den for MPL i tre av disse tilfellene. IL-8 induksjon til RC552 var mindre for to over natt kulturer sammenlignet med MPL, men høyere enn MPL i en over natt kultur.
For over natt kulturer var IL-10 induksjon ved RC552 mindre enn den for MPL. MIP-1 beta induksjon var mindre i en av 3 tilfeller av over natt kultur.
BALB/c responser og C3H/HEJ responser ble sammenlignet for MPL og RC552. C3H/HEJ mus er genetiske hyporespondere overfor LPS grunnet en mutasjon i toll-reseptor 4.1 disse kulturene ble en oligonukleotidstimulant anvendt som en positiv kontroll for C3H/HEJ kulturer. Dette oligonukleotidet induserer store mengder av IL-6 i BALB/c mus (1000 pg/ml) og i C3H/HEJ mus (488,5 pg/ml). Likeledes ble MIP-1 beta indusert i BALB/c og C3H/HEJ kulturer (589 pg/ml og
554 pg/ml), som IL-10 (342 pg/ml og 609 pg/ml), og TNF alfa (204 pg/ml og 30 pg/ml) i respons til henholdsvis 10 ng/ml MPL eller RC552.
Verken MPL eller RC552 induserte en cytokinrespons ved anvendelse av C3H/HEJ splenocyter. I BALB/c splenocytkulturer ble derimot IL-10, MIP-1 beta, TNF alfa og IL-6 indusert. RC552 induserer mindre MIP-1 beta, TNF alfa og IL-6 enn MPL i samme konsentrasjoner. RC552 induserer meget lite IL-10 (10,4 til 11,6 pg/ml) sammenlignet med MPL (1144,1 til 176,6 pg/ml).
Når testet i en løsning av 0,2% trietanolamin har RC552 en lignende men ikke identisk pro-inflammatorisk profil for TNF alfa induksjon som MPL i to av tre over natt kulturer og en korttidskultur av humant fullblod. Se figurene 4-6 (over natt kulturer for henholdsvis donorene A-C) og figur 7 (korttidskultur for donor A). I tillegg var MIP-1 beta induksjon til RC552 lik i to av tre over natt kulturer. Mindre IL-10 ble indusert av RC552 enn MPL i en over natt kultur. IL-8 induksjon var forskjellig fra den for MPL i alle testete tilfellene.
Ved anvendelse av reseptormanglende mus var det klart at RC552 signaliserer via toll-lignende reseptor 4. Ved anvendelse av BALB/c mus som er lipid A responsive, induserte RC552 en redusert cytokinprofil ved testete konsentrasjoner. Det var interessant at de testete konsentrasjonene var ved den høye enden av et dose-responsforhold, og RC552 induserte noe høyere MIP-1 beta og TNK alfa ved lavere konsentrasjon (10 ng/ml) enn ved høyere testet konsentrasjon (20 ng/ml).
Ved sammenligning av humane og musecytokinprofiler, reduserte syntetiske lipid A forbindelse RC552 kapasiteten for IL-10 induksjon i 2 dager gamle musesplenocytkulturer og i 1 av 3 humane blodkulturer over natt når testet ved høy konsentrasjon av stimuleringsmiddel. Generelt ble mindre TNF alfa indusert i over natt humane blodkulturer ved RC552 enn MPL. Omtrent like TNF alfa-nivåer ble indusert i korttids- (5,5 timer) kulturer av humant blod av RC552 sammenlignet med MPL. Mikroarraydata ved anvendelse av RNA oppnådd fra human makrofag stimulert med RC552 og MPL indikerte tidlig (1 time) TNF alfa RNA for begge forbindelsene, og ingen sen tNF alfa RNA for begge forbindelsene. RC552 induserte derimot meget lite 6 timer TNF alfa i forhold til MPL som hadde målbar 6 timer RNA.
EKSEMPEL 6
RC529 STIMULATORISKE EVNER SAMMENLIGNET MED MPL OG RC552
Dette eksemplet demonstrerer at RC529 har overlegne immunstimulatoriske evner sammenlignet med MPL når vurdert ved IL-6, IL-10 og MIP-1 beta bestemmelse fra humane perifere blodmononukleære celler (PBMC). I kontrast til dette var IL-8 dannelsen lik den til MPL.
PBMC ble lagret i frossen tilstand helt til anvendelse derav. PBMC donor-angivelsen var AD112. PBMC i en tetthet på 6,26 x 10<5>ble sådd ut pr. brønn i en 48 brønn plate i 1,0 ml medium. Mediet besto av RPMI-1640 pluss natriumdikarbonat, 10% fetalt bovint serum, 4 mm glutamin, 100 ng/ml gentamicin og 10 mm HEPES. PBMC ble dyrket i 22 timer ved 37aC i en karbondioksidinkubator. Supernatanter ble høstet og testet med ELISA (R&D Systems) for IL-6, IL-8, IL-10 og MIP-1 beta konsentrasjon. Konsentrasjon av cytokin i supernatantene ble sammenlignet med supernatanter oppnådd fra ustimulerted PBMC dyrket identisk.
Ved testete doser oppnådde RC529 ikke dose-responsivitet ved den laveste dosen for IL-6 eller IL-8. Sammenlignet med MPL induserte RC529 mer IL-6, IL-10 og MIP-1 beta enn MPL. En disakkaridforbindelse, RC552, var generelt intermediær i stimulatorisk evne på massebasis. Se figur 9. Disse data viser at RC529 er en sterk induser av IL-6, IL-10 og MIP-1 beta fra frossen human PBMC.
Patentkrav

Claims (28)

1. Anvendelse av en effektiv mengde av en eller flere av forbindelsene med formelen:
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor X er et ledd valgt fra gruppen bestående av -O- og -NH-: R<1>og R<2>er hver ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-C24)acyl;R<3>er et ledd valgt fra gruppen bestående av -H og -P03R<11>R<12>, hvor R<11>og R<12>er hver ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H og (d-C4)alkyl;R<4>er et ledd valgt fra gruppen bestående av -H, -CH3og -P03R<13>R<14>, hvor R<13>ogR<14> er hver ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H og (Ci-C4)alkyl; og Y er en rest valgt fra gruppen bestående av hvor angivelsene n, m, p og q er hver uavhengig et tall fra 0 til 6;R<5>er (C2-C24)acyl; R6 og R7 er ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og CH3; R8 og R<9>er ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, OH, (Ci-C4)alkoksy, -PO3H2, -OPO3H2, -S03H, -OS03H, -NR<15>R<16>, -SR<15>, -CN, -N02, -CHO, - C02R<15>, -CONR15R<16>, -P03R<15>R<16>,-OP03R<15>R<16>, -S03R<15>og -OS03R<15>hvor R15 og R<16>er hver ledd uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og (C-p C4)alkyl; R<10>er et medlem valgt fra gruppen bestående av H, CH3, P03H2, o-fosfoonoksy- (C2-C24)alkyl, og©-karboksy(Ci-C24)alkyl; og Z er -O- eller -S-; med den forutsetning at når R<3>er -P03R11r<12>, erR4 forskjellig fra -P03R13R14, og med den ytterligere forutsetning at når R3 er-P03H2, er R4 H,R10er H, R<1>er n-tetra-dekanoyl, R2 er n-oktadekanoyl og R5 er n-heksadekanoyl, da er X forskjellig fra -O-, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for lindring eller vesentlig forebygging av en infeksiøs sykdom, autoimmun sykdom eller allergisk tilstand i et individ som trenger det, i det en eller flere av forbindelsene administreres i fravær av eksogent antigen.
2. Anvendelse ifølge krav 1, for lindring eller vesentlig forebygging av en bakteriell eller viral infeksjon.
3. Anvendelse ifølge krav 1, for lindring eller vesentlig forebygging av pneumoni.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor nevnte individ er en HIV-positiv pasient.
5. Anvendelse ifølge krav 2, for lindring eller vesentlig forebygging av en kronisk infeksjon.
6. Anvendelse ifølge krav 2, hvor nevnte individ er et immunokromprimert individ.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor nevnte individ er et individ med kronisk obstruktiv lungesykdom.
8. Anvendelse ifølge krav 1, for lindring eller vesentlig forebygging av en autoimmun sykdom valgt fra gruppen bestående av inflammatorisk tarmsykdom, reumatoid artritt, kronisk artritt, multiple sklerose og psoriasis.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori den autoimmune sykdommen er inflammatorisk tarmsykdom.
10. Anvendelse ifølge krav 1, for lindring eller vesentlig forebygging av en allergisk sykdom valgt fra gruppen bestående av astma, topisk dermatitt, sesongmessig allergisk forstyrrelse og kronisk rhinosinutitis.
11. Anvendelse ifølge kravene 1-10, hvori minst to av nevnte R<1>, R<2>og R<5>er valgt fra gruppen bestående av (C2-Ce)acyl.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvori to av nevnte R<1>, R<2>og R<5>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-Ce)acyl og det totale antallet karbonatomer i R<1>, R<2>og R<5>er fra omtrent 6 til omtrent 22.
13. Anvendelse ifølge krav 11, hvori to av nevnte R<1>, R<2>og R<5>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-Ce)acyl og det totale antallet karbonatomer i R<1>, R<2>og R5 er fra omtrent 12 til omtrent 18.
14. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 8-9, hvori minst to av nevnteR<1>, R2 og R<5>er valgt fra gruppen bestående av (C2-C6)acyl.
15. Anvendelse ifølge krav 14, hvori to av nevnte R<1>, R2 og R<5>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-Ce)acyl og det totale antallet karbonatomer i R<1>, R<2>og R5 er fra omtrent 6 til omtrent 22.
16. Anvendelse ifølge krav 14, hvori to av nevnte R<1>, R2 og R<5>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (C2-C6)acyl og det totale antallet karbonatomer i R<1>, R<2>og R5 er fra omtrent 12 til omtrent 18.
17. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori R<1>, R2 og R<5>er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (Ci2-C24)acyl med den forutsetningen at det totale antallet karbonatomer i R<1>, R2 og R<5>er fra omtrent 44 til omtrent 60.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvori nevnte totale antall karbonatomer er fra omtrent 46 til omtrent 52.
19. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori R<1>, R2 og R<5>er uavhengig valgt fra (C7-Cn)acyl.
20. Anvendelse ifølge krav 10, hvori R<1>, R2 og R<5>er uavhengig valgt fra (C7-Cii)acyl.
21. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori X og Z er begge - 0-.
22. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori nevnte forbindelse administreres i nevnte individ ved en vei valgt fra gruppen bestående av parenteral, oral, intravenøs, infusjon, intranasal, inhalering, transdermal og transdmukosal administrering.
23. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvor nevnte forbindelse administreres intranasalt.
24. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori forbindelsen eller forbindelser er administrert i form av farmasøytisk akseptable salter.
25. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori forbindelsen eller forbindelser administreres i form av en sammensetning som videre omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
26. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori forbindelsen eller forbindelser er administrert i form av en vandig sammensetning som omfatter vann og en eller flere overflateaktive midler.
27. Anvendelse ifølge krav 26, hvori nevnte en eller flere overflateaktive midler er valgt fra gruppen bestående av dimyristoylfosfatidylglycerol (DPMG), dipalmitoylfosfatidylglycerol (DPPG), distearoylfosfatidylglycerol (DSPG), dimyristoylfosfatidylkolin (DPMC), dipalmitoylfosfatidylkolin (DPPC), distearoylfosfatidylkolin (DSPC); dimyristoylfosfatidinsyre (DPMA), dipalmitoylfosfatidinsyre (DPPA), distearoylfosfatidinsyre (DSPA), dimyristoylfosfatidyletanolamin (DPME), dipalmitoylfosfatidyletanolamin (DPPE) og distearoylfosfatidyletanolamin (DSPE).
28. Anvendelse ifølge krav 26, hvori det molare forholdet mellom nevnte forbindelse eller forbindelser og overflateaktivt middel er fra omtrent 10:1 til omtrent 1:10.
NO20025543A 2000-05-19 2002-11-19 Anvendelse av mono- og disakkarid-baserte forbindelser for fremstilling av et farmasøytisk preparat for lindring eller forebygging av infeksiøs sykdom, autoimmun sykdom eller allergisk tilstand NO331939B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20582000P 2000-05-19 2000-05-19
US28156701P 2001-04-04 2001-04-04
PCT/US2001/016327 WO2001090129A2 (en) 2000-05-19 2001-05-18 Prophylactic and therapeutic treatment of infectious, autoimmune and allergic diseases with mono and disaccharide-base compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025543D0 NO20025543D0 (no) 2002-11-19
NO20025543L NO20025543L (no) 2003-01-08
NO331939B1 true NO331939B1 (no) 2012-05-07

Family

ID=26900794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025543A NO331939B1 (no) 2000-05-19 2002-11-19 Anvendelse av mono- og disakkarid-baserte forbindelser for fremstilling av et farmasøytisk preparat for lindring eller forebygging av infeksiøs sykdom, autoimmun sykdom eller allergisk tilstand

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6800613B2 (no)
EP (2) EP1284740B1 (no)
JP (1) JP5004261B2 (no)
KR (1) KR100829674B1 (no)
CN (1) CN1606446A (no)
AT (1) ATE395923T1 (no)
AU (3) AU2001269695B2 (no)
BR (1) BR0110975A (no)
CA (1) CA2409221C (no)
CY (1) CY1108211T1 (no)
DE (1) DE60134134D1 (no)
DK (1) DK1284740T3 (no)
ES (1) ES2305086T3 (no)
HU (1) HU230847B1 (no)
IL (3) IL152935A0 (no)
MX (1) MXPA02011486A (no)
NO (1) NO331939B1 (no)
NZ (1) NZ522755A (no)
PL (1) PL206832B1 (no)
PT (1) PT1284740E (no)
WO (1) WO2001090129A2 (no)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7915238B2 (en) 1999-02-01 2011-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Immunomodulatory compounds and methods of use thereof
US6835721B2 (en) 1999-02-01 2004-12-28 Eisai Co., Ltd. Immunomodulatory compounds and methods of use thereof
US20040006242A1 (en) * 1999-02-01 2004-01-08 Hawkins Lynn D. Immunomodulatory compounds and method of use thereof
US20030105032A1 (en) * 2000-05-19 2003-06-05 Persing David H. Phophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono-and disaccharide-based compounds
JP2005501917A (ja) * 2001-09-07 2005-01-20 ザ トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 免疫複合体関連疾患を処置するための方法および組成物
EP1302206A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-16 Universitair Medisch Centrum Utrecht Methods and means for the use of the adventitial toll-like receptor
US6911434B2 (en) 2002-02-04 2005-06-28 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
JP2005523902A (ja) * 2002-02-04 2005-08-11 コリクサ コーポレイション 感染症及び他の疾患の免疫効果化合物による予防及び治療処理
IL166178A0 (en) 2002-07-08 2006-01-15 Corixa Corp Processes for the production of aminoalkyl glucosaminide phosphate and disaccharide immunoeffectors and intermediates therefor
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
RU2389732C2 (ru) 2003-01-06 2010-05-20 Корикса Корпорейшн Некоторые аминоалкилглюкозаминидфосфатные производные и их применение
WO2005089122A2 (en) * 2004-03-05 2005-09-29 Mayo Foundation For Medical Education And Research Animals with reduced body fat and increased bone density
WO2006081429A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. A method for characterizing the efficacy of an agent targeting a primary cystic fibrosis defect
WO2006116423A2 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Eisai Co., Ltd Compositions and methods for cancer immunotherapy
GB0510463D0 (en) * 2005-05-23 2005-06-29 Britania Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
US7622128B2 (en) * 2005-12-13 2009-11-24 University Of Washington Porphyromonas gingivalis 1435/1449 LPS as an immune modulator
US20090181078A1 (en) * 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
DK2068918T4 (da) 2006-09-26 2024-09-02 Access To Advanced Health Inst Vaccinesammensætning omfattende syntetisk adjuvant
US20090215710A1 (en) * 2007-09-24 2009-08-27 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Carbohydrate based toll-like receptor (tlr) antagonists
EP2214692A2 (en) * 2007-10-31 2010-08-11 Centocor Ortho Biotech Inc. Use of toll-like receptor 4 antagonists for the treatment or prevention of osteoarthritic conditions
EP3124491B1 (en) 2009-06-05 2019-10-30 Infectious Disease Research Institute Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants and vaccine compositions as well as pharmaceutical compositions containing them
WO2011119920A2 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Oregon Health & Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
PL2618842T3 (pl) 2010-09-22 2019-10-31 Ena Therapeutics Pty Ltd Nowa metoda immunostymulacyjna
GB201101331D0 (en) 2011-01-26 2011-03-09 Glaxosmithkline Biolog Sa Compositions and uses
DK2691530T3 (en) 2011-06-10 2018-05-22 Univ Oregon Health & Science CMV GLYCOPROTEIN AND RECOMBINANT VECTORS
GB201113570D0 (en) 2011-08-05 2011-09-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
AU2012216792A1 (en) 2011-09-12 2013-03-28 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing HIV-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
US9402894B2 (en) 2011-10-27 2016-08-02 International Aids Vaccine Initiative Viral particles derived from an enveloped virus
US9241988B2 (en) * 2012-04-12 2016-01-26 Avanti Polar Lipids, Inc. Disaccharide synthetic lipid compounds and uses thereof
CN107540730B (zh) 2012-05-16 2021-07-16 免疫设计公司 用于hsv-2的疫苗
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
CA2905162A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Composition containing buffered aminoalkyl glucosaminide phosphate derivatives and its use for enhancing an immune response
BR112015025709A2 (pt) 2013-04-18 2017-07-18 Immune Design Corp monoterapia com gla para uso em tratamento de câncer
US9463198B2 (en) 2013-06-04 2016-10-11 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for reducing or preventing metastasis
EP2848937A1 (en) 2013-09-05 2015-03-18 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel HIV-1 immunogens
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
JP2017511802A (ja) 2014-03-12 2017-04-27 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 免疫原リポソーム製剤
AU2015228463A1 (en) 2014-03-12 2016-10-27 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Liposomal compositions for mucosal delivery
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
EP3069730A3 (en) 2015-03-20 2017-03-15 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
WO2017013603A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuntive immunotherapy for the prevention or treatment of infectious disease
JP2018522053A (ja) 2015-08-06 2018-08-09 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパテ Ｔｌｒ４アゴニストおよびその組成物ならびに癌の処置におけるそれらの使用
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
AU2017247806B2 (en) 2016-04-07 2019-11-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
NZ745957A (en) 2016-04-07 2020-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
CN109328188A (zh) 2016-05-05 2019-02-12 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Zeste增强子同源物2抑制剂
KR20190028540A (ko) 2016-07-20 2019-03-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Perk 억제제로서의 이소퀴놀린 유도체
CA3045752A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
US11389465B2 (en) 2017-05-01 2022-07-19 Vanderbilt University Phosphorylated hexaacyl disaccharides (PHADs) for treating or preventing infections
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
WO2019069269A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INTERFERON GENE STIMULATOR MODULATORS USEFUL IN THE TREATMENT OF HIV
BR112020016314A2 (pt) 2018-02-12 2020-12-15 Inimmune Corporation Compostos ou um sais farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, kit, e, métodos para elicitar, intensificar ou modificar uma resposta imunológica, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a câncer, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma doença infecciosa, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma alergia, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma afecção autoimune, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade em um sujeito à infecção bacteriana, viral, priônica, autoimunidade, câncer ou alergia, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade à autoimunidade, alergia, reperfusão de isquemia ou sepse, para tratar, prevenir ou reduzir a gravidade de ataques epiléticos e para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a doenças oculares como degeneração macular, hipertensão ocular e infecção ocular
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020031087A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
WO2020030570A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
EP3886901A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Methods for manufacturing an adjuvant
WO2020257870A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Ena Therapeutics Pty Ltd Novel molecules
KR20220026585A (ko) 2019-06-26 2022-03-04 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Il1rap 결합 단백질
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
KR20220035457A (ko) 2019-07-21 2022-03-22 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 치료 바이러스 백신
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
CA3092525A1 (en) 2019-09-09 2021-03-09 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunotherapeutic compositions
AU2020355614A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins
CN112999233B (zh) * 2019-12-19 2023-10-20 中国医学科学院药物研究所 一类来源于赤芍的单萜苷类化合物及其制法和应用
CA3171408A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Martine Caroff Detoxified lipopolysaccharides (lps), naturally non-toxic lps, and uses thereof
EP4161570A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Modified betacoronavirus spike proteins
AU2021380287A1 (en) * 2020-11-11 2023-06-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel aminoalkyl glucosaminide 4-phosphate derivative
EP4032547A1 (en) 2021-01-20 2022-07-27 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Hsv1 fce derived fragements for the treatment of hsv
MX2023010067A (es) 2021-03-02 2023-09-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridinas sustituidas como inhibidores de dnmt1.
WO2022208353A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4844894A (en) * 1984-07-12 1989-07-04 Ribi Immunochem Research Inc. Method of inhibiting the onset of septicemia and endotoxemia
US5762943A (en) * 1996-05-14 1998-06-09 Ribi Immunochem Research, Inc. Methods of treating type I hypersensitivity using monophosphoryl lipid A
WO1998050399A1 (en) * 1997-05-08 1998-11-12 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
WO2001034617A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603112A (en) 1981-12-24 1986-07-29 Health Research, Incorporated Modified vaccinia virus
US4769330A (en) 1981-12-24 1988-09-06 Health Research, Incorporated Modified vaccinia virus and methods for making and using the same
US4866034A (en) 1982-05-26 1989-09-12 Ribi Immunochem Research Inc. Refined detoxified endotoxin
US4436727A (en) 1982-05-26 1984-03-13 Ribi Immunochem Research, Inc. Refined detoxified endotoxin product
US4987237A (en) 1983-08-26 1991-01-22 Ribi Immunochem Research, Inc. Derivatives of monophosphoryl lipid A
GB8508845D0 (en) 1985-04-04 1985-05-09 Hoffmann La Roche Vaccinia dna
US4777127A (en) 1985-09-30 1988-10-11 Labsystems Oy Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus
US4877611A (en) 1986-04-15 1989-10-31 Ribi Immunochem Research Inc. Vaccine containing tumor antigens and adjuvants
GB8702816D0 (en) 1987-02-07 1987-03-11 Al Sumidaie A M K Obtaining retrovirus-containing fraction
WO1989001973A2 (en) 1987-09-02 1989-03-09 Applied Biotechnology, Inc. Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens
EP0324455A3 (en) * 1988-01-15 1991-03-27 Hans O. Ribi Novel polymeric immunological adjuvants
AP129A (en) 1988-06-03 1991-04-17 Smithkline Biologicals S A Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
EP1001032A3 (en) 1989-08-18 2005-02-23 Chiron Corporation Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells
AU660325B2 (en) * 1991-10-11 1995-06-22 Eisai Co. Ltd. Anti-endotoxin compounds and related molecules and methods
DK0772619T4 (da) 1994-07-15 2011-02-21 Univ Iowa Res Found Immunmodulatoriske oligonukleotider
US6887483B2 (en) * 1995-12-01 2005-05-03 University Of Iowa Research Foundation Non-toxic mutants of pathogenic gram-negative bacteria
US5856462A (en) 1996-09-10 1999-01-05 Hybridon Incorporated Oligonucleotides having modified CpG dinucleosides
US6491919B2 (en) * 1997-04-01 2002-12-10 Corixa Corporation Aqueous immunologic adjuvant compostions of monophosphoryl lipid A
US6764840B2 (en) * 1997-05-08 2004-07-20 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6355257B1 (en) * 1997-05-08 2002-03-12 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6368604B1 (en) * 1997-09-26 2002-04-09 University Of Maryland Biotechnology Institute Non-pyrogenic derivatives of lipid A
GB9727262D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
JP2002511423A (ja) 1998-04-09 2002-04-16 スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン
ATE278420T1 (de) * 1998-07-14 2004-10-15 Wyeth Corp Monophosphoryllipid a enthaltende adjuvans- und impfstoffzusammensetzungen
US6013640A (en) 1998-08-21 2000-01-11 Ribi Immunochem Research, Inc. Phosphoglycolipid and methods for its use
US6261573B1 (en) * 1998-10-30 2001-07-17 Avant Immunotherapeutics, Inc. Immunoadjuvants
AU762369B2 (en) * 1998-11-03 2003-06-26 De Staat Der Nederlanden Vertegenwoordigd Door De Minister Van Welzijn, Volksgezonheid En Cultuur LPS with reduced toxicity from genetically modified gram negative bacteria
CA2378285A1 (en) 1999-08-06 2001-02-15 Corixa Corporation Vaccines for the treatment of autoimmune disease
AU1392801A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Biologicals (Sa) Casb7434, an antigen over-expressed in colon cancer
US6699846B2 (en) 2000-03-17 2004-03-02 Corixa Corporation Mono- and disaccharides for the treatment of nitric oxide related disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4844894A (en) * 1984-07-12 1989-07-04 Ribi Immunochem Research Inc. Method of inhibiting the onset of septicemia and endotoxemia
US5762943A (en) * 1996-05-14 1998-06-09 Ribi Immunochem Research, Inc. Methods of treating type I hypersensitivity using monophosphoryl lipid A
WO1998050399A1 (en) * 1997-05-08 1998-11-12 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
WO2001034617A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
NO20022207L (no) * 1999-11-12 2002-07-10 Corixa Corp Aminoalkyl-glukosaminidfosfat-forbindelser og deres anvendelse som adjuvanser og immuneffektorer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007202117A1 (en) 2007-05-31
EP1284740A2 (en) 2003-02-26
HU230847B1 (en) 2018-08-28
KR100829674B1 (ko) 2008-05-16
IL152935A (en) 2009-08-03
BR0110975A (pt) 2004-03-23
US6800613B2 (en) 2004-10-05
PL206832B1 (pl) 2010-09-30
PT1284740E (pt) 2008-07-09
JP2004508292A (ja) 2004-03-18
PL365169A1 (en) 2004-12-27
WO2001090129A3 (en) 2002-06-06
AU6969501A (en) 2001-12-03
CY1108211T1 (el) 2014-02-12
EP2000144A1 (en) 2008-12-10
IL152935A0 (en) 2003-06-24
ATE395923T1 (de) 2008-06-15
CA2409221A1 (en) 2001-11-29
NZ522755A (en) 2004-05-28
MXPA02011486A (es) 2004-01-26
AU2001269695B2 (en) 2007-02-15
WO2001090129A2 (en) 2001-11-29
AU2007202117B2 (en) 2011-01-27
NO20025543L (no) 2003-01-08
DK1284740T3 (da) 2008-08-04
KR20030031485A (ko) 2003-04-21
NO20025543D0 (no) 2002-11-19
CA2409221C (en) 2010-10-26
IL186495A (en) 2010-12-30
JP5004261B2 (ja) 2012-08-22
DE60134134D1 (de) 2008-07-03
US20020077304A1 (en) 2002-06-20
HUP0301815A3 (en) 2009-08-28
EP1284740B1 (en) 2008-05-21
IL186495A0 (en) 2008-01-20
HUP0301815A2 (hu) 2003-09-29
CN1606446A (zh) 2005-04-13
ES2305086T3 (es) 2008-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331939B1 (no) Anvendelse av mono- og disakkarid-baserte forbindelser for fremstilling av et farmasøytisk preparat for lindring eller forebygging av infeksiøs sykdom, autoimmun sykdom eller allergisk tilstand
US6911434B2 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
AU2001269695A1 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious, autoimmune and allergic diseases with mono and disaccharide-based compounds
US8318697B2 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono- and disaccharide-based compounds
EP1482955B1 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
US20080119415A1 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono- and disaccharide-based compounds
RU2289410C2 (ru) Профилактика и лечение инфекционных и других заболеваний с помощью соединений, основанных на моно- и дисахаридах
ZA200209438B (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious autoimmune and allergic diseases with mono and disaccharide-base compounds.

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: CORIXA CORPORATION, US

MK1K Patent expired