HU230847B1 - Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono and disaccharide-based compounds - Google Patents

Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono and disaccharide-based compounds Download PDF

Info

Publication number
HU230847B1
HU230847B1 HU0301815A HUP0301815A HU230847B1 HU 230847 B1 HU230847 B1 HU 230847B1 HU 0301815 A HU0301815 A HU 0301815A HU P0301815 A HUP0301815 A HU P0301815A HU 230847 B1 HU230847 B1 HU 230847B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
use according
carbon atoms
pharmaceutical composition
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU0301815A
Other languages
English (en)
Inventor
David H Persing
Richard Thomas Crane
Gary T Elliot
J Terry Ulrich
Michael J Lacy
David A Johnson
Jory R Baldridge
Rong Wang
Original Assignee
Corixa Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Corixa Corp filed Critical Corixa Corp
Publication of HUP0301815A2 publication Critical patent/HUP0301815A2/hu
Publication of HUP0301815A3 publication Critical patent/HUP0301815A3/hu
Publication of HU230847B1 publication Critical patent/HU230847B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical

Description

FERTŐZŐ ÉS EGYÉB BETEGSÉGEK MONO- ÉS DISZACHARID ALAPÚ VlGYObiTÉKKEL VALÓ PROFÍLAKTIKUS ES TERÁPIÁS
KEZELÉSE
Az alábbiakban leírjuk a jelen találmány hátterét A természetes immunrendszer koordinálja a patogénekre adott gyulladásos reakciókat egy olyan rendszer segítségével, mely különbséget tesz önmaga és nem-önmaga között olyan receptorokon keresztül, melyek azonosítják a kizárólag mikrobák által szintetizált > molekula osztályokat. Ezekre iz osztályokra gyakran patogénekkei kapcsolatos molekula mintákként (PAMP-ek) hivatkoznak, és magukba foglalják például a lípopoliszacharidokat (LPS), a peptidoglükánokat, lipotechoin savakat Is a bakteriális íipoproteineket (BLP-k).
Az LPS grammegatlv bakténumolk nagy mennyiségig külső sejtfal alkotórésze, melyet a természetes immunrendszer felismer. Bár az LPS kémiai szerkezete egy ideje ismert, a szérum proteinek és/vagy sejtek általi LPS felismerés moléküiáris alapjai csak nemrégiben kezdték tisztázni. Nemrégiben megjelent beszámolókban egy receptor családot, a Toli-szerű receptorokként (TLR-ek) hivatkozott receptorokat, hozták kapcsolatba az LPS-re és egyéb mikrobláíís alkotórészekre adott, hatékony természetes immunválasszal. A TLR család minden tagja membrán protein, melyek egyetlen transzmembrán dornénne! rendelkeznek. A citoplazmás domlnek megközelítően 200 amínosavbói állnak, és hasonlóak az IL-1 receptor citoplazmás doménjéhez. A proteinek Toll családjánál extrácilíúláris doménjei viszonylag nagyok (körülbelül 150-980 amínosavbö! állnak) és több ligandum kötő hellyel rendelkezhetnék. A TLR-ek LPS-re adott immunválaszban való jelentőségét specifikusan bemutatták legalább két Tolí-szerű receptor ~~ a Tir2 és a TM esetében. Például, az embrionális vese sejtekkel végzett transzfekciós vizsgálatok felfedték, hogy a humán T!r2 elegendő az LPS-vei szembeni érzékenység biztosításához (¥ang el al.( Nature 395:284-288 (1998); Kirschning et a!„ J. Exp. Med 11:2091-97 (1998). Az LPS általi erős válaszhoz úgy tűnik szükség van az LPS-kötő proteinre (LBP) és a CD14-re is, ami nagy hatékonysággal kötődik az LPS-hez, Az LPS flr2~höz való viszonylag kis affinitású, közvetlen kötődését figyelték meg, ami azt sugallja, hogy a további proteinek is elősegíthetik a T!r2 LPS általi kötődését és/vagy aktiválását, ín vivo. A Tír4 jelentőségét az LPS-re való immunválaszban a pozlcionális klónozással együtt demonstrálták ips mutáns egér törzsekben. Az egér ips gén két mutáns allépt azonosították, az egyik egy siemídomlnáns alléi, mely a C3H/HeJ törzsben található, és a másik egy recesszív alléi, mely a C57BL/töcN és a C57BL/10ScCr törzsekben van jelen. Az ips mutáns allélekre homozigóta egerek érzékenyek a Gram-hegitív baktériumokkal való fertőzésekkel szemben, és rezisztensek az LPS illái indukált szeptikus sokkal szemben. Az ezen törzsekből származó Ips lókuszt klónozták és kimutatták, hogy a mutáció megváltoztatta az eger Tlr4 gént mindkét esetben (Portorak et al., Science, 282:2085-2088 (1988); Cäureshi et al., J. Exp. Med 4:615-625 (1999). Ezekből a beszámolókból azt a következtetést lehet levonni, hogy a Tlr4-re szükség van az LPS-re való válaszhoz.
Az LRS biológiailag aktív endotoxin szub-szerkezeti egysége a lipid A, egy fosifórilált, többszörös zsírsav-acilált glükózamin diszacharid, mely arra szolgai, hogy a teljes szerkezetet a Gram-negatív bakrétiumok kuisö membiinjahóz rögzítse. Korábban arról számoltunk be, hogy a lipid A toxikus hatása enyhíthető a lipíd A szelektív kémiai módosításival^ hogy monofoszforil lipíd A vegyiileteket hozzunk létre (MPL® ímmunostimuíáns; Corixa Corporation, Seattle, WA). Az MPL® ímmunostimuíáns és a szerkezetilag hasonló vegyületek előállítási módszere és alkalmazása vakcina hatásjavítókban és egyéb alkalmazásokban már leírásra került (lásd például a 4.436.727, 4.877.611, 4«« és a 4,912.094, 4.987.237 számú US szabadalmi alkalmazásokat; Johnson et al., J, Med. Chem. 42:4640-4649 (1999); Ulrich and Mayers in Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach; Foweli and Newman, Eds. Plenum: New York, 496-624, 1995, melyek a hivatkozás révén teljes egészében részét képezik a találmánynak). Részletesebben, ezek és más hivatkozások azt mutatják, hogy az MPL® ímmunosiirnuláns és a rokon vegyüietek szígníÉkáns hatásjavítő aktivitássá! rendelkeznek, ha a vakcina készítményekben proteinekkel és szénhidrátokkal együtt használjuk őket az antigénekkel szembeni humorális és/vagy sejt áitaí közvetített immunitás fokozására.
Ezen kívül, a monofoszforil lipíd A szintetikus mono-és diszacharid mimetikumaí egy osztályát, melyre amínalkil-glükózaminid-foszfátokként (AGP~k) hivatkozunk, már korábbah leírtuk, például a 08/853.826, a 09/074.720, a Ö9éf39>B39 számú US szabadairrii alkalmazásokban és a PCT/US98/Ö9385 számú US szabadalmi alkalmazásban, melyek a hivatkozás révén teljes egészében részét képezik a találmánynak, A monofoszforil Sípid A-hoz hasonlóin, ezekről a vegyüleíékröl is kumutatták, hogy megőrzik szignifikáns hatásjavító tulajdonságaikat, ha antigénekkel együtt formulázzák ezeket vakcina készítményekben, valamint hasonló vagy jobb toxícitási profil mutatnak ha a monofoszforí! ípd A-hoz hasonlítjuk ezeket, Az AGP-k által biztosított jelentős előny az, hogy ezek a vegyüietek könnyen létrehozhatók kereskedelmi léptékben szintetikus módszerekkel.
Bit a monofoszforíl ílpíd A-t és az AGP-ket elsősorban antigénekkel való kombinált alkalmazáshoz írták le vakcina készítményekben, antigén hiányában végzett monoterápiás alkalmazásukat, korábban nem írták lé növényi és állati betegségek, például fertőző betegségek, autoimmun betegségek és allergiás betegségek profilaktíkus és/vagy terápiás kezeléséhez. A jelen találmány, a monofoszforíl üpid A és AGP vegyüietek működési bizonyos mechanizmusainak jobb megértése eredményeként, lehetővé feszi az itt leírt új terápiás lehetőséget.
Az alábbiakban összefoglaljuk a jelen találmányi.
Az egyik aspektusban a jelen találmány egy állatban egy betegség vagy egy állapot kezelésére, javítására vagy lényegében megelőzésére szolgáló módszert biztosít, melynek során az alábbi (I) általános képletű vegyület, és ennek győgyszerészetíieg elfogadható sója hatékony mennyiségét alkalmazzuk, ahol X jelentése -Ö-csoport vagy -NH-csoport; és R2 jelentése egymástól függetlenül 2-24 szénateroös acílcsoport, ideértve a teltei, telítetlen és eiágazó adicsoportokat; R3 jelentése hidrogénatom, vagy ~PÖ3R11R12-csoport, ahol R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkíicsoport; R4 jelentése hidragénátom, CH3-csoport, ~P03R13R14-csoport, ahol R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos aíkiiosoportot jelentenek; és Ÿ jelentése az (ja) általános képíetű vegyület vagy az |lb) általános képíetű vegyület, ahol % m, p és q Jelentése egymástól függetlenül Ö - 6 terjedő egész szám; R5 jiiintésé 2-24 szénatomos acilcsoport (ideértve, mint fent, a telített, telítetlen Is elágazó acilcsoportokat); Rö és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy ~CHr csoport; R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, ÖN-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, -P03H2-csoport, -ÖP03H2-csoport, -SŰ3H-csoport, ~OS03B~csopori ~NR15R1b-csoport, -SR15-csoport, -CN-csoport.-NOrCsoport, -CHO-csoport, ~CÖ2R15-esQport, -CONR15R18-csoport, -P03R15R16~csoport, -OP03R15R16~csoport, -S03R15-csoport vagy ~ÖS03R15-csoporí, ahol R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkllcsoport; R'° jelentése hidrogénatom, CH3~csoport, -PO^Ha-csoport, m~ foszfonooxi-(2-24 szénatomosjalkilcsoport vagy tu-karbQXi(1-24 szenatomosjalkiícsoporf; és Z )61801110--0--010001 va|y --S-qsipört; ázzál a kikötéssel, hogy ha R3 “P03R1iR12-csoportot jelent, akkor R4 jelentése -P03R13R14-csoportottóÍ eltérő, A jelen találmány bizonyos illusztratív aspektusaiban a fenti módszereket fertőző betegségek, autoimmun betegségek és allergiis betegségek kezelésére, javítására vagy lényegében megelőzésére alkalmazzuk. A jelen találmány, más aspektusokban, a fent leírt egy vagy több vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti készítményt biztosít egy megfelelő kötőanyagban, exogén antigén hiányában forrnulázvi és/vagy alkalmazva,
Az alábbiakban röviden leírjuk a jelen találmányban szereplő ábrákat.
Az 1. ábra egerek letáiis influenzával való provokálással szembeni nem specifikus védelmét mutatja be grafikus úton, MonoFoszforií Lipid A-val |iíPL| való kezelést követően vagy azzal egyidejűleg. A 2. ábra a klinikai tüneteket ábrázolja grafikusan L~Szerii
Aminoaiki! Glükózaminid-Foszfát (AGP-k) intranazáiis alkalmazását követően, egerekben. A 3. ábra a klinikai tüneteket ábrázolja grafikusan L-Szeril
Aminoaliíl Glükózaminíd-Foszfáttal (AGP-k) végzett monoterápia és influenza provokilás után. A 4-6, ábrák az RC522~vei végzett cítokin indukciót mutatja be grafikusan az MPL-hez viszonyítva, három humán donorból (sorrendben A-C donorok) származó, egy éjszakás, tips vér tenyészetekben. A 7. ábra az RC522-vel Végzett citokin indukciót mutatja grafikusan yPMhez viszonyítva, az A donorból származó rövid Idejű teljes vér tenyészeteiben, A i, ábra áZ RC522-vel végzett citokin indukciót mutatja grafikusan pPimez viszonyítva egér (Ba!b/c és C3H/HEJ) lép tenyészetekben. A 9. ábra az RC529-cél él RC522~vel végzett Citokin indukciót mutatja graflküfin az MPL-hez viszonyítva humán periiiás vér mononukfeáris sejtekben (PBMC)
Az alábbiakban bemutatjuk a jelen találmány illusztratív kiviteli alakjait
Az illusztratív proftíaktikus és terápiás alkalmazások a következők, A jelen találmány széles körűen foglalkozik bizonyos betegségek és egyéb orvosi állapotok kezelésére szolgáló profilaktikus és terápiás módszerekkel, melyek során az itt leírt, egy vagy több mono- vagy diszacharid vég y ü let, vagy egy vagy több iiyen vegyüíetet tartalmazó gyógyszerészei készítmény hatékony mennyiségét alkalmazzuk. Míg bizonyos mono- és diszacharid vegyületek hatásjavítóként való alkalmazását leírták az exogén módon alkalmazott antigénnel együtt vakcina Mszítményekben, valamint bizonyos egyéb alkalmazásokhoz való használathoz, a jelen találmány új terápiás módszereket biztosít, melyek a vegyieteket előnyösen monoterápiás alkalmazásokban hasznáp, azaz exogen módon alkalmazott antigén néikii. így az egyik aspektusban a jelen találmány módlzert biztosi eukaríóta alanyokban, különösen állatokban, és előnyösen emberekben a fertőző letegtigek kezelésére, enyhítésére es/vagy lényegében megelőzésére. A mikrobiális provokációra adott természetes immunválaszban meglevő TLR által közvetített jeladás fontossága mellei az ilyen reakcíóuták szelektív és minimális toxiciíással együtt járó stimulálási képessége erőteljes megközelítést jelent fertőző ágensek széles körével szembeni profiíaktikus és/vagy terápiás kezelési módozatokhoz.
Az Itt leírt módszerek lényegében bármely típusú fertőző ágens -ideiive a baktériumokat, a vírusokat, a parazitákat és a gombákat - ellen alkalmazhatók. Példaként, a jelen találmány hasznos a bakteriális fertőzések, például a Pseudomonas, Escherichia, Klebsiella^ Enterobacter, Preims, Serratia, Candida, Staphylococci, Streptococci, Ctamydia, Mycoplasma és számos egyéb faj által okozott fertőzések profilakííkus és/vagy terápiás kezeléseihez. A példaként szolgáló vírájis állapotok, melyek a jelen találmánnyal összhangbih kezelhetők, magukbá foglalják például az influenza vírusok, az Adenovírusok, a parainfluenza vírusok, a Rhinovírusok, a respirációs síncítiális vírusok (RSVNkj, a Herpes vírusok, a Cytomegaíóvífusok, a Hepatitis vírusok, például a Hepatitis B és û vírusok és egyéb vírusok által okozott fertőzéseket. A példaként szolgáló gombák magukba foglalják például az
Mspmßhjs fajokat, a Candida aibicans-t, a Cryptococcus neoformans-t, a ik>cmdmdes immiius-i és egyéb fajokat. i|y példaként szolgáló kiviteli alakban a jelen találmány módszereket biztosit az olyan alanyok, különösen ai ímmunokompromíttált alanyok kezeléséri, akik esetiben fennáll a fertőzés - például a keresztfartőzéses bÉkíináfls és viralis fertőzések -veszélye, vagy akiknél ez már kialakult Az évente kórházba kerüld 40 millió betegből körÜfbeiüí 2 millió esetében kialakul keresztfertőzés kórházi tartózkodásuk alatt, és ezek körülbelül 1 %~a, vagyis körülbelül 4Ö0 JÖÖ beteg esetében kialakul a keresztfértizéses pneumonia, közülük több, mint 7000 beteg meg is hat Emiatt a keresztfertőzéses pneumonia a kórházban szerzett fertőzések vezető halálozás! oka. így ez a kiviteli alak szignifikáns igényt elégi ki a keresztfertőzések kezelésiben a hatékony profiiaktikus megközeiitisekbez.
Egy rokon kiviteli alakban a jelen találmány profiiaktikus kezelést biztosi az Ímmunokompromíttált betegek, például a HIV-pozitív betegek részére, akiknél kiálakült a pneumőnia, vagy akiknél fennáll a pneumőnia kialakulásának a veszélye, akár egy opportunista fértőzésbőí, akár egy szupresszált vagy látens fertőzés reaktíváiása következtében. 1992-ben AIDS betegek körében körülbelül 20.000 Pneumocystis camii fertőzésről számolták be csak az USA-ban. Ezen felül, az összes AIDS betegek 60-70 %-ában kialakult a P. mmii fertőzés betegségük valamely időszakában, így, a jelen találmány ebben a kiviteli alakban hatékony profiiaktikus módszert biztosit az ezen kockázatnak kitett populáció számára.
Egy másik rokon kiviteli alakban a jelen találmány módszereit egyéb olyan beteg populációk kezelésére használjuk, akik immunpkompormittálhatők és/vagy akiknél fennáll a fertőző betegség kiaiaiuílsának veszélye, ideértve, péidáui a císztás fobrozisos, krónikus obstukciós puímonárís betegségben szenvedő, és egyéb immunokompormittáit és/vagy intézmény gondjaira bízott betegeket. A jelen találmány ezen és egyéb kiviteli alakjainak alátámasztására, bemutattuk, hogy a jelen találmány egy példaként szolgáló vegyületének provokáció előtti alkalmazása immunokompormittáit egerekben szignifikáns profilaktikus védelmet biztosít Pneumocystis carníi fertőzéssel szemben (lásd az 1. példát). A jelen találmány egy másik kiviteli alakjában az Itt leírt mono- és díszacharid vegyuleteket allergiás rendellenességek és állapotok * például sinusitis, krónikus rinosinusitis, asztma, atopikus dermatitis és psoriasis - kezelésére, enyhítésére fagy lényegében megelőzésére szolgáló módszerekben alkalmazzuk. Ez a megközelítés a mono- és díszacharid vegyület legalább részben azon tulajdonságára alapul, hogy ezek képesek aktiválni a citokinek termelését az olyan célsejtekből, melyek versenyezhetnék az iL-4 termeléssel vagy az IL-4 aktivitásra hlperérzékenységgel jellemezhető sztereotip allergiás típusú citokines válaszokkal. Bizonyos, a jelen találmányban leírt mono- és díszacharid vegyüietek alkalmazása IFN-gamma és IL-12 expresszíót eredményez az antigén feldolgozó és prezentáló sejtekből, valamint egyéb sejtekből, ami például az IL-4, 5, 6, 10 és 13 allergiás válaszokkal kapcsolatos citokinek lefelé történő szabályozását eredményezi. A jelen találmány egy megint más kiviéi alakjában mono- és díszacharid vegyieteket használunk az autoimmun betegségek és étlapotok kezelésére szolgáló módszerekben. Az ezen kiviteli alakban való alkalmazáshoz megfelelő mono- és dlszacahrld vegyüietek tipikusan Olyan vegyújetékéí jelentenek, melyek képesek antagonizálni, gátolni vagy egyéb negativ módon modulálni egy vagy több Toll-szeri receptort, különösen a Tîr2 és/vagy a Trl4 receptort, oly módon, hogy egy adott á|apoíía! kapcsolatos autoimmun válasz enyhíthető vagy lényegében megelőzhető. Példaként, a jelen kiviteli alakban biztosított módszerek felhasználhatók az olyan állapotok kezelőiére, mint amilyen a gyulladásos ii! betegség, a reumás arthritis, a krónikus arthritis, a sclerosis multiplex és a psoriasis.
Anélkül, hogy ragaszkodnánk az elmélethez, úgy véljük, hogy a fentiekben leírt profiiaktikus és terápiás alkalmazások hatékonysága legalább részben a mono- és diszacharid vegyületek részvételére alapul a Toll-szerö receptor aktivitás modulációjában. Részletesebben, a Toli-szem receptorokról, a TîrS-rÔi, a Trl4-ről és másokról, úgy véljük, hogy specifikusan aktiváltak, kompetitiv mádon gátoltak vagy más módon befolyásolják őket az itt leírt, nem toxikus LPS származékok is mimetikumok, Ennek megfelelően, a jelen találmány módszerei hatékony es szelektív megközelítési biztosítanak a természetes Immunválasz reakcíóutak modulálására állatokban, anélkül, hogy előidéznénk azt a natív bakteriális komponensekkel gyakorta kapcsolatos toxícitást, mely normálisan ezeket a reakcióutakat stimulálja.
Az alábbiakban bemutatjuk a példaként szolgáló mono- és diszacharid vegyüieteket. A fenti profiiaktikus és terápiás alkalmazásokban használt iuiztrativ mono- és diszacharid vegyületek az alábbi (I) általános; kipletű vegyüieteket, valamint ezek gyógyszerészeti leg elfogadható sóit foglalják magukba* ahol X jelentése -O-csoport vagy -NN-csoport; l! és Ra jelentése egymástól függetlenül 2-24 szénatomos acfícsoport, Ideértve a telített, teiítettlen és elégazö acilcsoportokat; R3 jelentése hídro|énáfom, vagy -PC^R11R12-csoport, ahoi R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikílcsoport; R4 jelentése hidrogénatom, CH3-csoport, -P03RyR14-csoport, ahol R 3 és R14 egymástó! függetlenül hidrogénatomot vagy t~4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek; és Y egy gyök, mely az (la) álíaíános képletű vegyülef vagy az (ib) általános képfetű vegyilet jelenti, ahol n, m, p és q jelentése egymástól függetlenül 0-6 terjedő égési szárny R5 jelentése 2-24 szénaíomos acilcsoport (ideértve, mint fent, a telleti telifettlen és elágazó acilcsoportokat); R° és R* jelentésé egymástól fü|geílenü!Üdrogénatom vagy ~GH3-csoport; R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, OH~ csoport, 1-4 szénatomos alkoxí-csoport, -P03Hrcsoport ~0Ρ03Η2~ csoport, -S03H-csoport, -OSÖ3H-csoport, -NR;5R!6-csoport, -SR1Cí-csoport, -CN-csoport,-N02~csGport, -CHOcsoport, -C02R15-csoport, -CONR13R16-csoport, ~P03R'l5Rl6-csoport ~OP03R15R16-csoport, -SOsR15-csoport és -OSÖ3R1::)“Csoport, ahol R15 és R1S jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos aikilcsoport* R10 jelentése hidrogénatom, CH3-csoport, -PO^Hs-esoport, ω-foszfonooxí-(2-24 szénatomos)a!kiícsoport vagy <v-karboxí(1-24 szénatomos)alkílcsoport; és Z jelentésé -Qscsoport vagy -S-csoport; lizai a kikötéssel, hogy ha R3 -P03R11R12-csoportot jelent, akkor R4 jelentése -~P03RláRl4~csopöáttól eltérő.
Ezen kívül, amikor R3 -P03H2) R4 hidrogénatom, R10 hidrogénatom. R1 n-tetradekanoil, R2 n-octadekanoil és R5 o-hexadekanoíl, akkor X jelentése -O csoporttól eltérő. A fenti általános képletben a 3’ sztereogén központok konfigurációja, melyekhez a normális zsírsav maradékok kapcsolódnak az R vagy az S, azonban előnyösen az R. Azon szénatomok sztereokémiája, melyekhez az R6 és az R7 kapcsolódik lehet R vagy S. Az Összes sztereoizomer, enantiomer, diasztereomer és ezek keveréke szándékunk szerint a jelen találmány körébe tartozik.
Egy előnyös kiviteli alakban Y az (la) általános képletű vegyületet jelenül A kiviteli alakok ezen csoportján belül, az R2 és R5 acilcsoportokat ügy választjuk meg, hogy legalább két csoport 2-6 szénatomos aöllcsoport legyen. Ezen kívül, előnyösek azok a kiviteli alakok, ahol R1, R2 és R6 csoportokban a szénatomok teljes száma körülbelül még előnyösebben körülbelül 12- körülbelül 18.
Egy másik előnyős kiviteli alakban X jelentése oxigénatom, is £ jelenese oxigénatom. Az n, m, p és q indexek előnyösen 0-3 egész számot jelentenek, még előnyösebben jelentésük 0*2. A maradik szubsztituensek közül R6 és R? jelentése előnyösen hidrogénatom. A jelen találmány továbbá magába foglalja azokat a kiviteli alakokat is, melyekben az előnyős szaíbszütyenseket egy molekulában kombináljuk. A kiviteli alakok egy másik csoportjában R1, R2 és R5 csoportokat ügy választjuk meg, hogy 12-20 szénatomos acllcsoportot jelentsenek, azzal a féttiíeifel, hogy R1, R2 és Rö csoportokban a szénatomok teljes száma körülbelül 44 - körülbelül 60 legyen. Még előnyösebben, R1, R2 és R5 csoportokban a szénatomok teljes száma körülbelül 46 ~ körülbelül 52. További előnyös kiviteli alakok azok, melyekben X és Z jelentése -Ö-csoport. A kiviteli alakok egy megint más csoportjában Y az (ib) általános kepletü vegyületet jelenti.
Mint a kiviteli alakok fenti előnyös csoportjá esetében, az R1, R2 és Rs acilcsoportokat ebben a csoportban is ügy választjuk meg, hogy a csoportok közül legalább kettő 2-6 szénatcmos acllcsoportot jelentsen. Továbbá, előnyösek azok a klviíéü ailkok, melyekben az R1, R2 és R5 csoportokban a szénatomok teljes száma körülbelül 6 - körülbelül 22, még előnyösebben körülbelül 12 - körülbelül 18. Mas eiőnyös kiviteli ilákokban X jelentése oxigénatom. A maradék szubsztituensek közül R3 jelentése előnyösen foszfono(-P03H2)-csoport! és R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, A pian találmány a továbbiakban magába foglalja még azokat a kiviteli alakokat is, melyekben az előnyös szubsztituensek különböző komblnáeiotf egyetlen molekulában kombináljuk, A kiviteli alakok egy másik csoportjában R\ R2 és R5 csoportok 12 -24 szénatomos aciicsoportokat jelentenek, azzal a feltétellel, hogy R1. R2 és Rs csoportokban a szénatomok teljes száma körülbelül 44 - körülbelül 60. Még előnyösebben R1, R2 és R5 csoportokban á szénatomok teljes száma körülbelül 46 - körülbelül 52. Az R\ R2 és R5 csoportokhoz különösen előnyös zsírsav csoportok a normális 14,16 és 18 szénatomos zsilip csoportok. Ezen kívül előnyösek még azok a kiviteli alakok, mélyekben X jelentése -Ο-csoport. A fent biztosított, rövidebb acit láncú kivitel! alakokhoz hasonlóan R3 jelentése előnyösen foszfono(-P03H2} csoport, és R4 jelentése előnyösen hidrogénatom. A jelen találmány egy megint más kivitelt alakjában Y az (ib) általános kepíető gyököt, X oxigénatomot, R3 foszfono-csoportot, R4 hidrogénatomot, és R1, R2 és R5 12-24 szénatomos aciicsoportot jelent azzal a feltétellel, hogy R1, R2 és R5 csoportokban a szénatomok teljes száma körülbelül 46 — körülbelül 52. Ezen kívül előnyösek még azok a vepüíetek, melyekben R2 jelentése 16-18 szénatomos acilcsoport.
Az «alkilcsoport” kifejezés magában, vagy egy más szübsztítuens részeként, hacsak másként nem jelöljük, egyenes vagy elágazó láncú, vagy ciklikus szénhidrogén gyököt, vagy ezek kombinációját jelenti, mely lehet tepsen teltei, mono- vagy többszörösen nem telített, és magába foglalhat dl- és multívalens gyököket, melyek a jelölt számú szénatommal rendelkezne! (azaz az 1-10 szénafomös jelölés, 1-10 szénatomot jelent). A telített szénhidrogén gyökök példái közé tartoznak az olyan csoportok, mint a metilcsoport, az efilcsoport, az h-propil-esoport, az ízopropii-isoport, az n-butii~csoport, a t-butil-csoport, az izobutii-csoport, a sec-butíl-csoport, a clkloheXlbcsoporí, a |c{kÍohexíl)metif-csoport, a ciklopropií-metíi-esoport, például az n-pentil, az n-hexil, az n-heptil, az n-oktil és más hasonló csoportok homológjai és izomerjei. Egy telítetlen átkilcsoport olyan csoport, mely egy vagy több kettöskötéssel vagy hármas kötéssel rendelkezik. A telítetlen aíkflcsoporíokra példák a viníl-csoport, a 2-pfepenilAJSOporf, a krotikcsopoi, a 2-ízopenteníl-csöporí, a 2-(butadieniÍ)~ csoport, a 2,4-pentadieníl-csoport, a 3-(1(4^pentadienit)~csoport, az etinil-csoport, az 1- és 3-propinil-csoport, a 3-butíníS-csoport és a magasabb homológok és Izomerek. Tipikusan az afkilcsoport 1-24 szénatommal rendelkezik. Az „alacsonyabb aikilcsoporf kifejezés rövídebb láncú aikilcsoportot jelöl, általában olyat, mely 8 vagy kevesebb szénatomot tartalmaz.
Az „alkoxicsoporf, az „alkiiaminocsoporf és az „alkiitiocsoport" (vagy tioalkoxi-csoport) kifejezéseket hagyományos jelentésükben használjuk, és olyan aikílcsoportokrá értjük, melyek a molekula maradékához sorrendben egy oxigénatomon, irilnocsoporton vágy egy kénatomon keresztül kapcsolódnak.
Az „acilcsoport" kifejezés egy olyan csoportot jelent, mely egy szerves savból származik, a hidroxi-csoport eltávolítása révén. Az acílcsoportokra való példák közé tartoznak az acetil-csoport, a propíonil-csoport, a dodekanoíl-csoport, a tetradekanoíi-csoport, az izobutiril-csoport, és más hasonló csoportok. Ennek megfelelően, az „acilcsoport” kifejezés olyan csoportot foglal magába, amit egyébként ~C{0)-alkilcsoportként határoznak meg. A fenti kifejezések mindegyike {például az „aikilcsoporf, „acilcsoport”) magába foglalja az említett gyök helyettesített, és nem helyettesített formáit. Az egyes gyök típusokhoz való előnyös szuhszfítuénséket az alábbiakban adjuk meg .
Az alkil és acil gyökökhöz való szubsztltuensek különböző csoportokat jelenthetnek, melyek közé az alábbiak tartoznak: -OFT-csoport, «d-esoport, -NR’-cspport, =N~OR’-csoport, -NR^’^esoport,— SR!~csoport, halogénatom, -SiR’R’’R,,!-csöpoít1 -6Q(0)R:-csoport, ~C(0}R’-esoport, -C02R!-csoport, -ΟΟΝ^Β’^οροιΙ, -0C(0)NR’R”~ csoport, ~NR’:C{0}R’-csopoit -NR^GiOjNR’mcsQport, ~NR”C{0}2R’~ csoport, -NH-GpH^NH-csoport, -NRO(NH2)=NH~csöport, -NHC^NHa^NR’-csoport, ~$(0)R’-csoport, -S{0)2R,-csoport, >8{0}2Ν^Β”>α8ΡρΡΓί, -CN-csoport és az ~N02 csoport, 0 - (2m'+í) számban, ahol m’ az ilyen gyökben levő szénatomok teljes számát jelenti. R\ R” és Rm jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és nem helyettesített 1-8 szénatomos alkiícsoport Amikor R’ és R” ugyanahhoz a nitrpiinitomhoz kapcsolódik, ezek kombinálhatok a nítrogénatommai, hogy létrehozzanak egy 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt. Például, az NR1” csoport értelmezésünk szerint magába foglalja az 1-pírrolidínii csoportot és § 4~morfoiinil-csoportot. A szubsztituensek fenti megvitatásából a tudomány é terülétén képzett szakember megérti, hogy az „alkiícsoport" kifejezés értelmezésünk szerint magába foglal olyan csoportokat is, mint a haioaikii-csoiort (például a -CFa és a CH2CF3-csoport) és más hasonló cspppdpkat, A „gyógyszerészetíleg elfogadható só” kifejezés a találmány szerinti használatban az aktív végyileték sóját jeleni, melyeket viszonylag nem toxikus savakkal vagy bázísökkal hozunk létre, az itt leírt vegyületekben talált, adott szubsztituensektől függően. Amikor a jelen találmány vegyületei viszonylag savas funkciós csoportokat tartalmaznak bázis addícíós sók nyerhetők oly módon, hogy egy Ilyen vegyület semleges formáját a kívánt bázis megfelelő mennyiségével hozzuk kapcsolatba, tisztán vagy megfelelő inert oldószerben. A gyógyszerészetíleg elfogadható bázis addícíós sók példái magukba foglalják a nátrium, a kálium, a kalcium, az ammonium, a szerves amíno, vagy magnézium sókat, vagy más hasonló sokat. Amikor a jeien találmány vegyületei viszonylag bázikus funkciós csoportokat tartalmaznak, sav addícíós sók hozhatók létre oly módon, hogy az ilyen vegyületek semleges formáját a kívánt sav megfelelő mennyiségével hozzuk kapcsolatba, akár tisztán, akár egy megfelelő, inert oldószerben. A gyógyszerészetileg elfogadható sav addíciós sók példái magukba foglalják a szervetlen savakkal, például a sósavval, a brómhidrogénsawai, a salétromsavval, a szénsavval, a monohídrogénkarbonsavval, a foszforsavval, a monohídrogénfoszforsavval, a dihldrogénfoszforsavval, a kénsavvai, a roonohídrogén-kénsavvai, a hidrogénjodíddai, vágy a foszforsavakkal és más hasonló savakkal képzett sókat, valamint a viszonylag nem toxikus szerves savakból, például az ecetsavbói, a propionsavból, az izo-vajsavből, maíeinsavból, malonsavból, benzoesavból, borostyánkősavból, szuberinsav, fumársavból, tejsavból, mandulasavból, Ital savból, benzén-szulfonsavból, p-tolil~szulfonsavból, citromsavból, borkősavból, meíánszuifonsavból, és más hasonló savakból származtatott sókat.
Amínsavak, például arginát és más hasonlók sói, valamint szerves savak, például giükuron- vagy galakturonsavak és más savak sói is szerepeinek a jelen találmányban (lásd például Berge, S.M., et al., „Pharmaceutical Saits", Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19, 1977). A jelen találmány bizonyos speciális vegyületei bázlkus és savas funkciós csoportokat Is tartalmaznak, melyek lehetővé teszik, hogy a vegyöleteket akár bázis akar sav addíciós sókká alakítsuk. A vegyiletek semleges formál újraképezhetők, ha a sót egy bázissal vagy egy savval hozzuk kapcsolatba, és hagyományos módon izoláljuk a kiindulási vegyületet. A vegyület kiindulási formája bizonyos fizikai ijitajdonsagokban, például a poláros oldószereiben Váló oldhatóságban eltér a különböző só formáktól, egyébként azonban a sók a jelen találmány céljaihoz egyenértékűek a vegyület kiindulási formájával. A só formákon túl, a jelen találmány biztosít előszer formában levő vegyileteket is. A vegyületek itt leírt előszer formái azok a vegyületek, melyek könnyen részt vesznek a kémiai változásokban fiziológiai körülmények kozott, hogy biztosítsák a jelei találmány vegyületei. Ezen kívül, az előszerek a jelen találmány vegyületervé konvertálhatók kémiát vagy biokémiai módszémkípi ex vívó környezetben. Például, az eiőszerek lassan a jelen tataírniny vegyüiétéivé konvertálhatók egy megfelelő enzim vagy kémiai reagens segítségével, ha fahszdermális tapasz rezervuárba helyezzük őket. A jelen találmány bizonyos vegyüietei létezhetnek nem szolvatált formákban valamint iiölvatált tormákban, ideértve a hidratál formákat Is. Általánosságban, a szoívatált formák egyenértékűek a nem szolvatált formákkal, és szándékunk szerint a jelen találmány körébe tartoznak. A jelen találmány bizonyos vegyületel létezhetnek többszörös kristályos vagy amorf formákban is. Általánosságban az összes fizikai forma egyenértékű a jelen találmányban tervezett alkalmazáshoz, és szándékunk szerint a jelen találmány körébe tartozik. A jelen találmány bizonyos vegyüietei aszimmetrikus szénatomokat (optikai központok), vagy kettőskÖMsikit tartalmaznak, a racemátok, Éasztereornerek, geometriai izomerek és az egyes izomerek szándékunk szerint mind a jelén találmány körébe tartoznak. A jeien találmány vegyüietei tartalmazhatják az atomok izotópjainak nem természetes arányait is, egy vagy több olyan atomnál, melyek az ilyen vegyieteket felépítik. Például, a vegyületek jelölhetők radioaktív izotóppá! végzett radioaktív jelöléssel, például tríciummai (3H), jóddal (12&amp;l), vagy szénnel (14C). A jelen találmány vegyüléíeinek összes izotópos változata ~ legyenek ezek radioaktívak Vágy nem radioaktívak -a jelen találmány körébe tartozik. A mono*· és öiszachariö vegyületek bármilyen megfelelő eszközzel létrehozháíók, melyek közül számos leírásra került. Például, a jelen találmányban hasznos, bizonyos vegyületek leírásra kerültek az alábbi szabadalmi bejelentésekben: 08/853.826, 09/439.839 (1999, nov. 12-en iktatták) és a PCT/US98/0Ô385 számú szabadalmi alkalmazásban, melyek a hivatkozás révén teljes egészébén részét képezik a találmánynak. Más vegyületek létrehozhatók az RC-552 (L34) esetében a 6.013.64¾ számú US szabadalmi alkalmazásban leírtakhoz hasonló módon. Megint más vegyületek állíthatok elő az alábbiakban leírtak szerint: Johnson, et al, J. Med. Chem. 42:4640-4648 (1999), Johnson et al., Bioorg. Med. Chem, tett. 9:2273-2278 (1999) és a PCT/US98/50399 számú szabadalmi alkalmazásban. Megint más vegyületek áliihatók elő például a 4.436.727, a 4.877.611, a 4.866.034, a 4.912.094 és a 4.987.237 számú US szabadalmi alkalmazásokban, áiailnosságban, a fent hivatkozott referenciákban ieírt szintetikus módszerek, és más, a tudomány e területén egyébként ismert egyéb szintetikus módszerek széles körűen használhatók az ilyen vegyületek előállítására. Például, a különböző acílcsoportokkal és szubsztitúciókkal rendelkező vegyületek előállításához, a tudomány e területén képzei szakember el keli, fogadja, hogy az ezekben leírt konvergens módszerek módosíthatók az eltéri aciláló anyagok alkalmazásához, vagy előállításuk kiindulhat a megfelelő acilcsüportokkai rendelkező, a kereskedelemben beszerezhető anyagokbői.
Az alábbiakban bemutatjuk az illusztratív gyógyszerészeti készítményeket és ezek terápiás bejuttatásai.
Egy másik megvalósulásban a jelen találmány olyan gyógyszerészeti készítményeikéi foglalkozik, melyek egy vagy több mono- és diszacharid vegyülefét tartalmaznak, melyeket gyógyszerészetiieg eifogadható hordozókban/kötőanyagban írunk le a Sejtnek, szövetnek, állatnak vagy növénynek való alkalmazáshoz, magában vagy egy vagy több egyéb terápiás módozattal kombinációban. Egy előnyös kiviteli alakban a gyógyszerészeti készítményeket exogén antigén hiányában formulázzuk, azaz monoterápiás alkalmazásokban használjuk. Sok ilyen kiviteli alakhoz, a jelen találmány gyógyszerészeti készítményei a jelen találmányban ieírt egy vagy több monoszacharid vegyületet tartalmaznak. A gyógyszerészeti készítmények formuiázásában való használathoz iliusztrácioként szolgáié hordozok közé tartoznak például az olaj-vízben, vagy a víz-olajban emulziók, vizes készítmények olyan szerves ko-eSdőperekkei vagy azok nélkül, melyek megfelelőéi az intravénás (IV) alkalmazáshoz, a iiposzőmák, vagy felületaktív anyagokat tartaímazó vezíkulumok, mikroszférák, mikrogyöngyök, és mikroszómák, porok, tabletták, kapszulák, kúpok, vizes szuszpenziók, aeroszolok és egyéb hordozók, melyek a tudomány e területén képzet szakember számára egyértelműek.
Bizonyos kiviteli alakokban a gyógyszerészeti készítmények éiy vagy több puffert (például semleges puffereit sóoldat, vagy foszfát puffereit sóoídat|, szénhidrátokat (például glükózt, mannózi szacharózt yigy dextránokat), mannitot, proteineket, pölípeptideketl vagy aminosavakat, például glicint, antioxidánsokat, bakteriosztatikumokat, kelátképző anyagokat, péidául EDTA~t vagy glutatíont, hatásjavítókat (például alumínium-hidroxid), oldatokat - melyek izotóniássá, hipotóniássá vagy gyengén hipertóniássá teszik az oiatokat a reeípiens vérével - szuszpendáló anyagokat, sürítő anyagokat és/vagy tartósítószereket tartalmaznak.
Bizonyos alkalmazásokhoz, különösen az egy vagy több felületaktív anyag hatékony mennyiségét tartalmazókhoz a vizes készítmények előnyösek. Például, a készítmény lehet legalább egy megfelelő felületaktív anyagot, péidául foszfolipid felületaktív anyagét fartalmazó micellás diszperzió formájában. A foszfoiipidek illusztratív példái közé tartoznak a diacíl-foszfatidil-gücerolok, mint a dimirisztoil-lóSZíatídii-glsceröt (DPMG), a dipalmítoil-foszfatidii-giicerin (DPPG), es a disztearoil-foszfatidii-giicerin (DSPG), a diacil-foszfaiidil-koltnok, mint a d í m i r i szíttá il^fos z;lettíd i tököli π (DPMC), a dipalmltoil-foszfatidii-koiín (DPPC) és a disztearoil-foszfatidif-koiin (DSPC), a diacil-foszfatidsavak, mint a dímirisztoií-foszfatídsav (DPMA), a dipalmítoií-foszfatidsav (DPPA), és a diszteamil^szfaíidsav (DSPA) és a diacíi-foszfaíidíl-etanol-aminok, mint a d í m í rí sztoi ! -fosztatidi f-eta n ol-a m i n (DPME), a dipaímitoii-foszfatidíl-etáböl-ámin (DPPE) és a disztearoii-foszfatidii-etanol-amin (DSPE). Tipikusan a felületaktív anyag:mono/díszachand moláris aránya egy vizes készítményben körülbelül 10:1 ~ 1:10, még tipikusabban körülbelül 5:1 -körülbelül 1:5, azonban a felületaktív anyag bármely hatékony mennyisége felhasználható a vizes készítményben, hogy a legjobban illeszkedjen a kérdéses speciális célokhoz. A jelen találmány vegyületei és gyógyszerészeti készítményei lényegiben bármilyen alkáimazasl módhoz íormulázhatók, például injekcíózáshoz, orális alkalmazáshoz vagy nazálisán végzett inhaláláshoz, rectálís, vaginátis vagy intratrachelis becsepegtetésen keresztüli alkalmazáshoz^ lenyeléshez, vagy transzdermáíis vagy transzmucosális alkalmazáshoz, és más hasonló módokhoz. Ily módon, a jelen találmány módszereivel es készítményeivel elérhető terápiás hatások lehetnek például szisztémásak, lokálisak, szövet-specifikusak, sth., a jelen találmány adott alkalmazásának speciális igényeitől függően.
Az lluszfrácíóként szolgáló készítmények előállíthatok és ilkalmazhátik parenteráiisah, azaz íntraperítoneáíisan, subcután, iitramusculárísan, vagy intravénásán, Az intravénás alkalmazáshoz való hordozó egy iliusztratív példája 10% USP etanoi, 40% USP propilén-glikol vagy polietíiln-glikoí 800 keverékét tartalmazza, valamint a fennmaradó részben USP injektáláshoz való Vizet (WFI) tartalmaz. Az egyéb illusztratív hordozók magukba foglalnak 10 % USP etanolt és USP WFI-t, 0,01-0,1% tríetanol-amínt USP WFi-ben, vagy 0,01-0,2% dipalmitoíl-dífószfatídiPkoílnt USP WFI-ben, és 1-10 % squaíene-t vagy parenterális növényi olaj-vízben emulziót, A gyógvszerészetüeg elfogadható parenterális oldószereket általában úgy választok meg, hogy olyan oldatot vagy diszperziót biztospanak, mely átszűrhető egy 0,22 mikronos szűrőn anélkül, hogy elíávoittanánk belőle az aktív alkotórészt. A subcután vagy intramusculáris alkalmazáshoz való hordozókra példák a foszfát pufférei sóoldaf (PBS), az 5 % dextróz WFI-ben, és a 0,01-0,1% íríetanol-amin 5 % dextrózban, vagy 0,9% náírium-klorid USP WFI-ben, vagy 10% USP etane| 40% propilén-glikol 1~2, vágy 1-4 keveréke, és a fennmaradó rész elfogadható izotóníás oldatot jelent, például 5% dextfözt vagy 0,9% nátrlum-kloridot, vagy 0,01-0,2% dipalmitoíl-difoszfatidif-kolint USP WFI-ben és 1-10 % squaiene vagy parenterálís növényi olaj-vízben emulziókat A nyálkahártya felszínen keresztüli alkalmazáshoz való hordozók példái az adott alkalmazási útvonaltól, például orális, sublingualis, intranazális stb., alkalmazásoktól függnek. Az orális alkalmazáskor az illusztratív példák közé tartoznak a gyógyszerészei tisztaságú manóit, keményítő, laktóz, magnézium-sztearát, a nátrium-szaharid, a cellulóz, a magnézium-karbonát, és más hasonlók, előnyösen mannítot használunk. Az intranazális állálrnazáskor az illusztratív példák közé tartoznak a pöiíetítén-glikol, a foszfolipidek, a glikolok és gílkolipidek, a szacharóz; és/vagy a metilcellulóz, por szuszpenzfók, tömeget adó anyagokkal, például iaktózzal vagy anélkül, és tartósítószerekkel, példáulbenzalkonium-kloríddal, EDTA-val együtt, vagy anélkül. Így különösen iilusztíiiv kiviteli alakban a föszfolipid 1,2-dipalmitoü-sn-glícero-3-foszfokoíint (DPPC) használjuk izotóniás vizes hordozóként körülbelül 0,01-0,2% mennyiségben a jelen találmány vég y öleiének intranazális alkalmazásához körülbelül Ö,1 - 3,0 mg/ml koncentrációban, Inhalálással történő alkalmazáskor az íllusztartív Hordozók polietilén-giíkolt, glikolokat, DPPC-t, metil-celíulózt, porított diszpergáló anyagokat és tartósítószereket foglalnák magukba, előnyösen a polietílén-glikoit és a DPPG-t használjuk. Számos esetben* előnyös, ha a mono-vagy diszáchand vegyüléfék porlasztót formában vannak, ha az aikalmazásf inhaláláson keresztül valósítjuk még. illusztratív célból, a bejuttatás elvégezhető egy egyszeri alkalmazású bejuttató eszközzel, egy köd-porlasztóval, egy légzéssel aktivált por-inhaláíóval, egy aeroszolos, kimért dézisú inhalálóval (MDI) vágy a tudomány e területén rendelkezésre álló számos egyeb porlasztókészülék bármelyikévek Ezen kívül, ködsátor vagy az endotracheális csöveken keresztüli közvetlen alkalmazás is használható. Az íntratracheális vagy nazopharlngeális bejuttatás Is hatékony lehet bizonyos indikációkhoz. A tudomány e területén képzett szakember felismeri, hogy a fenti leírás csak illusztrációs célokat szolgál és nem teljes körű. Valójában, sMifíos egyéb formulázáss technika és gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyag és hordozó oldat is jói ismert a tudomány e területén képzett szakember számára, csakúgy mint a megfelelő döiímzásl és kezelési eljárások kifejlesztése az itt leírt, adott készítmények alkalmazásához. Számos iepiisi eljárásban. A vegyüietek különböző vizsgálat fbrplkban értékelhetik, hogy azonosítsuk és kiválasszuk azokat, melyek tulajdonságai legjobban illenek a jelen találmány egy adói alkalmazásához. Például, állati modellek használhatók a citokln szisztémás vérkeringésbe való felszabadulásinak profiljai azonosítására és értékelésire egy mono-és/vagy díszacharid vegyület alkalmazását követően. Ezenkívül, különböző in vitro és in vivo modellek léteznek a különböző antigén komponensekre adott immunválaszok egy vagy több aspektusában bekövetkezett változás vizsgálatához, hogy azonosítsuk a kérdéses, speciális immunválaszt kiváltó iegmégféielőb! vegyüieteket. Például, egy vegyület kapcsolatba hozható egy célsejttel, például malfófágokkal, dendrites sejtekkef vagy Langerhans sejtekkel in vlro, és a keletkezett citokínek mérhetők. Ezen kivit, gén expresszíós ositályozás is használható az adói, kérdéses mono- vagy díszacharid által aktívái vagy gátolt speciális reakcióutak azonosítására. Érlhető, hogy ha szükséges, a jelen találmányban leírt vegyüietek alkalmazhatók egyéb terápiás modalitásokkal kombinációban, például mikröhaeíiénes; vírus ellenes és gombaellenes vegyüietekke! vagy terápiákkal, különböze DNS alapú íerapeufkumekkaí, RNS alapú terapeutikumokkal, poilpeptid alapú terapeutíkumokkal, és/vagy egyéb ímmuneffektorokkal Valójában, lényegében bármely más komponens is alkaimazhafo, leltéve, hogy a további alkotórészek) níncs(enek) Szignifikáns káros hatással a célsejtekre vagy gazda szövetekre az ezekkel való érintkezés során. A készítmények így különböző egyéb anyagokkal együtt juttathatók be aszerint, hogy mire van szükség, vagy mit terveznek a találmány megvalósítandó speciális kiviteli alakjaihoz.
Illusztrációként, a jelen találmány gyógyszerészeti készítményéi magukba foglalhatják, vagy együttesen is alkalmazhatók DNS-t kódoló egy vagy több terápiás proteinné!, antisense RNS-sel, ribozimmel vagy más hasonló anyaggal. A DNS jelen iehet a tudomány e területén képzett szakember számárá isméd számos bejuttátási rendszer bármelyikéhez ideértve a nukleinsav expressziós rendszerekét, a bakteriális és virális expressziós rendszerekét. Számos gén bejuttátási technika jói ismert a tudomány e területén, ilyenek például a Rolland (Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143-198, 1998) által leírtak, és a korábbi hivatkozások. A megfelelő nukleinsav expressziós rendszerek tartalmazzák a betegben való expresszióhoz szükséges DNS szekvenciákat (például egy megfelelő promótert és íermináciős jelet). Egy előnyös kiviteli alakban a DNS virális expressziós rendszerrel (például vaccinia vagy más himlő vírussal, retrovírussal vagy adenovírussaí) juttatható be, mely magába foglalhatja egy nem patogén (defektes), repiikáeio kompetens vírus alkalmazását. Megfelelő rendszereket írtak le például az alábbi munákákban: Fisher-Hoch et al., Proc. Natl. Acad. Scl. USA 86:317-321, 1989; Fiexner et ai., Ann. N.Y, Acad. Sel «88-103, 1989; Fiexner et al., Vaccine 8:17-21, 1990, 4:603.111, 4.769.330, és 5.017.487 számú US szabadalmi alkalmazások, a WO 89/01973, a 4.777.127, a GB 2 200J51, az §P 0.345.242. a WO 91/02805 számú szabadalmi alkalmazások, Berkner Biotechniques 6:616-627, 1988; Rosentéld et a!., Science 252:431-434,1991; Kolis et al., Proc, Natl. Acad. Sei USA 91:215-211, «4; Kass-Eisler et ai., Proc. Natl. Acad. Sei USA S|:11#98-11592, 1993; Suzman et al., Circulation 88:2838-2848, 1993; ès Guzman et ai.. Oit. Res. 73:1202-1207, 1993. A DNS ilyen expresszíós rendszerekbe való beépítésére szolgáló technikák jól ismerték a tudomány e területén képzett szakember számára. A DNS lehet „csupasz" is, ahogy azt példáéi Ulmer ás munkatársai leírtak {Science 259:1745-1749, 1993), és amiről Cohen átfogó ismertetőt írt (Science 269:1611-1892, 1993). A csupasz DNS felvétele téte:hafo ha a DNS-seí olyan biológiailag lebontható gyöngyöket burkolunk be, melyek hatékonyan szállítódnak a sejtékbe. Egyértéími, hogy a jelen találmány gyógyszerészeti készítményei poiinukleolöokat és protein komponenseket is tartalmazhatnak. Tövábbí immunostimulánsok bármely változata is szerepelhet a Jéieh találmány készítményeiben. Például, eitokinek, mint a GM-CSF, interferonok vagy íntéfleukinok, hogy tovább modulálják a kérdéses Immunválaszt. Például, bizonyos kiviteli alakokban további komponensek szerepelhetnek a készítményekben, hogy tovább^ tékozzlk a Th1-típusú eitokinek (például ÍFN-y, TNFor, IL-2 és IL-12) magas szintjeinek indukcióját.. Másik lehetőségként, vagy ezen kívül, a Th2~típusú eitokinek (például az iL-4, IL-5, IL-6 és az 1L-10) magas szintjei is kívánatosak lehetnek bizonyos terápiás alkalmazásokhoz. Ezen eitokinek szintjei könnyen értékelhetők standard vizsgálatok alkalmazásával A eitokinek családjainak átfogó ismertetéshez lásd Mosmann and Coffman, Ann. Rev, Immunol 7:145-173,1989. A Th 1-típusú eitokinek indukciójára hasznai illusztratív kisziményék magukba foglalják például a CpG-t tartalmazó oligonukleoidök kombinációját (melyekben a CpG dinukleotid nem metiiáil), amint azt például a WO 96/02555, a WO 99/33488 szabadalmi alkalmazásokban és a 6.008.200 és az 5.856.462 számú US szabadalmi alkalmazásokban leírták, ímmunostimuláíó DNS szekvenciákat is leírtak, pélölii Sato Is munkatársai, Science 273:352, 1996. Az egyéb megfelelő immunosíimulánsok közé tartoznak a szaponinok, mint például a QS21 (Aquíia Biopharmaceuticáís Inc, Framingham, MA) és a rokon szaponin származékok és ezek mimetikumai. A jelen találmánnyal egyetértésben használható egyéb illusztratív immunostimulánsok közé tartoznak a Montanidi ISA 720 (Seppic, France^ a SAF (Chiron, California, United States), JSCOMS (CSL), MF-59 (Chiron), a hatásjavító SBAS sorozat (például a SBAS-2, SBAS-4, melyek a SmibKlne leecham-től szerezhetők be, Ríxensart, Belgium), és az Enhazyn™ immunostímuíánsok (Corixa, Hamilton, MT) A poílökíétilin^éter immunosf müíánsok a WO 99/52549A1 szabadalomban kerültek leírásra. A jelen találmánybán az alábbi meghatározásokat használjuk. A találmány szerinti használatban a „hatékony mennyiség” azt a . mennyiséget jelenti, mely a hordozó vagy a negatív kontrol feletti választ mutat. Amint korábban említettük, a jelen találmány egy beteg esetében alkalmazandó vegyületének pontos dózisa az alkalmazási útvonaltól, a gyógyszerészeti készítménytől, és a betegtől függ. A „gyógyszer észetil eg elfogadható” kifejezés olyan molekuláris egységekre és készítményekre utal, melyek nem váltanak ki allergiás, vagy hasonló kellemetlen reakciókat a human betegeknek való alkalmazás esetében. A találmány szerinti haszrtáíaíiáo a „hordozó" vagy „kötőanyag" kifejezések bármilyen, és az összes oldószert, diszperziós közeget, hordozót, burkoló anyagot, hfgltószert, antibakteriáiis és gombaeílenes anyagot, izotóniás és abszorpciót késieitető anyagot, puffereket, hordozó oldatokat, szuszpenzsokat, kolloidokat és más hasonló anyagokat foglalnak magukba. Az íiyen közegek és anyagai gyógyszerészeti!eg aktív anyagokhoz való alkalmazása jól Ismert a tudomány e területén. Terápiás készítményékben való aíkalmazaéükat fontolóra vesszük, kivéve ha bármely hagyományos közeg vagy agyag nem kompatibilis az aktív alkotórésszel 1. példa A P. carnii fertőzés elleni védelem monofoszforíl lípid A profilaktikus alkalmazásával Égereket előkezelünk L3T4 anti~CD4 antitestekkel minimum két héten keresztül (2 injekció/hét, 0,2 mg/injekció), vagy míg a perifériás COI érték legalább körülbelül 50 %-kai csökken.
Vizes készítményt állítunk elő, mely 1 mg/ml 3-O-deaciiált monofoszforil lipid A-t és 108 pg/ml, vízben levő DPPC felületaktív anyagot tartalmaz. A készítményt íntratracheálisan alkalmazzuk kis kanüíön keresztül 24 óránként, majd hetente két alkalommal a vizsgálat hátralevő ideje alatt. Az alkalmazott koncentrációkat az alábbi 1. táblázat alkalmazza. Egy millió P. carnii~val inokulalunk transz-iracheálisan a 0. napon. A heti kétszeri kezelést 7 héten keresztül folytatjuk, a tüdőket eltávolítjuk és impresszós kéneteket készítünk. A tárgylemezeket Giemsával és ezüsttel megfésí|ük és a P. carnii jelenlétét az alábbiak szerint értékepk: 5 pont >100/1000 % mező 4 pont 10-100/mező 3 pont 1-1ö/mező 2 pont 1-10/10 mező 1 pont 1-10/50 mező 0 pont 0/50 mező A kísérlet eredményeit az alábbi, 1 * táblázatban mutatlak be, 1. táblázat
t:
Ezt a vizsgálatot megismételek, és az alábbi eredményeket kapjuk p, mmm. 2, jibliiat
Ezek az eredmények azt demonstrálják, hogy a monofoszforil lipid A pulmonáris bejuttatása a Pneumocystis earn//-vei szembeni nem specifikus rezisztencia kialakulását segíti e!ő ímmunokompromittált egerekben, A monofoszfbríi lipíd A belégzése a helyi (és disztális) természetes immunválaszok aktiválásához vezet, ami a fokozol nem specifikus védelem elősegítését eredményezi. A monofoszfoni lipid A elsősorban az antigént prezentáló sejtek aktiválásán keresztül közvetíti ezt a védelmet, ami meg nö vekedett fagocita aktivitáshoz is az Immunosimulálö oitokínek felszabadulásához vezet. A tüdőkből kimosott sejtek FÁCS elemzése az aktivált neutrofílek jeleit mutatja, de nem adott említésre méltó eredményt a masszív gyulladásos válaszra (ÁROS)
Jellemző leukoeita beáramlás esetiben. A lép sejtek elemzése a CD11b vagy a CD69 negatív expresszióját mutatja, ami azt sugallja, hogy a monofoszföril lipíd A készítmények és az ezen alkalmazásban mutatkozó hatások nem szisztémásak, hanem a tüdőre korlátozódnak. 2. példa A letálís influenza provokációval szembeni védelem monofoszföril lipid A profüaktikus alkalmazásával
MonoFoszforil Lipíd A (MPL) 20 pg dózisát adjuk nőstény BALB/c egerek Ä (i.n.) alkalmazással két nappal a letális influenza provokáció előtt, vagy a provokáció napján. Az összes egeret kö^lfjeíuí 2 LD5Q fertőző influenza A/HK/68 dózissal provokáljuk i.n. alkalmazással. A pusztulást 21 napig követjük nyomon az influenzával végzett provokáció után. Ezen kísérlet eredményeit az 1. ábrán mutatjuk be. Az adaték azt mutatják, hogy a monofoszforil lipid A intranazálís bejuttatása nem specifikus rezisztenciát segít elő a letális influenza provokációval kiváltói fertőzésiéi szemben égerekben. 3. példa
Az L-szerii aminalkil-glükózamínid-foszfátok (AGP-k) mtranazáhs alkalmazását követő klinikai tünetek
Az L-szerií amínalkíl-gíükózaminid-foszfát vegyületek sorozatéi (AGP-k) a 2000 szeptember 5-én iktatott, 6.113.918 szarni US szabadalmi alkalmazásban és az 1999 november 12~|n iktatói, 09/439.839 számú US szabadalmi alkalmazásban leírtak szerint állltjü! elő (a megadott szabadalmi leírások a hivatkozás révén teljes egészeben részét képezik a jelen találmánynak). L~szeri! AGP-k (RC-526, RC-554, RC-555, €-537, RC-527, RC-538, RC-560, RC-512 és pák hordozó) 20 pg dózisait ádjik nőstény BALB/c egerek csoportjainak intranazáiís f $|.) alkalmazással, Az AGP alkalmazás első 4 napja alatt az egereket megfigyeljük a betegség három szubjektív indikátora (azaz a betegségi Index) megjelenésére; ezek a jelek az összeborzolt szőr, az összekuporodott testtartás, ÉS a nehezített légzés. A kísérletek eredményeit a 2. ábrán mutatjuk be. izek az adatok azt jelzik, hogy az RC-537, RC-527, RC-538 és az RC-560 í.n. alkalmazása ugyanolyan toxicitást indukál az egerekben az alkalmazott 20 pg dózisban. 4, pifdá
Klinikái tünetek az L-szeríl-aminalkii-glüküzaminíd-foszfátok (AGP-k) mtranazáhs alkalmazása és az influenza provokáció után L-szeril MP-k (RC-526, RC-554, RC-555, RC-537, RC-527, RO-538, RC-iiÖ, RÇ-512 és csak hordozó) 20 pg dózisait adjuk nőstény BALB/c egerek csoportjainak intranazáiís (i.n.) alkalmazással, 2 nappal a letalis influenza provokáció előtt, vagy a provokáció napján. Az összes egeret körűibe!!! 2 LDSÖ mennyiségű A/HK/68 letális influenzává! fertőzzük meg, ami i.n. juttatunk be. A betegségi indexet (összeborzoit szőr, össze kuporodott testtartás, és nehezített légzés) 4-19 napig figyeljük meg az influenza provokáció után. A tömeg vesztést és a pusztulást 21 napig követjük nyomon az influenza provokáció után. A vizsgálat eredményeit a 3, ábrán mutatjuk be.
Az eredmények azt mutatják, hogy az RC-538, RC-560 és RC-512 AGP vegyüietek hatékonyak az influenza provokációval szembeni lényeges védelem biztosításában. 5. péida
Az RC-552 és az MPLősszéhasonlítása, melynek során humán teljes vér tenyészetet és egér lép sejt tenyészetet alkalmazunk
Ez a példa a citokín RC-552 szintetikus lipid A vegyülettel vale indukcióját írja le a módosított természetes mönofoszforil ijpid A anyaghoz (MBb) viszonyítva, humán teljes vér tenyészetet és egér lep sejt tenyészetet használva. A lipid A vegyü leteket úgy teszteljük, hogy steril vízben levő 0,2 % trletanol-aminban helyreállítjuk az irrigáláshoz, 56ÔC hőmérsékleten inkubáijuk és 2 x 10 percig ultrahangos kezelésnek vetjük alá 37°C hőmérsékleten. Az LPS 055B5-öt (Sígma-Aldrich, St.louís, MO) PBS-ben hígítjuk. Á vegyieteket 450 pl humán teljes vérhez adjuk és rázatás mellett 5-24 órán keresztül inkubáijuk. Három donort választunk |4-8. ábrák, iofréndben az A-C donötök}, A felilüszót centrifugáíással összegyűjtjük és 1/2 töménységűre hígítjuk azonos térfogató PBS-sel. (Ezt a hígítást nem tekintjük hígítási tényezőnek a Gjtökin számításhoz). A citokín feldolgozást iblSA módszerrel (R&amp;D Systems; Minneapolis, MN) mérjük a felüíúszó szükséges mennyiségét használva teljes töménységben, vagy akár tízszeresére hígítva. SALB/c, DSA/2 és C3H/HEJ egeriket vásárolunk a The Jackson Laboratory-tói (Bar Harbor, ME), Az égerek lépjeit pusztulásuk után 2-3 órával kivesszük, és széparáit egy sejt szuszpenziót készítünk minden egyes egér törzsből. A vörös vértesié két lízáíájuk trjs-ammóníum-kloríd oldatot (Sigma-Aldrich) használva, a sejteket mossuk és számoljuk Trypan Blue (Sígma-Aürich) exklúziót hasznáiva. Üregenként 1 millió lép sejttel oltunk be 1,0 ml tápközeget. A lép tenyésztápközeget (SCM) az egér lép sijtek 5 napig vagy hosszabb ideig tartó tenyésztéséhez terveztük és 5% magzati bofüszérummal (HyCIone; Logan, UT), 100 pg/ml Gentamícínnei (Sigma-Aldrich), 250 ng/ml amphotericinne! (InVîtrogen Life Technologies; Carlsbad, California), 1 x ITS (szarvasmarha inzulin 500 ng/mi, human transzferrin 500 ng/mtg, nàtrium-szeleniî 250 ng/mL, Sigma) beta-me rkaptoeta no ! I a i 43 nM (Sigma-Aldrich), piroszőlősawaí 1 mM (Sigma-Aldrich), HEPES-sel 10 mM (Sigma-Aldrich) kiegészített RPMI 1640-et (Sfgma-Aldrich) tartalmaz, A kísérieibői származó eredményeket a 8. ábrán mutatjuk be.
Humán teijes vér tenyészeteket használva 4 eltekint mértünk: ÍL-1Ö, MltM beta, TNF alfa és IL-8. ΨΜ donort egyszer tesztelünk, és egy donort kétszer. Érdemes megemlíteni, hogy a kéílzer tesztelt donor nagyon magas INF alfa háttérrel rendelkezik az egyik tesztben, de nagyon alacsony bittér TNF-fel egy hónappal később. Azonban nagyon lényégéi a tenyészet kora. Nagy háttér TNF alfa értéket kapunk az 5,5 órás tenyészettel, és alacsony háttér TNF alfát az egy éjszakás, körülbelül 24 órás tenyészettel. Mindazonáltal, még az 5,5 órás, alacsony hátterű tenyészet is magasabb (körülbelül 500 pg/ml) mint néhány korábbi tenyészettel nyert érték (518,2 pg/ml, egy 5 órás tesztben, 417 pg/ml egy 4 órás tesztben, és 0 pg/ml égy 4 órás tesztben, gyengén reagáló).
Az RC-552 hasonló az MPL-héZ a TNF alfa feldolgozásban a három 24 órás tenyészetből kettő esetében, és egy 5,5 őrás tenyészetben. Az IL-8 RC-552-vel végzett indukciója, azonban, eltér az MPL-étől három esetből három alkalommal. Az IL-8 RC-552-veí való indukciója csökken a két egy éjszakás tenyészet esetében az MPL-hez viszonyítva, azonban hagyóbb* mint az MPL egy éjszakás tenyészetben.
Az egy éjszakás tenyészetekhez az 11-10 RC-552-vel végzett indukciója kisebb, mint az MPL esetiben, Az MÍP-1 béta indukció csökken a három egy-éjszakás tenyészet lözüf égy esetében. A BALB/c válaszokat és a C3H/HEJ válaszokat összevetjük az MPL és az Ρ£Α552 esetében, A C3H/HEJ egerei genetikailag hipereagáiók az LPS-re a toil-4-es receptorban lev! mutáció miatt Ezekben a tenyészetekben egy oiigonukíeotid stimulánst használunk pozitív kontroüként a C3H/HEJ tenyészetekhez. Ez az oíjgonukleotíd az IL-6 nagy mennyiségeit indukálja a BALB/c egerekben ffOÖO pg/mi) és a C3H/HEJ egerekben (488,5 pg/ml) Hasonlóképpen, a MIP-1 béta is indukálódik a BALB/c és a C3H/HEvf tenyészetekben (589 pg/ml és 554 pg/ml), ugyanúgy, mint az IL-10 (342 pg/ml és 609 pg/mi) és a TNF alfa (204 pg/ml és 30 pg/mi| sorrendben a 10 pg/m! MPI-re vagy RC-552-re adott válaszként.
Sem az MPL, sem az RC-552 nem idukál ciíokin választ a C3H/HEJ lépsejtek alkalmazásakor. A BALB/c lép sejt tenyészetekben, azonban az ÍL-10, a MIP-1 béta, a TNF affa és az IL-6 is indukálódott. Az RC-552 kevesebb MlP-1 bétát, TNF alfát, és IL-6-ot indukál, mint az MPL ugyanakkora koncentrációban. Az RC-552 nagyon kevés IL-1ö-et indukál (10,4-11,6 pg/mi| az MPL-hez képest (1144,1 -176,6 pg/ml).
Amikor 0,2 %-os trletanol-amin oldatban teszteljük, az RC-552 hasonló, de nem azonos pro-gyuiladásos profii mutat a TNF alfa indukcióhoz, ugyanúgy, ahogy az MPL a három egy éjszakás tenyészetből kettő esetében, valamint á humán teljes vér rövid időtartamú tenyészetében. Lásd a 4-6. ábrákat (sorrendien egy éjszakás tenyészetek az A-C donorokhoz) és a 7, ábrát (rövid távú tenyészet az A donorhoz). Ezen kívül, a MIP-1 béta RC-552 általi Indukciója hasonló a három egy éjszakás tenyészetből kettő esetébin. Kevesebb IL-10-et indukál az RC-552, mint az MPL egy éjszakás tenyészetben. Az IL-8 indukció más, mint az MPL esetében az összes tesztelt esetben.
Receptor hiányos egepket használva, világossá vált, hogy az RC-552 a folí-szerű 4-es receptoron keresztül jelez. BALB/c egereket használva, mélyek iipid A érzékenyek az RC-552 csökkentett citokin profit indukál a fesztéi koncentrációkban. Érdekes módon, a tesztelt koncentrációk a dózis válasz kapcsolat magasa végénél találhatók, és az RC-552 valamivel több M1P-1 bétát és INF alfát indukál alacsonyabb koncentrációban (10 pg/ml), mint a nagyobb tesztelt koncentrációban (20 Mg/ml). A humán és az egér citokin profilok összehasonlításával az RC-552, szintetikus lipíd A vegyület csökkenti a kapacitást az IL-10 indukcióhoz a 2 napos egér lép sejt tenyészetekben és a három egy éjszakás humán ver tenyészet közül egy esetében, amikor a stimuláns nagy koncentrációit használjuk. Általában* az RC-552 kevesebb TNF alfát indukál az egy éjszakás humán vér tenyészetekben, mint az MPL. Az RC-552 közei ugyanannyi TNF aifa szinteket indukál a humán vér rövid élettartamú (5,5 órás) tenyészeteiben, mint az MPL. A mikroeírendézises adatok ~ melyeket az RC-552-vel és MPL-iel stímuiáit humán makrofágbói nyert RNS-t használva kaptunk - korai (1 órás) TNF aifa RNS-t jelölnek mindkét vegyüíethez, és nem jelölnek késői TNF aifa RNST egyik tenyészetben sem. Az RC-552 azonban, nagyon kevés 6 órás TNF alfát indukál, szemben az MPL-íel, meiy mérhető 6 órás RNS-sei rendelkezik. 8. példa
Az RC-529 MPL-hez és RC-552-höz viszonyított stimuláló kapacitása
Ez a péida azt demonstrálja, hogy az RC-529 jobb immun stimuláló kapacitással rendelkezik, mint m MPL, amikor az iL-6, IL-10 és iilP-4 béta humán perifériás vér mononukleáris sejtekből (PBMC) való feldolgozásán keresztül értékepk. Ezzel szemben pz IL-8 feldolgozás hásónfő az MPL-éhez. A PBMC-t fagyasztva tároljuk a felhasználásig. A PBMC donor jelölése: AD112. A PBMC-t üregenként 6,26 x ΙΟ** sűrűségben széliszpk 48 üregi lemezen 1,0 ml tápközeg mennyiségben. A tápközeg RPMI-1640-et valamint nátríum-bikarbonátot, 10 % magzati borjú szérumot, 4 mM gíutamint, 100 pg/ml gentamicin! és 10 mM HEPES-t tartalmaz. A PBMC-t 22 órán keresztel tenyésztjük 37* C hőmérsékleten széndíoxidos inkubátorban. A feíüiúszókat összegyűjtjük és ELISA p&amp;D Systems) módszerrel tesztepk az iL-β, IL-8, il-10 és MIP-1 béta koncentrációkra. A felüiúszókban levő citokin koncentrációkat az azonos módón íényisztett, nem stimulált PBMC-ből nyert feiülúszókhoz hasonlítjuk. A tesztelt dózisban az RC-529 nem ér el dózis-érzékenységet a legalacsonyabb dózjsbah II# és IL-8 esetébén. Az MPL-hez képest, az RC-529 több ÎL-6-ot, IL-1ö-et és MIP-1 bétát indukál, mint az MPI. Az RC^8S2 diszachand vegyüiet általában közepes stimuláló kapacitással reniéikézik tömeg koncentrációra vetítve. Lásd a 9. ábrát. Ezek az alátok azt mutatják, hogy az RC-529 erősen indukálja a fagyasztott humán PBMC-ből származó IL-6-οί, IL-1Ö-et és az MSP-1 bétát.
A fenti specifikációban idézett összes publikáció és szabadalmi alkalmazás a hivatkozás révén részét képezí a jelen találmánynak, éppúgy, mintha az egyes publikációk vagy szabadalmi alkalmazások esetében specifikusan és egyesével jeleztük volna, hogy részét képezik a jelen találmánynak. Bár az eddigiekben megadott találmányt nimiíeg részletesen bemutattuk az illusztrációk és a példák segítségével a találmány érthetővé tétele céljából, a tudomány e területén képzett szakember számára egyértelmű, a jelen találmány tanításának fényében, hogy bizonyos változtatások és módosítások megtehetők a csatolt igénypontok körétől és szellemétől való eltérés néjküL

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1, így vagy több, az (t) általános képletet vegyülat, és X jélantte >4Xosoport vagy MNH-osoporf; R1 és B2 jelentése egymástól föggetlenöl 2-24 szénatomos aelicsaport; R3 jelentése hidrogénatom, vagy -PQ3R11R12~csöpöfi ahol R11 és R12 jelentése egymástői függetlenül hidrogénatom vagy 1»4 szénatomos alkilcsoport: R4 jelentése hidrogénatom., OH^osoport,. vagy -PO'iR15R14-csoport, Y agy (la) általános képlete gyök, ahol n, m, p és q jelentése egymástól függetlenül 0 - 8 terjedő egész szám; osoport; R® és Rs jelentése hidrogénatom, ON-caoport, 1-4 szénatomos alkoxé NR15R'6»osoport ~ SR1 ^csoport, -CN-csoport,-N02-csopo!i, -CHO-csoport, -C02R?5-ceoport, -CONR15R1s*csopórt, *R03R15Rie~csopork ~0P03R1SR1B~ csoport, -SÖaR1 Mosóport és -OSOsR1 ^csoport, ahol R1S és R16 jelentése egymástél függetlenül hidrogénatom vagy 1 »4 szénatomos alkilesoport; és Z jelentése -O-csoport vagy -S-csoport:; azzal a kikötéssel, hogy ha R3 -POsR11 Rr2-ö$oportét jelent, akkor R4 jelentése ^P03R13R14i*otOporttél eltérő, alkalmazása fertőző betegség, autoimmun betegség vagy allergiás állapot monoterápiás (azaz exogen antigén távoliétében történő) kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény
  2. 2, Az 1. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény baktarlálla vagy vírusos fertőzés kezelésére alkalmas,
  3. 3, Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény pneumonia kezelésére alkalmas, 4 A 3. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény pneumonia HlV-pozltlv betegekben történő kezelésére alkalmas. B,. A 2, Igénypont szerinti alkalmazás* ahol a gyógyászati készítmény krónikus fertőzések kezelésére alkalmas, S. »Az 1, vagy 2, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény immunbetegségben szenvedő betegek kezelésére alkalmas,
  4. 8, Az 1, igénypont szerinti alkalmazás* ahol az autoimmun betegség gyulladásos bél betegség, reumás arthritis, krónikus arthritis* sclerosis multiplex vagy psoriasis,, ©. A. 8, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati: készítmény gyulladásos bél betegségben szenvedő betegek kezelésére alkalmas.
  5. 10, Az 1, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említet allergiás állapot asztma, atopíkus dermatitis, szezonális allergiás rendellenesség, vagy krónikus nnosinnsttis, 11 Az 1 igénypont szerinti alkalmazás, ahoi R1, R2 és közül legalább kettő 2~8 szénatomos acilçspportot jelent.
  6. 12, At 1. igénypont szerint! alkalmazás, âhol R1, R2 ês Rs közöl kettő 2» 6 szénatomos adlesoportot leiert, és m R1, R2 és Rs csoportokban a szénatomok teljes száma β és 22 kozott van,
  7. 13. Az 1, igénypont szarint! alkalmazás, ahol R\, R2 és R5 közűi Kató 2-6 szénatomos aoilosoporiot jelent, és az R1, R2 és R8 csoportokban a szénatomok teljes száma 12 és 18 között van, 14, A 8. vagy 8. igénypont szerinti alkaimizás, ahol R1, R2 és Rs közül 15, À 14, igénypont szerinti alkalmazás, ahol R1, R2 és R* közöl kettő 2-* 6 szénatomos aoíicsoportot jelent, és az R1, R2 és Rs csoportokban a szénatomok teljes száma 8 és 22 között van. 16. A 14, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol R\ R2 és Rs közűi kettő 2* 6 szénatomos aoíicsoportot jelent, és az R\ R2 és Rs csoportokban a szénatomok teljes száma 12 és 18 között van,
  8. 17. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol R1, R2 és R1, R2 és Rs csoportokban a szénatomok teljes száma 44 és 60 között van. 18 A 17, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szénatomok teljes száma 46 és 52 között van,
  9. 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerint? alkalmazás, ahol X és Z egyaránt ~0~ csoportot Jelent. 20. A£ 112, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény parenterális, orális, intravénás, Infúziós, Infranazilis, inhaíáeiós, transzdermál Is vagy transzmucosáíís adagolásra alkalmas. 21 Az 119. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény intranazális adagolásra alkalmas,
  10. 22. Az 1-21 igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vegyüíet vagy vegyültetek gyógyászatífag alkalmazható sóik alakjában vannak jelen.
  11. 23. Az 122. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény továbbá egy vagy több gyogyászatilag alkalmazható hordozóanyagot tartalmaz.
  12. 24. Az 122. Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény vizes készítmény formájú, mely vizet és egy vagy több felületaktív szert tartalmaz. 25. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az egy vagy főbb felületaktív anyag dImírísztoíI-fosniafídiI-gIícerint (DPMG), clIpaí m siói bíoszfaticí A glicerint (DPPG), disztearoikfoszfatidíS-glicerinf (DSPG), dímirisztOlPfoszMídlk (DSPG), dimínsztoíl·foszfatidsavaf (ORMA), dipalmítolPfoszfatidsavat (DPPÄ), diszfearoil-foszlatldsavât (DSPA), dimirís;óoíi4oszfatkiíleAancvl-amlnt (ΟΡΜΕ), ό!ρ8ΐηι{ΐοΙΙ4θΒζ!^ΐΙό:ίΡ^ΐΐοΙ“3ηίΐ!η! (ΟΡΡΕ) vagy ^is2Ä0®föil4o$ÄI«llletärtolk amint (DSPE) jelent. 26. A 24. vagy 23. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyüíet vagy vegyületek és a felületaktív szer móíaránya 1 ö: 1 és 1:10 közötti, 27, l*szeri! amlnoaiki! gtykőzamsnidAoszfáf vegyítetek alkalmazása fertőző vágy autoimmun betegségek leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, ahol a gyógyászai készítmény a fertőző vagy autoimmun betegségek monoteripias kezelésére alkalmas, 28, Λ 26» igénypont szerinti alkalmazás, ahol az t~Szeril aminoalkil glökozamínid-foszfát vegyület RÇ~S26~ot, RG-Sőá-et, RC~5S5-öt, RC~537-et, RG-527-et, ROS38~al RC-560-ât, vagy RC~S12~öl Jeleni 28, A 27. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az L-szeril aminoalkil glukőzaminid-foszfát vegyület RC-SSS-ai, RG-SőO-at vagy RC-512-01 Jelent..
  13. 30, Az 1-29, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény a betegségek, állapotok vagy allergia leküzdésére vagy megelőzésére alkalmas.
HU0301815A 2000-05-19 2001-05-18 Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono and disaccharide-based compounds HU230847B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20582000P 2000-05-19 2000-05-19
US28156701P 2001-04-04 2001-04-04
PCT/US2001/016327 WO2001090129A2 (en) 2000-05-19 2001-05-18 Prophylactic and therapeutic treatment of infectious, autoimmune and allergic diseases with mono and disaccharide-base compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0301815A2 HUP0301815A2 (hu) 2003-09-29
HUP0301815A3 HUP0301815A3 (en) 2009-08-28
HU230847B1 true HU230847B1 (en) 2018-08-28

Family

ID=26900794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301815A HU230847B1 (en) 2000-05-19 2001-05-18 Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono and disaccharide-based compounds

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6800613B2 (hu)
EP (2) EP2000144A1 (hu)
JP (1) JP5004261B2 (hu)
KR (1) KR100829674B1 (hu)
CN (1) CN1606446A (hu)
AT (1) ATE395923T1 (hu)
AU (3) AU2001269695B2 (hu)
BR (1) BR0110975A (hu)
CA (1) CA2409221C (hu)
CY (1) CY1108211T1 (hu)
DE (1) DE60134134D1 (hu)
DK (1) DK1284740T3 (hu)
ES (1) ES2305086T3 (hu)
HU (1) HU230847B1 (hu)
IL (3) IL152935A0 (hu)
MX (1) MXPA02011486A (hu)
NO (1) NO331939B1 (hu)
NZ (1) NZ522755A (hu)
PL (1) PL206832B1 (hu)
PT (1) PT1284740E (hu)
WO (1) WO2001090129A2 (hu)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6835721B2 (en) 1999-02-01 2004-12-28 Eisai Co., Ltd. Immunomodulatory compounds and methods of use thereof
US7915238B2 (en) 1999-02-01 2011-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Immunomodulatory compounds and methods of use thereof
US20040006242A1 (en) * 1999-02-01 2004-01-08 Hawkins Lynn D. Immunomodulatory compounds and method of use thereof
US20030105032A1 (en) * 2000-05-19 2003-06-05 Persing David H. Phophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono-and disaccharide-based compounds
CN1575184A (zh) * 2001-09-07 2005-02-02 波士顿大学理事会 治疗免疫复合物相关疾病的方法和组合物
EP1302206A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-16 Universitair Medisch Centrum Utrecht Methods and means for the use of the adventitial toll-like receptor
WO2003066065A1 (en) 2002-02-04 2003-08-14 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
US6911434B2 (en) 2002-02-04 2005-06-28 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
CA2492446A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 David A. Johnson Processes for the production of aminoalkyl glucosaminide phosphate and disaccharide immunoeffectors, and intermediates therefor
RU2389732C2 (ru) 2003-01-06 2010-05-20 Корикса Корпорейшн Некоторые аминоалкилглюкозаминидфосфатные производные и их применение
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
CA2558012C (en) * 2004-03-05 2012-05-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Animals with reduced body fat and increased bone density
RU2007132123A (ru) * 2005-01-27 2009-03-10 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Инк. (Us) Способ определения эффективности средства, направленного против первичного муковисцидозного повреждения
CN101355928B (zh) 2005-04-26 2013-05-22 卫材R&D管理株式会社 用于癌症免疫疗法的组合物和方法
GB0510463D0 (en) * 2005-05-23 2005-06-29 Britania Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
US7622128B2 (en) * 2005-12-13 2009-11-24 University Of Washington Porphyromonas gingivalis 1435/1449 LPS as an immune modulator
SI2484375T1 (en) 2006-09-26 2018-08-31 Infectious Disease Research Institute A vaccine composition comprising a synthetic adjuvant
US20090181078A1 (en) * 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
US20090215710A1 (en) * 2007-09-24 2009-08-27 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Carbohydrate based toll-like receptor (tlr) antagonists
US20090136509A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-28 Simon Blake Use of Toll-Like Receptor 4 Antagonists for the Treatment or Prevention of Osteoarthritic Conditions
WO2010141861A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Infectious Disease Research Institute Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants
CA2793959C (en) 2010-03-25 2019-06-04 Oregon Health & Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
US9676819B2 (en) * 2010-09-22 2017-06-13 Innavac Pty Ltd Immunostimulatory method
GB201101331D0 (en) 2011-01-26 2011-03-09 Glaxosmithkline Biolog Sa Compositions and uses
SI2691530T1 (en) 2011-06-10 2018-08-31 Oregon Health & Science University CMV glycoproteins and recombinant vectors
GB201113570D0 (en) 2011-08-05 2011-09-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US20130189754A1 (en) 2011-09-12 2013-07-25 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
EP2586461A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 Christopher L. Parks Viral particles derived from an enveloped virus
US9241988B2 (en) * 2012-04-12 2016-01-26 Avanti Polar Lipids, Inc. Disaccharide synthetic lipid compounds and uses thereof
AU2013262691B2 (en) 2012-05-16 2018-12-20 Immune Design Corp. Vaccines for HSV-2
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
BR112015023502A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Glaxosmithkline Biologicals Sa composição, e, métodos para intensificar uma resposta imune e melhorar ou prevenir substancialmente uma doença infecciosa, uma doença autoimune, ou uma condição alérgica em um indivíduo
AU2014253791B2 (en) 2013-04-18 2019-05-02 Immune Design Corp. GLA monotherapy for use in cancer treatment
US9463198B2 (en) 2013-06-04 2016-10-11 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for reducing or preventing metastasis
EP2848937A1 (en) 2013-09-05 2015-03-18 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel HIV-1 immunogens
US10058604B2 (en) 2013-10-07 2018-08-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
CA2942234A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Liposomal compositions for mucosal delivery
JP2017511802A (ja) 2014-03-12 2017-04-27 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 免疫原リポソーム製剤
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
US10174292B2 (en) 2015-03-20 2019-01-08 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
WO2017013603A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuntive immunotherapy for the prevention or treatment of infectious disease
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
BR112018002520A2 (pt) 2015-08-06 2018-09-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Agonistas de tlr4 e composições dos mesmos e seuuso no tratamento de câncer
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EP3440072B1 (en) 2016-04-07 2020-01-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
US10981901B1 (en) 2016-04-07 2021-04-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
US10604531B2 (en) 2016-05-05 2020-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP3487503A1 (en) 2016-07-20 2019-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
CN110225983A (zh) 2016-12-01 2019-09-10 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 治疗癌症的方法
WO2018204302A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Vanderbilt University Phosphorylated hexaacyl disaccharides (phads) for treating or preventing infections
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
JP7291130B2 (ja) 2017-10-05 2023-06-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド インターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
TW201927771A (zh) 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
IL276608B2 (en) 2018-02-12 2024-04-01 Inimmune Corp TOLL-like receptor ligands
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020031087A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030570A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
US20220339282A1 (en) 2018-11-29 2022-10-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Methods for manufacturing an adjuvant
CN114222760A (zh) 2019-06-26 2022-03-22 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Il1rap结合蛋白
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3146900A1 (en) 2019-07-21 2021-01-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Therapeutic viral vaccine
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
US20210069321A1 (en) 2019-09-09 2021-03-11 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunotherapeutic compositions
TW202128755A (zh) 2019-09-27 2021-08-01 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 抗原結合蛋白
CN112999233B (zh) * 2019-12-19 2023-10-20 中国医学科学院药物研究所 一类来源于赤芍的单萜苷类化合物及其制法和应用
US20230234992A1 (en) 2020-06-05 2023-07-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Modified betacoronavirus spike proteins
JPWO2022102652A1 (hu) * 2020-11-11 2022-05-19
EP4032547A1 (en) 2021-01-20 2022-07-27 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Hsv1 fce derived fragements for the treatment of hsv
CA3212345A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
WO2022208353A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603112A (en) 1981-12-24 1986-07-29 Health Research, Incorporated Modified vaccinia virus
US4769330A (en) 1981-12-24 1988-09-06 Health Research, Incorporated Modified vaccinia virus and methods for making and using the same
US4436727A (en) 1982-05-26 1984-03-13 Ribi Immunochem Research, Inc. Refined detoxified endotoxin product
US4866034A (en) 1982-05-26 1989-09-12 Ribi Immunochem Research Inc. Refined detoxified endotoxin
US4987237A (en) 1983-08-26 1991-01-22 Ribi Immunochem Research, Inc. Derivatives of monophosphoryl lipid A
US4844894A (en) * 1984-07-12 1989-07-04 Ribi Immunochem Research Inc. Method of inhibiting the onset of septicemia and endotoxemia
GB8508845D0 (en) 1985-04-04 1985-05-09 Hoffmann La Roche Vaccinia dna
US4777127A (en) 1985-09-30 1988-10-11 Labsystems Oy Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus
US4877611A (en) 1986-04-15 1989-10-31 Ribi Immunochem Research Inc. Vaccine containing tumor antigens and adjuvants
GB8702816D0 (en) 1987-02-07 1987-03-11 Al Sumidaie A M K Obtaining retrovirus-containing fraction
WO1989001973A2 (en) 1987-09-02 1989-03-09 Applied Biotechnology, Inc. Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens
EP0324455A3 (en) * 1988-01-15 1991-03-27 Hans O. Ribi Novel polymeric immunological adjuvants
AP129A (en) 1988-06-03 1991-04-17 Smithkline Biologicals S A Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
EP1001032A3 (en) 1989-08-18 2005-02-23 Chiron Corporation Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells
AU660325B2 (en) * 1991-10-11 1995-06-22 Eisai Co. Ltd. Anti-endotoxin compounds and related molecules and methods
CA2194761C (en) 1994-07-15 2006-12-19 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
US6887483B2 (en) * 1995-12-01 2005-05-03 University Of Iowa Research Foundation Non-toxic mutants of pathogenic gram-negative bacteria
US5762943A (en) * 1996-05-14 1998-06-09 Ribi Immunochem Research, Inc. Methods of treating type I hypersensitivity using monophosphoryl lipid A
US5856462A (en) 1996-09-10 1999-01-05 Hybridon Incorporated Oligonucleotides having modified CpG dinucleosides
US6491919B2 (en) * 1997-04-01 2002-12-10 Corixa Corporation Aqueous immunologic adjuvant compostions of monophosphoryl lipid A
US6764840B2 (en) * 1997-05-08 2004-07-20 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6355257B1 (en) * 1997-05-08 2002-03-12 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6113918A (en) * 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6303347B1 (en) * 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6368604B1 (en) * 1997-09-26 2002-04-09 University Of Maryland Biotechnology Institute Non-pyrogenic derivatives of lipid A
GB9727262D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
WO1999052549A1 (en) 1998-04-09 1999-10-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Adjuvant compositions
DE69920915T2 (de) * 1998-07-14 2006-02-16 Wyeth Holdings Corp. Monophosphoryllipid a enthaltende adjuvans- und impfstoffzusammensetzungen
US6013640A (en) 1998-08-21 2000-01-11 Ribi Immunochem Research, Inc. Phosphoglycolipid and methods for its use
US6261573B1 (en) * 1998-10-30 2001-07-17 Avant Immunotherapeutics, Inc. Immunoadjuvants
WO2000026384A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 De Staat Der Nederlanden, Vertegenwoordigd Door De Minister Van Welzijn, Volksgezondheid En Cultuur Lps with reduced toxicity from genetically modified gram negative bacteria
EP1206190A1 (en) * 1999-08-06 2002-05-22 Corixa Corporation Vaccines for the treatment of autoimmune disease
AU1392801A (en) * 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Biologicals (Sa) Casb7434, an antigen over-expressed in colon cancer
US6699846B2 (en) * 2000-03-17 2004-03-02 Corixa Corporation Mono- and disaccharides for the treatment of nitric oxide related disorders

Also Published As

Publication number Publication date
IL186495A0 (en) 2008-01-20
CA2409221C (en) 2010-10-26
US20020077304A1 (en) 2002-06-20
CA2409221A1 (en) 2001-11-29
AU6969501A (en) 2001-12-03
MXPA02011486A (es) 2004-01-26
AU2007202117B2 (en) 2011-01-27
IL152935A (en) 2009-08-03
EP1284740A2 (en) 2003-02-26
IL152935A0 (en) 2003-06-24
EP1284740B1 (en) 2008-05-21
BR0110975A (pt) 2004-03-23
PL365169A1 (en) 2004-12-27
PT1284740E (pt) 2008-07-09
AU2001269695B2 (en) 2007-02-15
US6800613B2 (en) 2004-10-05
HUP0301815A2 (hu) 2003-09-29
KR20030031485A (ko) 2003-04-21
JP2004508292A (ja) 2004-03-18
PL206832B1 (pl) 2010-09-30
NO20025543D0 (no) 2002-11-19
NO20025543L (no) 2003-01-08
WO2001090129A3 (en) 2002-06-06
IL186495A (en) 2010-12-30
KR100829674B1 (ko) 2008-05-16
NZ522755A (en) 2004-05-28
CY1108211T1 (el) 2014-02-12
EP2000144A1 (en) 2008-12-10
AU2007202117A1 (en) 2007-05-31
DK1284740T3 (da) 2008-08-04
HUP0301815A3 (en) 2009-08-28
WO2001090129A2 (en) 2001-11-29
ATE395923T1 (de) 2008-06-15
DE60134134D1 (de) 2008-07-03
CN1606446A (zh) 2005-04-13
ES2305086T3 (es) 2008-11-01
NO331939B1 (no) 2012-05-07
JP5004261B2 (ja) 2012-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230847B1 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono and disaccharide-based compounds
AU2001269695A1 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious, autoimmune and allergic diseases with mono and disaccharide-based compounds
US8318697B2 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono- and disaccharide-based compounds
Johnson Synthetic TLR4-active glycolipids as vaccine adjuvants and stand-alone immunotherapeutics
US20050192250A1 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
AU2007269299A2 (en) Adjuvants and methods of use
Baldridge et al. Immunostimulatory activity of aminoalkyl glucosaminide 4-phosphates (AGPs): induction of protective innate immune responses by RC-524 and RC-529
KR100858947B1 (ko) 면역효과기 화합물을 사용하는 감염성 질환 및 기타질환의 예방학적 및 치료학적 처치
US20080119415A1 (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono- and disaccharide-based compounds
RU2289410C2 (ru) Профилактика и лечение инфекционных и других заболеваний с помощью соединений, основанных на моно- и дисахаридах
ZA200209438B (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious autoimmune and allergic diseases with mono and disaccharide-base compounds.
RU2288723C2 (ru) Профилактическое и терапевтическое лечение инфекционных и других заболеваний с помощью иммуноэффективных соединений
ZA200406025B (en) Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds