NO329206B1 - Granulering og preparat med hoyt legemiddelinnhold, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat. - Google Patents
Granulering og preparat med hoyt legemiddelinnhold, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO329206B1 NO329206B1 NO20002526A NO20002526A NO329206B1 NO 329206 B1 NO329206 B1 NO 329206B1 NO 20002526 A NO20002526 A NO 20002526A NO 20002526 A NO20002526 A NO 20002526A NO 329206 B1 NO329206 B1 NO 329206B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- drug content
- preparation
- high drug
- methylene
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000005469 granulation Methods 0.000 title claims description 22
- 230000003179 granulation Effects 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- -1 4-carboxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 11
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 35
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 28
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 28
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 28
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 16
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 16
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 16
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 5
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000009481 moist granulation Methods 0.000 description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical class CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052920 inorganic sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører granuleringer og preparater med høyt legemiddelinnhold, fremgangsmåter for fremstilling avdisse preparatene, og farmasøytiske preparater. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre ved fremstillingen av mellomprodukt med høyt legemiddelinnhold og tablettpreparater med modifisert frigivelse, våte eller tørre granuleringsprosesser for fremstilling av korn med høyt legemiddelinnhold, orale doseringsformer inneholdende disse kornene med høyt legemiddelinnhold.
Forbindelsen (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, er kjent ved navnet "eprosartan" og er gjen-standen for US patent nr. 5 185 351 ('351 patentet) meddelt 9. februar, 1993. Dette patentet beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av den vannfrie formen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre og dens metansulfonatsalt. I tillegg beskriver '351 patentet konvensjonelle teknikker for å formulere (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre. Denne forbindelsen angis å ha anvendelighet ved blokkering av angiotensin II reseptorer og er nyttige ved behandlingen av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt.
International søknad nr. PCT/US98/04877, inngitt 26 mars 1997 vedrører en ny dehydratisert form av E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, spesielt i farma-søytiske preparater for behandlingen av sykdommer hvori blokade av angiotensin II reseptorer er indikert, for eksempel ved behandlingen av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt. Denne formen av E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre fremstilles under våtgranulering av den vannfrie formen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre.
Overraskende er det funnet at vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre ikke danner et hydrat under våtgranulering. Denne oppdagelsen har muliggjort fremstillingen av tabletter med redusert størrelse og høyt legemiddelinnhold. Dette er spesielt viktig ved formulering av eprosartan for kommersiell anvendelse. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en granulering som er en våt eller tørr granulering med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen et preparat med høyt legemiddelinnhold, som omfatter et legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropion-syre i oral enhetsdoseringsform.
Preparatet kan anvendes for behandlingen av sykdommer hvori blokade av angiotensin II reseptorer er indikert, for eksempel ved behandlingen av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt. Disse preparatene med høyt legemiddelinnhold er orale faste doseringsformer med umiddelbar eller modifisert frigivelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av tablettpreparater med høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, hvor en våt eller tørr granulering med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre fremstilles i nærvær av vann og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
Videre tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en granulering med et høyt legemiddel-innhold som overstiger ca. 70% av vannfri
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, som omfatter: (i) blanding av den vannfrie formen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre og pregelatinisert stivelse, med eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og (ii) granulering av blandingen med vann.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat, som innbefatter en granulering med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, en farmasøytisk akseptabel bærer og en andre farmasøytisk akseptabel forbindelse valgt fra gruppen bestående av hydroklortiazid, furosemid, nifedipin, propranolol, kaptopril, enalapril og enalkinen. Figurer 1 (A), 2 (A) og 3 (A) viser henholdsvis den termogravimetriske analysen (TGA), det differensielle sveipkalorimetriske (DSC) termogrammet og røntgendiffraksjonsmønsteret (XRD) for den frie basen av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropion-syre. Den vannfrie formen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre viser en enkel termisk hendelse, en smelte endotermisk ved ca. 269°C forbundet med et vekttap, hvilket antyder at smelting etterfølges av dekomponering av legemiddelstoffet (figur 2A). Intet signifikant vekttap før smelting observeres i dens TGA (termogravimetriske analyse)(figur 1 (A)), hvilket antyder at denne forbindelsen ikke inneholder signifikante mengder av overflateabsorbert vann og/eller gjenværende opp-løsningsmidler. Pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret (figur 3 (A)) viser karak-teristiske diffraksjonslinjer svarende til 26 verdier på 8.15, 9,74, 14.20, 16.09, 17.09, 19.99, 20.71, 21.81, 22.38, 24.49, 26.84 og 331.39 grader. Figurer 1 B-D, 2B-D og 3B-D viser henholdsvis den termogravimetriske analysen (TGA) det differensielle sveipkalorimetriske (DSC) termogrammet og røntgenpulverdiffraksjons (XRD) mønstret for granuleringen av den frie basen av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre med forskjellige bindemidler og bindemiddel-fortynningsmiddel kombinasjoner. Figurer 1B, 2B og 3B viser henholdsvis den termogravimetriske analysen (TGA), det differensielle sveipkalorimetriske (DSC) termogrammet og røntgenpulverdiffraksjons (XRD) mønstrene for granuleringene av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre med Starch 1551 (96/4 eprosartan fri base/ Starch 1551). Figurer 1C, 2C og 3C viser henholdsvis den termogravimetriske analysen (TGA), det differensielle sveipkalorimetriske (DSC) termogrammet og røntgenpulverdiffraksjons (XRD) mønstrene for granuleringene av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropion-syre med L-arginin (95/5 eprosartan fri base/L-arginin). Figurer 1D og 2D viser henholdsvis den termogravimetriske analyses (TGA) og det differensielle sveipkalorimetriske (DSC) termogrammet for granuleringene av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre med Starch 1551, mikrokrystallinsk cellulose, vandig laktose (88/4/4/4 eprosartan fri base/Starch 1551 /mikrokrystallinsk cellulose/vandig laktose. Figur 3D viser røntgenpulverdiffraksjons (XRD) mønstrene for granuleringen av (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre ved Povidon (PVP) (96/4 eprosartan fri base/PVP). Disse figurene viser at i motsetning til mesylatsaltformen danner den frie basen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tio-fenpropionsyre ikke et hydrat under våtgranulering. (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre er kjent for å eksistere i en vannfri form. Denne forbindelsen
har følgende struktur:
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, eprosartan, er beskrevet i US patent nr. 5 185 351. Det
vises til dette patentet for den fullstendige beskrivelsen, innbefattende fremgangsmåten for fremstilling og anvendelse av denne forbindelsen.
Ved preparat med umiddelbar frigivelse menes ethvert preparat som ved tidspunktet eprosartan forlater magen enten er i oppløsning eller i form av en suspensjon av fine partikler, dvs. en form hvorfra eprosartan lett kan absorberes.
Ved modifisert frigivelse menes et preparat med kontrollert frigivelse eller forsinket frigivelse. Med kontrollert frigivelse menes enhver formulering som oppnår langsom frigivelse av legemiddel over et utvidet tidsrom. I preparater med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse gjøres en del av eprosartanet i preparatet tilgjengelig som en forbehandlingsdose og det gjenværende frigis på en vedvarende måte. Et eksempel på et system med kontrollert frigivelse er en matriksformulering. Med forsinket frigivelse menes enhver formulering som anvender gjentagende, intermiterende doseringer av eprosartan fra en eller flere enheter for umiddelbar frigivelse inkorporert i en enkel doseringsform. Eksempler på systemer med forsinket frigivelse omfatter tabletter og kapsler med gjentagende virkning og enterisk belagte tabletter hvor tidsfrigivelsen oppnås ved hjelp av et barrierebelegg.
Eksempler på preparater med kontrollert frigivelse som er egnede for inkorporering av eprosartan er beskrevet i: Sustained Release Medications, Chemical Technology, Review No.
177. red. J.C. Johnson, Noyes Data Corporation (1980); og
Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2.utgave, red. J.R. Robinson, V.H.L. Lee, Mercel Dekkes Inc., New York (1987).
Eksempler på preparater med forsinket frigivelse som er egnet for inkorporering av eprosartan er beskrevet i: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16.utgave, red. A. Osol, Mack Publishing Company (1980).
Andre eksempler på preparater med kontrollert frigivelse som er egnede for inkorporering av eprosartan er beskrevet i US patent nr. 4 839 177 meddelt 13. juni, 1989, og US patent nr. 5 422 123, meddelt 6. juni, 1995. Matrikspreparater med kontrollert frigivelse for eprosartan er detaljert beskrevet i US patent nr. 4 389 393, meddelt 21. juni, 1983 og US patent nr. 4 968 503, meddelt 6 november, 1990.
Eprosartan er et amfifilt molekyl inneholdende to sure (allylisk karboksylsyre og fenylisk karboksylsyre) og en basisk (imidazol) funksjonelle grupper. Ved lavere pH (under 2) vil imidazolnitrogenet være protonert (form ii). Ettersom pH øker vil de allyliske karboksylgruppen deprotoneres (form iii). Anslått pKa av den allyliske karboksylgruppen er 2,9. Ettersom pH øker ytter-ligere vil den fenyliske karboksylgruppen bli deprotonert (form iv) etterfulgt av deprotonering av den protonerte imidazolgruppen (form v). Den anslåtte pKa av den fenyliske karboksylgruppen er 5,9 og den av imidazolgruppen er 6,8.
I henhold til pH-fordelingsteorien for absorbsjon vil bare uioniserte spesies (form ii) eller de ionenøytrale spesies (form iii) absorberes ved passiv diffusjon.
I henhold til foreliggende oppfinnelse foreligger eprosartan fordelaktig
i form av den frie basen i vannfri form. Eprosartan som den frie basen er et dobbeltion eller dipolart ion, siden en sur gruppe og en basisk gruppe er del av det samme molekylet og i et nøytralt miljø eksisterer denne forbindelsen som et upolart ion.
Humane kliniske studier indikerer at (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre eller dens mono-metansulfonatsalt er sikkert og godt tålbart, selv opp til doser på 800mg per dag. Tiden til maksimal konsentrasjon er mellom 1 og 2,5 timer i fastende tilstand og 2,5 til 4 timer i ernært tilstand. (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre viser en midlere absolutt biotilgjengelighet på ca. 30%. Som et resultat kan doser på opptil 800mg per dag være påkrevet for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt. Siden (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre i dag formuleres med utgangspunkt fra dens metansulfonsyre i vannfri form, som deretter danner et dihydrat i den våte granuleringsprosessen, fremstilles tabletter for kommersiell anvendelse hvori innholdet av aktiv bestandel sammenlignet med samlet tablettvekt er i et forhold på ca. 1 : 2 (vekt/vekt). For eksempel veier en tablett inneholdende 600mg aktiv bestandel 1200,0mg.
Det er funnet at den frie basen av vannfri eprosartan ikke danner et hydrat under våtgranulering. Følgelig er denne formen av forbindelsen nyttig ved fremstillingen av korn med høyt legemiddelinnhold og tabletter med høyt legemiddelinnhold hvori legemiddelinnhold på ca. 70%, fortrinnsvis legemiddelinnhold som overskrider 85%, oppnås. For eksempel veier en tablett inneholdende 600mg aktiv bestandel ca. 860mg. Mer foretrukket veier en tablett inneholdende 600mg aktiv bestandel ca. 660mg.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at stabile tablettpreparater med høyt legemiddelinnhold av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre fremstilles ved våtgranuleringsbe-arbeidelse av den vannfrie formen av nevnte forbindelse med vann i nærvær av farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, for eksempel bindemidler, så som maisstivelse, pregelatinisert stivelse ("Starch 1551"), polyvinylpyrrilidon (PVP), gelatin, hydroksypropylmetylcellulose av lav molekylvekt (HPMC), eller hydroksypropylcellulose (HPC), metylcellulose og L-arginin. Korn ved våtgranuler-ingsbearbeidelse fremstilles for eksempel ved slaginnretning eller valsekom-paktere, male eller sikte den vannfrie formen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl) metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre i nærvær av farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
Kornene med høyt legemiddelinnhold av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre dannet under våtgranuleringsprosessen fremstilles ved å anvende en planet/høy skjærbelastnings/fluidsjikt granulator for fremstilling av faste doseringsformer av den vannfrie formen av nevnte forbindelse med vann i nærvær av bindemiddel. En slagpresse eller en valsekompakteringsinnretning kan også anvendes for å fremstille tørre korn som skal inkorporeres i faste orale doseringsformer.
Legemiddelstoffet danner et hydrat ved anvendelse av enten en våt eller en tørr granuleringsprosess, og det danner ikke et hydrat under lagring av de orale faste doseringsformer. Enhver kombinasjon av farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, for eksempel fortynningsmidler, fyllstoffer, bindemidler og spraymidler, i ønskede andeler, kan anvendes i henhold til våt- eller tørrgranuleringsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse. Hjelpestoffene som er vanlige anvendt innen den farmasøytiske industrien er godt beskrevet i litteraturen (kfr. Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade og P.J. Weller (redaktorer), American Pharmaceutical Association (1994). Farma-søytisk akseptable fyllstoffer og fortynningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: laktose (vandig så vel som vannfri), stivelse (umodifisert (maisstivelse) eller modifisert (for eksempel "Starch 1500" tilgjengelig fra Colorcon)), mannitol, sorbitol, cellulose, uorganiske sulfater og fosfater. Sprengmidler omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: natrium stivelsesglukolat, natrium karmelose og tverrbundet polyvinylpyrrilidon og bindemidler omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: gelatin, maisstivelse, modifisert stivelse ("Starch 1551", pregelatinisert stivelse), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), natriumkarb-oksymetylcellulose, alginsyre, acacia og aminosyrer, så som glycin og L-alginin. Eksempler på hjelpestoffer som er egnede for anvendelse med modifisert frigivelse omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: HPMCer av høy molekylvekt, polymetakrylatpolymerer kjent som Eudragits, polyetylen-oksid "Polyox" (Union Carbide Corporation), modifisert etylcellulose, "Surelease" (Colorcon), tverrbundede akrylsyrepolymerer, "Carbopol" (BF Goodrich Speciality Chemicals) og voksformige materialer, så som glycerylbehenat ("Compritol", glycerylpalmitostearat ("Precirol") og "Gelucires" (alle fra Gattefosse s.a. Frankrike) og karnaubavoks.
Fortrinnsvis er de farmasøytisk akseptable hjelpestoffene anvendt som bindemidler, fortynningsmidler og fyllstoffer under våtgranuleringsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse laktose, mannitol, sorbitol, stivelse (maisstivelse, oppløselig stivelse eller "Starch 1551"), gelatin, santangummi, natriumalginat, Povidone (PVP) og mikrokrystallinsk eller pulverisert cellulose, hvorav hver kan virke som et hjelpemiddel ved dannelsen av en stabil fast doseringsform med høyt legemiddelinnhold av eprosartan. Mer foretrukket er hjelpestoffene laktose, "Starch 1551", mikrokrystallinsk cellulose, Povidone (PVP) og arginin. Mest foretrukket er hjelpestoffene laktose, cellulose og "Starch 1551" eller arginin.
Fortrinnsvis er hjelpestoffene anvendt i våt- eller tørrgranulerings-prosessen til stede i 0-25% på en vekt for vekt basis. Mest foretrukket kan hjelpestoffene være til stede ved så lavt som 0-15% på en vekt for vekt basis for å fremstille granuleringer med et høyt legemiddel innhold.
Fremgangsmåten for fremstilling av de faste doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan utføres ved anvendelse av en kombinasjon av en planetblander, en V-blander, en granulator med høy skjærpåvirkning, en fluidsjiktgranulator, en slagpresse, en valse kompakteringsinnretning, en fin-delingsmølle, sikteutstyr eller en tabletteringsmaskin. Eventuelt fremstilles granuleringen av den vannfrie formen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre ved å anvende et konvensjonelt tørr- eller våtgranuleringsutstyr, egnet for fremstillingen av doseringsformer med umiddelbar eller modifisert frigivelse. Eventuelt kan den tørre eller våte granuleringen av 1 : 1 molar eller 1 : 1 vekt/vekt av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre fremstilt ved å anvende konvensjonelt tørr- eller våtgranuleringsutstyr, egnet for fremstilling av doseringsformer med umiddelbar eller modifisert frigivelse, tablettkjerner for umiddelbar frigivelse belegges med en membran av en polymer som gir forsinkede eller vedvarende frigivelsesegenskaper.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre og en farmasøytisk akseptabel bærer. Det farma-søytiske preparatet er anvendbart for oral administrering. Preparatet foreligger som en enhetsdose farmasøytisk preparat inneholdende fra ca. 50mg til ca. 1,0g av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, fortrinnsvis fra ca. 200 til ca. 400mg. Et slikt preparat tas normalt fra 1 til 4 ganger daglig, fortrinnsvis fra 1 til 2 ganger daglig. De fore-trukne enhetsdoseformene omfatter tabletter eller kapsler. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres ved konvensjonelle fremgangsmåter ved blanding slik som blanding, fylling og kompresjon. Egnede farmasøytiske akseptable hjelpestoffer for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse omfatter fortynningsmidler, fyllstoffer, bindemidler og spraymidler.
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre kan samadministreres med andre farmasøytisk aktive forbindelser, for eksempel i fysisk kombinasjon eller ved trinnvis administrering. Hensiktsmessing formuleres forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og den andre aktive forbindelsen i et farmasøytisk preparat. Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske preparater omfattende (E)-a-[2-
n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropion-syre en farmasøytisk akseptabel bærer, og en andre farmasøytisk aktiv forbindelse valgt fra gruppen bestående av et diuretikum, et kalsiumkanalbloker-ingsmiddel, et p-adrenoseptor blokkeringsmiddel, en renin inhibitor, og en angiotensin omdannende enzym inhibitor. Eksempler på forbindelser som kan innbefattes i farmasøytiske preparater i kombinasjon med (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre er diuretika, spesielt et tiazid diuretikum, så som hydroklortiazid, eller et sløyfe-diuretikum, så som furosemid, kalsium kanalblokkeringsmidler, spesielt dihydropyrridin antagonister, så som nifedipin, p-adrenoceptor blokkerings-midler, så som propranolol, renin inhibitorer, så som enalkinen, og angiotensin omdannende inhibitorer, så som kaptopril eller enalapril. Fortrinnsvis inneholder det farmasøytiske preparatet 200-400mg av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre i kombinasjon med 6,25-25mg hydroklortiazid.
Ingen uakseptable toksikologiske virkninger ventes når (E)-a-[2-n-butyl-1- [(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre administreres.
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2- tiofenpropionsyre er nyttig for behandling av sykdommer hvori blokade av
angiotensin II reseptoren ville være fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes denne forbindelsen alene eller i kombinasjon med nevnte andre farmasøytisk aktive forbindelser ved behandlingen av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt. I tillegg er (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre av verdi ved behandlingen av venstre ventri-kulær hypertrofi regresjon, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, maskulær degenerering, hemoragisk slag, primær og sekundær forebyggelse av infarkt, forebyggelse av ateromaprogresjon og regresjon av ateroma, forebyggelse av restenose etter angioplasti eller bypass kirurgi, for forbedring av kognitiv funksjon, angina, glaukom og CNS tilstander, så som angst.
De følgende eksemplene er illustrerende for foreliggende oppfinnelse.
I eksempler 1-7 nedenfor betyr betegnelsen "indre korn" granuleringen oppnådd ved å blande og granulere bestanddeler (legemiddelstoff og hjelpestoffer) ved en våt eller tørr granuleringsprosess.
EKSEMPLER
Eksempel 1
96,0 deler Eprosartan og 4,0 deler pregelatinisert stivelse ("Starch 1551"), et bindemiddel granuleres i en planetblander ved anvendelse av renset vann som granuleringsmiddel. Den fuktige granuleringen våtmales og tørkes ved anvendelse av en fluidsjikttørker eller en egnet tørkeinnretning. Den tørkede granuleringen males for å fremstille korn som passerer gjennom en #30 mesh eller egnet størrelse sikt. Kompresjonsblandingen med bestandeler som angitt i formler 1 og 2 fremstilles ved å blande og komprimere til 300mg tabletter av hårdhet i området 1,5-2,2 MPa (8-13kP) ved å anvende en
tablettpresse. Tabletter av sammensetninger 1 og 2 desintegrerer på mindre enn 2 minutter når testet i renset vann ved 37°C
Eksempel 2
95.0 deler Eprosartan og 5.0 deler L-Arginin, et bindemiddel granuleres i en høyskjær-granulator ved anvendelse av renset vann som granuleringsmiddel. Den fuktige granuleringen våtmales ved anvendelse av en Fitzmill og tørkes ved anvendelse av en fluidsjikttørker eller annen egnet tørkeinnretning. Den tørkede granuleringen males for å fremstille korn som passerer gjennom en #30 mesh eller egnet størrelse sikt. Kompresjonsblandingen med bestandeler som angitt i sammensetninger 3 og 4 fremstilles ved å blande og kom-
primere til 300mg tabletter av hårdhet i området 7-10 kP ved å anvende en
tablettpresse (desintegreringstid: 10-16 minutter):
Eksempel 3
86,0 deler Eprosartan, 4,0 deler mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH102), 4,0 deler vandig laktose, 2,0 deler tverrbundet polyvinylpyrrilidon (Crospovidone) og 4,0 deler pregelatinisert stivelse ("Starch 1551"), et bindemiddel granuleres i en planetblander ved anvendelse av renset vann som granuleringsmiddel. Den fuktige granuleringen våtmales og tørkes ved anvendelse av en fluidsjikttørker på en egnet tørkeinnretning. Den tørkede granuleringen males for å fremstille korn som passerer gjennom en #30 mesh eller annen egnet størrelse av sikt. Kompresjonsblandinger med bestandeler som angitt i sammensetning 5 fremstilles ved å blande og komprimere til 300mg tabletter (tablettvekt: 400mg) av hårdhet i området 5-1 OkP ved å anvende en
tablettpresse.
Eksempel 4
92.0 deler Eprosartan og 4,0 deler L-Arginin eller PVP, 2% Crospovidone og 2% glycerylbehenat (Compritol) blandes, valsekompakteres, males ved anvendelse av en Fitzmill for å fremstille korn som passerer gjennom en #30 mesh sikt eller sikt av egnet størrelse. Kompresjonsblandinger med bestandeler som angitt i sammensetninger 6 og 7 fremstilles ved å blande og komprimere til 200mg tabletter av hårdhet i området 4-1 OkP ved å anvende en tablettpresse:
Preparater med modifisert frigivelse ( med lavere legemiddelinnhold) Eksempel 5 70.8 deler av Eprosartan og 29,2 deler L-Arginine granuleres i en granulator med høy skjærpåvirkning ved å anvende renset vann som granuleringsmiddel. Den fuktige granuleringen våtmales og tørkes ved anvendelse av en fluidsjikttørker eller en egnet tørkeinnretning. Den tørkede granuleringen males for å fremstille korn som passerer gjennom en #30 mesh sikt eller sikt av egnet størrelse. I en annen prototyputvikling granuleres 50 deler Eprosartan og 50 deler L-Arginin ved anvendelse av en fluidsjiktgranulator, og de fluitsjikttørkede kornene males for å fremstille korn som passerer gjennom en #30 mesh sikt eller sikt av egnet størrelse. Kompresjonsblandingen med bestandeler som angitt i sammensetninger 8 og 9 fremstilles ved å blande og komprimere til 50mg tabletter (tablettvekt: henholdsvis 85 og 120mg) av egnet hårdhet ved anvendelse av en tablettpresse.
Eksempel 6
47 deler Eprosartan, 47 deler L-Arginine, 2% Crospovidone og 3% glycerylbehenat (Compritol) blandes, valsekompakteres, males ved anvendelse av en Fitzmill for å fremstille korn som passerer gjennom en #30 mesh sikt eller sikt av egnet størrelse. I en annen variasjon av formuleringen
blandes 67,4 deler Eprosartan, 27,8 deler L-Arginine, 1,9% Crospovidone og 2,9% glycerylbehenat (Compritol), valsekompakteres, males ved anvendelse av Fitzmill for å fremstille korn som passerer gjennom en #30 mesh sikt eller sikt av egnet størrelse. Kompresjonsblandinger med bestandeler som angitt i sammensetninger 10 og 11 fremstilles ved å blande og komprimere i 200mg tabletter av hårdhet i området 8-14 kP ved å anvende en roterende
tablettpresse.
Eksempel 7
96.0 deler Eprosartan og 4.0 deler "Starch 1551" granuleres i en granulator med høy skjærpåvirkning. Kompresjonsblandingen med bestandeler som angitt i sammensetninger 12 og 13 fremstilles ved å blande og komprimere til 200mg tabletter ved anvendelse av en tablettpresse:
Filmbelegging
Tabletter av sammensetninger 1-4 kan eventuelt utstyres med et vandig filmbelegg. Generelt belegges disse tablettene først med en polymer-oppløsning for å danne en klar film, og belegges deretter med en vandig poly-meroppløsning/suspensjon for å danne en opak, hvit eller farget film. Dette filmbelegget har ingen effekt på desintegreringen av tabletten, og følgelig på-virkes ikke legemiddeloppløsningen. Derimot blir tabletter av sammensetninger 5-7 først belagt med en vandig polymeroppløsning for å danne en klar film (ofte kalt forseglingsbelegg) og deretter med en vandig oppløsning/suspensjon av en enterisk polymer, så som Eudragit L30D, hydroksypropylmetyl-celluloseacetatftalat (PVAP), celluloseacetatftalat (CAP) eller polyvinylacetat-ftalat (PVAP). Vektøkningene etter forseglingsbelegg og enterisk belegg er henholdsvis ca. 3-6% og 4-12% (mest foretrukket 3-4% og 4-6%). Tablettene med modifisert frigivelse som derved fremstilles frigir mindre enn 20% legemiddel i magen etter oral administrering og rask frigivelse av legemiddelet ved høyere pH'er, avhengig av den anvendte polymeren (for for eksempel ved en pH > 4,0 for PVAP, > 5,0 for HPMCP og > 5,5 for Eudragit), selv om lege-middeloppløseligheten ved disse innledende pH-verdier er neglisjerbar. Vannet absorbert i tablettene oppløser arginine idet det skapes et miljø med høy pH hvori Eprosartan oppløses. Denne høye pH oppløser også filmbelegget, idet legemiddelstoffet frigis til omgivelsen.
Claims (16)
1. Granulering,
karakterisert ved at den er en våt eller tørr granulering med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre.
2. Granulering ifølge krav 1,karakterisert ved at det høye legemiddelinnholdet overstiger 85%.
3. Preparat med høyt legemiddelinnhold,
karakterisert ved at det omfatter et legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre i oral enhetsdoseringsform.
4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det høye legemiddelinnholdet overstiger 85%.
5. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 3 eller 4, karakterisert ved at det er et preparat med umiddelbar frigivelse.
6. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 3 eller 4, karakterisert ved at det er et preparat med modifisert frigivelse.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, karakterisert ved at en våt eller tørr granulering med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre fremstilles i nærvær av vann og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av preparatet med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70%,
karakterisert ved at en våt granulering av preparatet fremstilles i nærvær av vann og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en granulering med et høyt legemiddel-innhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, karakterisert ved at den omfatter: (i) blanding av den vannfrie formen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre og pregelatinisert stivelse, med eventuelt ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og (ii) granulering av blandingen med vann.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7 for fremstilling av preparatet med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70%,
karakterisert ved at den omfatter trinnene: (i) blanding av den vannfrie formen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre og L-arginin, eventuelt med ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og (ii) granulering av blandingen med vann.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av preparatet med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70%,
karakterisert ved at den omfatter trinnene: (i) blanding av den vannfrie formen av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, pregelatinisert stivelse med ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer valgt fra tverrbundet polyvinylpyrrolidon (Crospovidone, et sprengmiddel) og glycerylbehenat (Compritol, et smøremiddel); (ii) slagbehandling eller valsekompaktering av blandingen; og (iii) maling og sikting av granuleringen.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av preparatet med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% ,
karakterisert ved at den omfatter trinnene: (i) fremstilling av korn med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca.
70% inneholdende (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre og et bindemiddel; og (ii) blanding av nevnte korn med andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer for å komprimeres til en tablett.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av preparatet med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70%
karakterisert ved at den omfatter: (i) fremstilling av korn med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca.
70% av vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre og L-arginin i et 1 : 1 molart eller 1 : 1 vekt/vekt forhold ved en våt eller tørr granuleringsprosess; og (ii) blanding av nevnte korn med andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer for å komprimeres til en tablett.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av preparatet med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70%,
karakterisert ved at den omfatter: (i) fremstilling av korn med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca.
70% av vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre og pregelatinisert stivelse; (ii) blanding av nevnte korn og L-arginin i et 1 : 1 molart eller 1 : 1 vekt/ vekt forhold; og (iii) blanding av nevnte blanding eventuelt med andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer for å komprimeres til en tablett.
15. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det innbefatter en granulering med et høyt legemiddelinnhold som overstiger ca. 70% av vannfri (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylen-2-tiofenpropionsyre, en farmasøytisk akseptabel bærer og en andre farmasøytisk akseptabel forbindelse valgt fra gruppen bestående av hydroklortiazid, furosemid, nifedipin, propranolol, kaptopril, enalapril og enalkinen.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15,
karakterisert ved at det høye legemiddelinnholdet overstiger 85%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6591897P | 1997-11-17 | 1997-11-17 | |
| PCT/US1998/024502 WO1999025321A1 (en) | 1997-11-17 | 1998-11-17 | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20002526D0 NO20002526D0 (no) | 2000-05-16 |
| NO20002526L NO20002526L (no) | 2000-05-16 |
| NO329206B1 true NO329206B1 (no) | 2010-09-13 |
Family
ID=22066009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20002526A NO329206B1 (no) | 1997-11-17 | 2000-05-16 | Granulering og preparat med hoyt legemiddelinnhold, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1033974B1 (no) |
| JP (1) | JP4880118B2 (no) |
| KR (1) | KR100597922B1 (no) |
| CN (1) | CN1285739A (no) |
| AU (1) | AU750611B2 (no) |
| BR (1) | BR9814877A (no) |
| CA (1) | CA2310028C (no) |
| HU (1) | HUP0004407A3 (no) |
| IL (1) | IL136142A0 (no) |
| NO (1) | NO329206B1 (no) |
| NZ (1) | NZ504565A (no) |
| PL (1) | PL340587A1 (no) |
| TR (1) | TR200001412T2 (no) |
| WO (1) | WO1999025321A1 (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL140905A0 (en) * | 1998-07-20 | 2002-02-10 | Smithkline Beecham Corp | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form |
| MXPA02004413A (es) * | 1999-11-02 | 2002-09-02 | Depomed Inc | Induccion farmacologica del modo de alimentacion, para la administracion aumentada de drogas al estomago. |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0228878D0 (en) * | 2002-06-21 | 2003-01-15 | Unilever Plc | Hair conditioning composition |
| BRPI0406987A (pt) | 2003-01-31 | 2006-01-10 | Sankyo Co | Medicamento para a prevenção e/ou tratamento de arteriosclerose, medicamentos para a inibição de proliferação de células do músculo liso vascular, de formação de neoìntima dos vasos sanguìneos e de remodelação vascular, medicamento para a prevenção de restenose que segue intervenção coronária percutânea, e, medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de hipertensão ou doenças causadas por hipertensão ou doenças causadas por hipertensão, de doenças cardìacas, de angina do peito, de infarto miocárdico, de arritmia, de morte súbita, de insuficiência cardìaca, de hipertrofia cardìaca, de doenças renais, de nefropatia diabética, de glomerulonefrite, de nefrosclerose, de doenças cerebrovasculares, de infarto cerebral, e de hemorragia cerebral |
| EP2377531A2 (en) * | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| FI3067043T3 (fi) * | 2007-11-06 | 2023-03-18 | Novartis Ag | Angiotensiinireseptoriantagonistin/-salpaajan (arb) ja neutraalin endopeptidaasin (nep) estäjän superrakenteisiin perustuvia farmaseuttisia koostumuksia |
| AR072477A1 (es) * | 2008-07-11 | 2010-09-01 | Solvay Pharm Bv | Formulacion farmaceutica de eprosartan. uso. |
| JP5476782B2 (ja) * | 2009-04-21 | 2014-04-23 | 大正製薬株式会社 | アルギニン含有錠剤の製造方法 |
| JP5446716B2 (ja) * | 2009-10-21 | 2014-03-19 | 大正製薬株式会社 | アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法 |
| TR201007508A1 (tr) * | 2010-09-14 | 2012-04-24 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Oral yolla dağılan bileşimler |
| CN104546779A (zh) * | 2013-10-14 | 2015-04-29 | 深圳海王药业有限公司 | 高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法 |
| US11510877B2 (en) | 2017-10-10 | 2022-11-29 | Capsugel Belgium Nv | Gelling multiparticulates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| JP3214856B2 (ja) * | 1990-12-14 | 2001-10-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | イミダゾリル−アルケン酸 |
| JPH09503751A (ja) * | 1993-08-02 | 1997-04-15 | プリズム ファーマシュティカルズ，インコーポレイティド | 細胞毒性抱合体の単一起源性製剤 |
| CA2250395C (en) * | 1996-03-29 | 2005-09-06 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation |
-
1998
- 1998-11-17 JP JP2000520755A patent/JP4880118B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 BR BR9814877-0A patent/BR9814877A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-17 AU AU15887/99A patent/AU750611B2/en not_active Ceased
- 1998-11-17 HU HU0004407A patent/HUP0004407A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-11-17 CN CN98813140A patent/CN1285739A/zh active Pending
- 1998-11-17 KR KR1020007005316A patent/KR100597922B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 EP EP98960242.0A patent/EP1033974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 TR TR2000/01412T patent/TR200001412T2/xx unknown
- 1998-11-17 CA CA002310028A patent/CA2310028C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 WO PCT/US1998/024502 patent/WO1999025321A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-17 IL IL13614298A patent/IL136142A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 NZ NZ504565A patent/NZ504565A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 PL PL98340587A patent/PL340587A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-16 NO NO20002526A patent/NO329206B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4880118B2 (ja) | 2012-02-22 |
| AU1588799A (en) | 1999-06-07 |
| WO1999025321A1 (en) | 1999-05-27 |
| PL340587A1 (en) | 2001-02-12 |
| BR9814877A (pt) | 2000-10-03 |
| NZ504565A (en) | 2002-11-26 |
| KR100597922B1 (ko) | 2006-07-10 |
| EP1033974A1 (en) | 2000-09-13 |
| EP1033974A4 (en) | 2007-05-02 |
| IL136142A0 (en) | 2001-05-20 |
| NO20002526D0 (no) | 2000-05-16 |
| EP1033974B1 (en) | 2014-01-22 |
| KR20010032129A (ko) | 2001-04-16 |
| CA2310028A1 (en) | 1999-05-27 |
| JP2001522872A (ja) | 2001-11-20 |
| HUP0004407A1 (hu) | 2002-02-28 |
| TR200001412T2 (tr) | 2000-09-21 |
| HUP0004407A3 (en) | 2002-03-28 |
| AU750611B2 (en) | 2002-07-25 |
| CA2310028C (en) | 2008-06-10 |
| CN1285739A (zh) | 2001-02-28 |
| NO20002526L (no) | 2000-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100634953B1 (ko) | 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제 | |
| US6558699B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| US6630498B2 (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation | |
| NO329206B1 (no) | Granulering og preparat med hoyt legemiddelinnhold, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytisk preparat. | |
| KR101778050B1 (ko) | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법 | |
| JP4463975B2 (ja) | エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方 | |
| CZ20001802A3 (cs) | Orální dávkové prostředky s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva a způsoby jejich přípravy | |
| MXPA00004791A (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| CZ2001227A3 (cs) | Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě | |
| MXPA00001385A (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |