NO327101B1 - Anvendelse av tymosinalfa 1 peptid - Google Patents
Anvendelse av tymosinalfa 1 peptid Download PDFInfo
- Publication number
- NO327101B1 NO327101B1 NO20042100A NO20042100A NO327101B1 NO 327101 B1 NO327101 B1 NO 327101B1 NO 20042100 A NO20042100 A NO 20042100A NO 20042100 A NO20042100 A NO 20042100A NO 327101 B1 NO327101 B1 NO 327101B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- patient
- use according
- treatment
- days
- treatment period
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 claims abstract description 94
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 claims abstract description 86
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 claims abstract description 85
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 claims abstract description 85
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 16
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 3
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000981253 Mus musculus GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000011342 chemoimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 108700016958 thymosin fraction 5 Proteins 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelse av tymosinalfa 1 (TA1) peptid for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av kreft, HIV eller hepatitt; hvor TA1 blir kontinuerlig administrert til pasienten i en rate i området 0,0001-0,1 mg/time/kg kroppsvekt.
Tymosinalfa 1 (noen ganger referert til som TA1) er et 28-aminosyretyminpeptid med immunomodulerende egenskaper, homologt med et naturlig produkt opprinnelig isolert fra tymosinfraksjon 5 fra kalvetymus. Dets biologiske effekter omfatter forsterkning av T-lymfocyttfunksjon, modulering av interleukin-2 (IL-2), stimulering av interferon-y produksjon, induksjon av T-lymfocytter og NK-celleaktivitet samt stimulering av tymopoiese. Tymosinalfa 1 er også blitt vist å oppregulere MHC klasse I ekspresjon.
US5468729 omtaler en fremgangsmåte for å behandle autoimmun hepatitt ved administrering av en immunmodulatorisk mengde av TA1 og en anti-inflammatorisk mengde av et kortikosteroid. I sistenevnte publikasjon er det videre foreslått å anvende TA1 to ganger i uken i en dosering i området på omtrent 1-4 mg.
Videre er det i US5849696 beskrevet en fremgangsmåte for å behandle et pattedyr som lider av hepatitt C ved å administrere en immunsystempotensierende dose av minst ett tymosin, slik som TA1. Dosering og behandlingsperiode angis å være fleksibel, men det er spesifisert at det typisk vil være passende med to subkutane injeksjoner av l,5-l,7mg TA1 per uke.
US5888980 beskriver en sammensetning som omfatter tymosin og naloxon samt en sammensetning som omfatter TA1 og MEF. Videre er det i samme publikasjon også anført en fremgangsmåte for å forsterke immunkompetens hos et individ. Nevnte fremgangsmåte omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av nevnte sammensetninger til en pasient. Videre er det anført at en terapeutisk human dosering av sammensetningene typisk omfatter 0,02-20 mg/m<2>eller alternativ fra 0,01-100 mg/kg kroppsvekt per dag eller høyere.
Tymosinalfa 1 er tidligere blitt foreslått brukt i bestemte behandlinger av kreft, hepatitt B og C, HIV, osv. for eksempel ved subkutan injeksjon to ganger ukentlig. Det gjenstår et behov innenfor fagfeltet for bedrede fremgangsmåter for administrering av Tymosinalfa 1.
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av tymosinalfa 1 (TA1) peptid for fremstilling av et farmasøytisk produkt, for administrering til en pasient i behov av immunstimulering, for behandling av kreft, HIV eller hepatitt i nevnte pasient, hvor TA1 blir kontinuerlig administrert til pasienten i en rate i området 0,0001-0,1 mg/time/kg kroppsvekt slik at det kontinuerlig opprettholdes en immunstimulerende effektiv mengde av nevnte TA1 under en behandlingsperiode på minst 6 timer.
Den foreliggende oppfinnelsen er basert på en oppdagelse at opprettholdelse av immunstimulerende effektiv mengder av TA1 peptid i en pasients kretsløpsystem under en behandlingsperiode tilveiebringer betydelig forbedring i immunstimulerings-virkningen av TA1 peptidet.'
Oppfinnelsen er anvendelig på TA1 peptider inklusiv naturlig forekommende TA1 så vel som syntetisk TA1 og rekombinant TA1 med aminosyresekvensen til naturlig forekommende TA1, aminosyresekvenser i det vesentlig tilsvarende dertil eller en forkortet sekvensform derav og deres biologisk aktive analoger med substituerte, slettede, forlengede, erstattede eller på annen måte modifiserte sekvenser som har bioaktivitet i det vesentlige tilsvarende til den til TA1, for eksempel et TA1 avledet peptid med tilstrekkelig aminosyrehomologi med TA1 slik at det fungerer i det vesentlige på samme måte med i det vesentlige den samme aktivitet som TAL
I en foretrukket utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er nevnte behandlingsperiode på minst 8 timer, mer foretrukket minst 10 timer, ennå mer foretrukket minst 12 timer, slik som 1 dag, 1 uke eller lengre.
Ifølge en utførelsesform blir TA1 peptidet kontinuerlig infusert inn i en pasient for eksempel ved intravenøs infusjon gjennom behandlingsperioden for således å i det vesentlige kontinuerlig opprettholde en immunstimulerende effektiv mengde av TA1 peptidet i pasientens kretsløpsystem. Infusjonen kan utføres på en hvilken som helst egnet måte slik som med en minipumpe.
Immunstimulerende effektive mengder av et TA1 peptid kan bli i det vesentlige kontinuerlig opprettholdt i en pasients kretsløpssystem ved administrering av TA1 peptidet til pasienten i en hastighet innenfor et område fra omkring 0,0001-0,1 mg/time/kg kroppsvekt. Foretrukne administreirngsrater er innenfor et område på omkring 0,0003-0,03 mg/time/kg kroppsvekt.
I foretrukne utførelsesformer er TA1 peptidet tilstede i en farmasøytisk akseptabel flytende bærer, slik som injeksjons vann, saltopp løsning i fysiologiske konsentrasjoner eller lignende.
Oppfinnelsen kan utnyttes for behandling av en hvilken som helst pasient med behov for immunstimulering inklusiv kreftpasienter, HIV-pasienter og pasienter med forskjellige former for hepatitt, inklusiv hepatitt B og hepatitt C. For eksempel kan oppfinnelsen utnyttes til å fremme gjenoppretting av benmarg i kreftpasienter etter kjemoterapi. Oppfinnelsen kan være spesielt nyttig for tilføring av TA1 til kjemoimmunoterapi for økt overlevelse i melanoma og heptacellulær karcinoma (HCC) pasienter og for reduksjon av hematologisk toksisitet i lungekreft.
I de følgende eksemplene som ikke har til hensikt å være begrensende ble en kontinuerlig infusjon av TA1 evaluert i en kreftterapimodell ved bruk av kirurgisk implantert osmotiske minipumper som avgir væsker ved en konstant flythastighet i 5 dager. Rotter ble gitt 5-fluorouracil (5-FU) for å forårsake immunosuppresjon og deretter behandlet med injisert eller infusert TA1 8 dager senere (nadir av tellingen av hvite blodlegemer etter 5-FU). Behandlingsgrupper med 8 rotter i hver gruppe var: kontroll (minipumper med saltoppløsning); lav dose TA1 (0,2 mg/kg sc injeksjon, tomme minipumper), høy dose TA1 (3,5 mg/kg sc injeksjon, tomme minipumper), og høy dose infusert TA1 (3,5 mg/kg infusert med minipumper). Immunparametere ble bestemt ved basislinje og 8 dager etter 5-FU behandling (dag 1 av TA1 behandling) og også 5,12,20 og 27 dager etter TA1 behandling.
Eksempel 1
10 uker gamle rotter som veide 250-300 g mottok 100 mg/kg 5-fluoracil (5-FU) for immunosuppresjon. 8 dager etter 5-FU behandling ble rottene tilfeldig oppdelt i en av de følgende gruppene (n=8):
• Kontroll (saltoppløsning i minipumpe)
• Lav dose TA1, injisert s.c. med 0,2 mg/kg (med tomme minipumper)
• Høy dose TA1, injisert s.c. med 3,5 mg/kg (med tomme minipumper)
• Kontinuerlig infusjon TA1, tilveiebrakt med en minipumpe ved 3,5 mg/kg/5 dager
Immunparametrer ble bestemt ved basislinje og 5 dager etter 5-FU behandling (dag 1 for TA1 behandling) og også 5,12,20 og 27 dager etter TA1 behandling.
Evalueringene inkluderte NK-aktivitet (LDH frigitt fra YAC-1 celle etter 4 timers eksponering til PBMC), total leukocyttantall (bedømt ved fysisk cytofluorimetriske parametere, etter verifisering av spesifisiteten ved monoklonalt antistoff), totalt lymfocyttantall (CD3+ ved flowcytometri), og aktiverte lymfocytter (CD25+CD3+ ved fiowcytometri).
NK-aktivitet var 42 ± 5% ved basislinje og ble undertrykt til 9 ± 2% etter 5-FU. Lav dose TA1 behandling førte til en signifikant gjenvinning av NK-aktivitet etter 12 dager, mens høy dose TA1 oppnådde signifikant gjenvinning på kun 5 dager. Kontinuerlig infusjon av TA1 var imidlertid i stand til å doble responsen på 5 dager, til 32 ± 4% (i forhold til 16 ± 2 for høydoseinjeksjon, 12 ± 3 for lavdoseinjeksjon og 11 ± 1 for kontroll). Kun dyr behandlet med TA1 ved kontinuerlig infusjon hadde en fullstendig gjenvinning av NK-aktivitet til basislinjenivåer.
Totalt hvite blodlegemetelling som bestemt ved morfologi ble undertrykt fra 14.590 ± 2071 celler/mm<3>til 2597 ± 582 etter behandling med 5-FU. Lav eller høy dose TA1 behandling med injeksjon viste tendens mot en tidligere økning i gjenvinning sammenlignet med ubehandlede dyr. Kontinuerlig infusjon av TA1 tilveiebrakte imidlertid statistisk signifikant og fullstendig gjenvinning av basislinjenivåer etter kun 5 dager.
Aktiverte lymfocytter (CD3+CD25+) ble ikke minsket signifikant ved 5-FU behandling (fra 65 ± 21 celler/mm<3>til 37 ± 10), imidlertid var nivåene dramatisk økt 12 og 20 dager etter dose TA1 behandling (297 ± 136 og 321 ± 75 celler/mm<3>mot respektivt 166 ± 70 og 212 ± 77 celler/mm<3>). TA1 tilveiebrakt ved kontinuerlig infusjon førte til en enda større økning til 422 ± 105 og 446 ± 73 celler mm<3>.
Eksempel 2
10 uker gamle rotter som veide 250-300 g mottok 100 ug/kg 5-FU for immunsuppresjon. 8 dager etter 5-FU behandling ble rottene tilfeldig inndelt i en av de følgende gruppene (n=15):
• Kontroll (saltoppløsning i minipumpe)
• Høy dose TA1, injisert s.c. med 3,5 mg/kg (med tomme minipumper)
• Kontinuerlig infusjon TA1, tilveiebrakt med minipumpe ved 3,5 mg/kg/5 dager
Immunparametere ble bestemt ved basislinje og 8 dager etter 5-FU behandling (dag 1 for TA1 behandling) og også 5 og 14 dager etter TA1 behandling.
Evalueringene inkluderte totalt antall leukocytter (bedømt ved fysisk cytofluorimetri-parametere, etter verifisering av spesifisiteten med monoklonalt antistoff), granulocytter (flowcytometri anvendende FITC antirottegranulocytt HIS-48), totalt lymfocyttantall (CD3+ ved flowcytometri), T-hjelpelymfocytter (CD4+ ved flowcytometri), aktiverte lymfocytter (CD25+CD3+ ved flowcytometri) og cytokin ekspresjon i plasma (IL-2 og IFN-y ved ELISA).
Etter konklusjonen i eksempel 1, at TA1 tilveiebrakt ved kontinuerlig infusjon sammenlignet med s.c. injeksjon hadde en dramatisk virkning på det totale antallet av leukocytter, var det interessant å bestemme hvilken type av hvite blodceller som var ansvarlig for økningen. Granulocytter ser ut til å være den undergruppen av hvite blodlegemer som er mest påvirket av TA1 tilveiebrakt ved kontinuerlig infusjon. Antallet av granolucytter ble minsket etter 5-FU fra 4485 ± 1116 til 1249 ± 432. Behandling med TA1 resulterte i en økning til 14652 ± 2463 i løpet av 5 dager (sammenlignet med 9924 ±3218 med TA1 ved injeksjon eller 6954 ±1519 uten noe TA1) og dette nivå var stadig det høyeste etter 14 dager.
Interessant nok var det ett dyr i dette studiet som fikk tilført TA1 både ved injeksjon (av 3,5 mg/kg) og ved kontinuerlig infusjon (ytterligere 3,5 mg/kg). Deke bare var dette dyr friskt og sprekt, uten noen tydelige negative hendelser, men TA1 effektene på de målte immunparametrene var enda større enn for de i de andre dyrene. For granulocytter hadde dette studiedyret et høyt øket nivå på 19376 celler/mm<3>etter 5 dager sammenlignet med gjennomsnittet på 14652 ± 2463 i de andre infuserte dyrene.
Det totale antall av lymfocytter (CD3+) ble dramatisk minsket ved 5-FU behandling (fra 10904 ± 1973 celler/mm<3>til 1740 ± 560). Behandling med TA1 tillot en gjenskapning til basislinjenivåer som forekom etter kun 5 dager når TA1 ble innført ved kontinuerlig infusjon, men ble ikke sett før 14 dager for injisert TA1.
Dyret som fikk TA1 tilført både ved injeksjon og infusjon hadde nivåer av lymfocytter som ikke var veldig forskjellig fra de andre dyrene (9765 celler/mm<3>sammenlignet med gjennomsnittet på 9644 ±961), men prosentdelen av disse lymfocytter som var aktiverte, var betydelig økt (fra 428 ± 89, eller 4% av lymfocyttene for dyrene som fikk TA1 ved infusjon til 976 eller 10% av lymfocyttene for dyret som hadde fått TA1 injisert i en høy dose etterfulgt av infusjon).
T hjelpelymfocytter (CD3+CD4+) ble også undertrykt av behandling med 5-FU, fra 5411 ± 1084 celler/mm<3>til 1710 ± 449. Disse senkede nivåer av T-celler økte ikke uten behandling med TA1 i eksperimentets 14 dager. I kontrast til resultatene sett for granulocytter, i hvilket TA1 tilveiebrakt ved kontinuerlig infusjon var overlagen til TA1 tilveiebrakt ved infusjon for gjenvinning av celleantall, var TA1 tilveiebrakt ved hver av avleveringsmåtene tilstrekkelig til å returnere nivåene av T-hjelpeceller til basislinje.
Siden TA1 tilveiebrakt enten ved injeksjon eller ved kontinuerlig infusjon fører til en økning i CD4+ T hjelpelymfocytter, var det interessant å bestemme om denne økning var på grunn av en effekt på Thl eller Th2 undergruppen av T hjelpeceller. Tidligere in vitro og in vivo data har vist at TA1 øker Thl undergruppen av T-celler og i dette studiet ble den samme effekten sett. Tilveiebringelse av TA1 ved kontinuerlig infusjon førte til en enda større økning i plasmanivået av Thl cytokin IL-2 enn det som sett etter s.c. injeksjon (42 ± 7 pg/ml 14 dager etter TA1 ved kontinuerlig infusjon sammenlignet med 21 ± 16 for injisert TA1 og 10 ± 16 for kontrolldyr).
Behandling med TA1 fører til en økning i Thl cytokin BL-2, og TA1 gir en økning i et annet Thl cytokin, IFN-y. Selv om nivåene er lave 5 dager etter behandling, fører s.c. injisert TA1 til et høyere plasmanivå av IFN-y. Etter 14 dagers behandling hadde dyrene som var gitt TA1 ved kontinuerlig infusjon de høyeste nivåene (14 ± 5 pg/ml sammenlignet med 10 ± 1 ved injeksjon eller 8 ± 8 for kontroll).
Dyret som mottak TA1 både ved injeksjon og kontinuerlig infusjon hadde enda større nivå av begge målte Thl cytokiner, spesielt IFN-y som var 45 pg/ml etter 14 dager, sammenlignet med 14 ± 5 pg/ml for de andre dyrene.
KONKLUSJONER: .
• Opprettholdelse av et konstant nivå av TA1 i kretsløpet over et flertall av dager øker de målte immunologiske effektene. • Dette doseringsregime fører til uventede positive effekter på granolucytter, så vel som positive effekter på monocytter sett etter injeksjon av TAL • Ingen uheldige hendelser ble observert selv med doser av TA1 15 ganger høyere enn vanlig (og i ett dyr ved doser 30 ganger høyere enn vanlig).
Claims (19)
1.
Anvendelse av tymosinalfa 1 (TA1) peptid, for fremstilling av et farmasøytisk produkt, for administrering til en pasient i behov av immunstimulering, for behandling av kreft, HIV eller hepatitt i nevnte pasient, hvor TA1 blir kontinuerlig administrert til pasienten i en rate i området 0,0001-0,1 mg/time/kg kroppsvekt slik at det kontinuerlig opprettholdes en immunstimulerende effektiv mengde av nevnte TA1 under en behandlingsperiode på minst 6 timer.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor behandlingsperioden er minst 8 timer.
3.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor behandlingsperioden er minst 10 timer.
4.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor behandlingsperioden er minst 12 timer.
5.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor behandlingsperioden er minst 1 dag.
6.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor behandlingsperioden er 1 uke eller lenger.
7.
Anvendelse i følge krav 1, hvor nevnte TA1 er tilstede i en farmasøytisk akseptabel flytende bærer.
8.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte TA1 blir administrert til nevnte pasient i rate i området 0,0003-0,03 mg/time/kg kroppsvekt.
9.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte kontinuerlige administrering omfatter kontinuerlig infusjon av nevnte TA1.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, hvor nevnte kontinuerlige infusjon omfatter kontinuerlig intravenøs infusjon.
11.
Anvendelse ifølge krav 9, hvor nevnte infusjon utføres med en minipumpe.
12.
Anvendelse ifølge krav 10, hvor nevnte intravenøs infusjon utføres med en minipumpe.
13.
Anvendelse ifølge krav 11, hvor nevnte minipumpe er en osmotisk minipumpe.
14.
Anvendelse ifølge krav 11, hvor nevnte minipumpe er implantert i nevnte pasient.
15.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte pasient er en kreft pasient.
16.
Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av kreft i nevnte pasient.
17.
Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av HIV i nevnte pasient.
18.
Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av hepatitt B i nevnte pasient.
19.
Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av hepatitt C i nevnte pasient.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33087401P | 2001-11-01 | 2001-11-01 | |
| PCT/US2002/035093 WO2003037366A1 (en) | 2001-11-01 | 2002-11-01 | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20042100L NO20042100L (no) | 2004-05-21 |
| NO20042100D0 NO20042100D0 (no) | 2004-05-21 |
| NO327101B1 true NO327101B1 (no) | 2009-04-20 |
Family
ID=23291672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20042100A NO327101B1 (no) | 2001-11-01 | 2004-05-21 | Anvendelse av tymosinalfa 1 peptid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050049191A1 (no) |
| EP (1) | EP1450850B1 (no) |
| JP (1) | JP2005511563A (no) |
| KR (1) | KR20050042229A (no) |
| CN (1) | CN1582163A (no) |
| AT (1) | ATE481980T1 (no) |
| AU (1) | AU2002363248B2 (no) |
| BR (1) | BR0213823A (no) |
| CA (1) | CA2464307A1 (no) |
| DE (1) | DE60237784D1 (no) |
| EA (1) | EA008536B1 (no) |
| ES (1) | ES2353379T3 (no) |
| IL (2) | IL161665A0 (no) |
| MX (1) | MXPA04004187A (no) |
| NO (1) | NO327101B1 (no) |
| NZ (1) | NZ532763A (no) |
| PL (1) | PL208388B1 (no) |
| UA (1) | UA80957C2 (no) |
| WO (1) | WO2003037366A1 (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1570269B1 (en) * | 2002-11-25 | 2011-06-08 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Methods of protecting against radiation damage using alpha thymosin |
| AU2004226403B2 (en) * | 2003-03-28 | 2008-12-04 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of aspergillus infections with thymosin alpha 1 |
| US8017129B2 (en) * | 2006-06-15 | 2011-09-13 | SciClone Pharmaceuticals International Ltd | Use of thymosin alpha 1 for preparing a medicament for the treatment of stage IV malignant melanoma |
| US20080300166A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Melanoma with Alpha Thymosin Peptides |
| CA2708168A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with an antineoplastic heat shock apoptosis activator (hsaa) |
| JP2012526149A (ja) | 2009-05-08 | 2012-10-25 | サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ワクチン増強剤としてのαチモシンペプチド |
| CN104507491A (zh) * | 2012-03-08 | 2015-04-08 | 赛生制药有限公司 | 胸腺素α在治疗化脓性鼻窦炎中的应用 |
| US20130296223A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-11-07 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Use of thymosin alpha for the treatment of sepsis |
| RU2740288C2 (ru) * | 2014-10-21 | 2021-01-12 | Сайклон Фармасьютикалз Интернешнл Лтд. | Лечение рака иммуностимуляторами |
| JP6762524B2 (ja) * | 2015-02-09 | 2020-09-30 | サイクローン ファーマシューティカルズ インターナショナル リミテッド | 嚢胞性線維症の治療における使用のためのチモシンα１ |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4447233A (en) * | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
| US4444757A (en) * | 1981-11-16 | 1984-04-24 | Research Corporation | Use of thymosin as an anti-diabetes and anti-hypertensive disease agent |
| TW224053B (no) * | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
| US5468729A (en) * | 1993-10-26 | 1995-11-21 | Alpha 1 Biomedicals | Method for treatment of autoimmune hepatitis |
| US5760000A (en) * | 1994-05-13 | 1998-06-02 | University Technologies International,Inc. | Inhibition of liver cancer by the use of GnRH and GnRH analogs |
| US5888980A (en) * | 1994-06-30 | 1999-03-30 | Bio-Logic Research And Development Corporation | Compositions for enhancing immune function |
| US5632983A (en) * | 1994-11-17 | 1997-05-27 | University Of South Florida | Method for treating secondary immunodeficiency |
| US5849596A (en) * | 1996-07-08 | 1998-12-15 | Food Industry Research And Development Institute | Process for determining the smoke content of edible oil |
| AU2001277887B2 (en) * | 2000-07-14 | 2006-09-14 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds |
| WO2002045749A2 (en) * | 2000-11-02 | 2002-06-13 | Research Foundation Of City University Of New York | Methods for stimulating nervous system regeneration and repair by inhibition phosphodiesterase type 4 |
-
2002
- 2002-01-11 UA UA20040504064A patent/UA80957C2/uk unknown
- 2002-11-01 IL IL16166502A patent/IL161665A0/xx active IP Right Grant
- 2002-11-01 CA CA002464307A patent/CA2464307A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 CN CNA02821871XA patent/CN1582163A/zh active Pending
- 2002-11-01 US US10/493,848 patent/US20050049191A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 AT AT02802520T patent/ATE481980T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 NZ NZ532763A patent/NZ532763A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 BR BR0213823-9A patent/BR0213823A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 DE DE60237784T patent/DE60237784D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 JP JP2003539708A patent/JP2005511563A/ja active Pending
- 2002-11-01 KR KR1020047006674A patent/KR20050042229A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-01 PL PL370430A patent/PL208388B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 WO PCT/US2002/035093 patent/WO2003037366A1/en active Application Filing
- 2002-11-01 AU AU2002363248A patent/AU2002363248B2/en not_active Ceased
- 2002-11-01 EA EA200400591A patent/EA008536B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 MX MXPA04004187A patent/MXPA04004187A/es active IP Right Grant
- 2002-11-01 ES ES02802520T patent/ES2353379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 EP EP02802520A patent/EP1450850B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-29 IL IL161665A patent/IL161665A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 NO NO20042100A patent/NO327101B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-07 US US12/775,986 patent/US20100221274A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA80957C2 (en) | 2007-11-26 |
| PL208388B1 (pl) | 2011-04-29 |
| AU2002363248B2 (en) | 2007-11-22 |
| WO2003037366A1 (en) | 2003-05-08 |
| CA2464307A1 (en) | 2003-05-08 |
| IL161665A0 (en) | 2004-09-27 |
| PL370430A1 (en) | 2005-05-30 |
| EA008536B1 (ru) | 2007-06-29 |
| NZ532763A (en) | 2008-01-31 |
| MXPA04004187A (es) | 2004-07-08 |
| ATE481980T1 (de) | 2010-10-15 |
| KR20050042229A (ko) | 2005-05-06 |
| EA200400591A1 (ru) | 2004-10-28 |
| IL161665A (en) | 2011-03-31 |
| ES2353379T3 (es) | 2011-03-01 |
| CN1582163A (zh) | 2005-02-16 |
| NO20042100L (no) | 2004-05-21 |
| NO20042100D0 (no) | 2004-05-21 |
| US20100221274A1 (en) | 2010-09-02 |
| EP1450850B1 (en) | 2010-09-22 |
| BR0213823A (pt) | 2004-08-31 |
| JP2005511563A (ja) | 2005-04-28 |
| EP1450850A4 (en) | 2005-11-30 |
| US20050049191A1 (en) | 2005-03-03 |
| EP1450850A1 (en) | 2004-09-01 |
| DE60237784D1 (de) | 2010-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100221274A1 (en) | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide | |
| NO318643B1 (no) | Anvendelse av konsensushumanleukocyttinterferon, eventuelt i kombinasjon med ett eller flere kjemoterapeutiske midler, ved fremstillingen av et medikament for behandling av virussykdommer samtidig som bivirkninger reduseres. | |
| AU707019B2 (en) | Use of IL-10 to stimulate peripheral blood mononuclear cell cytolytic activity | |
| EP2240195A1 (en) | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with antibodies against cytotoxic t lymphocyte-associated antigen 4 (ctla4) | |
| EP1455766B1 (en) | Thymosin alpha 1 peptide/polymer conjugates | |
| RU2313364C2 (ru) | Способы индукции длительного иммунного ответа | |
| EP2230908A1 (en) | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with an antineoplastic heat shock apoptosis activator (hsaa) | |
| AU2002363248A1 (en) | Method of administering a Thymosin alpha 1 peptide | |
| AU2002353964A1 (en) | Thymosin alpha 1 peptide/polymer conjugates | |
| US5491150A (en) | Supplementary therpeutic agents for the treatment of immunodeficiency syndrome | |
| US5399341A (en) | Use of cytokin-containing aerosols and the cytokin-containing aerosols | |
| CA2600714A1 (en) | Methods of treating or preventing a disease, disorder or condition associated with a viral infection | |
| AU2008200190A1 (en) | Method of Administering a Thymosin Alpha 1 Peptide | |
| EP0561927B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of b-cell malignancies | |
| WO2023176896A1 (ja) | 糸状菌感染症の治療薬及び糸状菌感染症の治療方法 | |
| EP2240194A1 (en) | Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with a kinase inhibitor | |
| Shau et al. | Regulation of NK Cytotoxicity In Vivo in Patients Receiving IL-2 | |
| Solinger | Indications for immunotherapy | |
| JPH06211692A (ja) | 免疫増強剤 | |
| CA2181230A1 (en) | Use of il-10 to stimulate peripheral blood mononuclear cell cytolytic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |