NO321569B1 - Anvendelse av IL-7 for behandling av en autoimmun sykdom samt fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat. - Google Patents
Anvendelse av IL-7 for behandling av en autoimmun sykdom samt fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321569B1 NO321569B1 NO19983917A NO983917A NO321569B1 NO 321569 B1 NO321569 B1 NO 321569B1 NO 19983917 A NO19983917 A NO 19983917A NO 983917 A NO983917 A NO 983917A NO 321569 B1 NO321569 B1 NO 321569B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- autoimmune
- cells
- production
- autoimmune disease
- treatment
- Prior art date
Links
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims abstract description 62
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 34
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 16
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 16
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 claims description 14
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 13
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 11
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040628 Sialoadenitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 claims description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001050 sialadenitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 25
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 25
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 4
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101000884281 Rattus norvegicus Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000001904 diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010066312 streptavidin-tricolor Proteins 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2046—IL-7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/46433—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny anvendelse av interleukin-7 (IL-7) for behandling av autoimmune sykdommer, særlig insulinavhengig diabetes mellitus.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat..
Type 1 diabetes eller insulinavhengig diabetes mellitus
(IDDM) er i dag betraktet til å være en autoimmun sykdom (Endocr. Rev. 1994, 15 (4), 516-542), som er kjennetegnet ved tilstedeværelsen av anti-beta-celle-antistoffer og ved dens følsomhet overfor immunsuppresiv terapi. I både mennesker og i "nonobese diabetic" (NOD) musen resulterer IDDM fra en hovedsakelig cellulær type immunrespons, idet den humorale respons er kjennetegnet ved sekresjon av anti-membran antistoffer og sekretoriske beta-celle-antiprodukter (N. Engl. J. Med. 1981, 304, 1454-1465; N. Engl. J. Med., 1992, 327, 302). Immunrespons av cellulær type er kjennetegnet ved histolo-giske lesjoner eller.insulitt bevirket ved infiltrasjon av makrofag og B og C lymfocytt-type inf lamma.toriske og immun-celler inn i Langerhans celleøyer i pankreas (Diabetologia, 1989, 32, 282-289; Insulitis og type 1 diabetes, Academic Press Tokyo, 1986, 35-50) .
NOD musen er en spontanmodell av autoimmun diabetes eller type 1 diabetes. Konvergerende argumenter indikerer at syk-domsangrepet er under kontroll av CD4<+> immunregulerende T-celler. Det akselereres, ved en tymektomi gjennomført véd tre ukers alder (Eur. J. Immuno. 1989, 19, 889-895) og kan forebygges, i et overføringssystem, ved koinjeksejon av tymocytter eller CD4+ miltceller fra unge og ennå ikke diabetiske NOD mus (J. Exp. Med,. 1989, 169, 1669-1680)..
Det er blitt indirekte foreslått og vist at, pga. deres evne til å danne interleukin-4 (IL-4), er T hjelper 2 (Th2) lymfo-cyttceller de aktuelle immunregulerende CD4<+> celler (Auto-immunity, 1993", 15,. 113-122) . Det er blitt vist at admini-streringen av IL-4 (J. Exp. Med. 1993, 178 (1), 87-99) eller anti-y-interferon (y-IFN) monoklonale antistoffer forhindrer angrepet av diabetes og administrering av interleukin-12 (IL-12), T hjelper l (Thl) lyfocytt-indusereren, akselererer angrepet av diabetes (J. Exp. Med., 1995, 181 (2), 817-821).
Videre har et ytterligere studium vist at mens diabetologiske. Th2-liknende celler funnet infiltrert i øyene ikke bevirker sykdomsfrembrudd, ga de ingen signifikant beskyttelse (Science, 1995, 268 (5214), 1185-1188). Således, mens det indirekte er blitt foreslått og vist at angrep av diabetes i NOD mus er under kontroll av Th2-celler, er det ikke blitt gitt noen forklaring eller foreslått noe når det gjelder karakteren av anomalien,' tilstede i NOD mus, i den fysiologiske prosess som skjer og som er starten på frembruddet av en anti-Langerhans celleøyer-autoimmunitet ved begynnende diabetes i slike dyr. Det er også nylig blitt foreslått at Th2 celledifferensierihg kan reguleres ved hjelp av en T-celle subtype kjennetegnet ved TCR-etp, CD4~CD8~ (dobbel negativ, DN) eller CD4<+>CD8~ (enkel positiv) fenotypen, som bærer en moden fenotype (ikke-ekspresjon av varmestabilt antigen, HSA), som selektivt uttrykker aktiveringsmarkøren CD44.
Denne sub-populasjon som også er karakterisert i andre stammer ved NK1.1 markøren, har evnen til å danne en stor mengde IL-4 etter stimulering med et anti-TCR-aP polyklonalt antistoff (TCR-ap: ap reseptor av T-celler) (J. Immunol. 1995, 155 (10), 4544-4550) .
Det har også blitt vist at denne subtype kan begrenses ved hjelp av klasse I molekyler av "major histocompatibility complex" (MHC) og anvender foretrukket Vp8-genet for T-reseptoren (J. Exp. Med., 1993, 178, 901-908), en subtype hvis proliferasjon er spesifikt indusert ved interleukin-7 (J. Exp. Med., 1994, 180 (2), 653-661).
Pattedyr interléukin-7 proteiner (cytokin IL-7'er), særlig i menneske og i mus, det tilsvarende DNA, ekspresjonsvektorer som koder for IL-7'ene og fremgangsmåter for fremstillingen derav, inkluderende rekombinante systemer, er blitt beskrevet (US-patent 4 965 195) .
Pattedyr interleukin-7 proteiner vil i det etterfølgende betegnes "IL-7". IL-7 er en lymfopoietin vekstfaktor som kan stimulere utvikling og proliferasjon av benmargceller (WO 89/03884) . Stimulering av plateproduksjon (WO 90/09194) ved induksjon og proliferasjon av megakaryocytter var en.av de første anvendelser av IL-7. Andre IL-7 anvendelser er også blitt beskrevet som cancerbehandling eller en behandling av en' virusinfeksjon ved immunterapi fra modifiserte celler som produserer IL-7, enten ved direkte injeksjon av modifiserte celler in vivo eller ved en innledende in vitro behandlingsfase før injeksjon (WO 92/01459). Anvendelsen av IL-7 for proliferasjon av spesifikke anti-HIV humane T-lymfocytter som en potensiell AIDS-terapi (J. of Leucocyte Biology, 1995, 58 (6), 623-633), for behandling av malignt melanom i dermatologi (Hautarzt, 1995, 46 (10), 676-682), og som en forsterker for en vaksine for å forhindre infeksjon (mikrobiell og viral) og tumorer (WO 94/22473) er også blitt beskrevet. Anvendelsen av et anti-IL-7 antistoff for å studere og undersøke fysiologiske og patologiske prosesser, særlig med hensyn til differensiering og proliferansjon av lymfocytter (WO 94/28160), er også blitt beskrevet. Andre anvendelser som kombinerer bruk av IL-7 med andre cytokiner er biitt beskrevet, som kombinasjon med IL-4 for in vitro induksjon av pre-B celle differensiering (WO 94/04658) eller med IL-3 for å behandle leukopeni (WO 92/04465) og for å forhindre benmargslidelser etter cancerterapi eller benmargs-transplantasjoner (WO 93/03061).
Forfatterne av den foreliggende oppfinnelse har her vist, på grunnlag av et fenotypestudium ved bruk av flow-cytometri ved anvendelse av HSA, CD4, CD8, CD44 og Vp8 markører, at en sub-populasjon av tymocytter med fenotype CD44+TCR-a|3 HSA" og foretrukket med anvendelse av Vp8-genet av T-reseptoren er redusert numerisk i tre uker gamle NOD mus (både for CD4_CD8"DN (dobbel negativ CD4_CD8~) og CD4<+> (enkel positiv) populasjonene) og i åtte uker gamle mus (for DN populasjon). Det er også funnet at ved begge aldre danner denne subpopula-sjonen lite eller intet IL-4. Endelig har forfatterne av 'den foreliggende oppfinnelse vist at denne doble numeriske og funksjonelle anomali avhjelpes ved IL-7 in vitro og in vivo, vekstfaktoren for denne cellulære sub-populasjon og at IL-7 kan beskytte pattedyr mot diabetes, særlig insulinavhengig diabetes mellitus, idet denne egenskap også eventuelt strekk-er seg til alle autoimmune sykdommer oppstått, ved en svikt i produksjon av IL-4 ved Th2 celler, særlig ved den cellulære sub-populasjon som er beskrevet over, og generelt til alle autoimmune sykdommer, særlig dem dannet ved en svikt i immunreguleringen ved CD4<+> celler.
I et første aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av IL-7 eller T-lymfocytter som på forhånd er inkubert i nærvær av IL-7 for fremstilling av et medikament eller et farmasøytisk preparat for behandling av en autoimmun sykdom. Den autoimmune sykdom er særlig en som skyldes svikt i immunreguleringen ved CD4<+> T-celler.
Den autoimmune sykdom er foretrukket en autoimmun sykdom dannet ved en svikt i produksjon av IL-4 ved Th2-celler.
Særlig foretrukket er en autoimmun sykdom som er oppstått ved en svikt i produksjon av IL-4 forbundet med en kvanitativ og funksjonell mangel på subtype T-celle med fenotype HSA", CD4~CD8~ eller CD4<+>CD8~, CD44<+>, TCR-a<p+>, Vp8<+>, NK1.1<+>.
I tillegg til insulinavhengig diabetes mellitus, kan andre autoimmune sykdommer som autoimmun encefalomyelitt, autoimmun revmatoid artritt, polyartritt, autoimmun type 2 hepatitt, autoimmun gastritt, autoimmun sklerose, sialadenitt, adrenalitt,' ooforitt, glomerulonefritt og autoimmun tyreoiditt foretrukket behandles ved nevnte medikamenter eller preparater, og dette gjelder også enhver patogen mekanisme av autoimmun type i en terapi forbundet med behandling av AIDS.
Den autoimmune sykdom er foretrukket.insulinavhengig diabetes mellitus.
T-lymfocyttene som tidligere er inkubert i nærvær av IL-7, anvendt i den foreliggende oppfinnelse, er fordelaktig autologe eller syngeneiske med cellene til pasienten for hvilken preparatet som omfatter dem er tiltenkt.
Farmasøytiske preparater som gir en ny mulighet for behandling av autoimmune sykdommer dannet ved en svikt i immunreguleringen ved CD4<+> T-celler kan oppnås.
De farmasøytiske preparater gir en ny mulighet for å behandle autoimmune sykdommer dannet ved en svikt i produksjon av IL-4 ved Th2-celler, særlig de autoimmune sykdommer dannet ved en svikt i IL-4 produksjonen forbundet med en kvantitativ og funksjonell mangel på subtype T-celler med fenotype HSA-, CD4"CD8" eller CD4<+>CD8", CD44<+>, TCR-etp+, VP8<+>, NK1.1<+>, særlig insulinavhengig diabetes mellitus.
Slike preparater omfatter IL-7 som den aktive bestanddel, foretrukket i sin oppløselige form, og/eller autologe eller syngeneiske T-lymfocytter fra celler fra en pasient som det farmasøytiske preparat er tilsiktet for, idet de nevnte T-lymfocytter på forhånd er blitt inkubert i nærvær av IL-7. De kan også være i form av kombinasjoner med andre aktive prinsipper, f.eks. andre immunmodulerende midler.
Disse forskjellige preparater kan administreres på en rekke måter som en fagkyndige vil kunne bestemme, avhengig av den aktuelle typen preparat.
Preparater omfattende IL-7 som det aktive prinsipp kan f.eks. administreres systemisk og foretrukket intravenøst, intra-muskulært, intradermalt eller oralt.
Preparater omfattende T-lymfocytter som det aktive prinsipp
administreres foretrukket intravenøst eller intraperitonealt.
Foretrukne administreringsmåter, også doseringer og optimale galeniske former, kan bestemmes ved anvendelse av de kriteri-er som generelt. anvendes ved etablering av en terapautisk
behandling som er forbundet med en pasient, f.eks. pasientens alder eller kroppsvekt, alvorligheten av pasientens generelle
tilstand, toleranse for behandling og hvilken som helst av de kjente bivirkninger.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling
av en autoimmun sykdom, som er kjennetegnet ved at den omfatter blanding av autologe eller syngeneiske T lymfocytter fra celler fra pasienten for hvilken preparatet er tiltenkt, idet de nevnte T lymfocytter på forhånd er blitt inkubert i nærvær av IL-7, med en farmasøytisk tålbar vehikkel eller fortynningsmiddel, eventuelt kombinert med andre aktive prinsipper.
Den nevnte autoimmune sykdom er særlig dannet ved en svikt i
r produksjonen av IL-4 ved Th2 celler.
Spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament eller et farmasøytisk preparat for behandling av en autoimmun sykdom som er dannet ved en svikt i IL-4 produksjonen ved Th2-celler, særlig autoimmune sykdommer dannet ved en svikt i IL-4 produksjonen forbundet med en kvantitativ og funksjonell mangel på subtype T-celler med fenotype HSA", CD4"CD8" eller CD4<+>CD8", CD44<+>, TCR-ccp+, Vp8<+>, NK1.1<+>, særlig insulinavhengig diabetes mellitus.
En terapeutisk behandlingsmetode er kjennetegnet ved at en terapeutisk effektiv dose av IL-7 eller T-lymfocytter som først er blitt inkubert i nærvær av IL-7 administreres til en pasient med en autoimmun sykdom, særlig en autoimmun sykdom dannet ved en svikt i immunregulering ved CD4<+> celler; foretrukket for å behandle insulinavhengig diabetes mellitus.
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved hjelp av de vedlagte figurer i 1 og 2.
Figur 1 viser den in vitro korrigerende effekt av IL-7 på IL-4 produksjon ved modne CD4~CD8~ tymocyttceller i unge (figur la) og i voksne (figur lb) NOD og C57BL/6-mus.
I det viste forsøk, ble nylig høstede HSA~CD8~ tymocytter fra unge (3 uker gamle) eller voksne (8 uker gamle) NOD eller C57BL/6-mus dyrket til 1,0 x 105 celler/brønn med et anti-TCR-cc<p> monoklonalt antistoff i nærvær (skravert kolonne) eller fravær (klar kolonne) av 1000 U/ml IL-7. Supernatanten ble utvunnet etter 4 8 timers inkubasjon og målt for IL-4 ved anvendelse av ELISA (gjennomsnitt av 3 eller 4 uavhengige forsøk).
Andre trekk og fordeler ved den foreliggende oppfinnelse fremgår fra;den etterfølgende beskrivelse som inkluderer eksempler og tabeller som oppsummerer resultatene fra forsøkene.
Figur 2 viser effekten, ved behandling av mus med IL—7, på den primære IL-4 produksjon ved splenocytter.
I det forsøk som er vist mottok mus fra forskjellige stammer og med en alder fra 8 til 12 uker daglige subkutane injeksjoner av 2 fig IL-7 eller bovint serumalbumin (eksepiens) i løpet av 7 påfølgende dager. På den åttende dag ble musene behandlet med anti-CD3 antistoff, deretter de dyrkede splenocytter (5 x 106 celler pr. brønn) og IL-4 produksjon ble målt med anvendelse av CT.4S testen. Prosentandel økning i IL-4 produksjon ble beregnet som følger: ((mengde IL-4 dannet etter behandling med IL-7)/(mengde IL-4 dannet etter behandling med eksepiens)-l) x 100. Resultatene er dem for et typisk forsøk. Dannelsen av IL-4 (U/ml) ved hjelp av muse-splenocytter behandlet med eksepiens var henholdsvis 94,3, 53,5, 11,0, og 11,4 for BALB/c, C57BL/6, NOD og C57BL/6p2m"/~.
EKSEMPEL 1
Studium av ontoaenien av CD44<+>TCR-gp-'- tymocvtter i NOD mus sammenli gnet med ikke-diabetiske C57BL/6 mus.
NOD og C57BL/6 hunnmus ble holdt under.ikke-patogene spesifikke betingelser. Alle NOD musene ble bekreftet til ikke å utvise tydelige tegn på diabetes (ingen glykosuri eller hyperglykemi). Tymus fra omtrent 5 til 15 avlivede mus ble forsiktig fjernet og blandet. De modne doble negative (DN) og CD4<*> enkle positive tymocytter ble deretter anriket ved inkubasjon ved 37°C i 40 min. med anti-CD8 antistoff (3-155, rotte IgM beskrevet i J. Immunol. 1980, 125, 2665-2672), anti-HSA (Jlld, rotte IgM, Pharmigen) og anti-komplement (kaninkomplement, Low Tox, Cederlande, Ontario, Canada). Døde celler ble deretter eliminert ved densitetsgradientsen-tr i fuger ing (J. Prep., Techgen, Les Ulis, Frankrike). Flow-cytometri av de spesifikke antistoffer som er forskjellige fra dem anvendt for cellulær lysis viste at mer enn 95% av de oppnådde celler var av fenotype HSA~CD8~.
Merking ble gjennomført som beskrevet i J. Exp. Med. 1994, 180, 653-661. Antistoffene som anvendes var dannet ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige hybridomer. Anti-TCR-ap (H57-597 klon, Pharmigen) eller anti-Vp8 antistoffer (F.23.1 klon beskrevet i J. Immunol. 143, 3994, 4000), bio-tinylert eller merket med fluorescein (FITC), ble anvendt kombinert med anti-CD4 antistoffer (RM 4.5 klon, Pharmigen) merket med fykoerytrin (PE) og/eller med anti-CD44 antistoffer (IM 7.8 klon, Pharmigen) merket med FITC.
For 3-farge merking, etter inkubasjon i nærvær av biotiny-lerte antistoffer, ble cellene deretter inkubert med de passende monoklonale'antistoff merket med FITC og PE og konjugert med streptavidin-Tricolor (SAv-Tri, Caltag).
Den ikke-spesifikke merkingsreferansen ble målt parallelt. Apparatet som anvendes var et FACScan flow-cytometer (Becton Dickinson, Mountain View, CA). Minimumsprøven var omtrent 1 x 104 levedyktige celler.
Cytokinproduksjon ble målt fra celler dyrket i et medium som beskrevet i J. of Immunol. 1995, 155 (10), 4544-4550 og J. Exp. Med., 1994, 180, 653-661. Omtrent 105 celler ble avsatt pr. brønn i rundbunnede fordypninger i en 96 brønns mikro-plate (Nunc. Roskilde, Danmark), idet hver test repeteres tre ganger. Fordypningene dekkes med 10 jtg/ml anti-TCR-ap antistoff (klon H57-597) og cellene inkuberes i 48 timer i nærvær eller fravær av 1000 U/ml av IL-7 (Sanofi, Toulouse, Frankrike) pr. 200 fil sluttvolum pr. brønn, idet supernantanten deretter utvinnes og lagres ved -70°C før måling av IL-4. IL-4 ble målt ved anvendelse av sandwich-type ELISA som beskrevet i J. of Immunol. 1995, 155 (10), 4544-4550.
Resultatene oppnådd og vist i tabell 1 i det etterfølgende viser at forekomsten av sub-populasjonen av tymocytter med fenotype TCR-ap<+>CD44<+>, kvantifisert blant HSA"VD8~ T-celler, var hemmet i NOD musen sammenlignet med C57BL/6 musen med en svært signifikant reduksjon observert ved 3 ukers alderen.
Resultatene representerer gjennomsnittet og spredningen oppnådd for 4 til 5 uavhengige forsøk.
* p < 0,001 versus 3 uker gammel NOD mus (Student's test).
Tabell 2 i det etterfølgende viser resultatene oppnådd for doble negative tymocytt-populasjoner (CD4~CD8~) og CD4<+> i 8 til 10 uker gamle NOD og C57BL/6 mus. Nivået av CD44<+>TCR-ap<+ >sub-populasjonen i NOD musen var fremdeles redusert ved 8 uker sammenlignet med musen uten autoimmun sykdom. Gjennomsnitt og spredning oppnådd 'for 3 til 4 forskjellige forsøk.
<*> p < 0,001 versus NOD stamme (Studenfs test).
Det ble også verifisert at tymocyttceller kjennetegnet ved fenotypen HSA"CD8"CD44<+> utviste vps genrestriksjonen som nevnt i det foregående.
Likeledes er det vist (figur 1) at HSA~CD8~CD44<+> tymocyttceller i kontrollmusen vil danne en stor mengde IL-4 når stimulert med et anti-TCR-oP monoklonalt antistoff mens denne produksjonen i NOD musen falt dramatisk ved 3 og 8 uker, selv under hensyntagen til det reduserte antall HSA~CD8~CD44<+ >celler (tabell 1) .
EKSEMPEL 2
In vitro korreksjon ved hjelp av IL- 7 av den funksjonelle deficit i tymocytt sub- populasjonen i NOD musen.
Mens det allerede er vist at IL-7 spesifikt induserer pro-lif eras jon av sub-populasjonen av HSA"CD8~CD44<+> DN tymocytter (J. Exp. Med., 1994, 180, 653-661), viser de oppnådde resultater som er fremsatt i figur 1 spesielt at IL-4 produksjonen overraskende, som målt på tymocytter etter 44 timers inkubasjon i nærvær av IL-7 og et anti-TCR-aP antistoff, ble normal igjen i den voksne NOD musen (8 uker gammel), sammenlignet med C57BL/6 musen ved en ekvivalent alder.
EKSEMPEL 3
In vivo forsøk som viser den beskyttende effekt av IL- 7 på utbruddet av diabetes i NOD musen.
De to forsøk som er beskrevet i det etterfølgende viser at lymfoide celler som stammer fra tymuskjertelen i den 3 uker gamle NOD musen kan beskytte mot inntreden av diabetes i en ko-transfer modell. Mer nøyaktig forhindret totalt 50 millioner tymocytter fra 3 uker gamle NOD mus injisert samtidig med 5 til 10 millioner miltceller fra 10 uker gamle diabetiske NOD mus med bestrålte NOD reseptorer, inntreden av diabetes som normalt observeres når miltceller injiseres alene. Injeksjon av mindre enn 10 millioner tymocyttceller hadde ingen beskyttende effekt. Når tymocyttene imidlertid på forhånd var inkubert in vitro i nærvær av IL-7 i 60 timer ved 37°C, ga 1 million tymocytter beskyttelse i ko-transfer modellen beskrevet i det foregående.
Videre er det kjent at en injeksjon av cyklofosfamid (200 mg/kg) kan gi inntreden av diabetes i 8 uker gamle NOD hannmus innen en mye kortere tidsperiode (10 til 20 døgn) enn den for spontanangrepet av diabetes (2 til 4 måneder). Iri vivo behandling med IL-7 som omfatter to injeksjoner av IL-7, administrert dagen før og dagen etter injeksjon av cyklofosfamid, beskyttet mot inntreden av diabetes indusert ved cyklofosfamid.
Disse to forsøksserier indikerer at IL-7 spiller en beskyttende rolle overfor inntreden av diabetes i genetisk predis-ponerte mus.
3.1 Beskyttelse mot diabetes ved hjelp av tymocytter inkubert i nærvær av interleukin- 7 i en ko- transfer modell.
Tymocytter ble fremstilt fra tymus i 3 uker gamle NOD hunnmus. Disse tymocytter ble inkubert in vitro i 60-72 timer ved 3 7°C i et RPMI medium inneholdende 10% føtalt kalveserum tilsatt IL-7 (500-1000 U/ml). Etter denne inkubasjon ble 4, 2 eller 1 million av disse tymocytter og 5 eller 10 millioner miltceller fra NOD mus som nylig var blitt diabetiske injisert samtidig i 10 uker gamle NOD hannmus bestrålt med en dose på 70 0 rad. Inntreden av diabetes ble målt tre ganger pr. uke ved å se etter glykosuri og ble bekreftet når glykosuri ble observert som bevis på hyperglykemi.
Resultatene vist i den etterfølgende tabell 3 viser at tymocytter inkubert i nærvær av IL-7 beskytter mot diabetes i doser som ikke er beskyttende når det anvendes tymocytter som ikke er inkubert i nærvær av IL-7.
3.2 Beskyttelse mot diabetes indusert ved injeksjon av cyklofosfamid med anvendelse av injeksjoner av interleukin- 7. 6 til 7 uker gamle NOD hunnmus mottok en injeksjon av cyklofosfamid på 200 mg/kg, flankert av en intravenøs injeksjon av 1/ig IL-7 på dagene -1 og +1. Inntreden av diabetes ble detektert ved å se etter glykosuri og hyperglykemi som beskrevet i eksempel 1.
Resultatene vist i tabell 4 indikerer av behandling med IL-7 signifikant forhindret inntreden av diabetes sammenlignet med mus som mottok cyklofosfamid uten IL-7.
Disse resultater viser at NOD mus har en prematur deficit på en sub-populasjon'av tymocytt HSA~CD8"TCR-ap<+> celler, uttrykk-ende markøren CD44, med Vp8 restriksjonen og med evnen til å danne IL-4 (betegnet T NK1<+> celler, nylig identifisert i ikke-autoimmune stammer). Denne tallmessige deficit er overraskende forbundet med den funksjonelle deficit uttrykt som en stor reduksjon i IL-4 produksjon.
Resultatene indikerer at anomalien av denne deficit i NOD mus, som berører både sub-populasjonene av CD4~CD8" (DN) og CD4<+> (enkel positiv) tymocytter, korrigeres in vitro ved anvendelse av IL-7.
Videre viser in vivo forsøk, enten ved injeksjon av celler som på forhånd er blitt inkubert i nærvær av IL-7 eller ved direkte injeksjon av en effektiv mengde IL-7 inn i musen, at anvendelsen av IL-7 hadde en beskyttende effekt mot inntreden av en autoimmun sykdom, særlig diabetes.
EKSEMPEL 4
In vivo behandling med IL-7.
In vivo behandling ved hjelp av IL-7 forsterker produksjonen av IL-4 ved milt T celler (figur 2). Denne effekt av IL-7 ble oppnådd i alle de testede musestammer (C57BL/6, BALB/c, NOD) og var maksimal i den autoimmune NOD musen som hadde en deficit av periferisk IL-4 produksjon (se tekst i figur 2). Fravær av en økning i IL-4 produksjon i C57BL/6 mus uten p2-mikroglobulingenet og således med utilstrekkelige T NKl<+ >celler foreslår at virkningen av IL-7 er targetrettet mot T NK1<+> celler.
Den subkutane IL-7 injeksjon omfatter to doser av 2 iig pr. døgn i 4 til 7 påfølgende døgn. Kontrollmus ble behandlet med et identisk volum eksipiensoppløsning (bovint serumalbumin). IL-4 produksjon økte etter en enkel intravenøs injeksjon (1,33 /ig) av et antistoff rettet spesifikt mot det murine CD3 molekyl (anti-CD3, klon 145-2C11, hamster IgG). Dyrene ble avlivet 90 minutter etter injeksjon av anti-CD3 antistoffet, milten ble umiddelbart fjernet og miltceller ble dyrket i 90 minutter i fravær av enhver stimulering (Yoshimoto et al., J. Exp. Med., 179, 1285-1295). RPMI mediet som inneholder ikke-supplert føtalt kalveserum (10%) P-merkaptoetanol (0,05 mM) og antibiotika (penicillin, 100 Ul/ml og streptomycin, 100 /ig/ml) , ble anvendt i alle celle-kulturforsøkene. Supernantanten ble fjernet og deres IL-4 innhold ble bestemt ved anvendelse av den CT.4S biologiske test, en linje avhengig av IL-4 (Hu-Li et al., J. Immunol., 142, 800-807). IL-4 konsentrasjonen ble uttrykt som U/ml (en enhet svarer til omtrent 1 pg) i henhold til en standardkurve etablert med seriefortynninger av rekombinant murin IL-4. Sensitivitetsgrensen for testen var omtrent 10 U/ml.
Fravær av perifer IL-4 produksjon ved T NK1<+> celler i NOD musen kunne forklare mangelen i Th2 funksjonen som følger emergensen av diabetogeniske Thl type celler ansvarlige for den autoimmune sykdom i denne stamme.
Disse resultater som utgjør den første demonstrasjonen av en in vivo farmakologisk effekt av IL-7 på produksjon av IL-4 ved T NK1+ celler, kaster lys over den beskyttende rolle som IL-7 har når det gjelder forekomsten av autoimmun diabetes. Mer generelt muliggjør forsøksdataene at IL-7 kan foreslås for anvendelse som et terapautisk våpen for å avvike immun-responsen til fordel for en Th2 type profil.
Claims (10)
1. Anvendelse av interleukin-7 eller T lymfocytter som på forhånd er inkubert i nærvær av IL-7 for fremstilling av et medikament eller det farmasøytisk preparat for behandling av en autoimmun sykdom.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori nevnte autoimmune sykdom er dannet ved en svikt i produksjonen av IL-4 ved Th2-celler.
3. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori nevnte autoimmune sykdom dannes ved en svikt i produksjonen av IL-4 forbundet med en kvantitativ og funksjonell mangel på T celler av subtype HSA", CD4~CD8" eller CD4<+>CD8~, CD44<+>, TCR-aP<+,> Vp8<+>, NK.1.1<+>.
4. Anvendelse som angitt i krav 1, 2 eller 3, hvori nevnte autoimmune sykdom er valgt blant insulinavhengig diabetes " mellitus, autoimmun encefalomyelitt, autoimmun revmatoid artritt, polyartritt, autoimmun type 2 hepatitt, autoimmun gastritt, autoimmun sklerose, sialadenitt, adrenalitt, ooforitt, glomerulonefritt eller autoimmun tyreoiditt og patogene mekanismer av autoimmun type i en terapi forbundet med behandling av AIDS.
5. Anvendelse som angitt i krav 1, 2, 3 eller 4, hvori nevnte autoimmune sykdom er insulinavhengig diabetes mellitus.
6. Anvendelse som angitt i ett eller flere av de foregående krav, hvori nevnte T lymfocytter er autologe eller syngeneiske med cellene til pasienten for hvilken det farma-søytiske preparat som omfatter dem er tiltenkt.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av autoimmune sykdommer, karakterisert ved at den omfatter blanding av autologe eller syngeneiske T lymfocytter fra celler fra pasienten for hvilken preparatet er tiltenkt, idet de nevnte T lymfocytter på forhånd er blitt inkubert i nærvær av IL-7, med en farmasøytisk tålbar vehikkel eller fortynningsmiddel, eventuelt kombinert med andre aktive prinsipper.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en autoimmun sykdom som angitt i krav 7, hvori nevnte autoimmune sykdom er dannet ved en svikt i produksjonen av IL-4 ved Th2 celler.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en autoimmun sykdom som angitt i krav 7 eller 8, hvori nevnte autoimmune sykom er dannet ved en svikt i IL-4 produksjonen forbundet med en kvantitativ og funksjonell mangel på T celler med subtype HSA", CD4~CD8~ eller CD4<+>CD8-, CD44<+>, TCR-aP<+>, VP8<+>, NK.1.1<+.>
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en autoimmun sykdom som angitt i krav 7, 8 eller 9, hvori nevnte autoimmune sykdom er insulinavhengig diabetes mellitus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9602501A FR2745185B1 (fr) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Utilisation de l'il-7 dans le traitement des maladies auto-immunes, en particulier le diabete mellitus insulinodependant |
| PCT/FR1997/000343 WO1997031648A1 (fr) | 1996-02-28 | 1997-02-26 | Utilisation de l'il-7 dans le traitement des maladies auto-immunes, en particulier le diabete mellitus insulinodependant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983917D0 NO983917D0 (no) | 1998-08-26 |
| NO983917L NO983917L (no) | 1998-10-28 |
| NO321569B1 true NO321569B1 (no) | 2006-06-06 |
Family
ID=9489676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983917A NO321569B1 (no) | 1996-02-28 | 1998-08-26 | Anvendelse av IL-7 for behandling av en autoimmun sykdom samt fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6713053B1 (no) |
| EP (1) | EP0883406B1 (no) |
| JP (1) | JP3138481B2 (no) |
| AT (1) | ATE264112T1 (no) |
| AU (1) | AU1929397A (no) |
| BR (1) | BR9707776A (no) |
| DE (1) | DE69728654T2 (no) |
| DK (1) | DK0883406T3 (no) |
| ES (1) | ES2217396T3 (no) |
| FR (1) | FR2745185B1 (no) |
| NO (1) | NO321569B1 (no) |
| PT (1) | PT883406E (no) |
| WO (1) | WO1997031648A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2745185B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-05-15 | Sanofi Sa | Utilisation de l'il-7 dans le traitement des maladies auto-immunes, en particulier le diabete mellitus insulinodependant |
| AR080291A1 (es) | 2010-02-24 | 2012-03-28 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos antagonistas anti receptor de il-7 y procedimientos |
| EP2791322A1 (en) | 2011-12-12 | 2014-10-22 | Cell Medica Limited | Process of expanding t cells |
| GB201121308D0 (en) | 2011-12-12 | 2012-01-25 | Cell Medica Ltd | Process |
| US20150010519A1 (en) | 2012-02-09 | 2015-01-08 | Baylor College Of Medicine | Pepmixes to generate multiviral ctls with broad specificity |
| CA2923314A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Modulation of .gamma..delta.t cells |
| WO2017049291A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Baylor College Of Medicine | Immunogenic antigen identification from a pathogen and correlation to clinical efficacy |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5032396A (en) * | 1989-02-17 | 1991-07-16 | Immunex Corporation | IL-7 to stimulate platelet production |
| US5229115A (en) * | 1990-07-26 | 1993-07-20 | Immunex Corporation | Adoptive immunotherapy with interleukin-7 |
| US5474769A (en) * | 1991-03-08 | 1995-12-12 | Sterling Winthrop Inc. | Treatment of microbial infection by monocyte stimulation with interleukin-7 |
| US6576236B1 (en) * | 1994-07-01 | 2003-06-10 | Dana Farber Cancer Institute | Methods for stimulating T cell responses by manipulating a common cytokine receptor γ chain |
| FR2745185B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-05-15 | Sanofi Sa | Utilisation de l'il-7 dans le traitement des maladies auto-immunes, en particulier le diabete mellitus insulinodependant |
-
1996
- 1996-02-28 FR FR9602501A patent/FR2745185B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-26 WO PCT/FR1997/000343 patent/WO1997031648A1/fr active IP Right Grant
- 1997-02-26 DE DE69728654T patent/DE69728654T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 US US09/125,168 patent/US6713053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 PT PT97907134T patent/PT883406E/pt unknown
- 1997-02-26 DK DK97907134T patent/DK0883406T3/da active
- 1997-02-26 AU AU19293/97A patent/AU1929397A/en not_active Abandoned
- 1997-02-26 AT AT97907134T patent/ATE264112T1/de active
- 1997-02-26 BR BR9707776A patent/BR9707776A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-26 EP EP97907134A patent/EP0883406B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 ES ES97907134T patent/ES2217396T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 JP JP09530667A patent/JP3138481B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-26 NO NO19983917A patent/NO321569B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-26 US US10/810,109 patent/US20040180037A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT883406E (pt) | 2004-08-31 |
| NO983917L (no) | 1998-10-28 |
| ES2217396T3 (es) | 2004-11-01 |
| WO1997031648A1 (fr) | 1997-09-04 |
| US6713053B1 (en) | 2004-03-30 |
| JP3138481B2 (ja) | 2001-02-26 |
| DE69728654D1 (de) | 2004-05-19 |
| BR9707776A (pt) | 1999-07-27 |
| FR2745185B1 (fr) | 1998-05-15 |
| EP0883406B1 (fr) | 2004-04-14 |
| NO983917D0 (no) | 1998-08-26 |
| FR2745185A1 (fr) | 1997-08-29 |
| US20040180037A1 (en) | 2004-09-16 |
| ATE264112T1 (de) | 2004-04-15 |
| EP0883406A1 (fr) | 1998-12-16 |
| DK0883406T3 (da) | 2004-08-02 |
| AU1929397A (en) | 1997-09-16 |
| JPH11508605A (ja) | 1999-07-27 |
| DE69728654T2 (de) | 2005-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kelley et al. | Anti-interleukin 2 receptor antibody suppresses murine diabetic insulitis and lupus nephritis. | |
| Murphy et al. | New strategies for preventing graft-versus-host disease | |
| US7592007B2 (en) | Methods of inhibiting T cell proliferation or IL-2 accumulation with CTLA-4 specific antibodies | |
| JP2547162B2 (ja) | 哺乳動物における異系移植片拒否反応を抑制するための方法と組成物 | |
| JP2000509604A (ja) | サプレッサー細胞集団を生成するためのインターロイキン―１０の使用 | |
| US5624938A (en) | Use of chloroquine to treat multiple sclerosis | |
| WO1993020842A1 (en) | Suppression of proliferative response and induction of tolerance with polymorphic class ii mhc allopeptides | |
| Willenborg et al. | Short term treatment with soluble neuroantigen and anti-CD11a (LFA-1) protects rats against autoimmune encephalomyelitis: treatment abrogates autoimmune disease but not autoimmunity. | |
| Pankewycz et al. | A protective NOD islet‐infiltrating CD8+ T cell clone, IS 2.15, has in vitro immunosuppressive properties | |
| Kelley et al. | Renal tubular epithelial and T cell interactions in autoimmune renal disease. | |
| NO321569B1 (no) | Anvendelse av IL-7 for behandling av en autoimmun sykdom samt fremgangsmate for fremstilling av et farmasoytisk preparat. | |
| Hawley et al. | Association between ICAM-1 expression and metastatic capacity of murine B-cell hybridomas | |
| WO2006052660A9 (en) | Il-7 receptor blockade to suppress immunity | |
| Streilein et al. | Effect of intraocular gamma-interferon on immunoregulatory properties of iris and ciliary body cells. | |
| AU712606B2 (en) | Combined use of interleukin-10 and cyclosporin for immunosuppression therapy | |
| Ito et al. | Regulation of autoimmune diabetes by interleukin 3-dependent bone marrow-derived cells in NOD mice | |
| Terres et al. | The role of IL-4 and IL-10 cytokines in controlling an anti-tumor response in vivo. | |
| Ajitsu et al. | In vivo immunologic intervention in age-related T cell defects in murine gut-associated lymphoid tissues by IL2 | |
| US6022536A (en) | Combined use of interleukin 10 and cyclosporin for immunosuppression therapy | |
| Saoudi et al. | Prevention of experimental autoimmune uveoretinitis and experimental autoimmune pinealitis in (Lewis x Brown-Norway) F1 rats by HgCl2 injections. | |
| US20020048579A1 (en) | Ex vivo treatment of allogeneic and xenogeneic donor T-cells containing compositions (bone marrow) using gp39 antagonists and use thereof | |
| Kelley et al. | Spleen cell factor inhibits lymphoproliferation, abnormal la expression and overt autoimmunity in MRL-lpr mice | |
| CA2247179C (fr) | Utilisation de l'il-7 dans le traitement des maladies auto-immunes, en particulier le diabete mellitus insulinodependant | |
| Mirakian et al. | Inappropriate HLA molecule expression in epithelial cells: relevance for human autoimmunity | |
| KR20130110283A (ko) | 면역조절 ｔ 세포를 포함하는 자가면역 질환 세포치료제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |