NO316106B1 - Anvendelse av et ekstrakt av Cimicifuga racemosa - Google Patents
Anvendelse av et ekstrakt av Cimicifuga racemosa Download PDFInfo
- Publication number
- NO316106B1 NO316106B1 NO19975858A NO975858A NO316106B1 NO 316106 B1 NO316106 B1 NO 316106B1 NO 19975858 A NO19975858 A NO 19975858A NO 975858 A NO975858 A NO 975858A NO 316106 B1 NO316106 B1 NO 316106B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- extract
- estrogen
- tamoxifen
- proliferation
- cimicifuga racemosa
- Prior art date
Links
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims description 23
- 241000906543 Actaea racemosa Species 0.000 title claims description 10
- 235000005301 cimicifuga racemosa Nutrition 0.000 title claims description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 39
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 19
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 18
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 17
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 16
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- 241000206501 Actaea <angiosperm> Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- GKAJCVFOJGXVIA-UHFFFAOYSA-N 4'-methoxy-3,3',5-stilbenetriol 3-glucoside Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(O)=CC(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)=C1 GKAJCVFOJGXVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000020228 cimicifuga racemosa extract Nutrition 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- GKAJCVFOJGXVIA-QGLKVJOYSA-N rhaponticin Natural products COc1ccc(C=Cc2cc(O)cc(O[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)c2)cc1O GKAJCVFOJGXVIA-QGLKVJOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- GKAJCVFOJGXVIA-DXKBKAGUSA-N trans-rhaponticin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 GKAJCVFOJGXVIA-DXKBKAGUSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Description
Denne oppfinnelse vedrører anvendelse av et ekstrakt av Cimicifuga racemosa for behandling av østrogenavhengige tumorer
Ekstrakter av tostokken av klaseormedruen (Cimicifugae racemosa rhizoma) har østrogenlignende effekter I ekstraktene er det funnet komponenter som binder seg spesifikt tii østrogenreseptorer, og som ved ovarektomerte rotter kan senke gonadotropinspeilet Admimstrenng av disse ekstrakter for behandling av klimaktenebesvær og dysmenore har derfor stått sin prøve
For brystkarsinom-risikopasienter vil det ikke være anledning til anvendelse av østrogenholdige legemidler for regulering av klimaktenebesvær, da utbredelsen av østrogenavhengige tumorer naturnødvendig blir forsterket ved østrogen-tilførsel Da virkningsmekanismen for de østrogenanaloge substanser fremdeles er uklar, er en nsiko for østrogenavhengige tumorer forsiktigvis blitt ansett som kontraindikasjon for administrering av disse substanser
Det er imidlertid allerede berettet (Nesselhut et al i TW Gynokologie (1993) sidene 249-250) at Phytopharmaka Rhaponticin og Cimicifuga-ekstrakt i lavere konsentrasjoner vil forsterke prohferasjonen av karsinomceller in vrtro, i høyere konsentrasjoner derimot muligens hemme denne
Venfisenng av disse resultater er ikke blitt publisert, slik at forbudet mot administrering av Phytopharmaka med østrogenanalogvirkning for nsikopasienter med hensyn til østrogenavhengige tumorer fremdeles består
Det er kjent å gi terapi for østrogenavhengige tumorer med et antiøstrogent virkestoff Det vanligste virkestoff av denne type er for tiden Tamoxifen (Z)-2-[4-(1,2-difenyl-1-butenyl)fenoksy]-N,N-dimetyletylamin)
For de pasienter som ble behandlet med et slikt antiøstrogen, kom en regulering av klimaktenebesværet ved østrogener eller østrogenanaloge substanser av de ovenfor nevnte grunner ikke i betraktning
En hemming av prohferasjonen av brysttumorceller er avhengig av Tamoxifen-konsentrasjonen Økning av konsentrasjonen tii et nivå hvor prohferasjonen av tumocellene sikkert blir forhindret vil imidlertid ikke være mulig, da Tamoxifen i disse konsentrasjoner blir toksisk
Den foreliggende oppfinnelse går derfor ut ifra den problemstilling å mulig-gjøre en tumorterapi også med lavere antiøstrogenkonsentrasjoner
Ifølge oppfinnelsen anvendes hertil i kombinasjon med antiøstrogenaktiv-stoffet et ekstrakt av Cimicifuga racemosa
På overraskende måte har det vist seg at ekstraktet av Cimicifuga racemosa ikke bare vil forsterke prohferasjonen av østrogenavhengige tumor-celler, men i kombinasjon med et antiøstrogenaktivstoff tydelig vil forsterke dettes prohferasjonshemmende virkning, slik at også en fullstendig prohferasjons-hemmmg vil være oppnåelig, uten å måtte komme inn i toksisitetsområdet for antiøstrogenaktivstoffet
Potensienngen av virkningen av et antiøstrogenaktivstoff er blitt mer nøyaktig undersøkt ved hjelp av standard aktivstoffet Tamoxifen Andre eksperimenter gir henvisning om at også den antiøstrogene virkning av Gemstein blir forsterket av et ekstrakt av Cimicifuga racemosa Fortrukne fortynninger av ekstraktet ligger i området mellom 10"<3> og 10"<5>, da fortynninger inntil 10"2 in vitro vil frembnnge toksiske effekter Foretrukne doseringer ligger mellom ca 5 mg og 500 mg droge pr dag
Den oppfinnelsesmessige virkning av Cimicifuga-ekstraktet på prohferasjonen av østrogenavhengige karsinomceller, spesielt brystkarsinom-celler, er undersøkt in vrtro med et testsystem av MCF-7-celler
MCF-7-cellehnjen er en etablert in vitro modell for østrogenavhengige tumorer og som har så vel østrogenreseptorer som også aromataseaktivitet Den menneskelige brystkreftlinje ble avledet fra en Pleura-effusjon ved en metastaserende brysttumor og har signifikante mengder av 17-p-reseptorer (Schwarte, A (1994) Wirkspektrum ausgewahlter Flavonoide auf die human Brustkrebshnie MCF-7 Eine in vitro Studie Witten-Herdecke, Universitat, Bereich Medizin, Diss 1994)
Innflytelsen av Cimicifuga-ekstrakt på prohferasjonen av MCF-7-cellene ble bestemt ved hjelp av innbygging av radioaktivt merket Thymidin
MATERIALE OG METODER
Testsubstanser
17-p-østrodiol (Sigma) og Tamoxifencitrat (Sigma) ble løst 1-M i DMSO (dimetylsulfoksyd) og tilsvarende videre fortynnet i en 1 10 fortynningsrekke i cellekulturmedium Cimicifuga-ekstrakt ble fortynnet direkte i en 1 10 fortynningsrekke med cellekulturmedium
Fremstilling av Cimicifuga racemosa-ekstraktet
Etter prøving av identitet, renhet og innhold ble 30 kg av den fint oppdelte legemiddeldroge Cimicifuga racemosa rtiizoma maserert 110 dager med 50 I isopropylalkohol 40% (v/v) Ekstraktet ble frasilt og drogen avpresset De samlede fraksjoner ble oppfylt med isopropylalkohol 40% (v/v) til et sluttvolum på 35 I
Proliferasjonsanalyse MCF-7
MCF-7-celler ble skaffet fra ATCC (HTB 22) og dyrket i Eagle's MEM (Eagle's Minimal-Essential-Medium) med ikke-essensielle aminosyrer, 1 mM natnumpynvat, 10 ug/ml insulin og 10% FKS (føtalt kalveserum)
Før anvendelse i testen ble MCF-7-cellene holdt minst en passasje i Eagle's MEM uten fenolrødt med ikke-essensielle aminosyrer, 1 mM natnum-pynvat, 10 u<g>/ml insulin og 5% FKS (føtalt kalveserum) For å få østrogenfne vekst-betingelser i testen, ble for testoppløsningen insulinet fjernet fra cellekulturmediet og FKS erstattet med 5% "Characoal stnpped" FKS (CFS)
200 jLtl av en cellesuspensjon innstilt på 5 x 104 c/ml ble pipettert pr fordypning i 96'er mikrotiterplater (Nunc) og inkubert i 24 timer ved 37°C og 5% C021 dyrkingsskap Deretter ble supernatantene forsiktig fjernet, og 150 ul friskt cellkulturmedium pipettert pr fordypning
Testsubstansene ble løst, fortynnet i cellekulturmedium og pipettert i
4 paralleller å 50 u.1 pr fordypning Som kontroller ble cellekulturmedium samt de tilsvarende løsnmgsmiddelfortynninger hver gang medinkubert
Etter 2 til 3 dagers inkubenng ved 37°C og 5% C02 ble cellene pulset i
8 timer med 25 uJ/Napf (6"<3>H)-Tymidin (Amersham, spesifikk aktivitet 2 Ci/mMol) Deretter ble de høstet på glassfiberfilter etter standardmetoder (Cell Harvester Inotech) og tellet i en væskescentillasjonsteller (Wallac) Resultatene ble uttrykt som cpm = "count per minute"
Fremstilling av "Charcoal-Stripped" FKS (CFS)
1 tablett "Dextran coated charcoal tablets" (Steranti Separe®) ble løst i 10 ml FKS Deretter ble serumet inaktivert 2 x 45 minutter i vannbad ved 56°C og deretter sentnfugert ved 3000 o/min 110 minutter Supernatanten ble fjernet og filtrert over et filter med porestørrelse 0,2 jam
Tokstsitetsanalyse
For bestemmelse av toksisiteten av de enkelte prøvesubstanser ble det gjennomført en fluorescensanalyse med Hela suspensjonsceller
Hela-celler ble innstilt på en celletetthet på 2,5 x 10<5> c/ml medium (Eagle's MEM + 5% FKS), og 100 ul av suspensjonen pipettert i 96'er mikrotiterplater Etter 24 timers inkubenng ved 37°C og 5% CO2 ble det anlagt en 1 2 fortynningsrekke av testsubstanser i medium, og fra hver fortynning utpipettert hver gang 100 ul pr fordypning 14 paralleller Blandingene ble inkubert 148 timer ved 37°C og 5% CO2 Deretter ble mikrotiterplatene sentnfugert ved 800 o/min og supernatantene forsiktig avtatt 200 ul av en løsning av 0,1 mg/ml 4-met<y>lumbelh-ferylheptanoat 1 PBS ble pipettert pr fordypning Etter 60 minutter ble fluorescens-enhetene pr fordypning bestemt 1 et mikrotiterplatefluonmeter (Fluoroskan II)
Resultater
Ved begynnelsen av undersøkelsene ble testsystemet først overprøvet på følsomhet Som positiv kontroll ble testet 17-p Østradiol 1 dosennger på 10~<7->, 10"<8->henholdsvis 10^-molar
I alle tre testede dosennger induserte 17-p Østradiol en stigning av prohferasjonen av MCF-7-celler på 80-100% sammenlignet med ubehandlede kontroller, slik det kan sees av figur 1
Parallelit ble det i hver testblanding gjennomført en løsningsmiddelkontroll DMSO bevirket 1 den maksimalt anvendte konsentrasjon 1 testen ingen signifikant prohferasjonsøkning eller hemming sammenlignet med ubehandlede kontroller
I en ytterligere blanding ble prøvet innflytelsen av det ikke-steroidale antiøstrogen Tamoxifen på testsystemet
Tamoxifen bevirket 1 doseringene 10"<4-> og 10"<5->molar en 100%ig henholdsvis 77%ig hemming av prohferasjonen, 1 doseringer på 10"<6> denmot en økning av innbyggingsandelen på 52% sammenlignet med ikke-behandlede kontroller
Den antiproliferative virkning av Tamoxifen viste seg også når Tamoxifen ble applisert sammen med en konstant dose av Østradiol Den østrogeninduserte proliferasjonsøkning kunne inhiberes doseavhengig ved hjelp av Tamoxifen Resultatene av disse for-forsøk gjorde det tydelig at MCF-7-testsystemet er egnet til påvisning av såvel østrogenet som også antiøstrogene virkninger av testsubstanser
For å kontrollere dette ble i de følgende forsøksserier ved siden av mediumkontroller og løsningsmiddelkontroller (negativkontroller) hver gang samtidig gjennomført en positivkontroll for østrogenvirkning, bestående av 17-p Østradiol i en dosering på 10~<7-> eller 10^-molar og en positivkontroll for anti-østrogenvirkning, bestående av Tamoxifen i en dosenng på 10'<5->molar
Før Cimicifuga-ekstraktet ble anvendt i MCF-7-systemet, ble dets toksisitet først overprøvet i en toksisitetsanalyse med Hela-celler
Inntil en fortynning på 10"<2> viste ekstrakten toksiske effekter på denne cellelinje Fra en fortynning på 10 3 var det ikke mulig å fastslå noen forskjeller mellom mediumkontroll og testblanding (fig 2) For å kunne utelukke ikke-spesifikke cytotokstske effekter, ble denne fortynning derfor anvendt som maksimaldose for testsenene på MCF-7-celler Figur 3 tydeliggjør for sammenligning prohferasjonen for kontrollsystemet, for en 10"<5->molar Tamoxifen-løsnmg, en 10"<8->molar Østradiol-løsning samt for en kombinasjon av Tamoxifen og Østradiol, for også å verifisere hemmingen av østrogeninduserte proliferasjoner forårsaket ved Tamoxifen Figur 3 viser videre proliferasjonshemmingen for kombinasjoner av 10"<5->molar Tamoxifen med ekstrakt av Cimicifuga racemosa i forskjellige 1 10-fortynninger mellom 10"<3> og 10"<8> Det viser seg at den proliferasjonshemmende virkning av Tamoxifen i fortynningene 10"<3> til 10"<5> blir tydelig forsterket, hvorved prohferasjonen i fortynningen 10"<3> blir fullstendig undertrykket og i fortynningen 10^ nesten fullstendig undertrykket I fortynningen på 10"6 og høyere blir den proliferasjonshemmende virkning av Tamoxifen ikke forsterket
Gjennom kombinasjonen av Tamoxifen med Cimicifuga-ekstraktet i en fortynning på 10'<3> eller 10"<4> er det således mulig å oppnå en nesten fullstendig prohferasjonshemming av tumorcellene, uten å måtte anvende høyere Tamoxifen-konsentrasjoner, eksempelvis 10^-molar, som allerede viser toksiske effekter
Claims (5)
1 Anvendelse av et ekstrakt av Cimicifuga racemosa for fremstilling av et legemiddel for behandling av østrogenavhengige tumorer i kombinasjon med et legemiddel inneholdende et antiøstrogent aktivstoff
2 Anvendelse av et ekstrakt av Cimicifuga racemosa i kombinasjon med et antiøstrogent aktivstoff til fremstilling av et legemiddel for behandling av østrogenavhengige tumorer
3 Anvendelse av et ekstrakt ifølge krav 1 eller 2 i kombinasjon med Tamoxifen
4 Anvendelse av et ekstrakt ifølge krav 1 eller 2 i kombinasjon med Genistem
5 Anvendelse av et ekstrakt av Cimicifuga racemosa ifølge et av kravene 1 -4 i en dosering mellom ca 5 mg og ca 500 mg droge pr dag
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19652183A DE19652183C1 (de) | 1996-12-14 | 1996-12-14 | Verwendung eines Extraktes aus Cimicifuga racemosa |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975858D0 NO975858D0 (no) | 1997-12-12 |
| NO975858L NO975858L (no) | 1998-06-15 |
| NO316106B1 true NO316106B1 (no) | 2003-12-15 |
Family
ID=7814802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975858A NO316106B1 (no) | 1996-12-14 | 1997-12-12 | Anvendelse av et ekstrakt av Cimicifuga racemosa |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6267994B1 (no) |
| EP (1) | EP0847755B1 (no) |
| AT (1) | ATE205721T1 (no) |
| AU (2) | AU730372B2 (no) |
| CA (1) | CA2245890C (no) |
| DE (2) | DE19652183C1 (no) |
| DK (1) | DK0847755T3 (no) |
| ES (1) | ES2163085T3 (no) |
| HU (1) | HU224316B1 (no) |
| IL (1) | IL125776A (no) |
| NO (1) | NO316106B1 (no) |
| PL (1) | PL187264B1 (no) |
| WO (1) | WO1998026791A1 (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19812204A1 (de) * | 1998-03-19 | 1999-11-04 | Plantamed Arzneimittel Gmbh | Verwendung von Extrakten aus Cimicifuga racemosa und Belamcanda sinensis als estrogenartiges organselektives Arzneimittel ohne uterotrope Wirkung |
| DK1200107T3 (da) * | 1999-07-15 | 2006-01-16 | Uinv Kobenhavns | Præparater der har steroid östrogenvirkning, hvilke præparater ikke öger risikoen for brystcancer |
| DE10054641A1 (de) * | 2000-11-03 | 2002-05-16 | Schaper & Bruemmer Gmbh | Verwendung einer Zubereitung von Cimicifuga racemosa |
| DE10127897B4 (de) * | 2001-06-08 | 2006-04-20 | Bionorica Ag | Manteltablette mit Pflanzentrockenextrakten |
| DE10146159A1 (de) | 2001-09-19 | 2003-04-10 | Bionorica Ag | Verwendung von Extrakten aus Cimicifuga-Arten als organselektives Arzneimittel zur Behandlung von sexualhormonabhängigen Erkrankungen des Urogenitaltraktes |
| DE10206390A1 (de) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Bionorica Ag | Verwendung von selektiv den Estrogenrezeptor beta modulierenden phytoestrogenhaltigen Extrakten |
| US20030224069A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-04 | Ven Subbiah | Triterpene glycosides for hormonal therapy |
| US20030224068A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-04 | Ven Subbiah | Compounds for hormonal therapy |
| EP1519717B1 (en) * | 2002-07-05 | 2010-09-29 | Temrel Limited | Controlled release composition |
| US20090264377A1 (en) * | 2002-12-27 | 2009-10-22 | Linda Saxe Einbond | Anti-neoplastic compositions comprising extracts of black cohosh |
| US7407675B2 (en) * | 2002-12-27 | 2008-08-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-neoplastic compositions comprising extracts of black cohosh |
| US20090186837A1 (en) * | 2002-12-27 | 2009-07-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-neoplastic compositions comprising extracts of black cohosh |
| JP2004307445A (ja) * | 2003-04-02 | 2004-11-04 | Pharmaton Sa | Ｓｅｒｍの副作用を改善する方法 |
| US20040228931A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Pharmachem Laboratories, Inc. | Novel composition for hormonal balance and uses thereof |
| ES2300783T3 (es) * | 2003-07-01 | 2008-06-16 | Max Zeller Sohne Ag | Procedimiento de extraccion vegetal y extracto. |
| DE102005005276A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Peter Heger | Verwendung von Hydroxystilben-haltigen Wirkstoffen zur Chemoprävention der Tumorgenese und/oder zur Inhibition der Tumorprogression bei endokrin-abhängigen und endokrin-unabhängigen Tumoren |
| AU2013285492B2 (en) | 2012-07-03 | 2015-11-12 | Max Zeller Soehne Ag | Novel pharmacological use of Cimicifuga extract |
| EP3906040A1 (en) * | 2018-12-31 | 2021-11-10 | Max Zeller Söhne AG | Combination of cimicifuga and petasites extracts for anticancer therapy and prophylaxis |
| IT201900000343A1 (it) | 2019-01-10 | 2020-07-10 | Herbal E Antioxidant Derivatives S R L Ed In Forma Abbreviata H&Ad S R L | Composizioni per il trattamento della menopausa, osteopenia e osteoporosi, disturbi metabolici e vascolari legati al climaterio |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02255622A (ja) * | 1989-03-28 | 1990-10-16 | Tsumura & Co | 制癌補助剤 |
| US5569459A (en) * | 1995-02-15 | 1996-10-29 | Bio-Virus Research Incorporated | Pharmaceutical compositions for the management of premenstrual syndrome and alleviation of menopausal disorders |
-
1996
- 1996-12-14 DE DE19652183A patent/DE19652183C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-29 AT AT97121030T patent/ATE205721T1/de active
- 1997-11-29 ES ES97121030T patent/ES2163085T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-29 EP EP97121030A patent/EP0847755B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-29 DK DK97121030T patent/DK0847755T3/da active
- 1997-11-29 DE DE59704654T patent/DE59704654D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 PL PL97323617A patent/PL187264B1/pl unknown
- 1997-12-11 AU AU48300/97A patent/AU730372B2/en not_active Ceased
- 1997-12-12 HU HU9901360A patent/HU224316B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 AU AU55490/98A patent/AU5549098A/en not_active Abandoned
- 1997-12-12 IL IL12577697A patent/IL125776A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-12 WO PCT/DE1997/002898 patent/WO1998026791A1/de active Application Filing
- 1997-12-12 CA CA2245890A patent/CA2245890C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-12 NO NO19975858A patent/NO316106B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-14 US US09/134,159 patent/US6267994B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO975858L (no) | 1998-06-15 |
| DE59704654D1 (de) | 2001-10-25 |
| IL125776A0 (en) | 1999-04-11 |
| CA2245890A1 (en) | 1998-06-25 |
| AU5549098A (en) | 1998-07-15 |
| DE19652183C1 (de) | 1998-02-12 |
| HU224316B1 (hu) | 2005-07-28 |
| ES2163085T3 (es) | 2002-01-16 |
| HUP9901360A2 (hu) | 1999-08-30 |
| ATE205721T1 (de) | 2001-10-15 |
| IL125776A (en) | 2003-12-10 |
| US6267994B1 (en) | 2001-07-31 |
| AU4830097A (en) | 1998-06-18 |
| EP0847755B1 (de) | 2001-09-19 |
| EP0847755A1 (de) | 1998-06-17 |
| NO975858D0 (no) | 1997-12-12 |
| PL323617A1 (en) | 1998-06-22 |
| PL187264B1 (pl) | 2004-06-30 |
| AU730372B2 (en) | 2001-03-08 |
| HUP9901360A3 (en) | 2000-02-28 |
| WO1998026791A1 (de) | 1998-06-25 |
| DK0847755T3 (da) | 2001-11-12 |
| CA2245890C (en) | 2010-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO316106B1 (no) | Anvendelse av et ekstrakt av Cimicifuga racemosa | |
| Bodinet et al. | Influence of Cimicifuga racemosa on the proliferation of estrogen receptor-positive human breast cancer cells | |
| Dixit et al. | The effect of chronically administered cannabis extract on the testicular function of mice | |
| Gadano et al. | Argentine folk medicine: genotoxic effects of Chenopodiaceae family | |
| Akinyemi et al. | Screening of some medicinal plants used in south-west Nigerian traditional medicine for anti-Salmonella typhi activity | |
| Chen et al. | Bioactivity‐guided isolation of antiosteoporotic compounds from Ligustrum lucidum | |
| Parmar et al. | Antiperoxidative, antithyroidal, antihyperglycemic and cardioprotective role of Citrus sinensis peel extract in male mice | |
| Kyung-Dong et al. | Antitumor Al Activity of Panax Ginseng Extracts | |
| Razak et al. | Ameliorative effects of aquilaria malaccensis leaves aqueous extract on reproductive toxicity induced by cyclophosphamide in male rats | |
| Piloto Ferrer et al. | Xanthium strumarium L. extracts produce DNA damage mediated by cytotoxicity in in vitro assays but does not induce micronucleus in mice | |
| Nainwal et al. | Study of antihyperlipidemic effect on the juice of the fresh fruits of Lagenaria siceraria | |
| Umbreit et al. | Alteration of the acute toxicity of 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) by estradiol and tamoxifen | |
| Maity et al. | Evaluation of hepatoprotective potential of Cassia tora leaf extract | |
| Ji et al. | Effect of protopanaxatriol saponin on spermatogenic stem cell survival in busulfan‐treated male mice | |
| Njoya et al. | Acute and subchronic toxicity evaluation of the aqueous extract of Codiaeum variegatum leaves on Wistar albino rodents of both sexes | |
| El Kamari et al. | Diuretic effect of aqueous extracts of Vitex agnus castus leaves and seeds in Wistar Albinos rats | |
| Riyaz et al. | Evaluation of Anti Fertility Activities of Bark Extracts of Caesalpinia pulcherrima Linn (Caesalpiniaceae) in Rats. | |
| Chandra | Evaluation of Methanolic Extract of Clitoria ternatea Hepatoprotective & Nephroprotective Activity in Rats | |
| Balakrishnan et al. | Methanol extract of euchelus asper prevents bone resorption in ovariectomised mice model | |
| Maruthappan et al. | Blood cholesterol lowering effect of adenanthera pavonina seed extract on atherogenic diet induced hyperlipidemia in rats | |
| Fumanowa et al. | Mutagenic effects of aqueous extracts of Symphytum officinale L. and of its alkaloidal fractions | |
| Pokale et al. | Piper longum (Linn.) restores ovarian function in Letrozole induced PCOS in Rats: Comparison with Metformin and Clomiphene citrate | |
| Lee et al. | Cirsimaritin Contributes to the Estrogenic Activity of Cirsium japonicum var. maackii through the Activation of Estrogen Receptor α | |
| Zingue et al. | Lupeol, the major compound of the dichloromethane extract of Millettia macrophylla Benth (Fabaceae), displays estrogenic effects in ovariectomized rats | |
| Satpathy et al. | Antioxidant enriched fraction from Pueraria tuberosa alleviates ovariectomized-induced osteoporosis in rats, and inhibits growth of breast and ovarian cancer cell lines in vitro |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |