NO315232B1 - 1-(N-fenylaminoalkyl)-piperazin derivater substituert i posisjon 2 på fenylringen, samt anvendelse derav ved fremstilling av et legemiddelfor behandling av nevromuskul¶r dysfunksjon i lavere urinveier i et pattedyr - Google Patents
1-(N-fenylaminoalkyl)-piperazin derivater substituert i posisjon 2 på fenylringen, samt anvendelse derav ved fremstilling av et legemiddelfor behandling av nevromuskul¶r dysfunksjon i lavere urinveier i et pattedyr Download PDFInfo
- Publication number
- NO315232B1 NO315232B1 NO20000521A NO20000521A NO315232B1 NO 315232 B1 NO315232 B1 NO 315232B1 NO 20000521 A NO20000521 A NO 20000521A NO 20000521 A NO20000521 A NO 20000521A NO 315232 B1 NO315232 B1 NO 315232B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperazine
- methoxyphenyl
- aminoethyl
- nitrophenyl
- cyclohexylcarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 title claims abstract description 12
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 phenoxy, nitro, cyano, acetyl Chemical group 0.000 claims description 139
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HVMKWKIPLGPYAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 HVMKWKIPLGPYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PWWWSUGFEGJHDE-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)N)CC1 PWWWSUGFEGJHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- JDTKNSOLOSODEM-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexanecarbonyl-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]amino]-n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CC=C1N(C(=O)C1CCCCC1)CCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 JDTKNSOLOSODEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBOVYECREWJMDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[cyclohexanecarbonyl-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N(C(=O)C1CCCCC1)CCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 YBOVYECREWJMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XBOZXNHAVZSMJR-UHFFFAOYSA-N n-(2-iodophenyl)-n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)I)CC1 XBOZXNHAVZSMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQLBAAQRZXVWPZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N(C(=O)C1CCCCC1)CCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 QQLBAAQRZXVWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHJVCGHJXHGFFG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N(C(=O)C1CCCCC1)CCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 PHJVCGHJXHGFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVECKPSOWOJXOI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1,4-dioxidopiperazine-1,4-diium-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1[N+]1([O-])CC[N+]([O-])(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 KVECKPSOWOJXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFUGBYDBCGFDEI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-n-(2-nitrophenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2(C)CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 XFUGBYDBCGFDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNHXXFPNAGQNCG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)-1-phenylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 VNHXXFPNAGQNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMAFRFWDWUQFJD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C=2OC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 QMAFRFWDWUQFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRBVALBDQBSXSJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)furan-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2=COC=C2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 WRBVALBDQBSXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WREMREAQKNQXIH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C=2N=CC=NC=2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 WREMREAQKNQXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWDREBDXQFLOMV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C=2C=NC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 DWDREBDXQFLOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYJVVZUTOUKLPK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C=2C=CN=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 OYJVVZUTOUKLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVWAHXUFXPOFIK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C=2SC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 OVWAHXUFXPOFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTCBEVNAHJZSKU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)thiophene-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2=CSC=C2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 WTCBEVNAHJZSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYLCMVNFRDFVSD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-phenoxyphenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)CC1 MYLCMVNFRDFVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCVIYIOQEBDEID-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 VCVIYIOQEBDEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZXHDQUVDLOZDQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-[2-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ZZXHDQUVDLOZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HABBCMBLIQPBKS-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanophenyl)-n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)C#N)CC1 HABBCMBLIQPBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJCMIFAQICTEDK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(2,5-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N(C(=O)C1CCCCC1)CCN1CCN(CC=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)CC1 AJCMIFAQICTEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 abstract 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 58
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 32
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 26
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 14
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- AGFADADNVQTLGU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)CC1 AGFADADNVQTLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZFCOUBUSGHLCDT-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F ZFCOUBUSGHLCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 8
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 7
- BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N furan-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=COC=1 BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- AIFSUCVFHQOQRF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 AIFSUCVFHQOQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 5
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCl)CC1 MUSOMUXTQGJZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMBHACSCIKRELP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-(2-nitrophenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1NC(=O)C1(C)CCCCC1 DMBHACSCIKRELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- LGBRZXOTRXSRAJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)NC1CCCCC1 LGBRZXOTRXSRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 3
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCDKHNIROLGDKR-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dichlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(CN2CCNCC2)=C1 OCDKHNIROLGDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCDMQCLBRCHEGG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N(C)C)CC1 RCDMQCLBRCHEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBJHMTJKRVVWOH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C(=CC=CC=2)C(N)=O)CC1 FBJHMTJKRVVWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZDKNRCUIPEIJS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C)CN)CC1 BZDKNRCUIPEIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKALJDULMRXLHV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C)C(N)=O)CC1 YKALJDULMRXLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYTQPUKCZQSBMT-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]aniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C(=CC=CC=2)I)CC1 PYTQPUKCZQSBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMUJSWWHYGZER-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]aniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1NCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 DGMUJSWWHYGZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 2
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 2
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- ZWZBFVZGJHJAHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2,5-dichlorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl ZWZBFVZGJHJAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRYQVNNDILFKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 PGRYQVNNDILFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- FVGCSOLGLUXNTB-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CCCCC1C(=O)NC1=CC=CC=C1C#N FVGCSOLGLUXNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVFJDFJHSQVFQL-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)-1-phenylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 ZVFJDFJHSQVFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIVHACAKANBGY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 KWIVHACAKANBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIZHAEFNMMWWSF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C(=CC=CC=2)OCC(F)(F)F)CC1 GIZHAEFNMMWWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVZOCSKPMAGSTR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-phenoxyaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C(=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)CC1 QVZOCSKPMAGSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAUUBQPEYNCHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-phenylcyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CC1 WLAUUBQPEYNCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWUXHOKGDUJNGJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C)CNC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 PWUXHOKGDUJNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFHVOGWHRPGGEJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]benzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CC=C1NCCN1CCN(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 QFHVOGWHRPGGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 208000024449 overflow incontinence Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 2
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMZINLIPPVNUOG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=CC=C1Cl OMZINLIPPVNUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUZOAPJJYBDXIC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)Cl)CCCCC1 XUZOAPJJYBDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKIVGTUYSNUPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F JIKIVGTUYSNUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYHHMCBAJXSAK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexanecarbonyl-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]amino]-N-cyclohexylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC2CCCCC2)CC1 IFYHHMCBAJXSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHMDVCEWZNOHE-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexanecarbonyl-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]amino]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)N(C)C)CC1 QEHMDVCEWZNOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXIIVXPZPOINE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1N DPXIIVXPZPOINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWRHZQXMAQTLH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CC=C1N LNWRHZQXMAQTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEZPDHRXGCLGKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanamide Chemical compound CC(Cl)C(N)=O OEZPDHRXGCLGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028048 Accommodation disease Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029503 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000634982 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046542 Urinary hesitation Diseases 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BXEIMFCHLWQKTG-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide;methanol Chemical compound OC.[O+]#[C-] BXEIMFCHLWQKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 238000004836 empirical method Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- CIVBJKKZXWBYAJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidophenyl)-n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)NC(C)=O)CC1 CIVBJKKZXWBYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMHKVCYTPSSZIK-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCCl KMHKVCYTPSSZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZNAGPUTJISGQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanophenyl)-n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexanecarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)C#N)CC1 SGZNAGPUTJISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKARCEJENGWHPP-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethoxy)aniline Chemical group FC(F)(F)ONC1=CC=CC=C1 KKARCEJENGWHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWSXMJZRVZUIZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-oxidopiperazin-1-ium-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CC[N+]([O-])(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 OZWSXMJZRVZUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKEFHBMQTJGIEF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-4-oxidopiperazin-4-ium-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1[N+]1([O-])CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 JKEFHBMQTJGIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXRBJCOJSDRMO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 NQXRBJCOJSDRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LROYHYPNWBCAIQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-4-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 LROYHYPNWBCAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWVOKDADFBHHA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(3-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 WBWVOKDADFBHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHWWNTVIMCSTD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(4-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 DKHWWNTVIMCSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKICLMMHNEEMY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)CC1 WGKICLMMHNEEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNPUGLBNBDBTFD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]aniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C=CC=CC=2)CC1 FNPUGLBNBDBTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOVBLPKOCORIMU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-n-(2-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C)CN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 FOVBLPKOCORIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N phenyl(3-phenylphosphanylpropyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1PCCCPC1=CC=CC=C1 AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- TXJKATOSKLUITR-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=CC=N1 TXJKATOSKLUITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-DIRVCLHFSA-N rauwolscine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@H]4CC[C@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-DIRVCLHFSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CSC=1 QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
l-(N-fenylaminoalkyl) piperazinderivativer med formel. (R = H, alkyl-CO, cykloalkyl-CO, substituert cykloalkyl-CO eller monocyklisk heteroaryl-CO; Ri = H eller lavere alkyl; R= halogen, alkoksy, fenoksy, NO, CN, acyl, NH, NH-(acyl), alkyl-S0NH, alkoksykarbonyl, NHCO, (alkyl)NHCO, (alkyl)NCO, (acyl)NHCO, CFeller polyfluoralkoksy; B = benzyl eller mono- eller bicyklisk aryl eller heteroaryl, alle valgfritt substituert) bindes til 5HT-receptorer og er nyttige for behandling av neuromuskulære dysfunksjoner i de lavere urinveier. Anvendelsen av disse forbindelser ved fremstilling av et legemiddel for denne behandling, og enkelte av forbindelsene (med begrensninger med hensyn til betydningen av B) kreves i og for seg beskyttet.
Description
Område for oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører, som angitt i kravene 1-6, 1-(N-fenylaminoalkyl)piperazinderivater som er substituert i posisjon 2 av fenylringen, en farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 7, samt anvendelse av forbindelsen ifølge kravene 1-6 ved fremstilling av et legemiddel.
Bakgrunn for oppfinnelsen
I pattedyr er miksjon (irinlating) en kompleks prosess som krever den integrerte aktivitet av blæren, dens interne og eksterne sfinktere, muskulaturen av pelvisgulvet og en neu-rologisk styring av disse muskler på tre nivåer (i blære-veggen eller selve sfinkter, i de autonome sentere av rygg-raden og i det sentrale nervesystem på nivået av pontint miksjonssenter {"pontine micturition centre" PMC) i hjerne-broen (pons) under styring av cerebral cortex} (De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151: 27, 1990). Miksjon er et resultat av en kontraksjon av detrusormuskelen, som består av sammenflettede glattmuskel-fibre under en parasympatetisk autonom styring fra sakral ryggrad. En enkel tømmerefleks dannes av sensoriske nerver for smerte, temperatur og distensjon som fører fra blæren til sakralstrengen. Imidlertid når sensoriske kanaler fra blæren også frem til PMC, som fører til genereringen av nerveimpulser som normalt undertrykker sakralryggrefleks-buen som styrer blæretømmingen. Dermed initieres en normal miksjon ved en frivillig undertrykking av den kortikale inhibering av refleksbuen, og ved en avslapping av musklene i pelvisgulvet og ekstern sfinkter. Til slutt trekkes detrusormuskelen sammen og det finner sted en tømming.
Abnormaliteter i den lavere urintraktfunksjon, f.eks. dysuria, inkontinens og enuresis, er vanlige i den generelle befolkning. Dysuria omfatter urinær hyppighet, nokturia og urintvang, og kan forårsakes av cystitt, prostatitt eller godartet prostatahypertrofi (BPH) (som rammer ca. 70% av eldre menn), eller av neurologiske forstyrrelser. Inkontinenssyndromer omfatter stressinkontinens, urintvanginkonti-nens og overrenningsinkontinens. Enuresis vedrører en ufrivillig lating av urin om natten eller i søvne.
Før arbeidet av foreliggende oppfinnere startet, har behandlingen av neuromuskulaer dysfunksjon i de lavere urinveier omfattet en administrasjon av forbindelser som virker direkte på blæremusklene, så som flavoksat, et spasmolytisk legemiddel (Ruffman, J. Int. Med. Res. IJj: 317, 1988) som også virker på PMC (Guarneri et al.r Drugs of Today 30: 90, 1994) eller antikolinergiske forbindelser så som oksybutynin (Andersson, Drugs 35: 477, 1988). Anvendelsen av ai-adrenergisk receptorantagonister for behandling av BPH er også vanlig, men baserer seg på en annen virkningsmekanisme (Lepor, Urology, 4_2: 483, 1993) . Imidlertid kan behandlin-ger som omfatter en direkte inhibering av pelvismuskulatu-ren {omfattende detrusormuskelen) ha uønskede bivirkninger så som en ufullstendig tømming eller akkomodasjonsparalyse, tachykardia og tørr munn (Andersson, Drugs, 35: 477, 1988). Det ville dermed være fordelaktig hvis det var tilgjengelig forbindelser som virket via det perifere eller sentrale nervesystem for å f.eks. påvirke sakralspinal-refleksbuen og/eller PMC-inhiberingsbanene på en måte som gjenoppretter den normale funksjon av miksjonsmekanismen.
1-(N-fenyl-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin (forbindelse A)
beskrives i GB 2263110, og sies å være en 5-HTift-receptor-antagonist. Det beskrives også at den kan brukes for behandling av forstyrrelser i det sentrale nervesystem, f.eks. som anxiolytisk middel ved behandling av angst.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som skal beskrives i det følgende, skiller seg strukturelt fra forbindelse A, på grunn av de nye substituenter som foreligger på anilinringen i 2-posisjon. Andre forskjeller mellom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og dem som beskrives i GB 2263110, er substitusjonene på den aromatiske ring i posisjon 4 av piperazinringen. Disse strukturelle variasjoner verken beskrives eller foreslås i GB 2263110, spesielt hva angår forbindelser som kan brukes for å forbedre urinveis-funksjonen. Disse strukturelle variasjoner fører til forbindelser som er mer potente enn forbindelse A i farmakolo-giske tester som forutsier aktiviteten på de lavere urinveier, spesielt for aktivitet mot urininkontinens.
Andre forbindelser som foreliggende oppfinnere har funnet at er nyttige i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, f.eks. behandling av forstyrrelser i urinveiene, beskrives i US 4205173, EP 711757, DE 2405441, US 3472854, Chem. Pharm. Bull 33: 1826-1835 (1985) og J. Med. Chem. 7: 721-725
(1964).
Sammenfatning av oppfinnelsen
I ett trekk vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med den generelle formel I:
hvor
R representerer C3-C7-cykloalkylkarbonyl, Ci-C6-alkyl eller fenylsubstituert cykloalkylkarbonyl eller monocyklisk heteroaryl-karbonylgruppe hvor heteroarylgruppen er valgt fra furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller tiazo-lyi,
Ri representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe,
R2 representerer et halogenatom eller Ci-C6-alkoksy, fenoksy, nitro, cyano, acetyl, amino, acylamino, metylsulfonylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl, karbamoyl, Ci-C6-alkylkarbamoyl, di-(Ci-C6-alkyl)-karbamoyl, C3-C7 cykloalkanoylkarbamoyl, trifluormetyl eller polyfluor-(Ci-C6-alkoksy)gruppe, og
B representerer en fenyl-, indolyl-, kinolyl- eller benzyl-gruppe som hver kan være usubstituert eller substituert med Ci-C6-alkoksy, halogen, nitro, amino, acylamino, diacyla-mino, acyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretyl, hydroksy, acetoksy, etylkarbamoyloksy eller cyano,
med det forbehold at når B representerer en alkoksysubsti-tuert fenylgruppe, så må acylgruppen være i posisjon 2 i fenylringen,
for fremstilling av et legemiddel for behandling av neuromuskulær dysfunksjon i de lavere urinveier i et pattedyr.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel I {vist ovenfor) hvor: R representerer en cykloalkylkarbonyl-, substituert cykloalkylkarbonyl- eller monocyklisk heteroarylkarbonylgruppe som har fra 5 til 7 ringatomer,
Rx representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
R2 representerer et halogenatom eller en alkoksy-, fenoksy-, nitro-, cyano-, acyl-, amino-, acylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoksykarbonyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acylkarbamoyl-, trifluormetyl- eller polyfluoralkoksygruppe, og
B representerer en mono- eller bicyklisk (C6-C12)arylgruppe, en monocyklisk heteroarylgruppe som har fra 5 til 7 ringatomer, en bicyklisk heteroaryl gruppe som har fra 9 til 12 ringatomer, eller en benzyl gruppe, som hver kan være substituert eller usubstituert,
med det forbehold at når B representerer en alkoksy-substituert arylgruppe, da må alkoksygruppen være i posisjon 2 av arylringen.
Oppfinnelsen omfatter også enantiomerene, diastereomerene,
N-oksidene, de krystallinske former, hydratene og de farma-søytisk akseptable salter av disse forbindelser, samt metabolitter av disse forbindelser som har den samme type aktivitet (heretter iblant benevnt "aktive metabolitter").
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten farmasøytiske sammen-setninger som omfatter en forbindelse med formel I eller en enantiomer, diastereomer, et N-oksid, en krystallinsk form, et hydrat eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, blandet med en farmasøytisk akseptabel tynner eller bærer.
Anvendt heri i sammenheng med variabelen R, omfatter cykloalkylkarbonyl cykloheksylkarbonyl, substituert cykloalkylkarbonyl omfatter cykloheksylkarbonyl som er substituert med alkyl- eller arylgrupper, og monocykliske heteroaryl-radikaler inneholder ett eller flere heteroatomer (f.eks. oksygen, nitrogen og svovel). Monocyklisk heteroarylkarbo-nyl har den samme definisjon som monocyklisk heteroaryl, men omfatter også en karbonylgruppe som er bundet til et karbonatom av ringen.
Anvendt heri i sammenheng med variabelen B, eksemplifiseres mono- eller bicyklisk (C6-Ci2) arylgruppe ved fenyl og naf-tyl. Foretrukne substituenter for arylradikaler omfatter lavere alkyl, lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, prop-oksy og butoksy), lavere halogenalkoksy (f.eks. 2,2,2-trifluoretoksy), halogen, amino, acylamino, alkylsulfonylamino og (lavere)alkylaminosubstituenter.
Anvendt i sammenheng med variabelen B, har begrepet monocyklisk heteroarylradikal den samme betydning som for R ovenfor, og bicyklisk heteroarylradikal betyr et bicyklisk aromatisk radikal som inneholder ett eller flere heteroatomer (f.eks. nitrogen, oksygen, svovel) og 9 til 12 ringatomer.
Foretrukne substituenter for benzylgruppene B er alkyl-, alkoksy-, halogen-, nitro-, cyano-, amido-, amino-, alkyl-amino-, acylamino-, alkylsulfonylamino- eller acylsubstitu-enter.
Foretrukne substituenter ved B er valgfritt substituert monocyklisk aryl og bicyklisk heteroaryl. Mest foretrukne substituenter ved B er alkoksyfenyl og mononitrogenholdig bicyklisk heteroaryl.
R representerer fortrinnsvis en cykloheksylkarbonyl-, 1-metylcykloheksylkarbonyl-, 1-fenylcykloheksylkarbonyl-, 3-furylkarbonyl-, 3-tienylkarbonyl-, 4-pyridylkarbonyl-, 3-pyridylkarbonyl- eller 2-pyrazinylkarbonylgruppe.
Ri representerer fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe.
R2 representerer fortrinnsvis et jodatom eller en metoksy-, fenoksy-, nitro-, cyano-, acetyl-, amino-, acetamido-, me-toksykarbonyl-, karbamoyl-, etylkarbamoyl-, dimetylkarbamoyl-, cykloheksylkarbonylkarbamoyl-, trifluormetyl-, trifluormetoksy- eller 2,2,2-trifluoretoksygruppe.
B representerer fortrinnsvis en 2-metoksyfenyl-, 2,5-diklorbenzyl- eller 4-indolylgruppe.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av neuromuskulære dysfunksjoner i de lavere urinveier, omfattende uten begrensning, dysuria, inkontinens og enuresis. De kan anvendes for å lindre minst én av urintrang, økt urinhyppighet, inkontinens, urinlekkasje, enuresis, dysuria, nølende urinlating og vanskeligheter ved tømming av blæren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved blokkering av 5-HTiA-serotonergiske receptorer, og på grunn av denne inhibitoriske aktivitet, for behandling av CNS-forstyrrelser som skyldes serotonergisk dysfunksjon, så som angst, depresjon, hypertensjon, forstyrrelser i våken-/sovesyklu-sen, spisebeteendet, seksuell funksjon og kognitive forstyrrelser i pattedyr, spesielt mennesker.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske formuleringer som inneholder de ovenfor beskrevne forbindelser, samt fremgangsmåter ved anvendelse av disse formuleringer for behandling av neuromuskulær dysfunksjon i de lavere urinveier så som dysuria, inkontinens, enuresis og lignende. Dysuria omfatter urinaer hyppighet, nokturia, urintvang og vanskeligheter ved tømming av blæren, dvs. et suboptimalt volum urin støtes ut under miksjon.
Inkontinenssyndromer omfatter stressinkontinens, tvangsin-kontinens og overrenningsinkontinens. Enuresis vedrører en ufrivillig lating av urin om natten eller i søvne.
Uten at man ønsker å binde seg til noen bestemt teori, tror man at en administrasjon av 5-HTiA-receptorantagonistene ifølge foreliggende oppfinnelse forebygger en uønsket aktivitet av sakralrefleksbuen og/eller kortikale mekanismer som styrer miksjonen. Man tror derfor at et bredt område av neuromuskulære dysfunksjoner i de lavere urinveier kan be-handles ved bruk av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse .
En "virksom mengde" av forbindelsen for å behandle en urinær forstyrrelse er en mengde som fører til en målbar lindring av minst ett symptom eller én parameter av forstyrrel-sene som ble beskrevet ovenfor.
En virksom mengde for å behandle forstyrrelsen kan lett bestemmes ved empiriske metoder som er kjent for personer med vanlige kunnskaper innen faget, så som ved å bestemme en matriks av doseringer og administrasjonshyppigheter og å sammenligne en gruppe eksperimentelle enheter eller indi-vider for hvert punkt på matriksen. Den nøyaktige mengde som skal administreres til en pasient, vil variere avhengig av tilstanden og alvoret av forstyrrelsen, og den fysiske tilstand av pasienten. En målbar lindring av et symptom eller en parameter kan bestemmes av en lege med kunnskaper innen faget, eller kan beskrives av pasienten for legen. Det vil forstås at hvilken som helst klinisk eller statistisk signifikant svekking eller lindring av hvilket som helst symptom eller parameter av urinveisforstyrrelser ligger innen rammen for oppfinnelsen. En klinisk signifikant svekking eller lindring betyr at den er merkbar for pasienten og/eller legen.
For eksempel kan en enkelt pasient lide av flere symptomer for dysuria samtidig, så som f.eks. urintvang og en overdrevet hyppig urinlating, og ett eller begge av disse kan nedsettes ved bruk av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. I tilfellet av inkontinens anses hvilken som helst nedsettelse av hyppigheten eller volumet av ufrivillig urinlating å være en gunstig virkning av foreliggende behandlingsmetoder.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i flytende doseringsformer med et fysiologisk akseptabelt bærerstoff, så som f.eks. fosfatbufret salin eller avionisert vann. Den farmasøytiske formulering kan også inneholde eksipienser, omfattende konserveringsstoffer og stabilisatorer, som er velkjent innen faget. Forbindelsene kan formuleres i faste orale eller ikke-orale doseringsformer så som f.eks. tabletter, kapsler, pulvere og supposito-rier, og kan i tillegg omfatte eksipienser, uten begrensning omfattende smøremidler, plastifiseringsmidler, farge-stoffer, absorpsjonsforsterkere, baktericider og lignende.
Administrasjonsmåter omfatter orale og enterale, intrave-nøse, intramuskulære, subkutane, transdermale, transmuko-sale {omfattende rektale og buccale) og inhalasjonsruter. Fortrinnsvis brukes en oral eller transdermal rute (dvs. via faste eller flytende orale formuleringer henholdsvis hudplastere).
Mengden av midlet som skal administreres, kan variere fra 0,01 til 25 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom 0,1 og 10 mg/kg/dag og mest foretrukket fra 0,2 til 5 mg/kg/dag. Det vil forstås at de enkelte farmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse ikke trenger å inneholde hele mengden av midlet som virksomt behandler forstyrrelsen, på grunn av at slike virksomme mengder kan oppnås ved administrasjon av et flertall doser av slike farmasøytiske formuleringer.
I en foretrukken utførelse av foreliggende oppfinnelse formuleres forbindelsene i kapsler eller tabletter som hver fortrinnsvis inneholder 50-200 mg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og administreres mest foretrukket til en pasient i en samlet daglig dose på 50-400 mg, fortrinnsvis 150-250 mg, og mest foretrukket ca. 200 mg, for lindring av urininkontinens og dysfunksjoner som kan lindres ved behandling med 5-HTiA-receptorligander.
Fremgangsmåtene, tabellene og eksemplene som bringes i det følgende, skal beskrive mer fullstendig foretrukne utførel-ser av oppfinnelsen og demonstrere dens fordeler og anvend-barhet .
Syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved bruk av fremgangsmåtene som illustreres i de følgende reaksjons-skjemaer, eller ved modifikasjoner derav, ved bruk av lett tilgjengelige utgangsstoffer, reagenser og konvensjonelle synteseprosedyrer som er velkjent for personer med vanlige kunnskaper innen faget.
Hvis intet annet er nevnt, er substituentene av forbindelsene og mellomproduktene som vises på reaksjonsskjemaene, definert på samme måte som de ble definert ovenfor for formel I. Én metode for å syntetisere forbindelser med formel I vises på skjema I:
Orto-substituerte aniliner med formel II (Y = NH2) alkyle-res med 1, w-disubstituerte alkaner (Z) for å gi produkt III. Omsetningen utføres i et inert organisk løsemiddel, fortrinnsvis et polart aprotisk løsemiddel så som N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid {DMSO), dioksan, tetrahydrofuran (THF), aceton, acetonitril eller klorerte løsemidler så som diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan eller et protisk løsemiddel så som n-butanol (n-BuOH). Om-setningene utføres generelt ved en temperatur mellom 0°C og 120°C, i nærvær av en protonakseptor så som trietylamin (Et3N) , diisopropyletylamin eller lignende, og valgfritt i nærvær av kaliumjodid.
I forbindelsene med formel Z kan X og Xi bety Cl, Br, I, aryl- eller alkylsulfonyloksygrupper. Mellomprodukter med formel III brukes ved alkylering av egnede piperazinderivater IV for å gi forbindelsene med formel X.
Disse alkyleringer kan utføres i et klorert løsemiddel så som diklormetan, kloroform eller 1,2-dikloretan, i et polart aprotisk løsemiddel så som DMF, THF, aceton, acetonitril, i et polart protisk løsemiddel så som n-BuOH osv., eller i et apolart løsemiddel så som toluen, benzen, n-hep-tan osv., ved en temperatur mellom 0°C og 120°C, valgfritt i nærvær av en protonakseptor så som Et3N, 4-dimetylaminopyridin, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og lignende, og valgfritt i nærvær av kaliumjodid.
Piperaziner med formel IV som ikke er handelstilgjengelige, kan fremstilles ved omsetning av de egnede B-NH2-derivater (som generelt lett kan erholdes ved reduksjon av de tilsvarende B-N02-derivater) med bis(2-kloretyl)amin eller bis(2-hydroksyetyl)amin i nærvær av et overskudd hydrogenklorid. Disse omsetninger kan utføres i aprotiske løsemidler så som diraetylformamid, diglym eller toluen, ved en temperatur mellom 40 °C og tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet, generelt i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller lignende, og valgfritt i nærvær av kaliumjodid.
Forbindelser med formel V kan bekvemt fremstilles utgående fra forbindelser V hvor X betyr en COO-lavere alkylgruppe og n betyr n-1. Konvensjonelle reduksjonsprosesser (f.eks. bruk av litiumaluminiumhydrid eller andre metallkompleks-hydrider) gir de tilsvarende forbindelser V hvor X betyr CH2OH og n betyr n-1, som i sin tur kan konverteres på kon-vensjonell måte til forbindelser med formel V hvor X er en utgående gruppe, som beskrevet ovenfor. Utgangsesterne kan fremstilles ved en nukleofil forskyvningsreaksjon av et itio-nosubstituert piperazin på den tilsvarende 2-halogenester.
Alternative fremgangsmåter for å danne forbindelser med formel V omfatter å alkylere de tilsvarende monosubstitu-erte piperazinderivater med en forbindelse med formel X-CH(Ri) (CH2)n_1CH2-OPrG eller X- (CH2) nCH (Ri) -X, hvor X er en utgående gruppe og n har den ovennevnte betydning, og PrG er en beskyttende gruppe (f.eks. O-tetrahydropyranyl), som kan fjernes etter alkylering av piperazinet.
En annen fremgangsmåte for å syntetisere mellomproduktfor-bindelser med formel III benytter seg av utgangsstoffer med struktur II {Y = halogen). Disse utgangsstoffer omsettes med forbindelser med formel Z hvor X og Xi betyr henholdsvis NH2 og OH. Disse alkyleringsreaksjoner utføres i et aprotisk løsemiddel så som DMF eller toluen, eller i et polart protisk løsemiddel så som /i-BuOH osv., ved en temperatur mellom 40°C og 140°C, generelt ved bruk av én ekviva-lent eller et overskudd av en reagens med formel Z {X = NH2) som protonakseptor, som beskrevet av G. Doleschall et al., Tetrahedron 32, 57-64 (1976). De dannede aminoalkoho-ler med formel III (Xi = OH) omsettes med et kloreringsmid-del så som P0C13, S0C12 eller PCI5 for å gi mellomproduktene, som også har formel III (Xi = Cl), eller med et alkyl- eller arylsulfonylklorid for å gi de tilsvarende sulfonylestere. Disse omsetninger utføres i et aprotisk løsemiddel så som kloroform, DMF, pyridin eller lignende, ved en temperatur mellom +50°C og tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet.
Forbindelser med formel X kan også dannes ved alkylering av forbindelser med formel II (Y = NH2) med mellomprodukter med formel V, hvor B, Ri og n har de samme betydninger som ovenfor, og X er et halogenatom så som klor eller brom, eller en utgående gruppe så som metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksygrupper.
Disse omsetninger kan utføres uten løsemiddel eller i et aprotisk løsemiddel så som diklormetan, kloroform, DMF, THF, aceton eller acetonitril, eller i et protisk løsemid-del så som n-butanol osv., ved en temperatur mellom 0°C og 160°C, valgfritt i nærvær av en protonakseptor så som Et3N, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, 4-dimetylaminopyridin og lignende, og valgfritt i nærvær av kaliumjodid. Forbindelser med formel I hvor R2 betyr CN, kan også dannes fra forbindelser med formel I hvor R2 betyr CONH2, ved dehydre-ringsreaksjoner. P205, PC15, Ph3P og lignende kan brukes som dehydreringsmidler (J. March, Advanced Organic Chemistry, IV. utg., s. 1041, Wiley Interscience, 1992). Dehydrerings-reaksjoner kan utføres i et klorert løsemiddel så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, eller i et aprotisk løsemiddel så som DMF, toluen osv. ved en temperatur mellom 40°C og tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet, valgfritt i nærvær av en base så som Et3N.
Alternativt kan forbindelser med formel X dannes ved aryle-ring av mellomprodukter med formel V {X = NH2) med et ut-gangsstoff med formel II (Y = Cl, Br, F, I eller trifluor-metansulfonyloksy). Disse omsetninger kan utføres ved bruk av de samme løsemidler og betingelser som ble beskrevet ovenfor, eller ved bruk av palladiumkomplekskatalyse (Sylett, s. 329 (1996)).
Forbindelser med formel X acyleres for å gi forbindelse I ved omsetning med et tilsvarende cylhalogenid R'Hal hvor R' representerer en cykloalkylkarbonyl- eller monocyklisk heteroarylkarbonylgruppe og Hal betyr et halogenatom. Omsetningen kan utføres i aprotiske løsemidler så som diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, DMF, aceton, acetonitril, toluen osv., ved temperaturer mellom 0°C og 100°C, valgfritt i nærvær av en organisk base som protonakseptor så som Et3N, diisopropyletylamin (DIPEA), 4-dimetylaminopyridin og lignende.
Alternativt kan forbindelser med formel I (dvs. hvor R2 = Br, I 0S02F eller OS02CF3) hvor R har den ovennevnte betydning, brukes for å syntetisere forbindelser med formel I hvor R2 betyr CN, CONH2, COCH3 eller C00CH3, ved omsetning av reagenser så som trimetylsilylisocyanat og t-butyllitium (J. Org. Chem. 55, 3114 (1990)), litiumcyanid og tetrakis-
{trifenylfosfin)palladium(0) (EP 711757), karbonmonoksid-metanol og palladiumdiacetat i nærvær av 1,3-difenylfos-finopropan (J. Org. Chem. 59, 6683 (1994)). Slike omsetninger kan utføres i polare eller apolare løsemidler så som THF, toluen, benzen, DMSO og lignende.
En annen fremgangsmåte for å syntetisere forbindelser med formel I hvor Ri betyr H, er avbildet på det følgende skjema 2.
Orto-substituerte halogenbenzener med formel II (Y = halo) brukes for å arylere beskyttede aminoalkylaldehyder med formel VII (X = NH2) for å gi de tilsvarende beskyttede arylaminoalkyladehyder VIII. Omsetningen kan utføres i et aprotisk løsemiddel så som pyridin, DMF, toluen eller lignende, ved en temperatur mellom 40°C og 120°C, valgfritt i nærvær av en base så som Et3N , eller ved bruk av palladiumkomplekskatalysatorer som beskrevet ovenfor.
En annen rute for fremstilling av mellomprodukter med formel VIII omfatter å alkylere forbindelser med formel II (Y = NH2) med beskyttede reaktive forbindelser med formel VII (X = halogen) ved konvensjonelle fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Forbindelser med formel VIII er sta-bile og avbeskyttes ved standardmetoder rett før deres bruk i de følgende trinn.
Aldehyder med formel VIII', som erholdes ved avbeskyttelse av forbindelser med formel VIII, kan omsettes uten isola-sjon, med N-substituerte piperaziner IV under reduktive betingelser for å gi forbindelser med formel XI. Disse omsetninger kan utføres i polare løsemidler så som metanol eller etanol eller i klorerte løsemidler så som diklormetan, kloroform og lignende, ved bruk av alkaliborhydrider så som NaBH4 og NaBH3CN, NaBH(OAc)3 eller ved bruk av boran-komplekser så som BH3-Py, valgfritt i nærvær av en sur pro-moter så som eddiksyre, ved temperaturer mellom 10°C og 100°C.
Forbindelser med formel XI kan acyleres med R'Hal for å gi forbindelser med formel I ved å utføre reaksjonene under de samme betingelser som ble beskrevet ovenfor for det endelige trinn av skjema 1. Alternativt kan mellomprodukter med formel VIII acyleres med R'"Hal for å gi forbindelser med formel IX ved bruk av de samme betingelser som ble beskrevet ovenfor.
Mellomprodukter med formel IX avbeskyttes ved velkjente metoder rett før deres bruk i det endelige trinn for å gi de tilsvarende aldehyder (IX<1>), som kan omsettes med egnede N-substituerte piperaziner med formel IV ved bruk av bor-hydrider så som NaBH4r NaBH3CN eller NaBH(OAc)3, valgfritt i nærvær av katalytiske mengder eddiksyre, eller av en titan-katalysator så som titantetraisopropoksid, hvilket gir forbindelser med formel I. Disse omsetninger kan utføres i klorerte løsemidler så som diklormetan eller kloroform, eller i polare aprotiske løsemidler så som metan eller etanol ved temperaturer mellom 10°C og 100°C.
Eksempel 1
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]-4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En blanding av 3,03 g 2-klor-l-nitrobenzen, 4,52 g l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin og 3,18 g vannfritt kaliumkarbonat i 30 ml n-butanol ble omrørt i 32 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann og deretter ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat. Råproduktet som ble erholdt ved inndamping av løsemidlet, ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 4:6), og residuet som ble erholdt etter inndamping av løsemid-lene, ble tatt opp i dietyleter, omrørt og filtrert, hvilket gav 2,2 g (31%) 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Smp. 117-118°C.
<X>H-NMR (CDC13, 5): 8,50 <bs, 1H, NH) , 8,19 (d, 1H, anilin-H3), 7,45 (dd, 1H, anilin-H5), 7,08-6,78 (m, 5H, anilin-H6 og metoksyfenylring-CH1 er), 6,63 (dd, 1H, anilin-H4), 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,40 (dt, 2H, NHCH2CH2) , 3,27-3, 04 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,62 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner).
Cykloheksylkarbonylklorid (0,98 ml) og trietylamin {1,03 ml) ble sekvensielt satt til en oppløsning som inneholdt 2,1 g av forbindelsen som ble fremstilt ovenfor, og 15 ml 1,2-dikloretan. Blandingen ble omrørt i 16 timer under til-bakeløp. Til slutt ble den avkjølt, fortynnet med klorform og vasket med IN natriumhydroksid og vann. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat, og råproduktet som ble erholdt etter inndamping av løsemidlene, ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 1:1) og deretter krystallisert fra cykloheksan, hvilket gav 1,79 g (65%) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 119-121°C.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8,04 (d, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,65-7,47 (rn, 3H, nitrofenylring-H4,5,6), 7,10-6,75 (rn, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,15-3,92 (m, 1H, C(0)NCH(H)CH2) , 3,83 (s, 3H, OCH3) , 3,70-3, 50 (m, 1H, C (0) NCH (H) CH2) , 3,10-2,80 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,40 (m, 6H, piperazinprotoner og C (O) NCH2CH2) , 2,10-0,75 {m, 11H, cykloheksylprotoner).
Ved konvensjonelle fremgangsmåter ble de følgende salter av forbindelsen fra eksempel 1 fremstilt: monohydroklorid, smp. 183-187°C (aceton:dietyleter); monometansulfonat, smp. 150-153°C (aceton); monometansulfonathydrat, smp. 136-140°C.
Eksempel 2
1-[ N-( 2- trifluormetoksyfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- ami-noetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En oppløsning av 2,09 g 2-trifluormetoksyanilin og 3,15 g 1-(2-kloretyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin i 20 ml n-butanol ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med vann, alkalinisert med 2N natriumhydroksid og ekstrahert med klorform. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet, og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 3:7) og deretter krystallisert fra etanol, hvilket gav 0,55 g (12%) 1-[N-(2-trifluormetok-syfenyl) -2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Smeltepunkt: 69,5-71°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,02-7,85 (br, 1H, NH), 7,43-7,27 (m,
2H, anilin-CH'er), 7,03-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,72 {dd, 1H, anilin-CH), 6,57 (t, 1H, anilin-CH), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,43-3,23 (m, 2H, NHCH2CH2) , 3,23-3,03 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,85-2,60 (m, 6H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, andre trinn, unntatt at 1-[N-{2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, og at 4-dimetylaminopyridin ble brukt istedenfor trietylamin, idet blandingen ble oppvarmet i 1,5 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatograf i (etylacetat:petroleumeter 4:6).
Utbytte: 44%.
<X>H-NMR (CDCI3, 5): 7,48-7,25 (m, 4H, trifluormetoksyanilin-ring-CH'er), 7,02-6,81 (m, 4H, metoksyfenylring-CH1 er), 4, 40-4,20 (m, 1H, C (0) NCH (H) CH2) , 3,84 (s, 3H, OCH3) , 3,36-3,18 (m, 1H, C(0)NCH (H)CH2) , 3,10-2,90 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,75-2,45 (m, 6H, piperazinprotoner og C(0)NCH2CH2) , og 2, 03-1, 80 (m, 1H, CHC (0) ) , 1,75-0, 80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 3
1-[ N-( 2- fenoksyfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2, første trinn, men ved bruk av 2-fenoksyanilin istedenfor 2-trifluormetoksyanilin, erholdt man ubehandlet 1-[N-(2-fenoksyfenyl)-2-ami-noetyl] -4-(2-metoksyfenyl)piperazin. Dette ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat). Residuet ble løst opp i etanol, oppløsningen ble surgjort ved bruk av 2N etanolsk hydrogenklorid, og deretter ble dietyleter satt til, hvilket gav 45% 1-[N-(2-fenoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-{2-metoksyfenyl)piperazin-3HC1 etter filtrering.
Smeltepunkt: 184-187°C.
<1>H-NMR {DMSO-dg, 5): 8, 70-7, 60 (m, 4H, 3<+>NH og NH) , 7,32 (t, 2H, aromatiske stoffer), 7,10-6,85 (m, 9H, aromatiske stoffer), 6,80 (dd, 1H, aromatisk), 6,63 (t, 1H, aromatisk), 3,78 {s, 3H, OCH3) , 3, 65-3, 00 (m, 12H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-{2-fenoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, mens blandingen ble oppvarmet i 2,5 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 7:3).
Utbytte: 32%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 7,40-7,20 (m, 4H, aromatiske stoffer), 7,10 (t, 2H, aromatiske stoffer), 7,05-6,80 (m, 7H, aromatiske stoffer), 4,21-4,03 {m, 1H, C(O)NC(H)HCH2) , 3,83 (s( 3H, OCH3) , 3, 55-3, 40 (m, 1H, C (0) NC (H) HCH2) , 3,10-2,93 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,75-2,50 (m, 6H, piperazinprotoner og C(0)NCH2CH2) , og 2,25-2,05 (m, 1H, CHC(O)), 1,80-0,80
(m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 4
1-[ N-( 2- jodfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-(2-metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-Jodfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt at 2-jodanilin ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin og at oppvarmingen
ble utført ved 90°C i 7 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 1:4).
Utbytte: 37%.
<X>H-NMR (CDCLj, S) : 7,65 {dd, 1H, anilin-H3) , 7,20 (dd, 1H, anilin-H5), 7,07-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,55 (dd,1H, anilin-H4), 6,45 (dd, 1H, anilin-H6), 5,15-5,03 (br, 1H, NH), 3,87 (s, 3H, OCH3) , 3, 30-3, 05 (m, 6H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) / 2, 83-2, 65 (m, 6H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-jodfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin, idet blandingen ble oppvarmet i 7 timer under tilbakeløp.
Utbytte: 73%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,95 (dd, 1H, jodfenylring-H3) , 7,45-7,35 (m, 2H, jodfenylring-CH'er), 7,15-6,80 (m, 5H, metoksyf enylring-CH 1 er og gjenværende jodfenylring-CH), 4,53-4,37 (m, 1H, C(0)NC(H)HCH2) , 3,84 (s, 3H, OCH3) , 3,20-2,95 (m, 5H, C(0)NC(H)HCH2 og piperazinprotoner), 2,77-2, 50 (m, 7H, C(0)NCH2CH2, piperazinprotoner og CHC{0)), 1,90-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner) .
Eksempel 5
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 4- indolyl) piperazin
En blanding som inneholdt 0,49 g N-(2-kloretyl)-2-nitroani-lin, fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrives av Ramage G.R. et al. i J. Chem. Soc. 4406-4409 (1952), 0,55 g 1-(4-indolyl)piperazin (fremstilt i henhold til WO 95/33743), 1 ml trietylamin og 3 ml dimetylformamid ble oppvarmet under tilbakeløp under omrøring under nitrogen i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat : petroleumeter 3:7), hvilket gav 0,35 g (40%) 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(4-indolyl)piperazin.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8,60-8,45 (br, 1H, anilin-NH), 8,18 (dd, 1H, anilin-H3), 8,20-8,10 (br, 1H, indol-NH), 7,43 (td, 1H, anilin-H5), 7,20-7,05 (rn, 3H, indol-H3,6,7), 6,85 (dd, 1H, anilin-H4), 6,70-6,57 (m, 2H, anilin-H6 og indol-H5), 6,50 (t, 1H, indolyl-H2), 3,45 (q, 2H, NHCH2CH2) , 3,35-3,25 (m, 4H, piperazinprotoner), 3, 85-2, 70 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(4-indolyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin, idet blandingen ble oppvarmet i 5 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 7:3, deretter ble kun etylacetat brukt og til slutt kun diklormetan).
Utbytte: 32%.
■""H-NMR {CDCI3, S) : 8, 37-8, 20 (br, 1H, NH) , 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,65-7,45 (m, 3H, nitrofenylring-H4,5,6), 7,20-7,00 (rn, 3H, indol-H3,6,7), 6,55 (dd, 1H, indol-H5), 6,50 (t, 1H, indol-H2), 4,15-3,95 (m, 1H, C(0)NC(H)HCH2) , 3, 70-3, 55 (m, 1H, C (0) NC (H) HCH2) , 3,25-2,95 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,75-2,45 (m, 7H, C(0)NCH2CH2, CHC(O), piperazinprotoner), 2,10-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 6
1- [ N-( 2- nitrofenyl) - N- cykloheksylkarbonyl- 2- amirioetyl] - 4-( 2, 5- dlklorbenzyl) piperazin
2,5-Diklorbenzylklorid (2,01 g) ble satt til en blanding av 1,94 g 1-etoksykarbonylpiperazin og 3,45 g vannfritt kaliumkarbonat i 20 ml dimetylformamid omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Etter 24 timers omrøring ved den samme temperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase, som ble tør-ket på vannfritt natriumsulfat, ble inndampet til tørrhet
under vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved flash-kromatografi (petroleum eter:etylacetat 85:15), hvilket gav 2 g (63%) 1-(2,5-diklorbenzyl)-4-etoksykarbonylpiperazin.
<l>H-NMR (CDC13, 8): 7,50 (d, 1H, aromatisk H6) , 7,27 (d, 1H, aromatisk H3), 7,15 (dd, 1H, aromatisk H4), 4,13 (q, 2H, CH3CH20), 3, 58 (s, 2H, benzyl-CH2) , 3, 55-3, 45 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,50-2,42 (m, 4H, piperazinprotoner), 1,26 (t, 3H, CH3CH2O) .
En oppløsning som inneholdt 13 g 1-(2,5-diklorbenzyl)-4-etoksykarbonylpiperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, i 35 ml 37% saltsyre ble omrørt i 40 timer under tilbakeløp. Deretter ble 30 ml vann og 30 ml etylacetat satt til ved romtemperatur, mens man justerte pH-verdien til 11 ved tilsetning av 35% natriumhydroksid. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (klorform:metanol 7:3), hvilket gav 4,46 g (50%) l-(2,5-diklorbenzyl)piperazin.
<1>H-NMR (CDCI3, S) : 7,50 (d, 1H, aromatisk H6) , 7,26 (d, 1H, aromatisk H3), 7,14 (dd, 1H, aromatisk H4), 3,55 (s, 2H, benzyl-CH2) , 3, 00-2, 85 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,55-2,48 (m, 4H, piperazinprotoner), 1,76 (s, 1H, NH).
1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl)-4-(2,5-diklorbenzyl)piperazin ble fremstilt og renset ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 5, første trinn, men ved bruk av 1-(2,5-diklorbenzyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, istedenfor 1-(4-indolyl)piperazin, og ved bruk av 4-dimetylaminopyridin istedenfor trietylamin og ved å ut-føre omsetningen ved 120°C i 8 timer.
Utbytte: 35%.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 8,45 (bs, 1H, NH), 8,10 (d, 1H, anilin-H3), 7,45 (d, 1H, diklorfenylring-H6), 7,38 (dd, 1H, anilin-H5), 7,25 (d, 1H, diklorfenylring-H3), 7,10 (dd, 1H, diklorfenylring-H4), 6,77 (d, 1H, anilin-H6), 6,55 (dd, 1H, anilin-H4), 3,59 (s, 2H, benzyl-CH2) , 3,35 (dt, 2H, NHCH2CH2) , 2,73 (t, 2H, NHCH2CH2) , 2, 70-2, 38 (m, 8H, piperazinprotoner) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl)-4-(2,5-diklorbenzyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, og oppvarmingen ble utført i 12 timer under tilbake-løp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat : petroleumeter 4:6).
Utbytte: 22%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,03 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,75-7,40 (m, 4H, diklorfenylring-H6 og nitrofenylring-H4,5,6), 7,25 (d, 1H, diklorfenylring-H3), 7,10 (dd, 1H, diklorfenylring-H4), 4, 05-3, 90 (m, 1H, C(O)NC(H)HCH2) , 3,65-3,50
(m, 1H, C (0)NC(H)HCH2r 3,52 (s, 2H, benzyl-CH2) , 2,70-2,20 (m, 10H, C(0)NCH2CH2, piperazinprotoner), 2,00-0,70 (m,
11H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 7
1-[ N-( 2- cykloheksylkarbamoylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2-aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-Karbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt at 2-amino-benzamid ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat) og deretter krystallisert fra etanol.
Utbytte: 36%.
Smeltepunkt: 134-136°C.
<X>H-NMR (CDC13, 5): 8, 02-7, 85 (br, 1H, NH) , 7,41-7,26 (m,
2H, anilin-H3,5) , 7,05-6, 78 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,73 (dd,lH, anilin-H6) , 6,58 (t, 1H, anilin-H4), 5, 80-5, 45 (br, 2H, CONH2) , 3,86 (s, 3H, 0CH3) , 3,33 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,20-3,02 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,83-2,62 (m, 6H, NHCH2CH2, og piperazinprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-karbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyf enyl) piperazin, mens blandingen ble oppvarmet i 6 timer under tilbakeløp i nærvær av 2 molare ekvivalenter cykloheksylkarbonylklorid. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 95:5). Utbytte: 55%.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 6): 12,10-11,80 (br, 1H, NH) , 8,08 (dd,
1H, fenylkarbonyl-H3), 7,88-7,68 (m, 2H, fenylkarbonyl-H5,6), 7,47 (dt, 1H, fenylkarbonyl-H4), 7,00-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4, 50-4, 33 (m, 2H, C(0)NCH2CH2) , 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,15-2,85 (m, 5H, CHC(O) og piperazinprotoner), 2, 80-2, 68 (m, 2H, C (0)NCH2CH2) , 2, 68-2, 54 (m,
4H, piperazinprotoner), 2,28-2,08 (m, 1H, CHC(O)), 1,97-1,05 (m, 20H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 8
1-[ N-( 2- metoksykarbonylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- ami-noetyl]- 4-{ 2- metoksyfenyl) piperazin
En blanding av 0,93 metylantranilat, 2 g 1-(2-kloretyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 0,88 g natriumacetat og 5 ml vann ble omrørt i 24 timer under tilbakeløp. Etter avkjø-ling til romtemperatur, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natrium-sulf at og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 98:2), hvilket gav 0,41 g (18%) 1-[N-(2-metoksykarbonylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
<1>H-NMR (CDC13, S) : 7,90 (dd, 1H, anilin-H3), 7, 90-7, 70 (br, 1H, NH) , 7,35 (td,lH, anilin-H5), 7, 06-6, 80 (m, 4H, metoksyf enylring-CH' er) , 6,70 (dd, 1H, anilin-H6), 6,58 (td, 1H, anilin-H4), 3,87 og 3,85 (2s, 6H, COOCH3 og OCH3) , 3,43-3,30 (m, 2H, NHCH2CH2) , 3, 22-3, 05 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,83-2,67 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-metoksykarbonylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, mens blandingen ble oppvarmet i 9 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 95:5).
Utbytte: 38%
^-NMR (CDCI3, 8): 8,03 (dd, 1H, metoksykarbonylfenylring-H3), 7,57 (dt, 1H, metoksykarbonylfenylring-H4) , 7,45 (dt, 1H, metoksykarbonylfenylring-H5), 7,37 (dd, 1H, metoksykar-
bonylfenylring-H6), 7,03-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,38-4,15 (m, 1H, C (O) NC (H) HCH2) , 3,86 og 3,83 (2s, 6H, COOCH3 og OCH3), 3,33-3,15 (m, 1H C (0) NC (H) HCH2) , 3,10-2,93 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,75-2,50 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,56 {t, 2H, C(0)NCH2CH2) , 2, 00-1, 83 (m, 1H, CHC(O)), 1,80-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 9
1-[ N-( 2- dimetylkarbamoylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- ami-noetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-dimetylkarbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt at N,N-dimetyl-2-aminobenzamid ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin. Råproduktet ble renset ved flash-kroma-tograf i (etylacetat:metanol 97:3).
Utbytte: 19%.
Hi-NMR (CDCI3, 5): 7,25 (dt, 1H, anilin-H5) , 7,09 (dd, 1H, anilin-H3), 7,06-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,68 (dd, 1H, anilin-H6), 6,66 (dt, 1H, anilin-H4), 5,50-5,10 (br, 1H, NH), 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,23 (t, 2H, NHCH2CH2) , 3,18-3,08 (m, 4H, piperazinprotoner), 3,05 (s, 6H, N(CH3}2), 2, 78-2, 62 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-dimetylkarbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, mens blandingen ble oppvarmet i 5 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 93:7).
Utbytte:36%.
<X>H-NMR {CDCI3, 5):7, 50-7, 30 (rn, 4H, benzamidring-CH•er) , 7,06-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,85 (s, 3H, 0CH3) , 4, 60-4, 40 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 67-3, 40 <m, 1H, CONCH(H)CH2N), 3, 35-2, 95 (m, 4H, piperazinprotoner), 3,10 og 2,90 (2s, 6H, N(CH3)2), 2, 85-2, 45 (m, 6H, piperazinprotoner og CONCH2CH2N) , 2,10-1,90 (m, 1H, CHC{0)), 1,90-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 10
1-[ N-( 2- metoksyfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-Metoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt og renset ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt at 2-metoksyanilin ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin, og oppvarming ble utført ved 100°C i 4 timer.
Utbytte: 50%.
<*>H-NMR {CDCI3, 8): 7, 05-6, 85 (m, 5H, metoksyfenylring-CH1 er og anilin-CH), 6,85-6,60 (m, 3H, anilin-CH'er), 3,87 og 3,85 (2s, 6H, 2 OCH3) , 3,25 (t, 2H, NHCH2CH2) , 3,18-3,05 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,65 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-metoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin og at blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (CH2Cl2-MeOH 9,5:0,5) .
Utbytte: 59%.
<X>H-NMR (CDC13, 8): 7,38 (dd, 1H, metoksyfenylanilin-H6), 7,26 (dd, 1H, metoksyfenylanilin-H4), 7,10-6,85 (m, 6H, metoksyfenylanilin-H3, H5 og metoksyfenylprotoner), 4,35-4,12 (m, 1H, CONCH(H)CH2) , 3,89 (s, 3H, OCH3) , 3,86 {s, 3H, OCH3) , 3, 55-3, 33 (m, 1H, CONCH (H) CH2) , 3,20-2,98 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,50 (m, 6H, piperazinprotoner og CONCH2CH2) , 2,05 (tt, 1H, CHC(0)), 1, 30-0, 85 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 11
1-[ N-( 2- etylkarbamoylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- amino-etyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-Etylkarbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn,, unntatt at 2-etylkarbamoylanilin ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin og at blandingen ble oppvarmet under tilbakløp i 5 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 9,7:0,3).
Utbytte: 12%.
<2>H-NMR (CDCI3, 8): 7,50 (t, 1H, CONHEt), 7, 38-7,23 (m, 2H, anilin-H4, H6), 7,07-6,83 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,70 (dd, 1H, anilin-H3), 6,60 (dd, 1H, anilin-H5), 6,13-5,90 (br, 1H, NHCH2CH2) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3, 53-3, 40 (m, 2H, CONHCHgCHa), 3,33 (q, 2H, NHCH2CH2) , 3,18-3,02 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,83-2,63 (m, 6H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) , 1,23 (t, 3H, CONHCH2CH3) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-etylkarbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin og at blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer ved bruk av toluen som løsemiddel istedenfor 1,2-dikloretan. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 9,5:0,5).
Utbytte: 43%.
<1>H-NMR (CDCI3, 5): 9,30-9,12 (br, 1H, CONHEt), 7,80 (dd,
1H, anilin-H6), 7,45 (dd, 1H, anilin-H4), 7,35 (dd, 1H, anilin-H5), 7,20 (dd, 1H, anilin-H3), 7,05-6,75 (m, 4H, metoksyf enylring-CH ' er ) , 4,47 (dt, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,73-3,50 (m, 1H, CONHCH (H) CH3) , 3,32-3,10 (m, 1H, CONHCH (H) CH3) , 3, 03-2, 25 (m, 5H, CONCH(H)CH2N og piperazinprotoner), 2,65-2,16 (m, 7H, CONCH2CH2 , piperazinprotoner og CHC(O)), 1,70-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner) , 1,18 (t, 3H, CONHC^CHj) .
Eksempel 12
1- [ N-( 2- trifluormetylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- amino-etyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En oppløsning av 2-trifluormetylanilin (3 ml), trietylamin (3,5 ml) og diklormetan (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen. 3,34 ml cykloheksylkarbonylklorid ble satt til dråpevis. Etter omrøring i 2,5 timer ved romtemperatur, ble blandingen helt i vann og alkalinisert med IN natriumhydroksid. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat, og råproduktet ble krystallisert fra etanol for å gi 3,82 g (59%) l-cykloheksylkarbamoyl-2-tri-fluormetylbenzen.
Smp. 153-154°C.
■"■H-NMR (CDCI3, 8): 8,20 (dd, 1H, trif luormetylf enylring-CH) , 7, 60-7, 40 (m, 3H, trifluormetylfenylring-CH* er og NH), 7,12 (ddd, 1H, trifluormetylfenylring-CH), 2,30 (tt, 1H, CHC(O)), 2,10-1,20 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
En blanding av 0,2 g l-cykloheksylkarbamoyl-2-trifluorme-tylbenzen, fremstilt som beskrevet ovenfor, 0,37 g l-(2-kloretyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 0,5 ml 50 vekt% natriumhydroksid, 0,16 g TEBAC og 2 ml toluen ble omrørt ved 80°C i 3,5 timer. Ytterligere 0,2 g 1-cykloheksylkarbamoyl-2- trifluormetylbenzen ble deretter satt til, og etter 6 timers omrøring ved 80°C ble blandingen helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petro-leumeter 3:7) for å gi 0,12 g (17%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 7,77 (dd, 1H, trifluormetylfenylring-CH) , 7,70-7,45 (m, 3H, trifluormetylfenylring-CH1 er), 7,10-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,70-4,50 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,20-2, 90 (rn, 5H, CONCH(H)CH2N og piperazinprotoner), 2,85-2,45 (m, 7H, CHC(O), CONCH2CH2N og piperazinprotoner), 1,90-0,75 (m,
10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 13
1-[ N-( 2- aminofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En blanding av 1,05 g 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, 2 ml hydrazinhydrat og 1 g Raney-nikkel i 70 ml metanol ble omrørt ved 50°C i 1,5 timer. Det uoppløselige materiale ble avseparert ved filtrering, og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra etanol for å gi 0,69 g (71%) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 138,5-140°C.
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 7,15 (dd, 1H, aminofenylring-CH) , 7,10-6,80 (m, 5H, aminofenylring-CH og metoksyfenylring-CH'er), 6,80-6, 65 (m, 2H, aminofenylring-CH'er), 4,96 (s, 2H, NH2) , 4, 96-4, 65 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,20-2,80 (m, 7H, CONCH(H)CH2N og piperazinprotoner), 2,45-2,65 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,10 (tt, 1H, CH(0)), 1,90-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 14
1-[ N-( 2- acetylaminofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- amino-etyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En oppløsning av 0,04 ml acetylklorid i 0,5 ml diklormetan ble ved romtemperatur satt til en omrørt oppløsning av 0,22 g 1-[N-(2-aminofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet i eksempel 13, og 0,08 ml trietylamin i 5 ml diklormetan. Etter 2 timers omrøring ved den samme temperatur, ble løsemidlet fordampet, og residuet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:acetonitril 98:2) for å gi 0,12 g (50%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 9,90 (s, 1H, NH), 7,85 (dd, 1H, acetylaminofenylring-CH), 7,40 (td, 1H, acetylaminofenylring-CH), 7,23-7,10 (m, 2H, acetylaminofenylring-CH'er), 7,05-6,80 (rn, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 5,00-4,80 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,83 (s, 3H, OCH3) , 3,20-2, 25 (m, 11H, CONCH (H)CH2N og piperazinprotoner), 2,15 (s, 3H, COCH3), 2,05-1,85 <m, 1H, CHC(0)), 1,75-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner) .
Eksempel 15
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin- N1- oksid
En suspensjon av 0,89 g 83% magnesiummonoperoksyftalat•0,6 H20 i 10 ml vann ble dråpevis satt til en oppløsning av 1,4 g 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 10 ml klorform og 45 ml metanol ved 5°C. Etter å ha fått stå over natten ved romtemperatur, ble løsemidlene fordampet. Residuet ble tatt opp i 50 ml vann, alkalinisert med 20% natriumkarbonat og ekstrahert med klorform. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi {klorform:2N metanolsk ammonia, gradient 100:7 til 100:20) for å gi 0,5 g av et råstoff. Krystallisasjon fra aceton gav 0,35 g (24%) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 128-132°C.
<1>H-NMR (CDC13, S) : 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,70 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,50 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 7,41 (dd, 1H, nitrofenylring-H6), 7,07-6,76 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,40-4,12 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3, 70-3, 35 (m, 6H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner), 3,35-3,07 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,05-1,80 (m, 1H, CHC(O)), 1,75-0,75 (m, 10H, cykloheksylprotoner) .
Eksempel 16
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin- N4- oksid
Tittelforbindelsen ble isolert under rensing av forbindelsen som ble beskrevet i eksempel 15.
Utbytte 0,23 g (16%) som et glassaktig fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,75 (dd, 1H, metoksyfenylring-H6), 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,71 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,57 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 7,47 (dd, 1H, nitrofenylring-H6), 7,37 (ddd, 1H, metoksyfenylring-H4 (H5)), 7,10 (ddd, 1H, metoksyfenylring-H5 (H4)), 6,98 (dd, 1H, metoksyfenylring-H3), 4,72-4,41 (m, 2H, piperazinprotoner), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,83 (t, 2H, CONCH2CH2N) , 3,35-3,09 (m, 2H, piperazinprotoner), 2,98-2,77 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2, 77-2, 30 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,05-0,83 (m, 11H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 17
1- [ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyf enyl) piperazin- N1, N4- dioksid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 15, men ved bruk av ekvimolare mengder av magnesiummono-peroksyftalat og 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2- aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin. Utbytte 43% etter krystallisasjon fra acetonitril.
Smeltepunkt: 153-157°C.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8,70 (dd, 1H, metoksyfenylring-H6) , 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,70 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,58 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 7,49-7,32 (m, 2H, nitrofenylring-H6 og metoksyfenylring-H4), 7,13 (ddd, 1H, metoksyfenylring-H5), 7,00 (dd, 1H, metoksyfenylring-H3), 5,92-5,67 (m, 2H, piperazinprotoner), 4,70-4,45 (m, 2H, piperazinprotoner), 4, 45-4,05 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 4,00 (s, 2H, CONCH2CH2N) , 3, 30-3, 08 (m, 2H, piperazinprotoner), 3,05-2,85 (m, 2H, piperazinprotoner), 2,05-1,78 (m, 1H, CHC(O)), 1,78-0,70 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 18
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 3- furylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2-metoksyfenyl) piperazin
En suspensjon av 0,77 g av monohydrokloridet av 1-[N-(2-nitrofenyl) -2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, første trinn, i 50 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp under fjerning av ca. 20 ml destillat. Etter avkjøling til 60-70°C, ble 0,9 ml 97% diisopropyletylamin (DIPEA) satt til, og blandingen ble om-rørt i 15 minutter. 0,66 g 3-furylkarbonylklorid ble deretter satt til. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer, avkjølt til romtemperatur, vasket sekvensielt med vann, IN natriumhydroksid og vann, tørket på vannfritt nat-riumsulf at og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi {etylacetat:petroleumeter, gradient 1:1 til 7:3), hvilket gav 0,67 g (75%) av tittelforbindelsen .
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,73-7,58 (rn, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,58-7,45 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,15 (bs, 1H, furanring-H2), 7,02-6,77 (m, 5H, furanring-H5 og metoksyfenylring-CH'er}, 6,13 (bs, 1H, furanring-H4), 4, 30-4, 08 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,90-3,70 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,83 (s, 3H,0CH3), 3,05-2,80
(m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2, 62 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2,62-2,45 {m, 4H, piperazinprotoner).
Eksempel 19
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 2- furylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2-metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 2-furylkarbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid.
Utbytte 77%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,72-7,45 (m, 3H, andre nitrofenylring-CH1 er), 7,20 (bs, 1H, furanring-H3), 7,05-6,75 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,49 (bs, 1H, furanring-H4), 6,25 (bs, 1H, furanring-H5), 4,30-4,10 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 98-3, 75 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,83 {s, 3H,OCH3), 3,15-2,85 (m, 4H, piperazinprotoner), 2, 85-2, 65 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2, 65-2,48 (m, 4H, piperazinprotoner) .
Eksempel 20
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 2- tienylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2-metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 2-tienyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarming under tilbakeløp i 8 timer.
Utbytte 59%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,03 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,71-7,60 (rn, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,60-7,45 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,27 (dd, 1H, tiofenring-H3 (H5)), 7,05-6,70 (m, 6H, tiofen H4 og H5 (H3) og metoksyfenylring-CH'er), 4,22-4,10 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,92-3,71 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,80 (s, 3H,OCH3), 3,10-2,80 (m, 4H, piperazinprotoner), 2, 80-2, 65 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2, 65-2, 45 (m, 4H, piperazinprotoner) .
Eksempel 21
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 3- tienylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2-metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 3-tienyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarming under tilbakeløp i 7 timer.
Utbytte 88%.
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 7,93 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,70-7,55 (m, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,48-7,35 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,25-7,12 (m, 1H, tiofenring-H2), 7,12-7,02 (m, 1H, tiofenring-H5) 7,02-6,91 (m, 1H, tiofenring-H4), 6,91-6,78 (rn, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,32-4,10 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 90-3, 70 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,81 (s, 3H,OCH3), 3,05-2,78 (m, 4H, piperazinprotoner), 2, 78-2, 65 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2, 65-2, 45 (m, 4H, piperazinprotoner) .
Eksempel 22
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 4- pyridylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 4-pyridyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarmingen ble utført under tilbakeløp i 14 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (klorform:2,5N metanolsk ammonia, gradient 100:1,5 til 100:3).
Utbytte 39%.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 8,42 (dd, 2H, pyridinring-H2 og H6) , 7,90 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,62-7,45 (m, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,45-7,30 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,15 (dd, 2H, pyridinring-H3 og H5) 7,08-6,75 (m, 4H, metoksyf enylring-CH ' er) , 4, 50-4, 20 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 90-3, 65 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,80 (s, 3H,OCH3), 3,15-2,28 (m, 10H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner).
Eksempel 23
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 3- pyridylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 3-pyridyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarmingen ble utført under tilbakeløp i 12 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (klorform:2,5N metanolsk ammonia 100:3).
Utbytte 4 6%.
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 8,50-8,35 (m, 2H, pyridinring-H2 og H6), 7,90 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,72 (dd, 1H, pyridinring-H4), 7,60-7,50 (m, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,43-7,28 (m, 1H, nitrofenylring-H4) 7,30-7,15 (m, 1H, pyridinring-H5), 7,03-6,76 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,35-4,15 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 4, 00-3, 75 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,80 (s, 3H,OCH3), 3,10-2,40 (m, 10H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner) .
Eksempel 24
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 2- pyrazinylkarbonyl)- 2- aminoetyl]-4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet eksempel 18, men ved bruk av 2-pyrazinyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarmingen ble utført under tilbakeløp i 1 time. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (klorform:2,5N metanolsk ammonia, gradient 100:1 til 100:3).
Utbytte 89%.
<X>H-NMR (CDC13, 8): 9,08 (d, 1H, pyrazinring-H3) , 8,40 (d, 1H, pyrazinring-H6), 8,07 (d, 1H, pyrazinring-H5), 7,97 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,62-7,50 (m, 2H, nitrofenylring-H5 og H6) 7,48-7,31 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,05-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,31-4,15 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 4, 08-3, 92 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,82 (s, 3H,OCH3), 3, 05-2, 40 (m, 10H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner) .
Eksempel 25
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 1- metylcykloheksylkarbonyl)- 2- amino-etyl] - 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Ved å gå frem som beskrevet i det første trinn av eksempel 12, men ved bruk av 1-metylcykloheksylkarbonylklorid [J. Org. Chem. 47, 3242 (1982)] istedenfor cykloheksylkarbonylklorid og oppvarming under tilbakeløp i 50 timer, fikk man ubehandlet 1-metyl-N-(2-nitrofenyl)cykloheksylkarboksamid. Dette ble renset ved flash-kromatografi (petroleum-eter : etylacetat 100:2).
Utbytte 90%.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 10,75 (s, 1H, NH) , 8,85 (dd, 1H, nitrofenylring-H6), 8,22 {dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,62 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,15 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 2,20-1,95 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,75-1,35 {m, 8H, cykloheksylprotoner), 1,25 {s, 3H, CH3) .
En blanding av 0,3 g 1-metyl-N-(2-nitrofenyl)cykloheksyl-karboksamid, fremstilt som beskrevet ovenfor, 50 ml toluen og 0,26 g kalium-t-butoksid ble omrørt under tilbakeløp, under fjerning av ca. 11 ml destillat. En oppløsning av 0,32 g 1-(2-kloretyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin i 10 ml toluen ble deretter satt til blandingen. Etter 16 timers omrøring under tilbakeløp, ble blandingen avkjølt og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket på vannfritt nat-riumsulf at og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (petroleumeter:etylacetat 7:3) for å gi 0,51 g (43%) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDC13, 8): 7,98 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,40
(ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,08-6,80 (m, 6H, nitrofenylring-H4 og H6 og metoksyfenylring-CH1 er), 4,31-4,10 (m, 2H, CONCH2CH2) , 3,85 (s, 3H, OCH3), 3, 20-2, 98 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,88-2,62 (m, 6H, CONCH2CH2 og piperazinprotoner), 1,90-1,70 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,53-1,22 {m, 8H, cykloheksylprotoner), 1,18 (s, 3H, CH3) .
Eksempel 26
1-[N-( 2- nitrofenyl)- N-( 1- fenylcykloheksylkarbonyl)- 2- amino-etyl] - 4- { 2- metoksyfenyl) piperazin
1-fenyl-N-(2-nitrofenyl)cykloheksylkarboksamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i det første trinn av eksempel 25, unntatt at 1-fenylcykloheksyl-karbonylklorid [J. Am. Chem. Soc. 68, 2345-7 (1946)] ble brukt istedenfor 1-metylcykloheksylkarbonylklorid, toluen ble brukt istedenfor diklormetan, DIPEA ble brukt isteden-
for trietylamin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatograf i (petroleumeter:etylacetat 98:2).
Utbytte 91%.
<X>H-NMR (CDC13, S) : 10,32 (s, 1H, NH) , 8,76 {dd, 1H, nitrofenylring-H6), 8,12 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,64-7,32 (m, 5H, fenylring-CH'er), 7,28 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,08 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 2,54-2,34 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 2,22-2,02 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,76-1,28 (rn, 6H, cykloheksylprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i det andre trinn av eksempel 25, unntatt at 1-fenyl-N-(2-nitrofenyl)-cykloheksylkarboksamid ble brukt istedenfor 1-metyl-N-(2-nitrofenyl)cykloheksylkarboksamid og oppvarmingen under tilbakeløp ble utført i 22 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (petroleumeter:etylacetat, gradient 8:2 til 7:3).
Utbytte 37%.
<*>H-NMR (CDCI3, 8): 7,90 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,45-7,10 (m, 7H, fenylring-CH1 er og nitrofenylring-H5 og H6), 7,04-6,78 (m, 5H, nitrofenylring-H4 og metoksyfenylring-CH^r), 4,30-4,12 (m, 2H, CONCH2CH2) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 3,18-2,93 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,50 (m, 6H, CONCH2CH2 og piperazinprotoner), 2,30-2,10 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,92-1,75 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,74-1,35 (m, 6H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 27
1- [ N-[ 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) fenyl]- N- cykloheksylkarbonyl-2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-[2-(2,2,2-Trifluoretoksy)fenyl]-2-aminoetyl]-4-{2-metoksyf enyl) piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt
at 2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin (EP 748800) ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin og at reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (petroleum-eter: etylacetat, gradient 9:1 til 8:2).
Utbytte 38%.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 7,08-6,80 (m, 5H, metoksyfenylring-CH'er og trifluoretoksyfenylring-CH), 6,80-6,57 {m, 3H, trifluoretoksyfenylring-CH'er), 5,11-4,70 {m, 1H, NH), 4,35 (q, 2H, OCH2CF3), 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,38-3,19 (m, 2H, NHCH2CH2) , 3,19-2,98 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,88-2,60 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner) .
En blanding av 0,41 g 1-[N-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, 5,4 ml 97% DIPEA og 3,9 ml cykloheksylkarbonylklorid i 30 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp i 10 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen vasket sekvensielt med vann, IN natriumhydroksid og vann. Det organiske sjikt ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatograf i (petroleumeter:etylacetat 1:1) fulgt av krystallisasjon fra dietyleter for å gi 0,2 g (37%) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 109,6-112°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 5): 7,42-7,22 (rn, 2H, trifluoretoksyfenylring-CH'er), 7,15-6,77 (m, 6H, trifluoretoksyfenylring-CH ' er og metoksyf enylring-CH' er) , 4,38 (q, 2H, OCH2CF3) , 4,22-402 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,82 (s, 3H, 0CH3) , 3,58-3,39 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,15-2,90 (m, 4H, piperazinprotoner), 2, 80-2, 45 (m, 6H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner), 2,05-1,88 (m, 1H, CHC(O)), 1,75-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner) .
Eksempel 28
1-[ N-( 2- cyanofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]-4-( 2- metoksyfenyl) piperazinhydroklorid
N-(2-cyanofenyl)cykloheksylkarboksamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i det første trinn av eksempel 12, unntatt at 2-cyanoanilin ble brukt istedenfor 2-trifluormetylanilin.
Utbytte 75%.
Smp. 135-137°C.
<X>H-NMR (CDC13, 8): 8,40 (dd, 1H, cyanofenylring-H3), 7,70-7,50 (rn, 3H, cyanofenylring-H5 og H6 og NH), 7,12 (ddd, 1H, cyanofenylring-H4), 2,30 (tt, 1H, CHC{0)), 2,05-1,10 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i det andre trinn av eksempel 25, unntatt at N-(2-cyanofenyl)cykloheksylkarboksamid, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-metyl-N-(2-nitrofenyl) cykloheksylkarboksamid og at oppvarmingen under til-bakeløp ble utført i 1 time. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetanrmetanol 98:2). Residuet ble løst opp i aceton, og eterhydrogenklorid ble satt til. Opp-løsningen ble inndampet til tørrhet og krystallisert fra aceton:dietyleter for å gi tittelforbindelsen.
Utbytte 7%.
<X>H-NMR (DMSO-de, 8): 11,28-11,07 (br, 1H, NH+) , 8,05 (dd, 1H, cyanofenylring-H6), 7,92-7,80 {m, 2H, cyanofenylring-CH1 er), 7,72-7,60 (m, 1H, cyanofenylring-CH), 7,05-6,82 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,45-4,30 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 92-3, 75 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,80 (s,
3H, OCH3), 3,70-3,40 (m, 4H, piperazinprotoner), 3,40-3,00 {m, 6H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner), 1, 98-1, 80 (m, 1H, CHC(O)), 1,80-0,75 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 29
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- l- amino- 2- pro-pyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En blanding av 1 g 1-(2-metoksyfenyl)piperazin, 0,57 g 2-klorpropionamid, 1 ml DIPEA og 5 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer under nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket på vannfritt natriumsulfat, og løsemidlene ble fordampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:2N metanolsk ammonia 95:5) for å gi 0,88 g (63%) 2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propionamid.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 7,25-7,10 (br, 1H, CONH(H) ) , 7,10-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 5,75-5,60 (br, 1H, CONH(H)), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3, 20-3, 00 (m, 5H, piperazinprotoner, NCH(CH3)CO), 2,85-2,60 (rn, 4H, piperazinprotoner), 1,30 (d, 3H, NCH(CH3)CO). 2 ml av en 2M oppløsning av diborandimetylsulfid i tetrahydrofuran ble satt dråpevis til en oppløsning av 0,28 g 2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propionamid, fremstilt som beskrevet ovenfor, i 7 ml tetrahydrofuran omrørt ved - 4°C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 6,5 timer, og deretter ble 3 ml metanol satt til. Løsemidlene ble fordampet, og residuet ble tatt opp i vann. Den organiske fase, erholdt ved ekstraksjon med etylacetat, ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:2N metanolsk ammonia 95:5) for å gi 0,07 g (24%) 2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propylamin.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 7,10-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 3,85 (s, 3H, 0CH3) , 3,20-2, 90 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,85-2,50 (rn, 7H, piperazinprotoner og NCH(CH3)CH2) , 2, 05-1, 85 (br, 2H, NH2) , 0,95 (d, 3H, CH3) .
En blanding av 0,08 g 2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propylamin, fremstilt som beskrevet ovenfor, 0,03 ml 2-ni-trofluorbenzen, 0,3 ml DIPEA og 5 ml DMF ble omrørt ved 140°C i 3 timer under nitrogen. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (petroleumeter:etylacetat 8:2) for å gi 0,07 g (62%) 1-[N-(2-nitrofenyl)-l-amino-2-propyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8, 90-8, 70 (br, 1H, NH) , 8,15 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,40 {ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,15-6,70 (m, 5H, nitrofenylring-H6 og metoksyfenylring-CH'er), 6,63 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3, 70-2, 60 (m, 11H, piperazinprotoner og
NHCH2CH (CH3) ) , 1,10 (d, 3H, CH3) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-nitrofenyl)-l-amino-2-propyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyf enyl ) piperazin, toluen ble brukt istedenfor 1,2-dikloretan, og blandingen ble oppvarmet i 13 timer under tilbake-løp. Blandingen ble renset ved flash-kromatografi (petro-leumeter : etylacetat 1:1).
Utbytte: 61%.
^-NMR (CDC13, 8): 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,85-7,45 (m, 3H, nitrofenylring-H4, H5 og H6) , 7,10-6,75 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,90-3,75 (m, 1H, CONCH(H)CH(CH3} ) , 3, 65-2, 30 (m, 10H, piperazinprotoner og CONCH (H) CH (CH3) ) , 2,10-1,80 (m, 1H, CHC(O)), 1,80-0,80 (m, 13H, cykloheksylprotoner og CH3) .
Eksempel 30
Virkninger på voluminduserte rhytmiske blæretømmingskon-traksjoner i bedøvede rotter
A. Metoder
Sprague-Dawley-rotter av hunnkjønn som veide 225-275 g (Crl: CDo BR, Charles River Italia) ble brukt. Dyrene ble huset med fri tilgang til mat og vann, og ble holdt i en 12 timers alternerende lys-mørke-syklus ved 22-24°C i minst én uke, unntatt under eksperimentet. Aktiviteten på de rhytmiske blæretømmingskontraksjoner ble bedømt i henhold til metoden som beskrives av Dray (J. Pharmacol. Methods, 13: 157, 1985), med noen modifikasjoner slik de beskrives av Guarneri {Pharmacol. Res., 27: 173, 1993). Kort sagt ble rottene bedøvet med en subkutan injeksjon av 1,25 g/kg {5 ml/kg) uretan, hvoretter urinblæren ble kateterisert via uretra ved bruk av PE50-polyetylenrør fylt med fysiologisk salin. Kateteren ble bundet på plass med en ligatur rundt ekstern uretalåpning, og ble forbundet med konvensjonelle trykkomsettere (Statham P23 ID/P23 XL). Intravesikaltrykket ble vist kontinuerlig på en diagramregistreringsanordning (Battaglia Rangoni KV 135 med DCl/TI-forsterker). Blæren ble deretter fylt via registreringskateteren med inkremen-tene volumer varmt (37°C) salin inntil blæretømmende re-flekskontraksjoner opptrådte (vanligvis 0,8-1,5 ml). For intravenøs (i.v.) injeksjon av bioaktive forbindelser ble PE50-polyetylenrør fylt med fysiologisk salin innført i halsåren.
Fra cystometrogrammet bedømte man antallet kontraksjoner som ble registrert 15 minutter før {grunnverdier) og etter behandlingen, samt den midlere amplityde av disse kontraksjoner {midlere høyde av toppene i mmHg).
På grunn av at forbindelsene utløste en' virkning som startet relativt raskt og førte til en fullstendig opphøring av blærekontraksjonene, kunne bioaktiviteten bekvemt bedømmes ved å måle varigheten av blærehvilen (dvs. tidsvarigheten under hvilken det ikke forekom noen kontraksjoner). Antallet dyr som ble testet og som viste et nedsatt antall kontraksjoner på > 30% i forhold til hva som ble observert i grunnperioden, ble også registrert.
For å sammenligne potensen av de testede forbindelser for å inhibere blæretømmingskontraksjoner, beregnet man ekvief-fektive doser som førte til en kontraksjonsforsvinningstid på 10 minutter (EDiomin) ved hjelp av lineær regresjonsana-lyse av de minste kvadrater. På denne måte beregnet man også de ekstrapolerte doser som induserte en reduksjon av antallet kontraksjoner på over 30% i 50% av de behandlede rotter (ED50, hyppighet) ifølge metoden til Bliss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938). Etter at de suppressive virkninger av legemidlet hadde gått over, ble høyden av de kontraktile topper sammenlignet med høyden av toppene som ble registrert etter den intravenøse kon-trolladministrasjon av vehikkel. Potensen av de testede forbindelser (ED50-verdi: de ekstrapolerte doser som induserte en 30% reduksjon av amplityden av kontraksjonene i 50% av de behandlede rotter) ble bedømt på en kvantal basis ved fremgangsmåten som beskrives av Bliss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938).
B. Resultater
Den raske distensjon av urinblæren i uretan-bedøvede rotter førte til en rekke rhytmiske blæretømmingskontraksjoner hvis egenskaper er blitt beskrevet og er velkjente innen faget (Maggi et al., Brain Res., 280: 83, 1986; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230: 500, 1984). Hyppigheten av disse kontraksjoner er beslektet med den sensoriske afferente arm av refleks-miksjon og med integriteten av miksjonssentret, mens deres amplityde er en egenskap av den efferente arm av refleksen. I dette modellsystem forårsaker forbindelser som hovedsaklig virker på CNS (så som morfin), en blokkering av tømmingskontraksjonene, mens legemidler som virker på nivået av detrusormuskelen, så som oksybutynin, nedsetter amplityden av blærekontraksjonene.
Resultatene som ble erholdt etter administrasjon av kjente forbindelser og av forbindelser ifølge oppfinnelsen, vises i tabell 1.
Forbindelse A, som er en kjent forbindelse, var mer potent enn flavoksat og oksybutynin med å inhibere tømmingskon-traks jonene. Denne forbindelse påvirket i motsetning til oksybutynin, ikke amplityden av kontraksjonene, hvilket tyder på at blærekontraktiliteten ikke ble forstyrret.
På overraskende måte har imidlertid forbindelser som har substituenter (f.eks. NO2) i posisjon 2 av anilinringen i formel I, så som forbindelsen fra eksempel 1, en vesentlig høyere potens enn usubstituert forbindelse A, spesielt hva angår EDiomin-verdiene. Liksom også forbindelse A, påvirker forbindelsen fra eksempel 1 ikke blærens kontraktilitet. De sammenlignende forbindelser B og C, som har nitrogruppen i posisjon 3 hhv. 4 av fenylringen, viste ingen farmakologisk aktivitet.
Tabell 1
Virkninger på rhytmiske blæretømmingskontraksjoner etter intravenøs administrasjon. Dataen representerer ED10min- verdiene ( den ekstrapolerte dose som induserer 10 minutters forsvinning av kontraksjonene), EDso- verdiene ( de ekstrapolerte doser som induserer en reduksjon av antallet kontraksjoner på > 30% i 50% av de behandlede rotter) ( hyppighet) , og EDso- verdiene ( de ekstrapolerte doser som induserer en 30% reduksjon av amplityden av kontraksjonene i 50% av de behandlede rotter) ( amplityde)
Forbindelse A
1-(N-fenyl-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse AA
1-(N-fenyl-2-aminoetyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse B
1-[N-(3-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse C
1-[N-{4-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse D
1-[N-{3-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse E
1-[N-(4-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Eksempel 31
Virkninger på de cystometriske parametere i rotter som var ved bevissthet
A. Metoder
Sprague-Dawley-rotter av hannkjønn (Crl: CDo BR) som veide 250-350 g, ble brukt. Dyrene ble huset med fri tilgang til mat og vann og holdt i en tvunget 12 timers alternerende lys-mørke-syklus ved 22-24°C i minst én uke, unntatt under utføring av eksperimentet. For å kvantifisere de urodynamiske parametere i rotter som var ved bevissthet, utførte man cystometrografiske undersøkelser ved bruk av prosedyrer som er blitt beskrevet tidligere (Guarneri et al., Pharmacol. Res., 2A: 175, 1991). Hannlige rotter ble bedøvet med nembutal (30 mg/kg) og klorhydrat (125 mg/kg) i.p., og ble plassert i ryggleie. Et ca. 10 mm langt midtinnsnitt ble gjort gjennom den barberte og rengjorte underlivsvegg. Urinblæren ble forsiktig befridd for hosliggende vev, tømt og deretter forsynt med kanyle, via et innsnitt i toppen, med en polyetylenkanyle (Portex PP30), som ble permanent suturert med silketråd. Kanylen ble ført ut gjennom en subkutan tunnel i retroskapulært område, hvor den ble forbundet med en plastadapter for å unngå faren at dyret fjernet den. For en intravenøs (i.v.) injeksjon av testfor-bindelser ble et PE50-polyetylenrør som var fylt med fysiologisk salin, innført i halsaren og eksteriorisert i retroskapulært område. Rottene ble benyttet utelukkende én dag etter implantasjonen. På dagen for eksperimentet ble dyrene plassert i Bollmans bur, og etteren stabilisasjonsperiode på 20 minutter ble den frie tupp av blærekateteren forbundet gjennom et T-formet rør til en trykkomformer (Bentley T 800/Marb P 82) og med en peristaltisk pumpe (Gilson mini-puls 2) for en kontinuerlig infusjon med den konstante has-tighet 0,1 ml/min salinoppløsning inn i urinblæren. Intra-luminaltrykksignalet under infusjonen ble kontinuerlig registrert på en polygraf (Battaglia Rangoni KO 380 med ADCl/T-forsterker).
To urodynamiske parametere ble bedømt: blærevolumkapasite-ten (BVC) og miksjonstrykket (MP). BVC (i ml) defineres som det minste infuserte volum hvoretter det finner sted en de-trusorkontraksjon (etterfulgt av miksjon). MP (i mmHg) defineres som det maksimale intravesikale trykk som induseres ved kontraksjonen av detrusor under miksjonen. Basale BVC-og MP-verdier ble beregnet som den midlere verdi av de første to registrerte cystometrogrammer. Ved dette stadium av assayet ble infusjonen avbrutt, og testforbindelsene ble administrert. Femten minutter etter den intravenøse administrasjon ble to ytterligere cystometrogrammer registrert i hvert dyr, og den midlere verdi av de to cystometrografiske parametere ble beregnet. Den statistiske signifikans av forskjellene i de urodynamiske parameterverdier ble be-dømt med Student<1>s t-test for parret data.
B. Resultater
Virkningene av forskjellige doser av de testede forbindelser vises i tabell 2. Forbindelse A virket på lignende måte som flavoksat ved å øke BVC. Ingen av disse forbindelser forstyrret blærekontraktiliteten, siden det ikke ble observert noen konsekvente endringer av MP. Der9imot nedsatte oksybutynin klart og doseavhengig MP-verdien uten virkninger på BVC. Forbindelsen fra eksempel 1 var mer potent enn forbindelse A og flavoksat; en signifikant økning av BVC ble observert etter i.v.-administrasjonen av 0,3 mg/kg av forbindelsen fra eksempel 2 sammenlignet med kravet på administrasjon av 1,0 mg/kg flavoksat eller forbindelse A. Forbindelsen fra eksempel 1 induserte en svak, men signifikant, nedsatt MP-verdi. Denne virkning var imidlertid ikke doseavhengig, og var betydelig lavere enn hva som ble indusert av oksybutynin.
Eksempel 32
Radioreceptorbinding til 5- HTia og andre forskjellige neu-rotransmitter- bindingsstillinger
A. Metoder
Rekombinante humane 5HT1A- receptorer
Genomisk klon G-21 som koder for human 5-HTiA-serotonergisk receptor, transfiseres stabilt i en human cellelinje (HeLa). HeLa-cellene ble dyrket som monosjikt i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM), supplementert med 10% føtalt kalveserum og gentamicin (100 mg/ml), 5% CO2 ved 37°C. Cellene ble løsnet fra dyrkekolben ved 95% sammen-stimling med en celleskraper, og ble spaltet i iskald 5 mM Tris og 5 mM EDTA-buffer (pH 7,4). Homogenatene ble sentrifugert ved 40.000 x g x 20 minutter, og pelletene ble resuspendert i et lite volum iskald 5 mM Tris og 5 mM EDTA-buffer (pH 7,4) og umiddelbart frosset ned og lagret ved -70°C inntil bruk. På dagen for eksperimentet ble cel-lemembranene resuspendert i bindingsbuffer: 50 mM Tris HC1 (pH 7,4), 2,5 mM MgCl2, 10 \ iH pargilin (Fargin et al., Nature 335, 358-360, 1988). Membranene ble inkubert i et endelig volum på 1 ml i 30 minutter ved 30°C med 0,2-1 nM [<3>H]8-OH-DPAT i fravær eller nærvær av konkurrerende legemidler. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10 uM 5-HT. Inkubasjonen ble stoppet ved tilsetning av iskald Tris-HCl-buffer og rask filtrering gjennom 0,2% poly-etylenimid-forhåndsbehandlet Whatman GF/B eller Schleicher & Scuell GF52-filtere.
Native 5- HT2A~ serotonergiske receptorer og cc2- adrenocep-torer ( fra dyrevev)
Bindingsstudier på native <X2-adrenergiske receptorer (Diop L. et al., J. Neurochem. 4JL, 710-715, 1983) og 5-HT2A-serotonergiske receptorer (Craig A. og Kenneth J., Life Sei.
38, 117-127, 1986) ble utført i membraner av rotte-cerebral cortex. Hannlige Sprague-Dawley-rotter (200-300 g, SD Har-lan/Nossan, Italia) ble drept ved cervikal dyslokasjon, og cerebrale cortexer ble skåret ut og umiddelbart frosset ned i flytende nitrogen og lagret ved -70°C inntil bruk. Vev ble homogenisert (2 x 20 sekunder) i 50 volumdeler kald 50 mM Tris-HCl-buffer pH 7,4 ved bruk av en Polytron-homogeni-sator (hastighetstrinn 7). Homogenatene ble sentrifugert ved 49.000 x g i 10 minutter, resuspendert i 50 volumdeler av den samme buffer, inkubert ved 37°C i 15 minutter og sentrifugert og resuspendert to ganger til. De endelige pelleter ble suspendert i 100 volumdeler 50 mM Tris-HCl-buffer pH 7,4 som inneholdt 10 |iM pargilin og 0,1% askor-binsyre (<x2-adrenergiske receptorer) eller i 100 volumdeler 50 mM Tris-HCl-buf f er pH 7,7 (5-HT2A-serotonergiske receptorer) . Membranene ble inkubert i et endelig volum på 1 ml i 30 minutter ved 25°C med 0,5-1,5 nM [<3>H]rauwolscine (a2-adrenergiske receptorer) eller i 20 minutter ved 37°C med 0,7-1,3 nM [3H] ketanserin (5-HT2A-receptorer) , i fravær eller nærvær av konkurrerende legemidler. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10 uM fentolamin (a2-adrenergiske receptorer) eller 2 uM ketanserin (5-HT2A-se-rotoninergiske receptorer). Inkubasjonen ble stanset ved tilsetning av iskald 50 mM Tris-HCl-buffer og rask filtrering gjennom 0,2% polyetylenimin-forhåndsbehandlede Whatman GF/B- eller Schleicher & Schuell GF52-filtere. Filtrene ble deretter vasket med iskald buffer, og radioaktiviteten som var igjen på filtrene, ble telt ved væskescintillasjons-spektrometri.
B. Resultater
Inhiberingen av den spesifikke binding av radioligandene ved hjelp av de testede legemidler ble analysert for å be-regne IC50-verdien ved bruk av det ikke-lineære kurve-til-pasningsprogram Allfit (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102, 1978). IC50-verdien ble omdannet til en affinitetskonstant (Ki) ved hjelp av ligningen til Cheng & Prusoff (Cheng, Y.C., Prosoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Resultatene som vises i tabell 3A, demonstrerer at forbindelse A og forbindelsen fra eksempel 1 begge to har en meget høy affinitet for 5-HTiA-receptorer, men deres bin-dingsprofil er forskjellig. Forbindelsen fra eksempel 1 var meget mer selektiv enn forbindelse A for 5-HTiA-receptor sammenlignet med 5-HT2A- og a,2-adrenoceptorene. Alle de andre forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble testet (tabell 3B), hadde en høy affinitet for 5-HT1A-receptor.
Måling av pre- og post- synaptisk 5- HTlft- receptorantagonist-aktivitet
A. Metoder
Antagonisme av hypothermia indusert med 8- OH- DPAT i mus
( pre- synaptisk antagonisme)
Den antagonistiske virkning av 5-HTiR-receptorantagonister ifølge oppfinnelsen på hypothermia som ble indusert med 8-OH-DPAT, ble bedømt ved fremgangsmåten som beskrives av Moser (Moser, Eur. J. Pharmacol., 193: 165, 1991), med mindre modifikasjoner som skal beskrives i det følgende. Hannlige CD-l-mus (28-38 g) som ble erholdt fra Charles River (Italia), ble huset i et klimaregulert rom (temperatur 22 2°C; fuktighet 55 ± 15%) og holdt i en 12 timers lys-/mørkesyklus med fri tilgang til mat og vann. På dagen for eksperimentet ble musene plassert hver for seg i gjennomsiktige plastbokser under like omgivelsesbetingelser. Kroppstemperaturen ble målt ved innføyning av en temperaturprobe (Termist TM-S, LSI) i 2 cm dybde i rektum. Rektaltemperaturen ble målt umiddelbart før en intravenøs injeksjon av testforbindelsen. Alle dyrene mottok deretter 8-OH-DPAT (0,5 mg/kg s.c), og deres temperatur ble målt 30 minutter senere. For hvert dyr ble temperaturforandrningen beregnet i forhold til verdien før behandlingen, og den midlere verdi ble deretter beregnet for hver behandlingsgruppe. En lineær regresjonsligning ble brukt for å bedømme ID50-verdiene, definert som den dose av antagonist som er nødvendig for å blokkere 50% av den hypothermiske virkning som induseres med 0,5 mg/kg 8-OH-DPAT administrert subkutant.
Inhiber ing av forlabbtråkking som induseres av 8- OH- DPAT i rotter ( post- synaptisk antagonisme)
Den inhibitoriske virkning av 5-HTifl-receptorantagonister på forlabbtråkkingen som induseres i rotter ved subkutan injeksjon av 8-OH-DPAT, ble bedømt i henhold til metoden som beskrives av Tricklebank (Tricklebank et al., Eur. J. Pharmacol. 117: 15, 1985), med mindre modifikasjoner som skal beskrives i det følgende.
Hannlige Sprague-Dawley-rotter (150-175 g) som ble erholdt fra Charles River (Italia), ble huset i et klimaregulert rom og holdt i en 12 timers lys-/mørkesyklus med fri tilgang til mat og vann. På dagen for eksperimentet ble rottene plassert hver for seg i gjennomsiktige plastbokser. Rottene ble behandlet med reserpin, 1 mg/kg s.c, 18-24 timer før testen for å tømme de intracellulære lågere av noradrenalin. For en bedømmelse av den antagonistiske virkning ble forbindelsene administrert i.v. 16 minutter for 8-OH-DPAT (1 mg/kg s.c). Observasjonssesjoner med 30 sekunders varighet startet 3 minutter etter behandlingen med agonisten, og ble gjentatt hvert 3. minutt under et 15 minutters tidsrom. Opptreden av forlabbtråkkesymptomet som induseres av en postsynaptisk stimulasjon av 5-HTiA-recep-torene, ble bemerket, og dets intensitet ble vurdert ved bruk av en intensitetsskala hvor 0 = fraværende, 1 = tvil-som, 2 = nærværende og 3 = intens. Beteendemessige poeng-tall for hver behandlede rotte ble akkumulert over tidsrom-met (5 observasjonsperioder) og uttrykt som den midlere verdi for 8-10 rotter. En lineær regresjonsligning ble brukt for å bedømme ID5o-verdiene, definert som den dose av antagonist som er nødvendig for å blokkere 50% av forlabbtråkkingsintensiteten som induseres med 1 mg/kg 8-OH-DPAT administrert subkutant.
B. Resultater
Resultatene vises i tabell 4. Disse resultater viser at
forbindelsen fra eksempel 1 oppviser en signifikant pre-synaptisk og post-synaptisk 5-HTiA-receptorantagonist-aktivitet. Forbindelse A derimot viste seg å være minst 10 ganger mindre aktiv enn forbindelsen fra eksempel 1, i begge modeller.
Claims (11)
1. Forbindelse karakterisert ved den generelle formel I:
hvor
R representerer C3-C7-cykloalkylkarbonyl, Ci-C6_alkyl eller fenylsubstituert cykloalkylkarbonyl eller monocyklisk heteroaryl-karbonylgruppe hvor heteroarylgruppen er valgt fra furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller tiazo-lyi.
Ri representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, R2 representerer et halogenatom eller Ci-Ce-alkoksy, fenoksy, nitro, cyano, acetyl, amino, Ci-Ce-acylamino, metylsulfonylamino, Ci-Cs-alkoksykarbonyl, karbamoyl, Ci-C6-alkylkarbamoyl, di-(Ci-C6-alkyl)-karbamoyl, C3-C7 cykloalkanoylkarbamoyl, trifluormetyl eller polyfluor-(Ci-Ce-alkoksy)gruppe, og
B representerer en fenyl-, indolyl-, kinolyl- eller benzyl-gruppe som hver kan være usubstituert eller substituert med Ci-C6-alkoksy, halogen, nitro, amino, Ci-C6-acylamino, di-Ci-Cg-acylamino, Ci-Cg-acyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretyl, hydroksy, acetoksy, etylkarbamoyloksy eller cyano,
med det forbehold at når B representerer en alkoksysubsti-tuert fenylgruppe, så må acylgruppen være i posisjon 2 i fenylringen;
eller en enantiomer, et N-oksid, et hydrat eller et farma-søytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at B representerer en 2-metoksyfenyl-, 2,5-diklorbenzyl- eller 4-indolylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at R2 representerer et jodatom eller en metoksy-, fenoksy-, nitro-, cyano-, acetyl-, amino-, acetamido-, metoksykarbamoyl-, karbamoyl-, etylkarbamoyl-, dimetylkarbamoyl-, cykloheksylkarbonylkarbamoyl-, trifluormetyl-, trifluormetoksy- eller 2,2,2-trifluoretoksygruppe.
4. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at R representerer en cykloheksylkarbonyl-, 1-metylcykloheksylkarbonyl-, 1-fenylcykloheksylkarbonyl-, 3-furylkarbonyl-, 3-tienylkarbonyl-, 4-pyridylkarbonyl-, 3-pyridylkarbonyl- eller 2-pyrazinylkarbonylgruppe.
5. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at Ri representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe.
6. Forbindelse karakterisert ved at den er: 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-ami-
noetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-fenoksyfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-jodfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-
metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksankarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(4-indolyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(2,5-diklorbenzyl)piperazin, 1-[N-(2-cykloheksylkarbonylaminokarbonylfenyl)-N-cyklohek
sylkarbonyl-2-aminoetyl]- 4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-metoksykarbonylfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-ami-
noetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-dimetylkarbamoylfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-ami-
noetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin 1-[N-(2-metoksyfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-etylkarbamoylfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-amino-
etyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-trifluormetylfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-amino-
etyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-aminofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-acetylaminofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoe-
tyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin-N<1->oksid, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin-N<4->oksid, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyf enyl) piperazin-N1, N4-dioksid, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(3-furylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-(2-
metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(2-furylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-(2-
metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(2-tienylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-(2-
metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(3-tienylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-(2-
metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(4-pyridylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(3-pyridylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(2-pyrazinylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(1-metylcykloheksylkarbonyl)-2-amino-
etyl] -4- (2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(1-fenylcykloheksylkarbonyl)-2-amino-
etyl] -4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-N-cykloheksylkarbonyl-
2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-cyanofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-
(2-metoksyfenyl)piperazin eller 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-l-amino-2-pro-
pyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin; eller en enantiomer, et N-oksid, et hydrat eller et farma-søytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
7. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge et av de forutgående krav blandet med en farmasøytisk akseptabel tynner eller bærer.
8. Anvendelse av en forbindelse som har den generelle formel I:
hvor R representerer C3-C7-cykloalkylkarbonyl, Ci-C6-alkyl eller fenylsubstituert cykloalkylkarbonyl eller monocyklisk heteroaryl-karbonylgruppe hvor heteroarylgruppen er valgt fra furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller tiazolyl,
Ri representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, R2 representerer et halogenatom eller Ci-C6-alkoksy, fenoksy, nitro, cyano, acetyl, amino, Ci-C6-acylamino, metylsulfonylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-C6-alkylkarbamoyl, di-(Ci-Ce-alkyl)-karbamoyl, C3-C7 cykloalkanoylkarbamoyl, trifluormetyl eller polyfluor-(Ci-C6-alkoksy)gruppe, og
B representerer en fenyl-, indolyl-, kinolyl- eller benzyl-gruppe som hver kan være usubstituert eller substituert med Ci-C6-alkoksy, halogen, nitro, amino, Ci-C6-acylamino, di-Ci-C6-acylamino, Ci-C6-acyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretyl, hydroksy, acetoksy, etylkarbamoyloksy eller cyano,
med det forbehold at når B representerer en alkoksysubsti-tuert fenylgruppe, så må acylgruppen være i posisjon 2 i fenylringen;
eller av en enantiomer, et N-oksid, et hydrat eller et far-masøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et legemiddel for behandling av neuromuskulær dysfunksjon i de lavere urinveier i et pattedyr.
9. Anvendelse i henhold til krav 8 eller krav 9 for fremstilling av et legemiddel som inneholder en farmasøytisk akseptabel tynner eller bærer.
10. Anvendelse i henhold til et av kravene 8-10 for fremstilling av et legemiddel i en form som er egnet for oral administrasjon.
11. Anvendelse ifølge krav 11 for fremstilling av et legemiddel som inneholder fra 50 til 400 mg av forbindelsen i enhetsdoseform.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97MI001864A IT1293807B1 (it) | 1997-08-01 | 1997-08-01 | Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico |
PCT/EP1998/004804 WO1999006384A1 (en) | 1997-08-01 | 1998-07-31 | 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20000521D0 NO20000521D0 (no) | 2000-02-01 |
NO20000521L NO20000521L (no) | 2000-02-01 |
NO315232B1 true NO315232B1 (no) | 2003-08-04 |
Family
ID=11377708
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20000521A NO315232B1 (no) | 1997-08-01 | 2000-02-01 | 1-(N-fenylaminoalkyl)-piperazin derivater substituert i posisjon 2 på fenylringen, samt anvendelse derav ved fremstilling av et legemiddelfor behandling av nevromuskul¶r dysfunksjon i lavere urinveier i et pattedyr |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6071920A (no) |
EP (1) | EP1000047B1 (no) |
JP (1) | JP2001512112A (no) |
KR (1) | KR20010022509A (no) |
CN (1) | CN1127493C (no) |
AT (1) | ATE256671T1 (no) |
AU (1) | AU737456B2 (no) |
BR (1) | BR9811482A (no) |
CA (1) | CA2297095A1 (no) |
DE (1) | DE69820632D1 (no) |
HU (1) | HUP0004926A3 (no) |
IL (1) | IL134089A0 (no) |
IT (1) | IT1293807B1 (no) |
NO (1) | NO315232B1 (no) |
NZ (1) | NZ502804A (no) |
PL (1) | PL338352A1 (no) |
RU (1) | RU2199533C2 (no) |
WO (1) | WO1999006384A1 (no) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1293804B1 (it) | 1997-08-01 | 1999-03-10 | Recordati Chem Pharm | Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie |
US20020193383A1 (en) * | 1997-08-01 | 2002-12-19 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Comoany | 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring |
US6399614B1 (en) * | 1997-08-01 | 2002-06-04 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring |
KR100562808B1 (ko) | 1997-08-04 | 2006-03-21 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 아릴옥시아닐린 유도체 |
UA62015C2 (en) | 1998-12-28 | 2003-12-15 | Pfizer Prod Inc | Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants) |
IT1313581B1 (it) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati tienopirancarbossamidici. |
US6387909B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-05-14 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyranecarboxamide derivatives |
US6306861B1 (en) | 1999-07-30 | 2001-10-23 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyrancecarboxamide derivatives |
IT1314192B1 (it) * | 1999-10-18 | 2002-12-06 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici |
US6403594B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-06-11 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Benzopyran derivatives |
KR100333500B1 (ko) * | 2000-01-19 | 2002-04-25 | 박호군 | 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법 |
TW200400035A (en) | 2002-03-28 | 2004-01-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN1627946A (zh) * | 2002-04-08 | 2005-06-15 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 用作尿-选择性α1A肾上腺素能受体阻滞剂的羧酰亚胺衍生物 |
US7030122B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-04-18 | Sepracor Inc. | 1,4-disubstituted piperazine ligands for neurotransmitter receptors |
US20040058962A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-03-25 | Amedeo Leonardi | Phenylalkylamines and pyridylalkylamines |
US20040072839A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-04-15 | Amedeo Leonardi | 1-Phenylalkylpiperazines |
US20040215284A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-10-28 | Recordati S.A. | Treatment of neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract with selective mGlu5 antagonists |
ITMI20030151A1 (it) * | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
TW200507841A (en) * | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
US20050165025A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Recordati Ireland Ltd. | Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists |
TWI391387B (zh) * | 2004-05-12 | 2013-04-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | 具有哌啶環之吲哚衍生物 |
JPWO2006082872A1 (ja) * | 2005-02-04 | 2008-06-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 1−(ピペリジン−4−イル)−1h−インドール誘導体 |
JPWO2006121104A1 (ja) * | 2005-05-11 | 2008-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法 |
CN101175751B (zh) * | 2005-05-11 | 2011-03-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 具有哌啶环的吲哚衍生物的晶体和其制备方法 |
JP4932717B2 (ja) * | 2005-05-11 | 2012-05-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法 |
WO2006121106A1 (ja) | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法 |
KR20080007649A (ko) * | 2005-05-11 | 2008-01-22 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 피페리딘환을 가지는 인돌 유도체의 결정 및 그의 제조방법 |
EP2016065B1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-09-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis |
US7671221B2 (en) * | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
CN103360342B (zh) * | 2012-04-09 | 2015-12-16 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用 |
CN113402467B (zh) * | 2021-06-18 | 2022-05-13 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种氟班色林的合成方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
US3635976A (en) * | 1967-12-20 | 1972-01-18 | Pennwalt Corp | 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof |
US4017624A (en) * | 1973-02-05 | 1977-04-12 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-(ω-Amino)alkylaniline derivatives |
JPS49101383A (no) * | 1973-02-05 | 1974-09-25 | ||
US5008267A (en) * | 1988-10-29 | 1991-04-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
JPH0413669A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤 |
CA2113449A1 (en) * | 1991-07-19 | 1993-02-04 | Kazuhiro Kumagai | Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same |
GB9200293D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
IT1266582B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici |
GB9411099D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
US5688795A (en) * | 1994-11-08 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists |
-
1997
- 1997-08-01 IT IT97MI001864A patent/IT1293807B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-07-31 NZ NZ502804A patent/NZ502804A/xx unknown
- 1998-07-31 KR KR1020007001096A patent/KR20010022509A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 EP EP98943815A patent/EP1000047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 US US09/127,057 patent/US6071920A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 CA CA002297095A patent/CA2297095A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-31 DE DE69820632T patent/DE69820632D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 RU RU2000105266/04A patent/RU2199533C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 BR BR9811482-4A patent/BR9811482A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 JP JP2000505143A patent/JP2001512112A/ja active Pending
- 1998-07-31 AU AU91578/98A patent/AU737456B2/en not_active Ceased
- 1998-07-31 WO PCT/EP1998/004804 patent/WO1999006384A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 CN CN98807820A patent/CN1127493C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 IL IL13408998A patent/IL134089A0/xx unknown
- 1998-07-31 HU HU0004926A patent/HUP0004926A3/hu unknown
- 1998-07-31 AT AT98943815T patent/ATE256671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 PL PL98338352A patent/PL338352A1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-01 NO NO20000521A patent/NO315232B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2001512112A (ja) | 2001-08-21 |
IL134089A0 (en) | 2001-04-30 |
ITMI971864A1 (it) | 1999-02-01 |
CN1127493C (zh) | 2003-11-12 |
RU2199533C2 (ru) | 2003-02-27 |
HUP0004926A3 (en) | 2002-01-28 |
EP1000047A1 (en) | 2000-05-17 |
NZ502804A (en) | 2001-02-23 |
DE69820632D1 (de) | 2004-01-29 |
IT1293807B1 (it) | 1999-03-10 |
US6071920A (en) | 2000-06-06 |
NO20000521D0 (no) | 2000-02-01 |
WO1999006384A1 (en) | 1999-02-11 |
AU737456B2 (en) | 2001-08-23 |
EP1000047B1 (en) | 2003-12-17 |
CN1265654A (zh) | 2000-09-06 |
HUP0004926A2 (hu) | 2001-11-28 |
NO20000521L (no) | 2000-02-01 |
KR20010022509A (ko) | 2001-03-15 |
ATE256671T1 (de) | 2004-01-15 |
CA2297095A1 (en) | 1999-02-11 |
AU9157898A (en) | 1999-02-22 |
BR9811482A (pt) | 2002-01-22 |
PL338352A1 (en) | 2000-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1000047B1 (en) | 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring | |
KR101721025B1 (ko) | 테트라하이드로벤조티오펜 화합물 | |
CA1241652A (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives | |
AU2012361344A1 (en) | Novel arylalkene derivatives and use thereof as selective estrogen receptor modulators | |
JPWO2003029199A1 (ja) | ベンゼン誘導体、その製造法および用途 | |
KR20020038944A (ko) | 아이속사졸카르복사미드 유도체 | |
EP1000045A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
EP1000046B1 (en) | Piperazine derivatives active on the lower urinary tract | |
CA2299286A1 (en) | Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors | |
US6399614B1 (en) | 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring | |
US20020193383A1 (en) | 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring | |
US6271234B1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
MXPA00000943A (en) | 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring | |
PL198700B1 (pl) | Związki tienopiranokarboksyamidowe oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki | |
WO2003106421A2 (en) | Phenylalkylamines and pyridylalkylamines | |
US20040058962A1 (en) | Phenylalkylamines and pyridylalkylamines | |
EP1222183B1 (en) | Benzopyran derivatives | |
US20230265055A1 (en) | Stat inihibitory compounds and compositions | |
AU2009204155A1 (en) | (E)-N-{3- [1-(8-Fluoro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo [a,d] cyclohepten-5ylidene)-propyl]-phenyl }-methynsulfon amide as glucocorticoid receptor modulator for the treatment of rheumatoid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |