NO315232B1 - 1-(N-fenylaminoalkyl)-piperazin derivater substituert i posisjon 2 på fenylringen, samt anvendelse derav ved fremstilling av et legemiddelfor behandling av nevromuskul¶r dysfunksjon i lavere urinveier i et pattedyr - Google Patents

1-(N-fenylaminoalkyl)-piperazin derivater substituert i posisjon 2 på fenylringen, samt anvendelse derav ved fremstilling av et legemiddelfor behandling av nevromuskul¶r dysfunksjon i lavere urinveier i et pattedyr Download PDF

Info

Publication number
NO315232B1
NO315232B1 NO20000521A NO20000521A NO315232B1 NO 315232 B1 NO315232 B1 NO 315232B1 NO 20000521 A NO20000521 A NO 20000521A NO 20000521 A NO20000521 A NO 20000521A NO 315232 B1 NO315232 B1 NO 315232B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperazine
methoxyphenyl
aminoethyl
nitrophenyl
cyclohexylcarbonyl
Prior art date
Application number
NO20000521A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000521L (no
NO20000521D0 (no
Inventor
Amedeo Leonardi
Gianni Motta
Carlo Riva
Rodolfo Testa
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of NO20000521L publication Critical patent/NO20000521L/no
Publication of NO20000521D0 publication Critical patent/NO20000521D0/no
Publication of NO315232B1 publication Critical patent/NO315232B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

l-(N-fenylaminoalkyl) piperazinderivativer med formel. (R = H, alkyl-CO, cykloalkyl-CO, substituert cykloalkyl-CO eller monocyklisk heteroaryl-CO; Ri = H eller lavere alkyl; R= halogen, alkoksy, fenoksy, NO, CN, acyl, NH, NH-(acyl), alkyl-S0NH, alkoksykarbonyl, NHCO, (alkyl)NHCO, (alkyl)NCO, (acyl)NHCO, CFeller polyfluoralkoksy; B = benzyl eller mono- eller bicyklisk aryl eller heteroaryl, alle valgfritt substituert) bindes til 5HT-receptorer og er nyttige for behandling av neuromuskulære dysfunksjoner i de lavere urinveier. Anvendelsen av disse forbindelser ved fremstilling av et legemiddel for denne behandling, og enkelte av forbindelsene (med begrensninger med hensyn til betydningen av B) kreves i og for seg beskyttet.

Description

Område for oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører, som angitt i kravene 1-6, 1-(N-fenylaminoalkyl)piperazinderivater som er substituert i posisjon 2 av fenylringen, en farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 7, samt anvendelse av forbindelsen ifølge kravene 1-6 ved fremstilling av et legemiddel.
Bakgrunn for oppfinnelsen
I pattedyr er miksjon (irinlating) en kompleks prosess som krever den integrerte aktivitet av blæren, dens interne og eksterne sfinktere, muskulaturen av pelvisgulvet og en neu-rologisk styring av disse muskler på tre nivåer (i blære-veggen eller selve sfinkter, i de autonome sentere av rygg-raden og i det sentrale nervesystem på nivået av pontint miksjonssenter {"pontine micturition centre" PMC) i hjerne-broen (pons) under styring av cerebral cortex} (De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151: 27, 1990). Miksjon er et resultat av en kontraksjon av detrusormuskelen, som består av sammenflettede glattmuskel-fibre under en parasympatetisk autonom styring fra sakral ryggrad. En enkel tømmerefleks dannes av sensoriske nerver for smerte, temperatur og distensjon som fører fra blæren til sakralstrengen. Imidlertid når sensoriske kanaler fra blæren også frem til PMC, som fører til genereringen av nerveimpulser som normalt undertrykker sakralryggrefleks-buen som styrer blæretømmingen. Dermed initieres en normal miksjon ved en frivillig undertrykking av den kortikale inhibering av refleksbuen, og ved en avslapping av musklene i pelvisgulvet og ekstern sfinkter. Til slutt trekkes detrusormuskelen sammen og det finner sted en tømming.
Abnormaliteter i den lavere urintraktfunksjon, f.eks. dysuria, inkontinens og enuresis, er vanlige i den generelle befolkning. Dysuria omfatter urinær hyppighet, nokturia og urintvang, og kan forårsakes av cystitt, prostatitt eller godartet prostatahypertrofi (BPH) (som rammer ca. 70% av eldre menn), eller av neurologiske forstyrrelser. Inkontinenssyndromer omfatter stressinkontinens, urintvanginkonti-nens og overrenningsinkontinens. Enuresis vedrører en ufrivillig lating av urin om natten eller i søvne.
Før arbeidet av foreliggende oppfinnere startet, har behandlingen av neuromuskulaer dysfunksjon i de lavere urinveier omfattet en administrasjon av forbindelser som virker direkte på blæremusklene, så som flavoksat, et spasmolytisk legemiddel (Ruffman, J. Int. Med. Res. IJj: 317, 1988) som også virker på PMC (Guarneri et al.r Drugs of Today 30: 90, 1994) eller antikolinergiske forbindelser så som oksybutynin (Andersson, Drugs 35: 477, 1988). Anvendelsen av ai-adrenergisk receptorantagonister for behandling av BPH er også vanlig, men baserer seg på en annen virkningsmekanisme (Lepor, Urology, 4_2: 483, 1993) . Imidlertid kan behandlin-ger som omfatter en direkte inhibering av pelvismuskulatu-ren {omfattende detrusormuskelen) ha uønskede bivirkninger så som en ufullstendig tømming eller akkomodasjonsparalyse, tachykardia og tørr munn (Andersson, Drugs, 35: 477, 1988). Det ville dermed være fordelaktig hvis det var tilgjengelig forbindelser som virket via det perifere eller sentrale nervesystem for å f.eks. påvirke sakralspinal-refleksbuen og/eller PMC-inhiberingsbanene på en måte som gjenoppretter den normale funksjon av miksjonsmekanismen.
1-(N-fenyl-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin (forbindelse A)
beskrives i GB 2263110, og sies å være en 5-HTift-receptor-antagonist. Det beskrives også at den kan brukes for behandling av forstyrrelser i det sentrale nervesystem, f.eks. som anxiolytisk middel ved behandling av angst.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som skal beskrives i det følgende, skiller seg strukturelt fra forbindelse A, på grunn av de nye substituenter som foreligger på anilinringen i 2-posisjon. Andre forskjeller mellom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og dem som beskrives i GB 2263110, er substitusjonene på den aromatiske ring i posisjon 4 av piperazinringen. Disse strukturelle variasjoner verken beskrives eller foreslås i GB 2263110, spesielt hva angår forbindelser som kan brukes for å forbedre urinveis-funksjonen. Disse strukturelle variasjoner fører til forbindelser som er mer potente enn forbindelse A i farmakolo-giske tester som forutsier aktiviteten på de lavere urinveier, spesielt for aktivitet mot urininkontinens.
Andre forbindelser som foreliggende oppfinnere har funnet at er nyttige i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, f.eks. behandling av forstyrrelser i urinveiene, beskrives i US 4205173, EP 711757, DE 2405441, US 3472854, Chem. Pharm. Bull 33: 1826-1835 (1985) og J. Med. Chem. 7: 721-725
(1964).
Sammenfatning av oppfinnelsen
I ett trekk vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med den generelle formel I:
hvor
R representerer C3-C7-cykloalkylkarbonyl, Ci-C6-alkyl eller fenylsubstituert cykloalkylkarbonyl eller monocyklisk heteroaryl-karbonylgruppe hvor heteroarylgruppen er valgt fra furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller tiazo-lyi,
Ri representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe,
R2 representerer et halogenatom eller Ci-C6-alkoksy, fenoksy, nitro, cyano, acetyl, amino, acylamino, metylsulfonylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl, karbamoyl, Ci-C6-alkylkarbamoyl, di-(Ci-C6-alkyl)-karbamoyl, C3-C7 cykloalkanoylkarbamoyl, trifluormetyl eller polyfluor-(Ci-C6-alkoksy)gruppe, og
B representerer en fenyl-, indolyl-, kinolyl- eller benzyl-gruppe som hver kan være usubstituert eller substituert med Ci-C6-alkoksy, halogen, nitro, amino, acylamino, diacyla-mino, acyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretyl, hydroksy, acetoksy, etylkarbamoyloksy eller cyano,
med det forbehold at når B representerer en alkoksysubsti-tuert fenylgruppe, så må acylgruppen være i posisjon 2 i fenylringen,
for fremstilling av et legemiddel for behandling av neuromuskulær dysfunksjon i de lavere urinveier i et pattedyr.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel I {vist ovenfor) hvor: R representerer en cykloalkylkarbonyl-, substituert cykloalkylkarbonyl- eller monocyklisk heteroarylkarbonylgruppe som har fra 5 til 7 ringatomer,
Rx representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
R2 representerer et halogenatom eller en alkoksy-, fenoksy-, nitro-, cyano-, acyl-, amino-, acylamino-, alkylsulfonylamino-, alkoksykarbonyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acylkarbamoyl-, trifluormetyl- eller polyfluoralkoksygruppe, og
B representerer en mono- eller bicyklisk (C6-C12)arylgruppe, en monocyklisk heteroarylgruppe som har fra 5 til 7 ringatomer, en bicyklisk heteroaryl gruppe som har fra 9 til 12 ringatomer, eller en benzyl gruppe, som hver kan være substituert eller usubstituert,
med det forbehold at når B representerer en alkoksy-substituert arylgruppe, da må alkoksygruppen være i posisjon 2 av arylringen.
Oppfinnelsen omfatter også enantiomerene, diastereomerene,
N-oksidene, de krystallinske former, hydratene og de farma-søytisk akseptable salter av disse forbindelser, samt metabolitter av disse forbindelser som har den samme type aktivitet (heretter iblant benevnt "aktive metabolitter").
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten farmasøytiske sammen-setninger som omfatter en forbindelse med formel I eller en enantiomer, diastereomer, et N-oksid, en krystallinsk form, et hydrat eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, blandet med en farmasøytisk akseptabel tynner eller bærer.
Anvendt heri i sammenheng med variabelen R, omfatter cykloalkylkarbonyl cykloheksylkarbonyl, substituert cykloalkylkarbonyl omfatter cykloheksylkarbonyl som er substituert med alkyl- eller arylgrupper, og monocykliske heteroaryl-radikaler inneholder ett eller flere heteroatomer (f.eks. oksygen, nitrogen og svovel). Monocyklisk heteroarylkarbo-nyl har den samme definisjon som monocyklisk heteroaryl, men omfatter også en karbonylgruppe som er bundet til et karbonatom av ringen.
Anvendt heri i sammenheng med variabelen B, eksemplifiseres mono- eller bicyklisk (C6-Ci2) arylgruppe ved fenyl og naf-tyl. Foretrukne substituenter for arylradikaler omfatter lavere alkyl, lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, prop-oksy og butoksy), lavere halogenalkoksy (f.eks. 2,2,2-trifluoretoksy), halogen, amino, acylamino, alkylsulfonylamino og (lavere)alkylaminosubstituenter.
Anvendt i sammenheng med variabelen B, har begrepet monocyklisk heteroarylradikal den samme betydning som for R ovenfor, og bicyklisk heteroarylradikal betyr et bicyklisk aromatisk radikal som inneholder ett eller flere heteroatomer (f.eks. nitrogen, oksygen, svovel) og 9 til 12 ringatomer.
Foretrukne substituenter for benzylgruppene B er alkyl-, alkoksy-, halogen-, nitro-, cyano-, amido-, amino-, alkyl-amino-, acylamino-, alkylsulfonylamino- eller acylsubstitu-enter.
Foretrukne substituenter ved B er valgfritt substituert monocyklisk aryl og bicyklisk heteroaryl. Mest foretrukne substituenter ved B er alkoksyfenyl og mononitrogenholdig bicyklisk heteroaryl.
R representerer fortrinnsvis en cykloheksylkarbonyl-, 1-metylcykloheksylkarbonyl-, 1-fenylcykloheksylkarbonyl-, 3-furylkarbonyl-, 3-tienylkarbonyl-, 4-pyridylkarbonyl-, 3-pyridylkarbonyl- eller 2-pyrazinylkarbonylgruppe.
Ri representerer fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe.
R2 representerer fortrinnsvis et jodatom eller en metoksy-, fenoksy-, nitro-, cyano-, acetyl-, amino-, acetamido-, me-toksykarbonyl-, karbamoyl-, etylkarbamoyl-, dimetylkarbamoyl-, cykloheksylkarbonylkarbamoyl-, trifluormetyl-, trifluormetoksy- eller 2,2,2-trifluoretoksygruppe.
B representerer fortrinnsvis en 2-metoksyfenyl-, 2,5-diklorbenzyl- eller 4-indolylgruppe.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av neuromuskulære dysfunksjoner i de lavere urinveier, omfattende uten begrensning, dysuria, inkontinens og enuresis. De kan anvendes for å lindre minst én av urintrang, økt urinhyppighet, inkontinens, urinlekkasje, enuresis, dysuria, nølende urinlating og vanskeligheter ved tømming av blæren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved blokkering av 5-HTiA-serotonergiske receptorer, og på grunn av denne inhibitoriske aktivitet, for behandling av CNS-forstyrrelser som skyldes serotonergisk dysfunksjon, så som angst, depresjon, hypertensjon, forstyrrelser i våken-/sovesyklu-sen, spisebeteendet, seksuell funksjon og kognitive forstyrrelser i pattedyr, spesielt mennesker.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske formuleringer som inneholder de ovenfor beskrevne forbindelser, samt fremgangsmåter ved anvendelse av disse formuleringer for behandling av neuromuskulær dysfunksjon i de lavere urinveier så som dysuria, inkontinens, enuresis og lignende. Dysuria omfatter urinaer hyppighet, nokturia, urintvang og vanskeligheter ved tømming av blæren, dvs. et suboptimalt volum urin støtes ut under miksjon.
Inkontinenssyndromer omfatter stressinkontinens, tvangsin-kontinens og overrenningsinkontinens. Enuresis vedrører en ufrivillig lating av urin om natten eller i søvne.
Uten at man ønsker å binde seg til noen bestemt teori, tror man at en administrasjon av 5-HTiA-receptorantagonistene ifølge foreliggende oppfinnelse forebygger en uønsket aktivitet av sakralrefleksbuen og/eller kortikale mekanismer som styrer miksjonen. Man tror derfor at et bredt område av neuromuskulære dysfunksjoner i de lavere urinveier kan be-handles ved bruk av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse .
En "virksom mengde" av forbindelsen for å behandle en urinær forstyrrelse er en mengde som fører til en målbar lindring av minst ett symptom eller én parameter av forstyrrel-sene som ble beskrevet ovenfor.
En virksom mengde for å behandle forstyrrelsen kan lett bestemmes ved empiriske metoder som er kjent for personer med vanlige kunnskaper innen faget, så som ved å bestemme en matriks av doseringer og administrasjonshyppigheter og å sammenligne en gruppe eksperimentelle enheter eller indi-vider for hvert punkt på matriksen. Den nøyaktige mengde som skal administreres til en pasient, vil variere avhengig av tilstanden og alvoret av forstyrrelsen, og den fysiske tilstand av pasienten. En målbar lindring av et symptom eller en parameter kan bestemmes av en lege med kunnskaper innen faget, eller kan beskrives av pasienten for legen. Det vil forstås at hvilken som helst klinisk eller statistisk signifikant svekking eller lindring av hvilket som helst symptom eller parameter av urinveisforstyrrelser ligger innen rammen for oppfinnelsen. En klinisk signifikant svekking eller lindring betyr at den er merkbar for pasienten og/eller legen.
For eksempel kan en enkelt pasient lide av flere symptomer for dysuria samtidig, så som f.eks. urintvang og en overdrevet hyppig urinlating, og ett eller begge av disse kan nedsettes ved bruk av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. I tilfellet av inkontinens anses hvilken som helst nedsettelse av hyppigheten eller volumet av ufrivillig urinlating å være en gunstig virkning av foreliggende behandlingsmetoder.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i flytende doseringsformer med et fysiologisk akseptabelt bærerstoff, så som f.eks. fosfatbufret salin eller avionisert vann. Den farmasøytiske formulering kan også inneholde eksipienser, omfattende konserveringsstoffer og stabilisatorer, som er velkjent innen faget. Forbindelsene kan formuleres i faste orale eller ikke-orale doseringsformer så som f.eks. tabletter, kapsler, pulvere og supposito-rier, og kan i tillegg omfatte eksipienser, uten begrensning omfattende smøremidler, plastifiseringsmidler, farge-stoffer, absorpsjonsforsterkere, baktericider og lignende.
Administrasjonsmåter omfatter orale og enterale, intrave-nøse, intramuskulære, subkutane, transdermale, transmuko-sale {omfattende rektale og buccale) og inhalasjonsruter. Fortrinnsvis brukes en oral eller transdermal rute (dvs. via faste eller flytende orale formuleringer henholdsvis hudplastere).
Mengden av midlet som skal administreres, kan variere fra 0,01 til 25 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom 0,1 og 10 mg/kg/dag og mest foretrukket fra 0,2 til 5 mg/kg/dag. Det vil forstås at de enkelte farmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse ikke trenger å inneholde hele mengden av midlet som virksomt behandler forstyrrelsen, på grunn av at slike virksomme mengder kan oppnås ved administrasjon av et flertall doser av slike farmasøytiske formuleringer.
I en foretrukken utførelse av foreliggende oppfinnelse formuleres forbindelsene i kapsler eller tabletter som hver fortrinnsvis inneholder 50-200 mg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og administreres mest foretrukket til en pasient i en samlet daglig dose på 50-400 mg, fortrinnsvis 150-250 mg, og mest foretrukket ca. 200 mg, for lindring av urininkontinens og dysfunksjoner som kan lindres ved behandling med 5-HTiA-receptorligander.
Fremgangsmåtene, tabellene og eksemplene som bringes i det følgende, skal beskrive mer fullstendig foretrukne utførel-ser av oppfinnelsen og demonstrere dens fordeler og anvend-barhet .
Syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved bruk av fremgangsmåtene som illustreres i de følgende reaksjons-skjemaer, eller ved modifikasjoner derav, ved bruk av lett tilgjengelige utgangsstoffer, reagenser og konvensjonelle synteseprosedyrer som er velkjent for personer med vanlige kunnskaper innen faget.
Hvis intet annet er nevnt, er substituentene av forbindelsene og mellomproduktene som vises på reaksjonsskjemaene, definert på samme måte som de ble definert ovenfor for formel I. Én metode for å syntetisere forbindelser med formel I vises på skjema I:
Orto-substituerte aniliner med formel II (Y = NH2) alkyle-res med 1, w-disubstituerte alkaner (Z) for å gi produkt III. Omsetningen utføres i et inert organisk løsemiddel, fortrinnsvis et polart aprotisk løsemiddel så som N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid {DMSO), dioksan, tetrahydrofuran (THF), aceton, acetonitril eller klorerte løsemidler så som diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan eller et protisk løsemiddel så som n-butanol (n-BuOH). Om-setningene utføres generelt ved en temperatur mellom 0°C og 120°C, i nærvær av en protonakseptor så som trietylamin (Et3N) , diisopropyletylamin eller lignende, og valgfritt i nærvær av kaliumjodid.
I forbindelsene med formel Z kan X og Xi bety Cl, Br, I, aryl- eller alkylsulfonyloksygrupper. Mellomprodukter med formel III brukes ved alkylering av egnede piperazinderivater IV for å gi forbindelsene med formel X.
Disse alkyleringer kan utføres i et klorert løsemiddel så som diklormetan, kloroform eller 1,2-dikloretan, i et polart aprotisk løsemiddel så som DMF, THF, aceton, acetonitril, i et polart protisk løsemiddel så som n-BuOH osv., eller i et apolart løsemiddel så som toluen, benzen, n-hep-tan osv., ved en temperatur mellom 0°C og 120°C, valgfritt i nærvær av en protonakseptor så som Et3N, 4-dimetylaminopyridin, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og lignende, og valgfritt i nærvær av kaliumjodid.
Piperaziner med formel IV som ikke er handelstilgjengelige, kan fremstilles ved omsetning av de egnede B-NH2-derivater (som generelt lett kan erholdes ved reduksjon av de tilsvarende B-N02-derivater) med bis(2-kloretyl)amin eller bis(2-hydroksyetyl)amin i nærvær av et overskudd hydrogenklorid. Disse omsetninger kan utføres i aprotiske løsemidler så som diraetylformamid, diglym eller toluen, ved en temperatur mellom 40 °C og tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet, generelt i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller lignende, og valgfritt i nærvær av kaliumjodid.
Forbindelser med formel V kan bekvemt fremstilles utgående fra forbindelser V hvor X betyr en COO-lavere alkylgruppe og n betyr n-1. Konvensjonelle reduksjonsprosesser (f.eks. bruk av litiumaluminiumhydrid eller andre metallkompleks-hydrider) gir de tilsvarende forbindelser V hvor X betyr CH2OH og n betyr n-1, som i sin tur kan konverteres på kon-vensjonell måte til forbindelser med formel V hvor X er en utgående gruppe, som beskrevet ovenfor. Utgangsesterne kan fremstilles ved en nukleofil forskyvningsreaksjon av et itio-nosubstituert piperazin på den tilsvarende 2-halogenester.
Alternative fremgangsmåter for å danne forbindelser med formel V omfatter å alkylere de tilsvarende monosubstitu-erte piperazinderivater med en forbindelse med formel X-CH(Ri) (CH2)n_1CH2-OPrG eller X- (CH2) nCH (Ri) -X, hvor X er en utgående gruppe og n har den ovennevnte betydning, og PrG er en beskyttende gruppe (f.eks. O-tetrahydropyranyl), som kan fjernes etter alkylering av piperazinet.
En annen fremgangsmåte for å syntetisere mellomproduktfor-bindelser med formel III benytter seg av utgangsstoffer med struktur II {Y = halogen). Disse utgangsstoffer omsettes med forbindelser med formel Z hvor X og Xi betyr henholdsvis NH2 og OH. Disse alkyleringsreaksjoner utføres i et aprotisk løsemiddel så som DMF eller toluen, eller i et polart protisk løsemiddel så som /i-BuOH osv., ved en temperatur mellom 40°C og 140°C, generelt ved bruk av én ekviva-lent eller et overskudd av en reagens med formel Z {X = NH2) som protonakseptor, som beskrevet av G. Doleschall et al., Tetrahedron 32, 57-64 (1976). De dannede aminoalkoho-ler med formel III (Xi = OH) omsettes med et kloreringsmid-del så som P0C13, S0C12 eller PCI5 for å gi mellomproduktene, som også har formel III (Xi = Cl), eller med et alkyl- eller arylsulfonylklorid for å gi de tilsvarende sulfonylestere. Disse omsetninger utføres i et aprotisk løsemiddel så som kloroform, DMF, pyridin eller lignende, ved en temperatur mellom +50°C og tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet.
Forbindelser med formel X kan også dannes ved alkylering av forbindelser med formel II (Y = NH2) med mellomprodukter med formel V, hvor B, Ri og n har de samme betydninger som ovenfor, og X er et halogenatom så som klor eller brom, eller en utgående gruppe så som metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksygrupper.
Disse omsetninger kan utføres uten løsemiddel eller i et aprotisk løsemiddel så som diklormetan, kloroform, DMF, THF, aceton eller acetonitril, eller i et protisk løsemid-del så som n-butanol osv., ved en temperatur mellom 0°C og 160°C, valgfritt i nærvær av en protonakseptor så som Et3N, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, 4-dimetylaminopyridin og lignende, og valgfritt i nærvær av kaliumjodid. Forbindelser med formel I hvor R2 betyr CN, kan også dannes fra forbindelser med formel I hvor R2 betyr CONH2, ved dehydre-ringsreaksjoner. P205, PC15, Ph3P og lignende kan brukes som dehydreringsmidler (J. March, Advanced Organic Chemistry, IV. utg., s. 1041, Wiley Interscience, 1992). Dehydrerings-reaksjoner kan utføres i et klorert løsemiddel så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, eller i et aprotisk løsemiddel så som DMF, toluen osv. ved en temperatur mellom 40°C og tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet, valgfritt i nærvær av en base så som Et3N.
Alternativt kan forbindelser med formel X dannes ved aryle-ring av mellomprodukter med formel V {X = NH2) med et ut-gangsstoff med formel II (Y = Cl, Br, F, I eller trifluor-metansulfonyloksy). Disse omsetninger kan utføres ved bruk av de samme løsemidler og betingelser som ble beskrevet ovenfor, eller ved bruk av palladiumkomplekskatalyse (Sylett, s. 329 (1996)).
Forbindelser med formel X acyleres for å gi forbindelse I ved omsetning med et tilsvarende cylhalogenid R'Hal hvor R' representerer en cykloalkylkarbonyl- eller monocyklisk heteroarylkarbonylgruppe og Hal betyr et halogenatom. Omsetningen kan utføres i aprotiske løsemidler så som diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, DMF, aceton, acetonitril, toluen osv., ved temperaturer mellom 0°C og 100°C, valgfritt i nærvær av en organisk base som protonakseptor så som Et3N, diisopropyletylamin (DIPEA), 4-dimetylaminopyridin og lignende.
Alternativt kan forbindelser med formel I (dvs. hvor R2 = Br, I 0S02F eller OS02CF3) hvor R har den ovennevnte betydning, brukes for å syntetisere forbindelser med formel I hvor R2 betyr CN, CONH2, COCH3 eller C00CH3, ved omsetning av reagenser så som trimetylsilylisocyanat og t-butyllitium (J. Org. Chem. 55, 3114 (1990)), litiumcyanid og tetrakis-
{trifenylfosfin)palladium(0) (EP 711757), karbonmonoksid-metanol og palladiumdiacetat i nærvær av 1,3-difenylfos-finopropan (J. Org. Chem. 59, 6683 (1994)). Slike omsetninger kan utføres i polare eller apolare løsemidler så som THF, toluen, benzen, DMSO og lignende.
En annen fremgangsmåte for å syntetisere forbindelser med formel I hvor Ri betyr H, er avbildet på det følgende skjema 2.
Orto-substituerte halogenbenzener med formel II (Y = halo) brukes for å arylere beskyttede aminoalkylaldehyder med formel VII (X = NH2) for å gi de tilsvarende beskyttede arylaminoalkyladehyder VIII. Omsetningen kan utføres i et aprotisk løsemiddel så som pyridin, DMF, toluen eller lignende, ved en temperatur mellom 40°C og 120°C, valgfritt i nærvær av en base så som Et3N , eller ved bruk av palladiumkomplekskatalysatorer som beskrevet ovenfor.
En annen rute for fremstilling av mellomprodukter med formel VIII omfatter å alkylere forbindelser med formel II (Y = NH2) med beskyttede reaktive forbindelser med formel VII (X = halogen) ved konvensjonelle fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Forbindelser med formel VIII er sta-bile og avbeskyttes ved standardmetoder rett før deres bruk i de følgende trinn.
Aldehyder med formel VIII', som erholdes ved avbeskyttelse av forbindelser med formel VIII, kan omsettes uten isola-sjon, med N-substituerte piperaziner IV under reduktive betingelser for å gi forbindelser med formel XI. Disse omsetninger kan utføres i polare løsemidler så som metanol eller etanol eller i klorerte løsemidler så som diklormetan, kloroform og lignende, ved bruk av alkaliborhydrider så som NaBH4 og NaBH3CN, NaBH(OAc)3 eller ved bruk av boran-komplekser så som BH3-Py, valgfritt i nærvær av en sur pro-moter så som eddiksyre, ved temperaturer mellom 10°C og 100°C.
Forbindelser med formel XI kan acyleres med R'Hal for å gi forbindelser med formel I ved å utføre reaksjonene under de samme betingelser som ble beskrevet ovenfor for det endelige trinn av skjema 1. Alternativt kan mellomprodukter med formel VIII acyleres med R'"Hal for å gi forbindelser med formel IX ved bruk av de samme betingelser som ble beskrevet ovenfor.
Mellomprodukter med formel IX avbeskyttes ved velkjente metoder rett før deres bruk i det endelige trinn for å gi de tilsvarende aldehyder (IX<1>), som kan omsettes med egnede N-substituerte piperaziner med formel IV ved bruk av bor-hydrider så som NaBH4r NaBH3CN eller NaBH(OAc)3, valgfritt i nærvær av katalytiske mengder eddiksyre, eller av en titan-katalysator så som titantetraisopropoksid, hvilket gir forbindelser med formel I. Disse omsetninger kan utføres i klorerte løsemidler så som diklormetan eller kloroform, eller i polare aprotiske løsemidler så som metan eller etanol ved temperaturer mellom 10°C og 100°C.
Eksempel 1
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]-4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En blanding av 3,03 g 2-klor-l-nitrobenzen, 4,52 g l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin og 3,18 g vannfritt kaliumkarbonat i 30 ml n-butanol ble omrørt i 32 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble blandingen helt i vann og deretter ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat. Råproduktet som ble erholdt ved inndamping av løsemidlet, ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 4:6), og residuet som ble erholdt etter inndamping av løsemid-lene, ble tatt opp i dietyleter, omrørt og filtrert, hvilket gav 2,2 g (31%) 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Smp. 117-118°C.
<X>H-NMR (CDC13, 5): 8,50 <bs, 1H, NH) , 8,19 (d, 1H, anilin-H3), 7,45 (dd, 1H, anilin-H5), 7,08-6,78 (m, 5H, anilin-H6 og metoksyfenylring-CH1 er), 6,63 (dd, 1H, anilin-H4), 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,40 (dt, 2H, NHCH2CH2) , 3,27-3, 04 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,62 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner).
Cykloheksylkarbonylklorid (0,98 ml) og trietylamin {1,03 ml) ble sekvensielt satt til en oppløsning som inneholdt 2,1 g av forbindelsen som ble fremstilt ovenfor, og 15 ml 1,2-dikloretan. Blandingen ble omrørt i 16 timer under til-bakeløp. Til slutt ble den avkjølt, fortynnet med klorform og vasket med IN natriumhydroksid og vann. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat, og råproduktet som ble erholdt etter inndamping av løsemidlene, ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 1:1) og deretter krystallisert fra cykloheksan, hvilket gav 1,79 g (65%) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 119-121°C.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8,04 (d, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,65-7,47 (rn, 3H, nitrofenylring-H4,5,6), 7,10-6,75 (rn, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,15-3,92 (m, 1H, C(0)NCH(H)CH2) , 3,83 (s, 3H, OCH3) , 3,70-3, 50 (m, 1H, C (0) NCH (H) CH2) , 3,10-2,80 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,40 (m, 6H, piperazinprotoner og C (O) NCH2CH2) , 2,10-0,75 {m, 11H, cykloheksylprotoner).
Ved konvensjonelle fremgangsmåter ble de følgende salter av forbindelsen fra eksempel 1 fremstilt: monohydroklorid, smp. 183-187°C (aceton:dietyleter); monometansulfonat, smp. 150-153°C (aceton); monometansulfonathydrat, smp. 136-140°C.
Eksempel 2
1-[ N-( 2- trifluormetoksyfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- ami-noetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En oppløsning av 2,09 g 2-trifluormetoksyanilin og 3,15 g 1-(2-kloretyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin i 20 ml n-butanol ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, fortynnet med vann, alkalinisert med 2N natriumhydroksid og ekstrahert med klorform. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet, og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 3:7) og deretter krystallisert fra etanol, hvilket gav 0,55 g (12%) 1-[N-(2-trifluormetok-syfenyl) -2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Smeltepunkt: 69,5-71°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,02-7,85 (br, 1H, NH), 7,43-7,27 (m,
2H, anilin-CH'er), 7,03-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,72 {dd, 1H, anilin-CH), 6,57 (t, 1H, anilin-CH), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,43-3,23 (m, 2H, NHCH2CH2) , 3,23-3,03 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,85-2,60 (m, 6H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, andre trinn, unntatt at 1-[N-{2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, og at 4-dimetylaminopyridin ble brukt istedenfor trietylamin, idet blandingen ble oppvarmet i 1,5 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatograf i (etylacetat:petroleumeter 4:6).
Utbytte: 44%.
<X>H-NMR (CDCI3, 5): 7,48-7,25 (m, 4H, trifluormetoksyanilin-ring-CH'er), 7,02-6,81 (m, 4H, metoksyfenylring-CH1 er), 4, 40-4,20 (m, 1H, C (0) NCH (H) CH2) , 3,84 (s, 3H, OCH3) , 3,36-3,18 (m, 1H, C(0)NCH (H)CH2) , 3,10-2,90 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,75-2,45 (m, 6H, piperazinprotoner og C(0)NCH2CH2) , og 2, 03-1, 80 (m, 1H, CHC (0) ) , 1,75-0, 80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 3
1-[ N-( 2- fenoksyfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2, første trinn, men ved bruk av 2-fenoksyanilin istedenfor 2-trifluormetoksyanilin, erholdt man ubehandlet 1-[N-(2-fenoksyfenyl)-2-ami-noetyl] -4-(2-metoksyfenyl)piperazin. Dette ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat). Residuet ble løst opp i etanol, oppløsningen ble surgjort ved bruk av 2N etanolsk hydrogenklorid, og deretter ble dietyleter satt til, hvilket gav 45% 1-[N-(2-fenoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-{2-metoksyfenyl)piperazin-3HC1 etter filtrering.
Smeltepunkt: 184-187°C.
<1>H-NMR {DMSO-dg, 5): 8, 70-7, 60 (m, 4H, 3<+>NH og NH) , 7,32 (t, 2H, aromatiske stoffer), 7,10-6,85 (m, 9H, aromatiske stoffer), 6,80 (dd, 1H, aromatisk), 6,63 (t, 1H, aromatisk), 3,78 {s, 3H, OCH3) , 3, 65-3, 00 (m, 12H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-{2-fenoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, mens blandingen ble oppvarmet i 2,5 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 7:3).
Utbytte: 32%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 7,40-7,20 (m, 4H, aromatiske stoffer), 7,10 (t, 2H, aromatiske stoffer), 7,05-6,80 (m, 7H, aromatiske stoffer), 4,21-4,03 {m, 1H, C(O)NC(H)HCH2) , 3,83 (s( 3H, OCH3) , 3, 55-3, 40 (m, 1H, C (0) NC (H) HCH2) , 3,10-2,93 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,75-2,50 (m, 6H, piperazinprotoner og C(0)NCH2CH2) , og 2,25-2,05 (m, 1H, CHC(O)), 1,80-0,80
(m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 4
1-[ N-( 2- jodfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-(2-metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-Jodfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt at 2-jodanilin ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin og at oppvarmingen
ble utført ved 90°C i 7 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 1:4).
Utbytte: 37%.
<X>H-NMR (CDCLj, S) : 7,65 {dd, 1H, anilin-H3) , 7,20 (dd, 1H, anilin-H5), 7,07-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,55 (dd,1H, anilin-H4), 6,45 (dd, 1H, anilin-H6), 5,15-5,03 (br, 1H, NH), 3,87 (s, 3H, OCH3) , 3, 30-3, 05 (m, 6H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) / 2, 83-2, 65 (m, 6H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-jodfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin, idet blandingen ble oppvarmet i 7 timer under tilbakeløp.
Utbytte: 73%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,95 (dd, 1H, jodfenylring-H3) , 7,45-7,35 (m, 2H, jodfenylring-CH'er), 7,15-6,80 (m, 5H, metoksyf enylring-CH 1 er og gjenværende jodfenylring-CH), 4,53-4,37 (m, 1H, C(0)NC(H)HCH2) , 3,84 (s, 3H, OCH3) , 3,20-2,95 (m, 5H, C(0)NC(H)HCH2 og piperazinprotoner), 2,77-2, 50 (m, 7H, C(0)NCH2CH2, piperazinprotoner og CHC{0)), 1,90-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner) .
Eksempel 5
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 4- indolyl) piperazin
En blanding som inneholdt 0,49 g N-(2-kloretyl)-2-nitroani-lin, fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrives av Ramage G.R. et al. i J. Chem. Soc. 4406-4409 (1952), 0,55 g 1-(4-indolyl)piperazin (fremstilt i henhold til WO 95/33743), 1 ml trietylamin og 3 ml dimetylformamid ble oppvarmet under tilbakeløp under omrøring under nitrogen i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat : petroleumeter 3:7), hvilket gav 0,35 g (40%) 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(4-indolyl)piperazin.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8,60-8,45 (br, 1H, anilin-NH), 8,18 (dd, 1H, anilin-H3), 8,20-8,10 (br, 1H, indol-NH), 7,43 (td, 1H, anilin-H5), 7,20-7,05 (rn, 3H, indol-H3,6,7), 6,85 (dd, 1H, anilin-H4), 6,70-6,57 (m, 2H, anilin-H6 og indol-H5), 6,50 (t, 1H, indolyl-H2), 3,45 (q, 2H, NHCH2CH2) , 3,35-3,25 (m, 4H, piperazinprotoner), 3, 85-2, 70 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(4-indolyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin, idet blandingen ble oppvarmet i 5 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petroleumeter 7:3, deretter ble kun etylacetat brukt og til slutt kun diklormetan).
Utbytte: 32%.
■""H-NMR {CDCI3, S) : 8, 37-8, 20 (br, 1H, NH) , 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,65-7,45 (m, 3H, nitrofenylring-H4,5,6), 7,20-7,00 (rn, 3H, indol-H3,6,7), 6,55 (dd, 1H, indol-H5), 6,50 (t, 1H, indol-H2), 4,15-3,95 (m, 1H, C(0)NC(H)HCH2) , 3, 70-3, 55 (m, 1H, C (0) NC (H) HCH2) , 3,25-2,95 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,75-2,45 (m, 7H, C(0)NCH2CH2, CHC(O), piperazinprotoner), 2,10-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 6
1- [ N-( 2- nitrofenyl) - N- cykloheksylkarbonyl- 2- amirioetyl] - 4-( 2, 5- dlklorbenzyl) piperazin
2,5-Diklorbenzylklorid (2,01 g) ble satt til en blanding av 1,94 g 1-etoksykarbonylpiperazin og 3,45 g vannfritt kaliumkarbonat i 20 ml dimetylformamid omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Etter 24 timers omrøring ved den samme temperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase, som ble tør-ket på vannfritt natriumsulfat, ble inndampet til tørrhet
under vakuum. Det oljeaktige residuum ble renset ved flash-kromatografi (petroleum eter:etylacetat 85:15), hvilket gav 2 g (63%) 1-(2,5-diklorbenzyl)-4-etoksykarbonylpiperazin.
<l>H-NMR (CDC13, 8): 7,50 (d, 1H, aromatisk H6) , 7,27 (d, 1H, aromatisk H3), 7,15 (dd, 1H, aromatisk H4), 4,13 (q, 2H, CH3CH20), 3, 58 (s, 2H, benzyl-CH2) , 3, 55-3, 45 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,50-2,42 (m, 4H, piperazinprotoner), 1,26 (t, 3H, CH3CH2O) .
En oppløsning som inneholdt 13 g 1-(2,5-diklorbenzyl)-4-etoksykarbonylpiperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, i 35 ml 37% saltsyre ble omrørt i 40 timer under tilbakeløp. Deretter ble 30 ml vann og 30 ml etylacetat satt til ved romtemperatur, mens man justerte pH-verdien til 11 ved tilsetning av 35% natriumhydroksid. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (klorform:metanol 7:3), hvilket gav 4,46 g (50%) l-(2,5-diklorbenzyl)piperazin.
<1>H-NMR (CDCI3, S) : 7,50 (d, 1H, aromatisk H6) , 7,26 (d, 1H, aromatisk H3), 7,14 (dd, 1H, aromatisk H4), 3,55 (s, 2H, benzyl-CH2) , 3, 00-2, 85 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,55-2,48 (m, 4H, piperazinprotoner), 1,76 (s, 1H, NH).
1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl)-4-(2,5-diklorbenzyl)piperazin ble fremstilt og renset ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 5, første trinn, men ved bruk av 1-(2,5-diklorbenzyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, istedenfor 1-(4-indolyl)piperazin, og ved bruk av 4-dimetylaminopyridin istedenfor trietylamin og ved å ut-føre omsetningen ved 120°C i 8 timer.
Utbytte: 35%.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 8,45 (bs, 1H, NH), 8,10 (d, 1H, anilin-H3), 7,45 (d, 1H, diklorfenylring-H6), 7,38 (dd, 1H, anilin-H5), 7,25 (d, 1H, diklorfenylring-H3), 7,10 (dd, 1H, diklorfenylring-H4), 6,77 (d, 1H, anilin-H6), 6,55 (dd, 1H, anilin-H4), 3,59 (s, 2H, benzyl-CH2) , 3,35 (dt, 2H, NHCH2CH2) , 2,73 (t, 2H, NHCH2CH2) , 2, 70-2, 38 (m, 8H, piperazinprotoner) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl)-4-(2,5-diklorbenzyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, og oppvarmingen ble utført i 12 timer under tilbake-løp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat : petroleumeter 4:6).
Utbytte: 22%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,03 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,75-7,40 (m, 4H, diklorfenylring-H6 og nitrofenylring-H4,5,6), 7,25 (d, 1H, diklorfenylring-H3), 7,10 (dd, 1H, diklorfenylring-H4), 4, 05-3, 90 (m, 1H, C(O)NC(H)HCH2) , 3,65-3,50
(m, 1H, C (0)NC(H)HCH2r 3,52 (s, 2H, benzyl-CH2) , 2,70-2,20 (m, 10H, C(0)NCH2CH2, piperazinprotoner), 2,00-0,70 (m,
11H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 7
1-[ N-( 2- cykloheksylkarbamoylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2-aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-Karbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt at 2-amino-benzamid ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat) og deretter krystallisert fra etanol.
Utbytte: 36%.
Smeltepunkt: 134-136°C.
<X>H-NMR (CDC13, 5): 8, 02-7, 85 (br, 1H, NH) , 7,41-7,26 (m,
2H, anilin-H3,5) , 7,05-6, 78 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,73 (dd,lH, anilin-H6) , 6,58 (t, 1H, anilin-H4), 5, 80-5, 45 (br, 2H, CONH2) , 3,86 (s, 3H, 0CH3) , 3,33 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,20-3,02 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,83-2,62 (m, 6H, NHCH2CH2, og piperazinprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-karbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyf enyl) piperazin, mens blandingen ble oppvarmet i 6 timer under tilbakeløp i nærvær av 2 molare ekvivalenter cykloheksylkarbonylklorid. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 95:5). Utbytte: 55%.
<X>H-NMR (DMSO-d6, 6): 12,10-11,80 (br, 1H, NH) , 8,08 (dd,
1H, fenylkarbonyl-H3), 7,88-7,68 (m, 2H, fenylkarbonyl-H5,6), 7,47 (dt, 1H, fenylkarbonyl-H4), 7,00-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4, 50-4, 33 (m, 2H, C(0)NCH2CH2) , 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,15-2,85 (m, 5H, CHC(O) og piperazinprotoner), 2, 80-2, 68 (m, 2H, C (0)NCH2CH2) , 2, 68-2, 54 (m,
4H, piperazinprotoner), 2,28-2,08 (m, 1H, CHC(O)), 1,97-1,05 (m, 20H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 8
1-[ N-( 2- metoksykarbonylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- ami-noetyl]- 4-{ 2- metoksyfenyl) piperazin
En blanding av 0,93 metylantranilat, 2 g 1-(2-kloretyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 0,88 g natriumacetat og 5 ml vann ble omrørt i 24 timer under tilbakeløp. Etter avkjø-ling til romtemperatur, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natrium-sulf at og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 98:2), hvilket gav 0,41 g (18%) 1-[N-(2-metoksykarbonylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
<1>H-NMR (CDC13, S) : 7,90 (dd, 1H, anilin-H3), 7, 90-7, 70 (br, 1H, NH) , 7,35 (td,lH, anilin-H5), 7, 06-6, 80 (m, 4H, metoksyf enylring-CH' er) , 6,70 (dd, 1H, anilin-H6), 6,58 (td, 1H, anilin-H4), 3,87 og 3,85 (2s, 6H, COOCH3 og OCH3) , 3,43-3,30 (m, 2H, NHCH2CH2) , 3, 22-3, 05 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,83-2,67 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-metoksykarbonylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, mens blandingen ble oppvarmet i 9 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 95:5).
Utbytte: 38%
^-NMR (CDCI3, 8): 8,03 (dd, 1H, metoksykarbonylfenylring-H3), 7,57 (dt, 1H, metoksykarbonylfenylring-H4) , 7,45 (dt, 1H, metoksykarbonylfenylring-H5), 7,37 (dd, 1H, metoksykar-
bonylfenylring-H6), 7,03-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,38-4,15 (m, 1H, C (O) NC (H) HCH2) , 3,86 og 3,83 (2s, 6H, COOCH3 og OCH3), 3,33-3,15 (m, 1H C (0) NC (H) HCH2) , 3,10-2,93 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,75-2,50 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,56 {t, 2H, C(0)NCH2CH2) , 2, 00-1, 83 (m, 1H, CHC(O)), 1,80-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 9
1-[ N-( 2- dimetylkarbamoylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- ami-noetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-dimetylkarbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt at N,N-dimetyl-2-aminobenzamid ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin. Råproduktet ble renset ved flash-kroma-tograf i (etylacetat:metanol 97:3).
Utbytte: 19%.
Hi-NMR (CDCI3, 5): 7,25 (dt, 1H, anilin-H5) , 7,09 (dd, 1H, anilin-H3), 7,06-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,68 (dd, 1H, anilin-H6), 6,66 (dt, 1H, anilin-H4), 5,50-5,10 (br, 1H, NH), 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,23 (t, 2H, NHCH2CH2) , 3,18-3,08 (m, 4H, piperazinprotoner), 3,05 (s, 6H, N(CH3}2), 2, 78-2, 62 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-dimetylkarbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, mens blandingen ble oppvarmet i 5 timer under tilbakeløp. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 93:7).
Utbytte:36%.
<X>H-NMR {CDCI3, 5):7, 50-7, 30 (rn, 4H, benzamidring-CH•er) , 7,06-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,85 (s, 3H, 0CH3) , 4, 60-4, 40 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 67-3, 40 <m, 1H, CONCH(H)CH2N), 3, 35-2, 95 (m, 4H, piperazinprotoner), 3,10 og 2,90 (2s, 6H, N(CH3)2), 2, 85-2, 45 (m, 6H, piperazinprotoner og CONCH2CH2N) , 2,10-1,90 (m, 1H, CHC{0)), 1,90-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 10
1-[ N-( 2- metoksyfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-Metoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt og renset ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt at 2-metoksyanilin ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin, og oppvarming ble utført ved 100°C i 4 timer.
Utbytte: 50%.
<*>H-NMR {CDCI3, 8): 7, 05-6, 85 (m, 5H, metoksyfenylring-CH1 er og anilin-CH), 6,85-6,60 (m, 3H, anilin-CH'er), 3,87 og 3,85 (2s, 6H, 2 OCH3) , 3,25 (t, 2H, NHCH2CH2) , 3,18-3,05 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,65 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-metoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin og at blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (CH2Cl2-MeOH 9,5:0,5) .
Utbytte: 59%.
<X>H-NMR (CDC13, 8): 7,38 (dd, 1H, metoksyfenylanilin-H6), 7,26 (dd, 1H, metoksyfenylanilin-H4), 7,10-6,85 (m, 6H, metoksyfenylanilin-H3, H5 og metoksyfenylprotoner), 4,35-4,12 (m, 1H, CONCH(H)CH2) , 3,89 (s, 3H, OCH3) , 3,86 {s, 3H, OCH3) , 3, 55-3, 33 (m, 1H, CONCH (H) CH2) , 3,20-2,98 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,50 (m, 6H, piperazinprotoner og CONCH2CH2) , 2,05 (tt, 1H, CHC(0)), 1, 30-0, 85 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 11
1-[ N-( 2- etylkarbamoylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- amino-etyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-(2-Etylkarbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn,, unntatt at 2-etylkarbamoylanilin ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin og at blandingen ble oppvarmet under tilbakløp i 5 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 9,7:0,3).
Utbytte: 12%.
<2>H-NMR (CDCI3, 8): 7,50 (t, 1H, CONHEt), 7, 38-7,23 (m, 2H, anilin-H4, H6), 7,07-6,83 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,70 (dd, 1H, anilin-H3), 6,60 (dd, 1H, anilin-H5), 6,13-5,90 (br, 1H, NHCH2CH2) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3, 53-3, 40 (m, 2H, CONHCHgCHa), 3,33 (q, 2H, NHCH2CH2) , 3,18-3,02 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,83-2,63 (m, 6H, piperazinprotoner og NHCH2CH2) , 1,23 (t, 3H, CONHCH2CH3) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-etylkarbamoylfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin og at blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer ved bruk av toluen som løsemiddel istedenfor 1,2-dikloretan. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:metanol 9,5:0,5).
Utbytte: 43%.
<1>H-NMR (CDCI3, 5): 9,30-9,12 (br, 1H, CONHEt), 7,80 (dd,
1H, anilin-H6), 7,45 (dd, 1H, anilin-H4), 7,35 (dd, 1H, anilin-H5), 7,20 (dd, 1H, anilin-H3), 7,05-6,75 (m, 4H, metoksyf enylring-CH ' er ) , 4,47 (dt, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,73-3,50 (m, 1H, CONHCH (H) CH3) , 3,32-3,10 (m, 1H, CONHCH (H) CH3) , 3, 03-2, 25 (m, 5H, CONCH(H)CH2N og piperazinprotoner), 2,65-2,16 (m, 7H, CONCH2CH2 , piperazinprotoner og CHC(O)), 1,70-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner) , 1,18 (t, 3H, CONHC^CHj) .
Eksempel 12
1- [ N-( 2- trifluormetylfenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- amino-etyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En oppløsning av 2-trifluormetylanilin (3 ml), trietylamin (3,5 ml) og diklormetan (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen. 3,34 ml cykloheksylkarbonylklorid ble satt til dråpevis. Etter omrøring i 2,5 timer ved romtemperatur, ble blandingen helt i vann og alkalinisert med IN natriumhydroksid. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat, og råproduktet ble krystallisert fra etanol for å gi 3,82 g (59%) l-cykloheksylkarbamoyl-2-tri-fluormetylbenzen.
Smp. 153-154°C.
■"■H-NMR (CDCI3, 8): 8,20 (dd, 1H, trif luormetylf enylring-CH) , 7, 60-7, 40 (m, 3H, trifluormetylfenylring-CH* er og NH), 7,12 (ddd, 1H, trifluormetylfenylring-CH), 2,30 (tt, 1H, CHC(O)), 2,10-1,20 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
En blanding av 0,2 g l-cykloheksylkarbamoyl-2-trifluorme-tylbenzen, fremstilt som beskrevet ovenfor, 0,37 g l-(2-kloretyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 0,5 ml 50 vekt% natriumhydroksid, 0,16 g TEBAC og 2 ml toluen ble omrørt ved 80°C i 3,5 timer. Ytterligere 0,2 g 1-cykloheksylkarbamoyl-2- trifluormetylbenzen ble deretter satt til, og etter 6 timers omrøring ved 80°C ble blandingen helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (etylacetat:petro-leumeter 3:7) for å gi 0,12 g (17%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 7,77 (dd, 1H, trifluormetylfenylring-CH) , 7,70-7,45 (m, 3H, trifluormetylfenylring-CH1 er), 7,10-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,70-4,50 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,20-2, 90 (rn, 5H, CONCH(H)CH2N og piperazinprotoner), 2,85-2,45 (m, 7H, CHC(O), CONCH2CH2N og piperazinprotoner), 1,90-0,75 (m,
10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 13
1-[ N-( 2- aminofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En blanding av 1,05 g 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, 2 ml hydrazinhydrat og 1 g Raney-nikkel i 70 ml metanol ble omrørt ved 50°C i 1,5 timer. Det uoppløselige materiale ble avseparert ved filtrering, og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra etanol for å gi 0,69 g (71%) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 138,5-140°C.
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 7,15 (dd, 1H, aminofenylring-CH) , 7,10-6,80 (m, 5H, aminofenylring-CH og metoksyfenylring-CH'er), 6,80-6, 65 (m, 2H, aminofenylring-CH'er), 4,96 (s, 2H, NH2) , 4, 96-4, 65 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,20-2,80 (m, 7H, CONCH(H)CH2N og piperazinprotoner), 2,45-2,65 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,10 (tt, 1H, CH(0)), 1,90-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 14
1-[ N-( 2- acetylaminofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- amino-etyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En oppløsning av 0,04 ml acetylklorid i 0,5 ml diklormetan ble ved romtemperatur satt til en omrørt oppløsning av 0,22 g 1-[N-(2-aminofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet i eksempel 13, og 0,08 ml trietylamin i 5 ml diklormetan. Etter 2 timers omrøring ved den samme temperatur, ble løsemidlet fordampet, og residuet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:acetonitril 98:2) for å gi 0,12 g (50%) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 9,90 (s, 1H, NH), 7,85 (dd, 1H, acetylaminofenylring-CH), 7,40 (td, 1H, acetylaminofenylring-CH), 7,23-7,10 (m, 2H, acetylaminofenylring-CH'er), 7,05-6,80 (rn, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 5,00-4,80 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,83 (s, 3H, OCH3) , 3,20-2, 25 (m, 11H, CONCH (H)CH2N og piperazinprotoner), 2,15 (s, 3H, COCH3), 2,05-1,85 <m, 1H, CHC(0)), 1,75-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner) .
Eksempel 15
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin- N1- oksid
En suspensjon av 0,89 g 83% magnesiummonoperoksyftalat•0,6 H20 i 10 ml vann ble dråpevis satt til en oppløsning av 1,4 g 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, i 10 ml klorform og 45 ml metanol ved 5°C. Etter å ha fått stå over natten ved romtemperatur, ble løsemidlene fordampet. Residuet ble tatt opp i 50 ml vann, alkalinisert med 20% natriumkarbonat og ekstrahert med klorform. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi {klorform:2N metanolsk ammonia, gradient 100:7 til 100:20) for å gi 0,5 g av et råstoff. Krystallisasjon fra aceton gav 0,35 g (24%) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 128-132°C.
<1>H-NMR (CDC13, S) : 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,70 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,50 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 7,41 (dd, 1H, nitrofenylring-H6), 7,07-6,76 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,40-4,12 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3, 70-3, 35 (m, 6H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner), 3,35-3,07 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,05-1,80 (m, 1H, CHC(O)), 1,75-0,75 (m, 10H, cykloheksylprotoner) .
Eksempel 16
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin- N4- oksid
Tittelforbindelsen ble isolert under rensing av forbindelsen som ble beskrevet i eksempel 15.
Utbytte 0,23 g (16%) som et glassaktig fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,75 (dd, 1H, metoksyfenylring-H6), 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,71 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,57 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 7,47 (dd, 1H, nitrofenylring-H6), 7,37 (ddd, 1H, metoksyfenylring-H4 (H5)), 7,10 (ddd, 1H, metoksyfenylring-H5 (H4)), 6,98 (dd, 1H, metoksyfenylring-H3), 4,72-4,41 (m, 2H, piperazinprotoner), 4,03 (s, 3H, OCH3), 3,83 (t, 2H, CONCH2CH2N) , 3,35-3,09 (m, 2H, piperazinprotoner), 2,98-2,77 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2, 77-2, 30 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,05-0,83 (m, 11H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 17
1- [ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyf enyl) piperazin- N1, N4- dioksid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 15, men ved bruk av ekvimolare mengder av magnesiummono-peroksyftalat og 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2- aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin. Utbytte 43% etter krystallisasjon fra acetonitril.
Smeltepunkt: 153-157°C.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8,70 (dd, 1H, metoksyfenylring-H6) , 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,70 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,58 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 7,49-7,32 (m, 2H, nitrofenylring-H6 og metoksyfenylring-H4), 7,13 (ddd, 1H, metoksyfenylring-H5), 7,00 (dd, 1H, metoksyfenylring-H3), 5,92-5,67 (m, 2H, piperazinprotoner), 4,70-4,45 (m, 2H, piperazinprotoner), 4, 45-4,05 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 4,00 (s, 2H, CONCH2CH2N) , 3, 30-3, 08 (m, 2H, piperazinprotoner), 3,05-2,85 (m, 2H, piperazinprotoner), 2,05-1,78 (m, 1H, CHC(O)), 1,78-0,70 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 18
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 3- furylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2-metoksyfenyl) piperazin
En suspensjon av 0,77 g av monohydrokloridet av 1-[N-(2-nitrofenyl) -2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, første trinn, i 50 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp under fjerning av ca. 20 ml destillat. Etter avkjøling til 60-70°C, ble 0,9 ml 97% diisopropyletylamin (DIPEA) satt til, og blandingen ble om-rørt i 15 minutter. 0,66 g 3-furylkarbonylklorid ble deretter satt til. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer, avkjølt til romtemperatur, vasket sekvensielt med vann, IN natriumhydroksid og vann, tørket på vannfritt nat-riumsulf at og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi {etylacetat:petroleumeter, gradient 1:1 til 7:3), hvilket gav 0,67 g (75%) av tittelforbindelsen .
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,73-7,58 (rn, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,58-7,45 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,15 (bs, 1H, furanring-H2), 7,02-6,77 (m, 5H, furanring-H5 og metoksyfenylring-CH'er}, 6,13 (bs, 1H, furanring-H4), 4, 30-4, 08 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,90-3,70 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,83 (s, 3H,0CH3), 3,05-2,80
(m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2, 62 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2,62-2,45 {m, 4H, piperazinprotoner).
Eksempel 19
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 2- furylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2-metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 2-furylkarbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid.
Utbytte 77%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,72-7,45 (m, 3H, andre nitrofenylring-CH1 er), 7,20 (bs, 1H, furanring-H3), 7,05-6,75 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 6,49 (bs, 1H, furanring-H4), 6,25 (bs, 1H, furanring-H5), 4,30-4,10 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 98-3, 75 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,83 {s, 3H,OCH3), 3,15-2,85 (m, 4H, piperazinprotoner), 2, 85-2, 65 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2, 65-2,48 (m, 4H, piperazinprotoner) .
Eksempel 20
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 2- tienylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2-metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 2-tienyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarming under tilbakeløp i 8 timer.
Utbytte 59%.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 8,03 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,71-7,60 (rn, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,60-7,45 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,27 (dd, 1H, tiofenring-H3 (H5)), 7,05-6,70 (m, 6H, tiofen H4 og H5 (H3) og metoksyfenylring-CH'er), 4,22-4,10 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,92-3,71 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,80 (s, 3H,OCH3), 3,10-2,80 (m, 4H, piperazinprotoner), 2, 80-2, 65 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2, 65-2, 45 (m, 4H, piperazinprotoner) .
Eksempel 21
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 3- tienylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2-metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 3-tienyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarming under tilbakeløp i 7 timer.
Utbytte 88%.
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 7,93 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,70-7,55 (m, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,48-7,35 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,25-7,12 (m, 1H, tiofenring-H2), 7,12-7,02 (m, 1H, tiofenring-H5) 7,02-6,91 (m, 1H, tiofenring-H4), 6,91-6,78 (rn, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,32-4,10 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 90-3, 70 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,81 (s, 3H,OCH3), 3,05-2,78 (m, 4H, piperazinprotoner), 2, 78-2, 65 (m, 2H, CONCH2CH2N) , 2, 65-2, 45 (m, 4H, piperazinprotoner) .
Eksempel 22
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 4- pyridylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 4-pyridyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarmingen ble utført under tilbakeløp i 14 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (klorform:2,5N metanolsk ammonia, gradient 100:1,5 til 100:3).
Utbytte 39%.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 8,42 (dd, 2H, pyridinring-H2 og H6) , 7,90 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,62-7,45 (m, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,45-7,30 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,15 (dd, 2H, pyridinring-H3 og H5) 7,08-6,75 (m, 4H, metoksyf enylring-CH ' er) , 4, 50-4, 20 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 90-3, 65 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,80 (s, 3H,OCH3), 3,15-2,28 (m, 10H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner).
Eksempel 23
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 3- pyridylkarbonyl)- 2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 18, men ved bruk av 3-pyridyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarmingen ble utført under tilbakeløp i 12 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (klorform:2,5N metanolsk ammonia 100:3).
Utbytte 4 6%.
<X>H-NMR (CDCI3, 8): 8,50-8,35 (m, 2H, pyridinring-H2 og H6), 7,90 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,72 (dd, 1H, pyridinring-H4), 7,60-7,50 (m, 2H, nitrofenylring-H5 og H6), 7,43-7,28 (m, 1H, nitrofenylring-H4) 7,30-7,15 (m, 1H, pyridinring-H5), 7,03-6,76 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,35-4,15 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 4, 00-3, 75 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,80 (s, 3H,OCH3), 3,10-2,40 (m, 10H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner) .
Eksempel 24
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 2- pyrazinylkarbonyl)- 2- aminoetyl]-4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet eksempel 18, men ved bruk av 2-pyrazinyl-karbonylklorid istedenfor 3-furylkarbonylklorid, og oppvarmingen ble utført under tilbakeløp i 1 time. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (klorform:2,5N metanolsk ammonia, gradient 100:1 til 100:3).
Utbytte 89%.
<X>H-NMR (CDC13, 8): 9,08 (d, 1H, pyrazinring-H3) , 8,40 (d, 1H, pyrazinring-H6), 8,07 (d, 1H, pyrazinring-H5), 7,97 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,62-7,50 (m, 2H, nitrofenylring-H5 og H6) 7,48-7,31 (m, 1H, nitrofenylring-H4), 7,05-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,31-4,15 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 4, 08-3, 92 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,82 (s, 3H,OCH3), 3, 05-2, 40 (m, 10H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner) .
Eksempel 25
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N-( 1- metylcykloheksylkarbonyl)- 2- amino-etyl] - 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
Ved å gå frem som beskrevet i det første trinn av eksempel 12, men ved bruk av 1-metylcykloheksylkarbonylklorid [J. Org. Chem. 47, 3242 (1982)] istedenfor cykloheksylkarbonylklorid og oppvarming under tilbakeløp i 50 timer, fikk man ubehandlet 1-metyl-N-(2-nitrofenyl)cykloheksylkarboksamid. Dette ble renset ved flash-kromatografi (petroleum-eter : etylacetat 100:2).
Utbytte 90%.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 10,75 (s, 1H, NH) , 8,85 (dd, 1H, nitrofenylring-H6), 8,22 {dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,62 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,15 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 2,20-1,95 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,75-1,35 {m, 8H, cykloheksylprotoner), 1,25 {s, 3H, CH3) .
En blanding av 0,3 g 1-metyl-N-(2-nitrofenyl)cykloheksyl-karboksamid, fremstilt som beskrevet ovenfor, 50 ml toluen og 0,26 g kalium-t-butoksid ble omrørt under tilbakeløp, under fjerning av ca. 11 ml destillat. En oppløsning av 0,32 g 1-(2-kloretyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin i 10 ml toluen ble deretter satt til blandingen. Etter 16 timers omrøring under tilbakeløp, ble blandingen avkjølt og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket på vannfritt nat-riumsulf at og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (petroleumeter:etylacetat 7:3) for å gi 0,51 g (43%) av tittelforbindelsen.
<*>H-NMR (CDC13, 8): 7,98 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,40
(ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,08-6,80 (m, 6H, nitrofenylring-H4 og H6 og metoksyfenylring-CH1 er), 4,31-4,10 (m, 2H, CONCH2CH2) , 3,85 (s, 3H, OCH3), 3, 20-2, 98 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,88-2,62 (m, 6H, CONCH2CH2 og piperazinprotoner), 1,90-1,70 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,53-1,22 {m, 8H, cykloheksylprotoner), 1,18 (s, 3H, CH3) .
Eksempel 26
1-[N-( 2- nitrofenyl)- N-( 1- fenylcykloheksylkarbonyl)- 2- amino-etyl] - 4- { 2- metoksyfenyl) piperazin
1-fenyl-N-(2-nitrofenyl)cykloheksylkarboksamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i det første trinn av eksempel 25, unntatt at 1-fenylcykloheksyl-karbonylklorid [J. Am. Chem. Soc. 68, 2345-7 (1946)] ble brukt istedenfor 1-metylcykloheksylkarbonylklorid, toluen ble brukt istedenfor diklormetan, DIPEA ble brukt isteden-
for trietylamin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatograf i (petroleumeter:etylacetat 98:2).
Utbytte 91%.
<X>H-NMR (CDC13, S) : 10,32 (s, 1H, NH) , 8,76 {dd, 1H, nitrofenylring-H6), 8,12 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,64-7,32 (m, 5H, fenylring-CH'er), 7,28 (ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,08 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 2,54-2,34 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 2,22-2,02 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,76-1,28 (rn, 6H, cykloheksylprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i det andre trinn av eksempel 25, unntatt at 1-fenyl-N-(2-nitrofenyl)-cykloheksylkarboksamid ble brukt istedenfor 1-metyl-N-(2-nitrofenyl)cykloheksylkarboksamid og oppvarmingen under tilbakeløp ble utført i 22 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (petroleumeter:etylacetat, gradient 8:2 til 7:3).
Utbytte 37%.
<*>H-NMR (CDCI3, 8): 7,90 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,45-7,10 (m, 7H, fenylring-CH1 er og nitrofenylring-H5 og H6), 7,04-6,78 (m, 5H, nitrofenylring-H4 og metoksyfenylring-CH^r), 4,30-4,12 (m, 2H, CONCH2CH2) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 3,18-2,93 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,80-2,50 (m, 6H, CONCH2CH2 og piperazinprotoner), 2,30-2,10 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,92-1,75 (m, 2H, cykloheksylprotoner), 1,74-1,35 (m, 6H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 27
1- [ N-[ 2-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) fenyl]- N- cykloheksylkarbonyl-2- aminoetyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
1-[N-[2-(2,2,2-Trifluoretoksy)fenyl]-2-aminoetyl]-4-{2-metoksyf enyl) piperazin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, første trinn, unntatt
at 2-(2,2,2-trifluoretoksy)anilin (EP 748800) ble brukt istedenfor 2-trifluormetoksyanilin og at reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (petroleum-eter: etylacetat, gradient 9:1 til 8:2).
Utbytte 38%.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 7,08-6,80 (m, 5H, metoksyfenylring-CH'er og trifluoretoksyfenylring-CH), 6,80-6,57 {m, 3H, trifluoretoksyfenylring-CH'er), 5,11-4,70 {m, 1H, NH), 4,35 (q, 2H, OCH2CF3), 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,38-3,19 (m, 2H, NHCH2CH2) , 3,19-2,98 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,88-2,60 (m, 6H, NHCH2CH2 og piperazinprotoner) .
En blanding av 0,41 g 1-[N-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, 5,4 ml 97% DIPEA og 3,9 ml cykloheksylkarbonylklorid i 30 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp i 10 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen vasket sekvensielt med vann, IN natriumhydroksid og vann. Det organiske sjikt ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatograf i (petroleumeter:etylacetat 1:1) fulgt av krystallisasjon fra dietyleter for å gi 0,2 g (37%) av tittelforbindelsen.
Smeltepunkt: 109,6-112°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 5): 7,42-7,22 (rn, 2H, trifluoretoksyfenylring-CH'er), 7,15-6,77 (m, 6H, trifluoretoksyfenylring-CH ' er og metoksyf enylring-CH' er) , 4,38 (q, 2H, OCH2CF3) , 4,22-402 (m, 1H, CONCH (H) CH2N) , 3,82 (s, 3H, 0CH3) , 3,58-3,39 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,15-2,90 (m, 4H, piperazinprotoner), 2, 80-2, 45 (m, 6H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner), 2,05-1,88 (m, 1H, CHC(O)), 1,75-0,80 (m, 10H, cykloheksylprotoner) .
Eksempel 28
1-[ N-( 2- cyanofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- 2- aminoetyl]-4-( 2- metoksyfenyl) piperazinhydroklorid
N-(2-cyanofenyl)cykloheksylkarboksamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i det første trinn av eksempel 12, unntatt at 2-cyanoanilin ble brukt istedenfor 2-trifluormetylanilin.
Utbytte 75%.
Smp. 135-137°C.
<X>H-NMR (CDC13, 8): 8,40 (dd, 1H, cyanofenylring-H3), 7,70-7,50 (rn, 3H, cyanofenylring-H5 og H6 og NH), 7,12 (ddd, 1H, cyanofenylring-H4), 2,30 (tt, 1H, CHC{0)), 2,05-1,10 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i det andre trinn av eksempel 25, unntatt at N-(2-cyanofenyl)cykloheksylkarboksamid, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-metyl-N-(2-nitrofenyl) cykloheksylkarboksamid og at oppvarmingen under til-bakeløp ble utført i 1 time. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetanrmetanol 98:2). Residuet ble løst opp i aceton, og eterhydrogenklorid ble satt til. Opp-løsningen ble inndampet til tørrhet og krystallisert fra aceton:dietyleter for å gi tittelforbindelsen.
Utbytte 7%.
<X>H-NMR (DMSO-de, 8): 11,28-11,07 (br, 1H, NH+) , 8,05 (dd, 1H, cyanofenylring-H6), 7,92-7,80 {m, 2H, cyanofenylring-CH1 er), 7,72-7,60 (m, 1H, cyanofenylring-CH), 7,05-6,82 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 4,45-4,30 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3, 92-3, 75 (m, 1H, CONCH(H)CH2N) , 3,80 (s,
3H, OCH3), 3,70-3,40 (m, 4H, piperazinprotoner), 3,40-3,00 {m, 6H, CONCH2CH2N og piperazinprotoner), 1, 98-1, 80 (m, 1H, CHC(O)), 1,80-0,75 (m, 10H, cykloheksylprotoner).
Eksempel 29
1-[ N-( 2- nitrofenyl)- N- cykloheksylkarbonyl- l- amino- 2- pro-pyl]- 4-( 2- metoksyfenyl) piperazin
En blanding av 1 g 1-(2-metoksyfenyl)piperazin, 0,57 g 2-klorpropionamid, 1 ml DIPEA og 5 ml toluen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer under nitrogen. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket på vannfritt natriumsulfat, og løsemidlene ble fordampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:2N metanolsk ammonia 95:5) for å gi 0,88 g (63%) 2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propionamid.
<1>H-NMR (CDC13, 8): 7,25-7,10 (br, 1H, CONH(H) ) , 7,10-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 5,75-5,60 (br, 1H, CONH(H)), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3, 20-3, 00 (m, 5H, piperazinprotoner, NCH(CH3)CO), 2,85-2,60 (rn, 4H, piperazinprotoner), 1,30 (d, 3H, NCH(CH3)CO). 2 ml av en 2M oppløsning av diborandimetylsulfid i tetrahydrofuran ble satt dråpevis til en oppløsning av 0,28 g 2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propionamid, fremstilt som beskrevet ovenfor, i 7 ml tetrahydrofuran omrørt ved - 4°C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 6,5 timer, og deretter ble 3 ml metanol satt til. Løsemidlene ble fordampet, og residuet ble tatt opp i vann. Den organiske fase, erholdt ved ekstraksjon med etylacetat, ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (diklormetan:2N metanolsk ammonia 95:5) for å gi 0,07 g (24%) 2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]propylamin.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 7,10-6,80 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 3,85 (s, 3H, 0CH3) , 3,20-2, 90 (m, 4H, piperazinprotoner), 2,85-2,50 (rn, 7H, piperazinprotoner og NCH(CH3)CH2) , 2, 05-1, 85 (br, 2H, NH2) , 0,95 (d, 3H, CH3) .
En blanding av 0,08 g 2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propylamin, fremstilt som beskrevet ovenfor, 0,03 ml 2-ni-trofluorbenzen, 0,3 ml DIPEA og 5 ml DMF ble omrørt ved 140°C i 3 timer under nitrogen. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble tørket på vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (petroleumeter:etylacetat 8:2) for å gi 0,07 g (62%) 1-[N-(2-nitrofenyl)-l-amino-2-propyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
<1>H-NMR (CDC13, 5): 8, 90-8, 70 (br, 1H, NH) , 8,15 (dd, 1H, nitrofenylring-H3), 7,40 {ddd, 1H, nitrofenylring-H5), 7,15-6,70 (m, 5H, nitrofenylring-H6 og metoksyfenylring-CH'er), 6,63 (ddd, 1H, nitrofenylring-H4), 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3, 70-2, 60 (m, 11H, piperazinprotoner og
NHCH2CH (CH3) ) , 1,10 (d, 3H, CH3) .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 2, andre trinn, unntatt at 1-[N-(2-nitrofenyl)-l-amino-2-propyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt istedenfor 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyf enyl ) piperazin, toluen ble brukt istedenfor 1,2-dikloretan, og blandingen ble oppvarmet i 13 timer under tilbake-løp. Blandingen ble renset ved flash-kromatografi (petro-leumeter : etylacetat 1:1).
Utbytte: 61%.
^-NMR (CDC13, 8): 8,05 (dd, 1H, nitrofenylring-H3) , 7,85-7,45 (m, 3H, nitrofenylring-H4, H5 og H6) , 7,10-6,75 (m, 4H, metoksyfenylring-CH'er), 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,90-3,75 (m, 1H, CONCH(H)CH(CH3} ) , 3, 65-2, 30 (m, 10H, piperazinprotoner og CONCH (H) CH (CH3) ) , 2,10-1,80 (m, 1H, CHC(O)), 1,80-0,80 (m, 13H, cykloheksylprotoner og CH3) .
Eksempel 30
Virkninger på voluminduserte rhytmiske blæretømmingskon-traksjoner i bedøvede rotter
A. Metoder
Sprague-Dawley-rotter av hunnkjønn som veide 225-275 g (Crl: CDo BR, Charles River Italia) ble brukt. Dyrene ble huset med fri tilgang til mat og vann, og ble holdt i en 12 timers alternerende lys-mørke-syklus ved 22-24°C i minst én uke, unntatt under eksperimentet. Aktiviteten på de rhytmiske blæretømmingskontraksjoner ble bedømt i henhold til metoden som beskrives av Dray (J. Pharmacol. Methods, 13: 157, 1985), med noen modifikasjoner slik de beskrives av Guarneri {Pharmacol. Res., 27: 173, 1993). Kort sagt ble rottene bedøvet med en subkutan injeksjon av 1,25 g/kg {5 ml/kg) uretan, hvoretter urinblæren ble kateterisert via uretra ved bruk av PE50-polyetylenrør fylt med fysiologisk salin. Kateteren ble bundet på plass med en ligatur rundt ekstern uretalåpning, og ble forbundet med konvensjonelle trykkomsettere (Statham P23 ID/P23 XL). Intravesikaltrykket ble vist kontinuerlig på en diagramregistreringsanordning (Battaglia Rangoni KV 135 med DCl/TI-forsterker). Blæren ble deretter fylt via registreringskateteren med inkremen-tene volumer varmt (37°C) salin inntil blæretømmende re-flekskontraksjoner opptrådte (vanligvis 0,8-1,5 ml). For intravenøs (i.v.) injeksjon av bioaktive forbindelser ble PE50-polyetylenrør fylt med fysiologisk salin innført i halsåren.
Fra cystometrogrammet bedømte man antallet kontraksjoner som ble registrert 15 minutter før {grunnverdier) og etter behandlingen, samt den midlere amplityde av disse kontraksjoner {midlere høyde av toppene i mmHg).
På grunn av at forbindelsene utløste en' virkning som startet relativt raskt og førte til en fullstendig opphøring av blærekontraksjonene, kunne bioaktiviteten bekvemt bedømmes ved å måle varigheten av blærehvilen (dvs. tidsvarigheten under hvilken det ikke forekom noen kontraksjoner). Antallet dyr som ble testet og som viste et nedsatt antall kontraksjoner på > 30% i forhold til hva som ble observert i grunnperioden, ble også registrert.
For å sammenligne potensen av de testede forbindelser for å inhibere blæretømmingskontraksjoner, beregnet man ekvief-fektive doser som førte til en kontraksjonsforsvinningstid på 10 minutter (EDiomin) ved hjelp av lineær regresjonsana-lyse av de minste kvadrater. På denne måte beregnet man også de ekstrapolerte doser som induserte en reduksjon av antallet kontraksjoner på over 30% i 50% av de behandlede rotter (ED50, hyppighet) ifølge metoden til Bliss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938). Etter at de suppressive virkninger av legemidlet hadde gått over, ble høyden av de kontraktile topper sammenlignet med høyden av toppene som ble registrert etter den intravenøse kon-trolladministrasjon av vehikkel. Potensen av de testede forbindelser (ED50-verdi: de ekstrapolerte doser som induserte en 30% reduksjon av amplityden av kontraksjonene i 50% av de behandlede rotter) ble bedømt på en kvantal basis ved fremgangsmåten som beskrives av Bliss (Bliss C.I., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938).
B. Resultater
Den raske distensjon av urinblæren i uretan-bedøvede rotter førte til en rekke rhytmiske blæretømmingskontraksjoner hvis egenskaper er blitt beskrevet og er velkjente innen faget (Maggi et al., Brain Res., 280: 83, 1986; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230: 500, 1984). Hyppigheten av disse kontraksjoner er beslektet med den sensoriske afferente arm av refleks-miksjon og med integriteten av miksjonssentret, mens deres amplityde er en egenskap av den efferente arm av refleksen. I dette modellsystem forårsaker forbindelser som hovedsaklig virker på CNS (så som morfin), en blokkering av tømmingskontraksjonene, mens legemidler som virker på nivået av detrusormuskelen, så som oksybutynin, nedsetter amplityden av blærekontraksjonene.
Resultatene som ble erholdt etter administrasjon av kjente forbindelser og av forbindelser ifølge oppfinnelsen, vises i tabell 1.
Forbindelse A, som er en kjent forbindelse, var mer potent enn flavoksat og oksybutynin med å inhibere tømmingskon-traks jonene. Denne forbindelse påvirket i motsetning til oksybutynin, ikke amplityden av kontraksjonene, hvilket tyder på at blærekontraktiliteten ikke ble forstyrret.
På overraskende måte har imidlertid forbindelser som har substituenter (f.eks. NO2) i posisjon 2 av anilinringen i formel I, så som forbindelsen fra eksempel 1, en vesentlig høyere potens enn usubstituert forbindelse A, spesielt hva angår EDiomin-verdiene. Liksom også forbindelse A, påvirker forbindelsen fra eksempel 1 ikke blærens kontraktilitet. De sammenlignende forbindelser B og C, som har nitrogruppen i posisjon 3 hhv. 4 av fenylringen, viste ingen farmakologisk aktivitet.
Tabell 1
Virkninger på rhytmiske blæretømmingskontraksjoner etter intravenøs administrasjon. Dataen representerer ED10min- verdiene ( den ekstrapolerte dose som induserer 10 minutters forsvinning av kontraksjonene), EDso- verdiene ( de ekstrapolerte doser som induserer en reduksjon av antallet kontraksjoner på > 30% i 50% av de behandlede rotter) ( hyppighet) , og EDso- verdiene ( de ekstrapolerte doser som induserer en 30% reduksjon av amplityden av kontraksjonene i 50% av de behandlede rotter) ( amplityde)
Forbindelse A
1-(N-fenyl-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse AA
1-(N-fenyl-2-aminoetyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse B
1-[N-(3-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse C
1-[N-{4-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse D
1-[N-{3-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Forbindelse E
1-[N-(4-nitrofenyl)-2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin.
Eksempel 31
Virkninger på de cystometriske parametere i rotter som var ved bevissthet
A. Metoder
Sprague-Dawley-rotter av hannkjønn (Crl: CDo BR) som veide 250-350 g, ble brukt. Dyrene ble huset med fri tilgang til mat og vann og holdt i en tvunget 12 timers alternerende lys-mørke-syklus ved 22-24°C i minst én uke, unntatt under utføring av eksperimentet. For å kvantifisere de urodynamiske parametere i rotter som var ved bevissthet, utførte man cystometrografiske undersøkelser ved bruk av prosedyrer som er blitt beskrevet tidligere (Guarneri et al., Pharmacol. Res., 2A: 175, 1991). Hannlige rotter ble bedøvet med nembutal (30 mg/kg) og klorhydrat (125 mg/kg) i.p., og ble plassert i ryggleie. Et ca. 10 mm langt midtinnsnitt ble gjort gjennom den barberte og rengjorte underlivsvegg. Urinblæren ble forsiktig befridd for hosliggende vev, tømt og deretter forsynt med kanyle, via et innsnitt i toppen, med en polyetylenkanyle (Portex PP30), som ble permanent suturert med silketråd. Kanylen ble ført ut gjennom en subkutan tunnel i retroskapulært område, hvor den ble forbundet med en plastadapter for å unngå faren at dyret fjernet den. For en intravenøs (i.v.) injeksjon av testfor-bindelser ble et PE50-polyetylenrør som var fylt med fysiologisk salin, innført i halsaren og eksteriorisert i retroskapulært område. Rottene ble benyttet utelukkende én dag etter implantasjonen. På dagen for eksperimentet ble dyrene plassert i Bollmans bur, og etteren stabilisasjonsperiode på 20 minutter ble den frie tupp av blærekateteren forbundet gjennom et T-formet rør til en trykkomformer (Bentley T 800/Marb P 82) og med en peristaltisk pumpe (Gilson mini-puls 2) for en kontinuerlig infusjon med den konstante has-tighet 0,1 ml/min salinoppløsning inn i urinblæren. Intra-luminaltrykksignalet under infusjonen ble kontinuerlig registrert på en polygraf (Battaglia Rangoni KO 380 med ADCl/T-forsterker).
To urodynamiske parametere ble bedømt: blærevolumkapasite-ten (BVC) og miksjonstrykket (MP). BVC (i ml) defineres som det minste infuserte volum hvoretter det finner sted en de-trusorkontraksjon (etterfulgt av miksjon). MP (i mmHg) defineres som det maksimale intravesikale trykk som induseres ved kontraksjonen av detrusor under miksjonen. Basale BVC-og MP-verdier ble beregnet som den midlere verdi av de første to registrerte cystometrogrammer. Ved dette stadium av assayet ble infusjonen avbrutt, og testforbindelsene ble administrert. Femten minutter etter den intravenøse administrasjon ble to ytterligere cystometrogrammer registrert i hvert dyr, og den midlere verdi av de to cystometrografiske parametere ble beregnet. Den statistiske signifikans av forskjellene i de urodynamiske parameterverdier ble be-dømt med Student<1>s t-test for parret data.
B. Resultater
Virkningene av forskjellige doser av de testede forbindelser vises i tabell 2. Forbindelse A virket på lignende måte som flavoksat ved å øke BVC. Ingen av disse forbindelser forstyrret blærekontraktiliteten, siden det ikke ble observert noen konsekvente endringer av MP. Der9imot nedsatte oksybutynin klart og doseavhengig MP-verdien uten virkninger på BVC. Forbindelsen fra eksempel 1 var mer potent enn forbindelse A og flavoksat; en signifikant økning av BVC ble observert etter i.v.-administrasjonen av 0,3 mg/kg av forbindelsen fra eksempel 2 sammenlignet med kravet på administrasjon av 1,0 mg/kg flavoksat eller forbindelse A. Forbindelsen fra eksempel 1 induserte en svak, men signifikant, nedsatt MP-verdi. Denne virkning var imidlertid ikke doseavhengig, og var betydelig lavere enn hva som ble indusert av oksybutynin.
Eksempel 32
Radioreceptorbinding til 5- HTia og andre forskjellige neu-rotransmitter- bindingsstillinger
A. Metoder
Rekombinante humane 5HT1A- receptorer
Genomisk klon G-21 som koder for human 5-HTiA-serotonergisk receptor, transfiseres stabilt i en human cellelinje (HeLa). HeLa-cellene ble dyrket som monosjikt i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM), supplementert med 10% føtalt kalveserum og gentamicin (100 mg/ml), 5% CO2 ved 37°C. Cellene ble løsnet fra dyrkekolben ved 95% sammen-stimling med en celleskraper, og ble spaltet i iskald 5 mM Tris og 5 mM EDTA-buffer (pH 7,4). Homogenatene ble sentrifugert ved 40.000 x g x 20 minutter, og pelletene ble resuspendert i et lite volum iskald 5 mM Tris og 5 mM EDTA-buffer (pH 7,4) og umiddelbart frosset ned og lagret ved -70°C inntil bruk. På dagen for eksperimentet ble cel-lemembranene resuspendert i bindingsbuffer: 50 mM Tris HC1 (pH 7,4), 2,5 mM MgCl2, 10 \ iH pargilin (Fargin et al., Nature 335, 358-360, 1988). Membranene ble inkubert i et endelig volum på 1 ml i 30 minutter ved 30°C med 0,2-1 nM [<3>H]8-OH-DPAT i fravær eller nærvær av konkurrerende legemidler. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10 uM 5-HT. Inkubasjonen ble stoppet ved tilsetning av iskald Tris-HCl-buffer og rask filtrering gjennom 0,2% poly-etylenimid-forhåndsbehandlet Whatman GF/B eller Schleicher & Scuell GF52-filtere.
Native 5- HT2A~ serotonergiske receptorer og cc2- adrenocep-torer ( fra dyrevev)
Bindingsstudier på native <X2-adrenergiske receptorer (Diop L. et al., J. Neurochem. 4JL, 710-715, 1983) og 5-HT2A-serotonergiske receptorer (Craig A. og Kenneth J., Life Sei.
38, 117-127, 1986) ble utført i membraner av rotte-cerebral cortex. Hannlige Sprague-Dawley-rotter (200-300 g, SD Har-lan/Nossan, Italia) ble drept ved cervikal dyslokasjon, og cerebrale cortexer ble skåret ut og umiddelbart frosset ned i flytende nitrogen og lagret ved -70°C inntil bruk. Vev ble homogenisert (2 x 20 sekunder) i 50 volumdeler kald 50 mM Tris-HCl-buffer pH 7,4 ved bruk av en Polytron-homogeni-sator (hastighetstrinn 7). Homogenatene ble sentrifugert ved 49.000 x g i 10 minutter, resuspendert i 50 volumdeler av den samme buffer, inkubert ved 37°C i 15 minutter og sentrifugert og resuspendert to ganger til. De endelige pelleter ble suspendert i 100 volumdeler 50 mM Tris-HCl-buffer pH 7,4 som inneholdt 10 |iM pargilin og 0,1% askor-binsyre (<x2-adrenergiske receptorer) eller i 100 volumdeler 50 mM Tris-HCl-buf f er pH 7,7 (5-HT2A-serotonergiske receptorer) . Membranene ble inkubert i et endelig volum på 1 ml i 30 minutter ved 25°C med 0,5-1,5 nM [<3>H]rauwolscine (a2-adrenergiske receptorer) eller i 20 minutter ved 37°C med 0,7-1,3 nM [3H] ketanserin (5-HT2A-receptorer) , i fravær eller nærvær av konkurrerende legemidler. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10 uM fentolamin (a2-adrenergiske receptorer) eller 2 uM ketanserin (5-HT2A-se-rotoninergiske receptorer). Inkubasjonen ble stanset ved tilsetning av iskald 50 mM Tris-HCl-buffer og rask filtrering gjennom 0,2% polyetylenimin-forhåndsbehandlede Whatman GF/B- eller Schleicher & Schuell GF52-filtere. Filtrene ble deretter vasket med iskald buffer, og radioaktiviteten som var igjen på filtrene, ble telt ved væskescintillasjons-spektrometri.
B. Resultater
Inhiberingen av den spesifikke binding av radioligandene ved hjelp av de testede legemidler ble analysert for å be-regne IC50-verdien ved bruk av det ikke-lineære kurve-til-pasningsprogram Allfit (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102, 1978). IC50-verdien ble omdannet til en affinitetskonstant (Ki) ved hjelp av ligningen til Cheng & Prusoff (Cheng, Y.C., Prosoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Resultatene som vises i tabell 3A, demonstrerer at forbindelse A og forbindelsen fra eksempel 1 begge to har en meget høy affinitet for 5-HTiA-receptorer, men deres bin-dingsprofil er forskjellig. Forbindelsen fra eksempel 1 var meget mer selektiv enn forbindelse A for 5-HTiA-receptor sammenlignet med 5-HT2A- og a,2-adrenoceptorene. Alle de andre forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble testet (tabell 3B), hadde en høy affinitet for 5-HT1A-receptor.
Måling av pre- og post- synaptisk 5- HTlft- receptorantagonist-aktivitet
A. Metoder
Antagonisme av hypothermia indusert med 8- OH- DPAT i mus
( pre- synaptisk antagonisme)
Den antagonistiske virkning av 5-HTiR-receptorantagonister ifølge oppfinnelsen på hypothermia som ble indusert med 8-OH-DPAT, ble bedømt ved fremgangsmåten som beskrives av Moser (Moser, Eur. J. Pharmacol., 193: 165, 1991), med mindre modifikasjoner som skal beskrives i det følgende. Hannlige CD-l-mus (28-38 g) som ble erholdt fra Charles River (Italia), ble huset i et klimaregulert rom (temperatur 22 2°C; fuktighet 55 ± 15%) og holdt i en 12 timers lys-/mørkesyklus med fri tilgang til mat og vann. På dagen for eksperimentet ble musene plassert hver for seg i gjennomsiktige plastbokser under like omgivelsesbetingelser. Kroppstemperaturen ble målt ved innføyning av en temperaturprobe (Termist TM-S, LSI) i 2 cm dybde i rektum. Rektaltemperaturen ble målt umiddelbart før en intravenøs injeksjon av testforbindelsen. Alle dyrene mottok deretter 8-OH-DPAT (0,5 mg/kg s.c), og deres temperatur ble målt 30 minutter senere. For hvert dyr ble temperaturforandrningen beregnet i forhold til verdien før behandlingen, og den midlere verdi ble deretter beregnet for hver behandlingsgruppe. En lineær regresjonsligning ble brukt for å bedømme ID50-verdiene, definert som den dose av antagonist som er nødvendig for å blokkere 50% av den hypothermiske virkning som induseres med 0,5 mg/kg 8-OH-DPAT administrert subkutant.
Inhiber ing av forlabbtråkking som induseres av 8- OH- DPAT i rotter ( post- synaptisk antagonisme)
Den inhibitoriske virkning av 5-HTifl-receptorantagonister på forlabbtråkkingen som induseres i rotter ved subkutan injeksjon av 8-OH-DPAT, ble bedømt i henhold til metoden som beskrives av Tricklebank (Tricklebank et al., Eur. J. Pharmacol. 117: 15, 1985), med mindre modifikasjoner som skal beskrives i det følgende.
Hannlige Sprague-Dawley-rotter (150-175 g) som ble erholdt fra Charles River (Italia), ble huset i et klimaregulert rom og holdt i en 12 timers lys-/mørkesyklus med fri tilgang til mat og vann. På dagen for eksperimentet ble rottene plassert hver for seg i gjennomsiktige plastbokser. Rottene ble behandlet med reserpin, 1 mg/kg s.c, 18-24 timer før testen for å tømme de intracellulære lågere av noradrenalin. For en bedømmelse av den antagonistiske virkning ble forbindelsene administrert i.v. 16 minutter for 8-OH-DPAT (1 mg/kg s.c). Observasjonssesjoner med 30 sekunders varighet startet 3 minutter etter behandlingen med agonisten, og ble gjentatt hvert 3. minutt under et 15 minutters tidsrom. Opptreden av forlabbtråkkesymptomet som induseres av en postsynaptisk stimulasjon av 5-HTiA-recep-torene, ble bemerket, og dets intensitet ble vurdert ved bruk av en intensitetsskala hvor 0 = fraværende, 1 = tvil-som, 2 = nærværende og 3 = intens. Beteendemessige poeng-tall for hver behandlede rotte ble akkumulert over tidsrom-met (5 observasjonsperioder) og uttrykt som den midlere verdi for 8-10 rotter. En lineær regresjonsligning ble brukt for å bedømme ID5o-verdiene, definert som den dose av antagonist som er nødvendig for å blokkere 50% av forlabbtråkkingsintensiteten som induseres med 1 mg/kg 8-OH-DPAT administrert subkutant.
B. Resultater
Resultatene vises i tabell 4. Disse resultater viser at
forbindelsen fra eksempel 1 oppviser en signifikant pre-synaptisk og post-synaptisk 5-HTiA-receptorantagonist-aktivitet. Forbindelse A derimot viste seg å være minst 10 ganger mindre aktiv enn forbindelsen fra eksempel 1, i begge modeller.

Claims (11)

1. Forbindelse karakterisert ved den generelle formel I: hvor R representerer C3-C7-cykloalkylkarbonyl, Ci-C6_alkyl eller fenylsubstituert cykloalkylkarbonyl eller monocyklisk heteroaryl-karbonylgruppe hvor heteroarylgruppen er valgt fra furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller tiazo-lyi. Ri representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, R2 representerer et halogenatom eller Ci-Ce-alkoksy, fenoksy, nitro, cyano, acetyl, amino, Ci-Ce-acylamino, metylsulfonylamino, Ci-Cs-alkoksykarbonyl, karbamoyl, Ci-C6-alkylkarbamoyl, di-(Ci-C6-alkyl)-karbamoyl, C3-C7 cykloalkanoylkarbamoyl, trifluormetyl eller polyfluor-(Ci-Ce-alkoksy)gruppe, og B representerer en fenyl-, indolyl-, kinolyl- eller benzyl-gruppe som hver kan være usubstituert eller substituert med Ci-C6-alkoksy, halogen, nitro, amino, Ci-C6-acylamino, di-Ci-Cg-acylamino, Ci-Cg-acyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretyl, hydroksy, acetoksy, etylkarbamoyloksy eller cyano, med det forbehold at når B representerer en alkoksysubsti-tuert fenylgruppe, så må acylgruppen være i posisjon 2 i fenylringen; eller en enantiomer, et N-oksid, et hydrat eller et farma-søytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at B representerer en 2-metoksyfenyl-, 2,5-diklorbenzyl- eller 4-indolylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at R2 representerer et jodatom eller en metoksy-, fenoksy-, nitro-, cyano-, acetyl-, amino-, acetamido-, metoksykarbamoyl-, karbamoyl-, etylkarbamoyl-, dimetylkarbamoyl-, cykloheksylkarbonylkarbamoyl-, trifluormetyl-, trifluormetoksy- eller 2,2,2-trifluoretoksygruppe.
4. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at R representerer en cykloheksylkarbonyl-, 1-metylcykloheksylkarbonyl-, 1-fenylcykloheksylkarbonyl-, 3-furylkarbonyl-, 3-tienylkarbonyl-, 4-pyridylkarbonyl-, 3-pyridylkarbonyl- eller 2-pyrazinylkarbonylgruppe.
5. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at Ri representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe.
6. Forbindelse karakterisert ved at den er: 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-trifluormetoksyfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-ami- noetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-fenoksyfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-jodfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4-(2- metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksankarbonyl-2-aminoetyl]-4- (4-indolyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4- (2,5-diklorbenzyl)piperazin, 1-[N-(2-cykloheksylkarbonylaminokarbonylfenyl)-N-cyklohek sylkarbonyl-2-aminoetyl]- 4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-metoksykarbonylfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-ami- noetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-dimetylkarbamoylfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-ami- noetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin 1-[N-(2-metoksyfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-etylkarbamoylfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-amino- etyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-trifluormetylfenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-amino- etyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-aminofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-acetylaminofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoe- tyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin-N<1->oksid, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin-N<4->oksid, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyf enyl) piperazin-N1, N4-dioksid, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(3-furylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-(2- metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(2-furylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-(2- metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(2-tienylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-(2- metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(3-tienylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4-(2- metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(4-pyridylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(3-pyridylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(2-pyrazinylkarbonyl)-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(1-metylcykloheksylkarbonyl)-2-amino- etyl] -4- (2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-(1-fenylcykloheksylkarbonyl)-2-amino- etyl] -4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-N-cykloheksylkarbonyl- 2-aminoetyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin, 1-[N-(2-cyanofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-2-aminoetyl]-4- (2-metoksyfenyl)piperazin eller 1-[N-(2-nitrofenyl)-N-cykloheksylkarbonyl-l-amino-2-pro- pyl]-4-(2-metoksyfenyl)piperazin; eller en enantiomer, et N-oksid, et hydrat eller et farma-søytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
7. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge et av de forutgående krav blandet med en farmasøytisk akseptabel tynner eller bærer.
8. Anvendelse av en forbindelse som har den generelle formel I: hvor R representerer C3-C7-cykloalkylkarbonyl, Ci-C6-alkyl eller fenylsubstituert cykloalkylkarbonyl eller monocyklisk heteroaryl-karbonylgruppe hvor heteroarylgruppen er valgt fra furyl, tienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller tiazolyl, Ri representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe, R2 representerer et halogenatom eller Ci-C6-alkoksy, fenoksy, nitro, cyano, acetyl, amino, Ci-C6-acylamino, metylsulfonylamino, Ci-C6-alkoksykarbonyl, karbamoyl, C1-C6-alkylkarbamoyl, di-(Ci-Ce-alkyl)-karbamoyl, C3-C7 cykloalkanoylkarbamoyl, trifluormetyl eller polyfluor-(Ci-C6-alkoksy)gruppe, og B representerer en fenyl-, indolyl-, kinolyl- eller benzyl-gruppe som hver kan være usubstituert eller substituert med Ci-C6-alkoksy, halogen, nitro, amino, Ci-C6-acylamino, di-Ci-C6-acylamino, Ci-C6-acyl, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretyl, hydroksy, acetoksy, etylkarbamoyloksy eller cyano, med det forbehold at når B representerer en alkoksysubsti-tuert fenylgruppe, så må acylgruppen være i posisjon 2 i fenylringen; eller av en enantiomer, et N-oksid, et hydrat eller et far-masøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for fremstilling av et legemiddel for behandling av neuromuskulær dysfunksjon i de lavere urinveier i et pattedyr.
9. Anvendelse i henhold til krav 8 eller krav 9 for fremstilling av et legemiddel som inneholder en farmasøytisk akseptabel tynner eller bærer.
10. Anvendelse i henhold til et av kravene 8-10 for fremstilling av et legemiddel i en form som er egnet for oral administrasjon.
11. Anvendelse ifølge krav 11 for fremstilling av et legemiddel som inneholder fra 50 til 400 mg av forbindelsen i enhetsdoseform.
NO20000521A 1997-08-01 2000-02-01 1-(N-fenylaminoalkyl)-piperazin derivater substituert i posisjon 2 på fenylringen, samt anvendelse derav ved fremstilling av et legemiddelfor behandling av nevromuskul¶r dysfunksjon i lavere urinveier i et pattedyr NO315232B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI001864A IT1293807B1 (it) 1997-08-01 1997-08-01 Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
PCT/EP1998/004804 WO1999006384A1 (en) 1997-08-01 1998-07-31 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000521L NO20000521L (no) 2000-02-01
NO20000521D0 NO20000521D0 (no) 2000-02-01
NO315232B1 true NO315232B1 (no) 2003-08-04

Family

ID=11377708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000521A NO315232B1 (no) 1997-08-01 2000-02-01 1-(N-fenylaminoalkyl)-piperazin derivater substituert i posisjon 2 på fenylringen, samt anvendelse derav ved fremstilling av et legemiddelfor behandling av nevromuskul¶r dysfunksjon i lavere urinveier i et pattedyr

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6071920A (no)
EP (1) EP1000047B1 (no)
JP (1) JP2001512112A (no)
KR (1) KR20010022509A (no)
CN (1) CN1127493C (no)
AT (1) ATE256671T1 (no)
AU (1) AU737456B2 (no)
BR (1) BR9811482A (no)
CA (1) CA2297095A1 (no)
DE (1) DE69820632D1 (no)
HU (1) HUP0004926A3 (no)
IL (1) IL134089A0 (no)
IT (1) IT1293807B1 (no)
NO (1) NO315232B1 (no)
NZ (1) NZ502804A (no)
PL (1) PL338352A1 (no)
RU (1) RU2199533C2 (no)
WO (1) WO1999006384A1 (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020193383A1 (en) * 1997-08-01 2002-12-19 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Comoany 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6399614B1 (en) * 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
WO1999006353A1 (fr) 1997-08-04 1999-02-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives aryloxyaniline
UA62015C2 (en) * 1998-12-28 2003-12-15 Pfizer Prod Inc Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants)
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
IT1313581B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Recordati Chem Pharm Derivati tienopirancarbossamidici.
IT1314192B1 (it) * 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
KR100333500B1 (ko) * 2000-01-19 2002-04-25 박호군 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법
TW200400035A (en) 2002-03-28 2004-01-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2002251409A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-20 Ranbaxy Laboratories Limited Carboximide derivatives as useful uro-selective alpha-1a adrenoceptor blockers
AU2003235442A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Sepracor, Inc. 3-aza- and 1,4-diaza-bicyclo(4.3.0)nonanes, and methods of use thereof
US20040072839A1 (en) * 2002-06-14 2004-04-15 Amedeo Leonardi 1-Phenylalkylpiperazines
US20040058962A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-25 Amedeo Leonardi Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
US20040215284A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-28 Recordati S.A. Treatment of neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract with selective mGlu5 antagonists
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
EP1847535A4 (en) * 2005-02-04 2011-03-09 Eisai R&D Man Co Ltd 1- (piperidin-4-yl) -1H-indole derivatives
CN101175751B (zh) * 2005-05-11 2011-03-23 卫材R&D管理有限公司 具有哌啶环的吲哚衍生物的晶体和其制备方法
JP4932717B2 (ja) * 2005-05-11 2012-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
AU2006244914A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. Crystal of indole derivative having piperidine ring and process for production thereof
JPWO2006121104A1 (ja) * 2005-05-11 2008-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法
AU2006244916B2 (en) 2005-05-11 2011-04-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for producing indole derivative having piperidine ring
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
JP5165586B2 (ja) * 2005-12-28 2013-03-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の処置のためのＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとしての、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−カルボキサミド誘導体および関連化合物
CN103360342B (zh) * 2012-04-09 2015-12-16 江苏恩华药业股份有限公司 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用
CN113402467B (zh) * 2021-06-18 2022-05-13 山东汇海医药化工有限公司 一种氟班色林的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US4017624A (en) * 1973-02-05 1977-04-12 Sumitomo Chemical Company, Limited N-(ω-Amino)alkylaniline derivatives
JPS49101383A (no) * 1973-02-05 1974-09-25
US5008267A (en) * 1988-10-29 1991-04-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same
JPH0413669A (ja) * 1990-04-27 1992-01-17 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤
JP2767321B2 (ja) * 1991-07-19 1998-06-18 ゼリア新薬工業株式会社 ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5688795A (en) * 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010022509A (ko) 2001-03-15
RU2199533C2 (ru) 2003-02-27
EP1000047B1 (en) 2003-12-17
HUP0004926A3 (en) 2002-01-28
CN1127493C (zh) 2003-11-12
AU9157898A (en) 1999-02-22
NO20000521L (no) 2000-02-01
NO20000521D0 (no) 2000-02-01
HUP0004926A2 (hu) 2001-11-28
ATE256671T1 (de) 2004-01-15
WO1999006384A1 (en) 1999-02-11
PL338352A1 (en) 2000-10-23
CN1265654A (zh) 2000-09-06
US6071920A (en) 2000-06-06
IL134089A0 (en) 2001-04-30
ITMI971864A1 (it) 1999-02-01
CA2297095A1 (en) 1999-02-11
BR9811482A (pt) 2002-01-22
IT1293807B1 (it) 1999-03-10
EP1000047A1 (en) 2000-05-17
JP2001512112A (ja) 2001-08-21
DE69820632D1 (de) 2004-01-29
AU737456B2 (en) 2001-08-23
NZ502804A (en) 2001-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1000047B1 (en) 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US9284295B2 (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
CA1241652A (en) Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
AU2012361344A1 (en) Novel arylalkene derivatives and use thereof as selective estrogen receptor modulators
KR20020038944A (ko) 아이속사졸카르복사미드 유도체
WO1999006382A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
EP1000046B1 (en) Piperazine derivatives active on the lower urinary tract
CA2299286A1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
US6399614B1 (en) 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US20020193383A1 (en) 1-(N-phenylalkylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
BG63336B1 (bg) Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им
US6271234B1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
MXPA00000943A (en) 1-(n-phenylaminoalkyl)-piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
US20040072839A1 (en) 1-Phenylalkylpiperazines
PL198700B1 (pl) Związki tienopiranokarboksyamidowe oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
WO2003106421A2 (en) Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
US20040058962A1 (en) Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
EP1222183B1 (en) Benzopyran derivatives
US20230265055A1 (en) Stat inihibitory compounds and compositions
AU2009204155A1 (en) (E)-N-{3- [1-(8-Fluoro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo [a,d] cyclohepten-5ylidene)-propyl]-phenyl }-methynsulfon amide as glucocorticoid receptor modulator for the treatment of rheumatoid
ITMI971863A1 (it) Ammidoalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees