NO313637B1 - Crambescidinforbindelser, farmasöytisk sammensetning og anvendelse derav - Google Patents
Crambescidinforbindelser, farmasöytisk sammensetning og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO313637B1 NO313637B1 NO19995015A NO995015A NO313637B1 NO 313637 B1 NO313637 B1 NO 313637B1 NO 19995015 A NO19995015 A NO 19995015A NO 995015 A NO995015 A NO 995015A NO 313637 B1 NO313637 B1 NO 313637B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crambescidin
- compounds
- fabms
- nmr
- crambescidins
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 7
- -1 N-(3-aminopropyl)-N-(4-amino-2-chlorobutyl)amino Chemical group 0.000 claims description 10
- QTJDIRBCSNGXHV-AIPHRTNUSA-N crambescidin 657 Chemical compound [Cl-].C1CC=C[C@H](CC)O[C@@]11NC(N[C@]2(O[C@H](C)CCC2)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)[C@H]2CC3)=[N+]2[C@@H]3C1 QTJDIRBCSNGXHV-AIPHRTNUSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- GDECEASHMSFVQR-GYZMTDKTSA-N ptilomycalin a Chemical compound [Cl-].O1[C@@H](CC)CCCC[C@]11NC(N[C@]2(O[C@H](C)CCC2)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CCCCN)[C@H]2CC3)=[N+]2[C@@H]3C1 GDECEASHMSFVQR-GYZMTDKTSA-N 0.000 description 16
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N chembl499423 Chemical compound O1[C@@H](CC)CCCC[C@]11NC(N23)=N[C@]4(O[C@H](C)CCC4)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@@]3(O)CC[C@H]2C1 DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N 0.000 description 13
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical group NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001360 collision-induced dissociation Methods 0.000 description 10
- PAPSGILQWHEGEX-UHFFFAOYSA-N ptilomycalin A Natural products CCC1OC2(CCC=C1)CC3CCC4C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CCCCN)C5(CCCCO5)N=C(N2)N34 PAPSGILQWHEGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N Crambescidin 816 Natural products C1CC=CC(CC)OC11NC(N23)=NC4(OC(C)CCC4)C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CC(O)CCN)C3(O)CCC2C1 DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- QTJDIRBCSNGXHV-XVDWJLGQSA-N 13,14,15-isocrambescidin 657 Chemical compound [Cl-].C1CC=C[C@H](CC)O[C@@]11NC(N[C@@]2(O[C@H](C)CCC2)[C@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)[C@@H]2CC3)=[N+]2[C@@H]3C1 QTJDIRBCSNGXHV-XVDWJLGQSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 3
- 238000001052 heteronuclear multiple bond coherence spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PPZWAJHYVRKUKB-UHFFFAOYSA-N 13,14,15-Isocrambescidin 800 Natural products C1CC=CC(CC)OC11NC(N23)=NC4(OC(C)CCC4)C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CC(O)CCN)C3CCC2C1 PPZWAJHYVRKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQZDNVGBIJEYOB-LMKAQSTPSA-N 13,14,15-isocrambescidin 800 Chemical compound Cl.Cl.[Cl-].C1CC=C[C@H](CC)O[C@@]11NC(N[C@@]2(O[C@H](C)CCC2)[C@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@@H]2CC3)=[N+]2[C@@H]3C1 MQZDNVGBIJEYOB-LMKAQSTPSA-N 0.000 description 2
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000220256 Crambe crambe Species 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000459106 Batzella Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 235000003901 Crambe Nutrition 0.000 description 1
- 241000220246 Crambe <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000615885 Hemimycale Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 1
- 241001431941 Ptilocaulis spiculifer Species 0.000 description 1
- 241000223253 Rhodotorula glutinis Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002802 antimicrobial activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- PPZWAJHYVRKUKB-BPXWMNIUSA-N crambescidin 800 Chemical compound C1CC=C[C@H](CC)O[C@@]11NC(N23)=N[C@]4(O[C@H](C)CCC4)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@H]3CC[C@H]2C1 PPZWAJHYVRKUKB-BPXWMNIUSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011930 enantioselective total synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- AKNIVKFHPQYKPF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-aminopropylamino)butyl]hydroxylamine Chemical compound NCCCNCCCCNO AKNIVKFHPQYKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012585 nuclear overhauser effect spectroscopy experiment Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012582 total correlation spectroscopy experiment Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Ved screeningen av nye bioaktive midler fra marine svamper, har en ny gruppe av po-tente cytotoksiske og antivirale forbindelser, crambescidiner (1-5)M fra svampen Crambe crambe og ptilomycalin A (6) fra svampen Ptilocaulis spiculifer og en Hemimycale sp., 5' 1 som utviser komplekse pentacykliske guanidiner koblet til en lineær co-hydroksyfettsyre til en hydroksyspermidin eller spermidinenhet, blitt beskrevet. Omfat-tende NMR-studier har vist at den relative stereokjemien til pentacykliske guanidindeler av crambescidiner (1-4) og ptilomycalin A (6) er identisk, mens oksydativ degradering av crambescidin 816 (1) og enantioselektiv total syntese av ptilomycalin A (6) har strengt etablert deres identisk absolutte konfigurasjon i de sentrale guanidindelene.
Nylig ble det funnet samforekomst av crambescidiner og ptilomycalin A i svampen Bat-zella sp.<9>. Vesentlige cytotoksiske, antivirale og antifungale aktiviteter har blitt beskrevet for crambezcidiner<1>"<4>, og crambescidin 816 har vist seg å være en potent kalsiumka-nalblokkerer.<4>
For å erverve vesentlige kvanta av crambescidin 816 (1) for prekliniske og kliniske ut-prøvinger, ble tre Crambe crambe- piøvev utsatt for en isolasjonsprosedyre som er lik den som er beskrevet tidligere (se eksperimentdelen). 1 " 2 Totalt ble 1,48 g crambescidin 816 (1) sammen med de kjente crambescidiner (2-5), ptilomycalin A (6) og seks nylig oppdagede crambescidinforbindelser (7-12) isolert ved FABMS-guidet isolering.
Strukturene og bioaktivitetene til de nye crambescidinene (7-12) er innholdet i foreliggende oppfinnelse. Den klorerte spermidinenheten fra crambescidinene 834 (7) og 818 (8) er fra en naturlig kilde. Strukturene til crambescidiner er som følger: Crambescidin 834 (7) ble tildelt den molekylære formelen C45H79N6O6CI ved høy-resolusjons rask atombombardement-massespektrometri (HRFABMS) data [ m/ z 835.5821 (M+H, A 0,7 mmu)]. Tilstedeværelse av en klor og en fri hydroksylgruppe var åpenbar, siden fragmentioner for tap av hydroklorid (M+H-HCL, 799.6075, A -1,4 mmu) og vann (M+H-HCL-H20, 781.5984, A -2,9 mmu) ble observert i FABMS og FABMS/kollisjonindusert dissosiasjon (CID)/MS-spektra på 7.
Strukturen til hydroksylpentacyklisk guanidindel fra 7 ble betegnet å være den samme som den fra 1 basert på FABMS og NMR-data. Fragmentionene ved m/ z 420.374, 358, 264 og 246, som er karakteristisk for hydroksylpentacyklisk guanidindelen i crambescidiner (1-4),<1> ble observert i FABMS og FABMS/ClD/MS-spektra på 7. Posisjonen til hydroksylgruppen i den pentacykliske guanidinenheten ble betegnet med COSY, HMQC og HMBC NMR-ekspeirmenter, var nesten identisk til den i crambescidiner (1-4), som antyder at posisjonen til hydroksylgruppen og stereokjemien til den hydroksylpentacykliske guanidindelen er den samme i alle disse crambescidinene.
Fragmentionene på sidekjeden fra C-23 til -45 ble observert som intense topper ved m/ z 398.3729 (C23H48N3O2, A 1,8 mmu) og 380.3636 (C23H46N3O A 0,5 mmu) i FABMS og FABMS/CID/MS av 7, de er fraværende i spektrumet til de andre klorerte crambescidiner. En polymetylenkjede fra C-23 til -37 ble indikert ved NMR, og spesielt med FABMS/CID/MS-data, som tilveiebragte en nesten ubrutt serie av fragmentioner fra kuttingen ved suksessive metylengrupper, fra m/ z 380 til 198.1616 (C10H48N3O, A - 1,0 mmu). Esterbindingen mellom sidekjeden og den pentacykliske guanidinenheten, indikert ved fragmentionet ved m/ z 614.4549 (C36H60N3O5, A -1,6 mmu), ble bekreftet ved de langtrekkende korrelasjonene mellom karboksylkarbonet ved 8 168.12 (C-22) og protoner ved 5 3,48 (s, H-14) og 4,16 (t, H2-23) i HMBC-spektrumet til 7. To isolerte spinnsystemer (fra H-39b til H2-41 og fra H-42a, -42b til H2-45) og posisjonen til klor i den klorerte spermidinenheten, ble identifisert fra COSY og HMQC-data. De to spinn-systemene ble forbundet med hverandre med langtrekkende C-H-korrelasjoner, mellom C-42 (5 57.839 og H-39b (53,62) og mellom C-39 (547,19) og H-42a, -42b (53,36, 3,62) observert i HMBC-spektrumet. Dessuten ble amidbindingen i 7 etablert ved observasjo-nen av korrelasjonene mellom det andre karboksylkarbonet ved 5165.49 (C-38) og pro-tonene ved 6 3,36 (H-42a), 2,49 (H-37a) og 2,76 (H-37b) i HMBC-spektrumet.
Crambescidin 818 (8) gitt den molekylære formelen C45H79N6O5CI ved HRFABMS (M+H, 819.5889, A -1,0 mmu), har ett oksygen (hydroksylgruppe) mindre enn crambescidin 834 (7). FABMS og FABMS/CID/MS-spektrum fra 8 viser fragmentionet ved m/ z 783.6145 (A -3,3 mmu) korresponderende til M+H-HCL, som identifiserer tilstedeværelsen av et klor. På samme tid indikerte tilstedeværelsen av m/ z 404 og 358 og fraværet av m/ z 420, 374, 264 og 246 at crambescidin 818 (8) har den samme pentacykliske guanidindelen som den fra crambescidin 800 (4), som ble bekreftet ved sammenligning av <*>H og <13>C-data av 8 med de fra 4.1!H og <13>C NMR kjemisk skift av den klorerte spermidinenheten gitt ved COS Y-data i 8, var nesten identisk til de i 7 som indikerer at posisjonen og stereokjemien til kloret i crambescidiner 818 og 834 er den samme.
Crambescidin 673 (9) ble gitt den molekylære formelen C38H63N3O7 ved HRFABMS-data (M+H, 674.4734, A 1,0 mmu). FABMS og FABMS/CID/MS-spektrum av 9 visste de karakteristiske toppene for den hydroksylpentacykliske guanidinenheten i crambescidiner ved m/ z 420, 358.264 og 246, og en nesten uavbrutt serie av homologe fragmentioner fra kutting ved suksessive metylengrupper fra m/ z 628 til 420, som antyder at crambescidin 673 (9) har en karboksylsyreterminal som mangler en spermidinenhet. Denne foreslåtte strukturen ble fullstendig støttet opp om av <!>H og <13>C NMR-data for 10 og 9, som antydet at crambescidin 687 (10) er metylesteren til crambescidin 673 (9). Metoksylgruppen ble observert ved 8h 3,65 og 5C 51,44 i NMR-spektra for 10. C-38-signalet (6 174.39) i 10 var forskjøvet "upfield" sammenlignet med det korresponderende signalet (6 181.60) i 9.
Crambescidin 687 (10) (HRFABMS, 688.4907, M+H; A -0,6 mmu for C38H66N307 ved HRFABMS-data (M+H, 674.4734, A 1,0 mmu). FABMS og FABMS/CID/MS-speikt-rum av 9 viser de karakteristiske toppene for den hydroksylpentacykliske guanidinenheten i crambescidiner ved m/ z 420, 358, 264 og 246 og en nesten ubrutt serie av homologe fragmentioner fra kutting ved suksessive metylengrupper fra m/ z 628 til 420, som antyder at crambescidin 763 (9) har en karboksylsyreterminal som mangler en spermidinenhet. Denne antatte strukturen ble fullstendig understøttet ved <!>H og <13>C NMR-data (se tabellene 1 og 2) som ble bestemt ved hjelp av COSY-dataene. Karboksylkarbonyl-signalet ble observert ved 5 181.60.
Crambescidin 687 (10) (HRFABMS, 688.4907, M+H; A -0,6 mmu for C39H66N3O7), forskjellig fra 9 ved en CH2-gruppe, viste lik FABMS og FABMS/CID/MS-fragmentioner til de i 9. Sammenligning av 'H og <13>C NMR-data for 10 og 9, indikerte at crambescidin 687 (10) er metylesteren av crambescidin 687 (10) er metylesteren av crambescidin 673 (9). Metoksylgruppen ble observert ved 5h 3,65 og 5c 51.44 i NMR-spektra for 10. C-38 signalet (6 174.39) i 10 ble forflyttet "upfield" sammenlignet med det korresponderende signalet (6 181.60) i 9.
Crambescidin 657 (11) ble gitt molekylformelen C38H66N3O7, som er forskjellig fra 9 ved en CH38h63N306 ved HRFABMS (M+H, 658.4797, A -0,2 mmu), som er forskjellig fra 9 ved en oksygen (hydroksygruppe). FABMS og FABMS/CID/MS-spektrumet for 11 viste fragmentioner ved m/ z 404 og 358, og en nesten ubrutt serie av fragmentioner fra kuttingen ved suksessive metylengrupper fra m/ z 612 til 404, som indikerer fraværet av et oksygen i C-13 i den pentacykliske guanidindelen, som bekreftet ved 1H og <13>C NMR-data i tabellene 1 og 2.
13,14,15-isocrambescidin 657 (12) ble gitt den identiske molekylære formelen C38H63N3O6 til den fra 11 ved HRFABMS-data { m/ z 658.4790, M+H, A 0,5 mmu). FABMS og FABMS/CrD/MS-spektraldata for 12 var også identisk til de for 11. Imidlertid ble kromatografiske egenskaper og NMR-mønstrene for 11 og 12 like, men kunne tydelig skjelnes fra hverandre, hvilket indikerer at de er isomerer av hverandre. 'H og <13>C NMR kjemiske skift og koblingskonstanter i den pentacykliske guanidinenheten i 12, bestemt ved COSY og TOCSY-eksperimenter, var svært like de i 5,<2> som antyder at stereokjemien for den pentacykliske guanidindelen i 12 ble ytterligere påvist ved NOESY-eksperimentet, hvori NOE mellom H-10 og CH3-1 og mellom H-14 og H-13, H-19, ble observert, mens NOE mellom H-10 og H-13 var fraværende.<1>'<2>
Crambescidin 9,11 eller 12 har en sur karboksylsyreterminal og en sterk basisk penta-cyklisk guanidindel.<6> Derfor forekommer de som den indre saltformen. To "down-field"-utbyttbare protoner korrelerte med H-9b og H-14 respektivt ved COSY-eksperimentet, ble observert i 'H NMR-spektrumet (i CDCI3) fra 7, 8 eller 10, som indikerer at den pentacykliske guanidindelen fra disse crambescidinene er i saltformen. Egenskapen til motionet er ikke bestemt, men denne er antagelig Cl"<1> fordi flere isole-ringstrinn involverte kontakt med NaCl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører vesentlig rene crambescidinforbindelser med formel (I) eller (II):
og kjennegnet ved at i formel (I)
R er hydroksyd og X er N-(3-aminopropyl)-N-(4-amino-2-klorbutyl)amino (crambescidin 834);
R er hydrogen og X er N-(aminopropyl)-N-(4-amino-2-klorbutyl)amino (crambescidin 818);
R er hydroksyl og X er O" (crambescidin 673);
R er hydroksyl og X er metoksy (crambescidin 687);
R er hydrogen og X er O" (crambescidin 657); eller
R er hydrogen og X er metoksy (metyl-crambescidin 657).
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk veterinærsarnmensetning kjennetegnet ved at den omfatter en effektiv antitumormengde av hvilken som helst av de vesentlig rene crambescidinforbindelsene som tidligere nevnt, og en farmasøytisk akseptabel bærer, diluent eller eksipient.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en pasient som lider av en mammalsk tumor av en hvilken som helst av de vesentlig rene crambescidinforbindelser som nevnt over.
Som beskrevet ovenfor, er foreliggende oppfinnelse rettet mot isoleringen og karakteri-seringen (dvs. strukturer og bioaktiviteter) av seks nye crambescidiner (forbindelser 7-12). Disse ble bestemt som følger: Generelt. NMR-spektrum ble ervervet med U-500 eller UI-500 (500-MHz, 'H; 125-NHz, <13>C) spektrometre; kjemiske skift (5) blir rapportert i ppm referert til løsningsmid-deltoppene. Høy- og lavresolusjons rask atombombardement (FAB) massespektrum ble målt på et ZAB-SE-spektrometer og FABMS/CID/MS-spektrum på et 70 SE-4F-instru-ment ved å bruke ditiotreitol-ditioerytritol som matriks.<10> En A-18-kolonne (25 x 0,8 cm, 5 um partikkelstørrelse) og CH3OH:0,l M NaCl (8:2) løsningsmiddel ble brukt for HPLC-separasj on.
Ekstraksjon og isolering. Isolering ble gjort ved FABMS-måling på alle ekstraktene og separerte fraksjoner. Tre Crambe crambe- prøver var involvert.
Den første prøven ble samlet inn ved SCUBA i Murcia, Spania, og ble identifisert av Dr. M.J. Uriz-Lespe (Centred' Estudis Avancats de Blånes, Blånes, Spania). Den frosne prøven (100,2 g) ble ekstrahert med CHCl3:toluen (3:1). Ekstraktet ble evaporert under vakuum for å gi en residie (6,5 g), som var delt mellom CHCU og 1,0 M NaCl (1:1, 50 ml x 3). Det organiske laget (3,2 g) ble ytterligere delt mellom den lavere fasen som ble renset ved HPLC for å gi 1 (12,0 mg), 2 (7,0 mg), 3 (2,4 mg), 4 (0,4 mg) og 5 (5,4 mg).
Den andre frosne prøven (500,0 g) ble samlet inn på Ibiza, Spania, isolert ved å følge den samme prosedyren for å gi crambescidin 816 (1, 104,5 mg).
Den tredje prøven (3208,0 g) ble samlet inn på Isla de Formentor (Cueva) Palma de Mallorca, Spania. Den frosne prøven ble ekstrahert med CHCl3:toluen (3:1) for å erverve et ekstrakt (143,0 g) som var delt mellom CHC13 og 1,0 M NaCl (1:1,1000 mLX3). CHCl3-laget (55,4 g) ble ytterligere delt med heksan:EtOAc:MeOH:H20 (4:7:4:3). Den lavere fasen (18,2 g) viste hovedtopper ved m/ z 817, 801 ble kromatografert på en "flash" C-l 8 (200 g) kolonne. Kolonnen ble eluert med det lavere laget av det blandede løsningsmidlet [heksan:EtOAc:MeOH:H20 (4:7:4:3)] for å gi to fraksjoner som ble renset med HPLC for å gi crambescidiner 816 (1, 1367,4 mg), 843 (7,4,4 mg), 818 (8, 3,1 mg) og ptilomycalin A (6,2,9 mg). Den øvre fasen (37,2 g) viste små topper ved m/ z 658 og 674, ble separert ved "flash"-kromatografi på en silikagel (300 g, 230-400 mesh) kolonne, som ble eluert med en løsningsmiddelgradientsystemøkende metanol (0%-100%) i CHCI3 (100%-0%). Fraksjonene som viste topper ved m/ z 658, 674 og 688, ble ytterligere renset ved repetert silikagel (230-400 mesh) kolonnekromatografi ved å bruke CHCl3:EtOAc:MeOH (9:9:1), CHCL3:MeOH (15:1) og CHCl3:MeOH (9:1) som løsningsmiddelsystemer for å gi crambescidiner 673 (9,23,8 mg), 687 (10,14,7 mg), 657 (11,3,4 mg) og 13,14,15-iso-crambescidin 657 (12,6,6 mg).
Crambescidin 834 (7): Farveløs gummi [a] <25>D -24,7° (c 0,44, MeOH);
FABMS m/z 835 ( M+ H), 799 ( M+ H- HCl, C^sHwNeOe, HRFABMSj799.6075, A - 1.4 mmu), 781 (M+H-HCl-HaO, C45H79N6O6, HRFABMS 799.6075, A -2.9 mmu), 694, 655, 614 (CæHsoNsOs, HRFABMS 781.5984, A -2.9 mmu), 694, 655, 614 (C36H60N3OS, HRFABMS 614.4549, A -1.6 mmu), 426, 420, 398 (C23H48N3Oa, HRFABMS 398.3729, A 1.8 mmu), 380 (C23H46N3O, HRFABMS 380.3636, A 0.5 mmu), 374, 358, 314, 264, 246, 198 (C10H20N3O, HRFABMS 198.1616, A -1.0 mmu); <«>H NMR (CD3OD) se tabell 1 ; "C NMRj (CD3OD) se tabell 1 ; <«>C NMR (CD3OD) se tabell 2 ; <«>H NMR (CDCI3) 6: 0.88 (t, J=7, H3-1), 1.46 (m, H-2a), 1.54 (m, H-2b), 4.51 (br d, J=10, H-3), 5.49 (br d, J=ll, H-4), 5.67 (br dd, J=ll, 7.5, H-5), 2.19 (m, H-9a), 2.34 (m, H-6b), 1.94 (m, H-7a), 2.47 (br t, t>14, H-7b), 1.42 (t, J=12.5, H-9a),/2.56 (dd, J=12.5, 5, H-9b), 4.32 (m, H-10), 1.57 (m, H-lla), 2.33 (m, H-llb), 2.04 (ddd, ^14, 10, 4.5, H-12a), 2.16 (m, H-12b), 3.36 (s, H-14), 1.62 (m, H-16a), 1.77 (ddd, uf=14, 14, 4.5, H-16b), 1.76 (m, H-17a), 2.32 (m, H-17b), 1.23 (m, H-18a), 1.76 (dddd, ^14, 7, 7, 2, H-18b), 4.09 (m, H-19), 1.10 (d, J=6, H-20), 4.09 (m, H2-23), 1.61 (m, H2-40), 3.43 (br, H2-41), 3.27 (br, H2-42), 3.79 (br, H-43), 1.68 (m, H-44a), 2.15 (m, H-44b), 2.75 (br, H-45a), 2.86 (br, H-45B), 5.83 (s, H-130H), 10.01 (br s, H-8N), 10.07 (br s, H-15N); <«3>C NMR (CDCb) 6:10.16 (C-l), 29.09 (c-2), 71.29 (C-3), 133.66 (C-4), 129.84 (C-5), 23.44 (C-6), 36.90 (C-7), 83.56 (C-8), 37.03 (C-9), 52.41 (C-10), 29.53 (C-ll), 37.19 (C-12), 88.68 (C-13), 54.55 (C-14), 83.04 (C-15), 32.09 (C-16), 18.00 (C-17), 31.56 (C-18), 68.84 (C-19), 21.43 (C-20), 148.13 (C-21), 167.17 (C-22), 65.93 (C-23), 28.38 (C-24), 25.78 (C-36), 32.19 (C-37), 165.01 (C-38), 47.21 (C-39), 19.10 (C-40), 38.74 (C-4.1), 57.50 (C-42), 65.05 (C-43), 31.71 (C-44), " iTM (C^);'HR^A^M^S"béregMt Mr for C^ kioWeCl 835?5828 ^+H)<+>,'funnet Mr 835.5821.
Crambescidin 818 (8): Farveløs gummi, [ct]25D -11,4° (c 0,31, MeOH);
FABMS m/2 819 (M+H), 783 (M+H-HC1, C^sHrcNeOs, HRFABMS 783.6145, A -3.3 mmu), 696 (C41H70N5O4, HRFABMS 696.5437, A -.09 mmu), 639, 612, 598, 404, 430, 398, 380, 358, 288, 260, 206; <»>H NMR (CD3OD) se tabell 1 ; »C NMR (CD3OD) see Table 2; 'H NMR (CDCl3)Æ:0.83 (t, J=7, H-l), 1.42 (m, H-2a), 1.53 (m, H-2b), 4.50 (br d, J=9. 5, H-3). 5.48 (br d, H-4), 5.68 (br dd, J-II, 7, H-5), 2.18 (m, H-6a), 2.34 (m, H-6b), 1.69 (m, H-7a), 2.46 (br t, j<s>=13, H-7b), 1.41 (t, J=12.5, -9a), 2.55 (dd, c^l2.5, 4.5. H-9b), 3.96 (m, H-10), 1.61 (m, H-lla), 2.2^(m, H-llb), 1.79 (m, H-12a), 2.27 (m, H-12b), 4.28 (ddd, 10, 5, 5, H-13), 2.94 (d, J^5, H-14), 1.79 (m, H2-I6), 1.79 (m, H2-17), 1.20 (m, H-18a), 1.71 (m, H-18b), 3.96 (m, H-19), 1.05 (d, J=6, H-20), 4.09 (m, Ha-23), 1.61 (m, H2-24), 1.60 (m, H2-36) 2.02 (m, H2-37), 3.48 (br, H2-40), 3.43 (br, H2-41), 3.28 (br, H2-42), 3.80 (br, H-43), 1.75 (m, H-44b), 2.77 (br, H-45a), 2.85 (br. H-45b), 9.53 (br s, H-8n), 9.77 (br s, H-15N); «C NMR (CDCb) 6: 10.09 (C-l), 29.11 (C-2), 71.03 (C-3), 133.69 (C-4), 129.94 (C-5), 23.42 (C-6), 36.97 (C-7), 83.59 (C-8), 36.99 (C-9), 53.95 (C-10), 30.66 (C-ll), 26.84 (C-12), 51.84 (C-13), 49.67 (C-14), 80.71 (C-15), 31.92 (C-16). 18.40 (C-17), 31.96 (C-18), 67.29 (C-19), 21.46 (C-20), 148.85 (C-21),
168.39 (C-22), 65.46 (C-23), 28.47 (C-24), 25.79 (C-36), 31.92 (C-37),
165.04 (C-38); HRFABMS beregnet Mr for C45H80N6O5 Cl 819.5879 (M+H)<+>,
funnet Mr 819.5889.
Crambescidin 673 (9): Farveløs gummi [a]<25>D-16,6 (c 0,50, MeOH); FABMS m/ z 61A 8M+H), 576, 420, 358, 314 (C19H28N3O, HRFABMS 314.2240, A -0,8 mmu), 264, 246, 168; 'H NMR se tabell 1; <13>C NMR se tabell 2; HRFABMS beregnet Mr for C38H64N307 674.4744 (M+H)<+>, funnet Mr 61AA13A.
Crambescidin 687 (10): Farveløs gummi, [oc]<25>D -18,2° (c 0,52, MeOH); FABMS m/ z 688 (M+H), 630, 590,420, 374, 358, 314,264, 246,168; <*>H NMR se tabell 1; <13>C NMR se tabell 2; HRFABMS beregnet Mr for C39H66N3O7 688.4901 (M+H)<+>, funnet Mr 688.4907.
Crambescidin 657 (11): Farveløs gummi, [a]<25>D -12,1° (c 0,34, MeOH); FABMS m/ z 658 (M+H), 612, 560,404 (C22H34N3O4, HRFABMS 404,2541, A 0,8 mmu), 360, 358, 288, 206, (C13H20NO, HRFABMS 206.1547, A -0,2 mmu); 'H NMR se tabell 1; 13C NMR se tabell 2; HRFABMS beregnet Mr for CssH^NaOe 658.4795 (M+H)<+>, funnet Mr 658.4797.
Metanering av Crambescidin 657:
En blanding av 11 (1 mg) oppløst i MeOH (1 ml) og diazometan i Et20 (2 ml) ble holdt i romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlene ble fjernet (N2) og residien ble kromatografert på silikagel ved å bruke CHC^MeOH (9:1) som et løsningsmiddelsystem for å gi metylesteren av 11 (0,7 mg). Farveløs gummi, FABMS m/ z 672 (M+H), 574,404, 358,288,206; HRFABMS beregnet Mr for C39H66N3O6 672.4952 (M+H)<+>, funnet Mr 672.4984.
13,14,15-Isocrambescidin 657 (12): Farveløs gummi, [cc]<25>D -32,7° (c 0,29, MeOH); FABMS m/ z 658 (M+H), 612, 560 (C32H54N3O5, HRFABMS 560.4034, A 2,9 mmu), 404, 360, 358 (C21H32N3O2, HRFABMS 358.2494, A 0,1 mmu), 288, 206; *H NMR se tabell 1; <13>C NMR se tabell 2; HRFABMS beregnet Mr C38H64N3O6 658.4795 (M+H), funnet Mr 658.4790.
Tabell 1 tilveiebringer <!>H NMR-data for forbindelsene 7-12. Tabell 2 tilveiebringer <13>C NMR-data for forbindelsene 7-12.
Biologisk aktivitet. Crambescidiner (1-4) inhiberte veksten av L^lO-celler,<1> crambescidin 816 (1) utviste også antiviral aktivitet mot Herpes simplex, Type I virus (HSV-1) og ble vist å være en sterk Ca<2+->kanalblokkerer.<4> 13-, 14-, 15-Isocrambescidin 800 (5) var vesentlig mindre cytotoksisk til L1210-celler, og hadde ingen observert antiviral aktivitet.2 Ptilomycalin A (6) viste cytotoksisitet mot L1210, P388 og KB-celler, anti-fungalaktivitet mot Candida albicans, såvel som antiviral aktivitet (HSV).<5>'<6>
I en parallell analyse mot L1210 murine leukemiceller (se tabell 3), ved å bruke crambescidin 816 (1) som en standard, er crambescidiner 834 (7) og 818 (8) med en klorert spermidinenhet omtrent 5 ganger mer aktiv enn 1. Imidlertid er crambescidinene 674 (9) og 687 (10) uten en spermidinderivert enhet mindre enn 5 ganger så aktiv som 1.13, 14,15-isocrambescidin 657 (12) er som forventet vesentlig mindre aktiv (ingen inhiber-ing ved 5 ug/ml) enn andre crambescidiner. Ptilomycalin A (6) er noe mer aktiv enn 1.
I en antimikrobiell analyse mot Rhodotorula glutinis er crambescidiner med en spermidinderivert enhet og ptilomycalin A, vist å være aktiv ved 2 ug/brønn, andre crambescidiner viste ingen aktivitet ved 20 ug/brønn. Disse observasjonene viste at både burlig-nende struktur av pentacykliske deler og spermidinet eller dets deriverte enhet i crambescidinene og ptilomycalin A, spiller viktige roller i deres sterke biologiske aktiviteter.
Interessant viste crambescidin 657 (11) seg å være den mest cytotoksiske forbindelsen i testen. Se spesielt tabell 4. Aktiviteten er signifikant forminsket ved metanering med diazometan. Fordi syreterminalen av sidekjeden er foldet mot den basiske pentacykliske guanidindelen i den indre saltformen av 11, og konformasjonen av det indre saltet er forskjellig fra de andre crambescidiner, er det mulig at cytotoksisiteten fra 11 kommer fra en annen virkningsmekanisme på cellene.
De nye crambescidinforbindelsene vil ha farmasøytiske anvendeler som er sammenlign-bare med de tidligere kjente crambescidinforbindelsene, spesielt som antitumorforbind-elser som vist i tabellene 3 og 4.
Nd: Aktivitet ikke bestemt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har blitt isolert (eller semisyntetisk frem-stilt) i vesentlig ren form, dvs. på et renhetsnivå som er tilstrekkelig for å tillate fysisk og biologisk karakterisering derav. Som beskrevet ovenfor, har disse forbindelsene blitt funnet å utvise spesifikk antitumoraktiviteter, og som slike vil de være nyttige som me-disinske midler hos pattedyr, spesielt i mennesker. Derfor angår et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som inneholder de aktive forbindelsene identifisert heri og metoder for behandling som anvender slike farmasøytiske sammensetninger.
Antitumoraktivitetene til forbindelsene har blitt bestemt in vitro i cellekulturer av muse-leukemi P-388, human lungekarsinoma A-549, human kolonkarsinoma HT-29 og human melanoma MEL-28. Prosedyren ble utført ved å bruke metodologien beskrevet av Bergeron, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 121:848,1984, og av Schroeder, et al., J. Med. Chem., 24:1078, 1981.
De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser antitumoraktivitet mot mammalske tumorer slik som P-388 murin leukemi, A-549 human lungekarsinom, HT-29 human kolonkarsinom og MEL-28 human melanom. Foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en metode for behandling av ethvert pattedyr rammet av en malign tumor sensitiv til disse forbindelsene, som omfatter administrering til det affiserte individet en terapeutisk effektiv mengde av en aktiv forbindelse eller blanding av forbindelser, eller farmasøytiske sammensetninger drav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger som inneholder som aktivt ingrediens én eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på farmasøytiske sammensetninger inkluderer enhver fast (tabletter, piller,
kapsler, granula etc.) eller flytende (løsninger, suspensjoner eller emulsjoner) med egnet sammenetning eller oral, topisk eller parenteral administrering, og de kan inneholde den rene forbindelsen eller i kombinasjon med enhver bærer eller andre farmakologisk alcti-ve forbindelser. Disse sammensetningene kan behøve å være sterile når de blir administ-rert parenteralt.
Den korrekte dosen av en farmasøytisk sammensetning som omfatter forbindelsene iføl-ge foreliggende oppfinnelse, vil variere i samsvar med den spesielle formuleringen, må-ten for applikasjon og den spesielle situs, vert og bakterie eller tumor som skal behand-les. Andre faktorer som alder, kroppsvekt, kjønn, kosthold, tid for administrering, raite for ekskresjon, tilstanden til verten, medikamentkombinasjoner, reaksjonssensitivitet og alvorlighetsgrad av sykdommen må tas med i betraktning. Administrering kan bli utført kontinuerlig eller periodisk med den maksimale tolererte dosen.
Referanser
Følgende referanser tilveiebringer bakgrurmsinformasjon relatert til denne oppfinnelsen. (1) Jares-Erijiman, EA. Sakai, R; Rinehart, K.L. J. Org. Chem. 1991, 56, 5712-5715. (2) Jares-EriJiman, E.A.; Ingrum, A.L.; Camey, J.R.; Rinehart, K.L.; Sakai, R. J. Org. Chem. 1993, 58, 4805-4808. (3) Taveras, R.; Daloze, D.; Braekman.fJ.C.; Hajdue, E. Biochem. Sysl EæL 1994, 22, 645. (4) Berlinck, R. G. S.; Braekman, J.C. Daloze, D.; Bruno, I.; Riccio, R.;
Ferri, S.; Spampinato, S.; Speroni, E. J. NaL Pro± 1993, 56, 1007-1015.
(5) Kashman, Y.; Hirsch, S.; McConnell, O.J.; Ohtani, I.; Kusumi, T.; Kakisawa, H. J. Am. Chem. Soc 1989, 111, 8925-8926. (6) Ohtani, I.; Kusumi, T.; Kakisawa, H.; Kashman, Y.; Hirsh, S. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8472- 8479. (7) Ohtani, I.; Kusumi, T.; Kakisawa, H. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2525-2528. (8) Overman, L.E.; Rabinowitz, M.H.; Renhowe, P.A. J. Am. Chem. Soc 1995, 117,2657-2658. (9) Patil, A. D.; Kumar, N.V.; Kokke, W.C.; Bean, M. F.; Freyer, A.J.; Brosse, C.D.; Mai, S.; Truneh, A.; Faulkner, D.J.; Carte, B.; Breen, A.L.; Hertzberg, R.P.; Johnson, R.K.; Westley^ J.W.; Potts B. C. M. J. Org. Chem. 1995, 60, 1182-1188. (10) Witten, J.L.; Schaffer, M.H.; CShea, M.: Cook, J.C; Hemling, M.E.; Rinehart, K.L., Jr. Biochem, Biophys. Res. Commun. 1984, 124, 350-358.
Foreliggende oppfinnelse har blitt beskrevet i detalj, inklusive de foretrakkede utførel-sesformer derav. Imidlertid vil det være tydelig for de som kjenner fagfeltet ved å lese beskrivelsen, at man kan gjøre modifiseringer og/eller forbedringer av denne oppfinnelsen og fortsatt være innenfor området og ånden av denne oppfinnelesen som er fremsatt i de følgende kravene.
Claims (3)
1.
Vesentlig rene crambescidinforbindelser med formel (I) eller (II):
karakterisert ved at i formel (I):
R er hydroksyd og X er N-(3-aminopropyl)-N-(4-amino-2-klorbutyl)amino (crambescidin 834);
R er hydrogen og X er N-(aminopropyl)-N-(4-amino-2-klorbutyl)amino (crambescidin 818);
R er hydroksyl og X er O" (crambescidin 673);
R er hydroksyl og X er metoksy (crambescidin 687);
R er hydrogen og X er O" (crambescidin 657); eller
R er hydrogen og X er metoksy (metyl-crambescidin 657).
2.
Farmasøytisk veterinærsammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv antitumormengde av hvilken som helst av de vesentlig rene crambescidinforbindelsene ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer, dilvient eller eksipient.
3.
Anvendelse for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en pasient som lider av en mammalsk tumor, av en hvilken som helst av vesentlig rene crambescidinforbindelser ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4332797P | 1997-04-15 | 1997-04-15 | |
| PCT/US1998/007644 WO1998046575A1 (en) | 1997-04-15 | 1998-04-14 | Crambescidin compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995015D0 NO995015D0 (no) | 1999-10-14 |
| NO995015L NO995015L (no) | 1999-11-16 |
| NO313637B1 true NO313637B1 (no) | 2002-11-04 |
Family
ID=21926601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995015A NO313637B1 (no) | 1997-04-15 | 1999-10-14 | Crambescidinforbindelser, farmasöytisk sammensetning og anvendelse derav |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028077A (no) |
| EP (1) | EP0975606A4 (no) |
| JP (1) | JP2002516609A (no) |
| KR (1) | KR20010006403A (no) |
| CN (1) | CN1259938A (no) |
| AU (1) | AU752529B2 (no) |
| BR (1) | BR9808905A (no) |
| CA (1) | CA2286738A1 (no) |
| HU (1) | HUP0003765A3 (no) |
| IL (1) | IL132402A0 (no) |
| NO (1) | NO313637B1 (no) |
| PL (1) | PL336307A1 (no) |
| WO (1) | WO1998046575A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ516917A (en) * | 1999-06-30 | 2003-09-26 | Univ California | Hexahydropyrrolo[1,2-C]pyrimidines as antiviral, antifungal and/or antitumor agents |
| US20030176697A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-09-18 | The Regents Of The University Of California | Method for preparing crambescidin core acid intermediates and their use for preparing crambescidin alkaloid analogs as therapeutic agents |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5756734A (en) * | 1992-09-11 | 1998-05-26 | Pharmamar, S.A. | Crambescidins: new antiviral and cytotoxic compounds from the sponge crambe crambe |
-
1998
- 1998-04-10 US US09/058,507 patent/US6028077A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 PL PL98336307A patent/PL336307A1/xx unknown
- 1998-04-14 BR BR9808905-6A patent/BR9808905A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 AU AU71241/98A patent/AU752529B2/en not_active Ceased
- 1998-04-14 WO PCT/US1998/007644 patent/WO1998046575A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-04-14 IL IL13240298A patent/IL132402A0/xx unknown
- 1998-04-14 KR KR1019997009490A patent/KR20010006403A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-04-14 HU HU0003765A patent/HUP0003765A3/hu unknown
- 1998-04-14 CA CA002286738A patent/CA2286738A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-14 CN CN98806080A patent/CN1259938A/zh active Pending
- 1998-04-14 EP EP98918287A patent/EP0975606A4/en not_active Withdrawn
- 1998-04-14 JP JP54427698A patent/JP2002516609A/ja active Pending
-
1999
- 1999-10-14 NO NO19995015A patent/NO313637B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0003765A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HUP0003765A3 (en) | 2002-07-29 |
| CN1259938A (zh) | 2000-07-12 |
| WO1998046575A1 (en) | 1998-10-22 |
| JP2002516609A (ja) | 2002-06-04 |
| NO995015L (no) | 1999-11-16 |
| EP0975606A1 (en) | 2000-02-02 |
| AU752529B2 (en) | 2002-09-19 |
| KR20010006403A (ko) | 2001-01-26 |
| NO995015D0 (no) | 1999-10-14 |
| BR9808905A (pt) | 2000-08-01 |
| IL132402A0 (en) | 2001-03-19 |
| EP0975606A4 (en) | 2002-06-12 |
| PL336307A1 (en) | 2000-06-19 |
| CA2286738A1 (en) | 1998-10-22 |
| AU7124198A (en) | 1998-11-11 |
| US6028077A (en) | 2000-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4879278A (en) | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 | |
| EP3077402B1 (en) | Anticancer maytansinoids with two fused macrocyclic rings | |
| WO1998046080A1 (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins | |
| Tabakmakher et al. | Normonanchocidins A, B and D, new pentacyclic guanidine alkaloids from the Far-Eastern marine sponge Monanchora pulchra | |
| JPS59501950A (ja) | ゼノ−ルハブデイン抗生物質 | |
| WO1997001336A1 (en) | Use of lamellarin-class alkaloids in methods of treatment | |
| EP1158976B1 (en) | VACUOLAR-TYPE (H+)-ATPase-INHIBITING COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND USES THEREOF | |
| NO313637B1 (no) | Crambescidinforbindelser, farmasöytisk sammensetning og anvendelse derav | |
| EP1718631A2 (en) | Cytotoxin compound and method of isolation | |
| AU740668B2 (en) | Macrocyclic lactones, compositions, and methods of use | |
| US7439265B2 (en) | Irciniastatins a and b | |
| US5747527A (en) | Furanoeremophilane and eremophilanolide sesquiterpenes for treatment of diabetes | |
| KR100646574B1 (ko) | 항암제로 유발되는 독성의 억제제 및 이를 함유하는 항암제조성물 | |
| US5952332A (en) | Antiviral and cytotoxic compounds from the sponge crambe crambe | |
| MXPA99009507A (en) | Crambescidin compounds | |
| US6242483B1 (en) | Selectively cytotoxic acetogenin compounds | |
| US5494893A (en) | Stylostatin 2 | |
| Balkovec et al. | Pneumocandin antifungal lipopeptides. The phenolic hydroxyl is required for 1, 3-β-glucan synthesis inhibition. | |
| CZ367899A3 (cs) | V podstatě čisté krambescidiny, farmaceutický nebo veterinární prostředek je obsahující a jejich použití | |
| US5514708A (en) | Cytotoxic metabolites from Myriapora truncata | |
| Martínez et al. | SYNTHESIS AND CONFORMATIONAL ANALYSIS OF LEPTOCARPIN DERIVATIVES: INFLUENCE OF MODIFICATION OF THE OXIRANE RINGON LEPTOCARPIN'S CYTOTOXIC ACTIVITY | |
| JP2004504399A (ja) | 生物活性マクロライド、組成物、及びそれらの使用 | |
| US20060173032A1 (en) | Isolation and structure of cribrostatin 6 | |
| US20030147973A1 (en) | Use of extracts from aristolochia in the treatment of aids | |
| US20110201642A1 (en) | Bioactive Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |