NO311004B1 - Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av mikrobielle infeksjoner - Google Patents
Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av mikrobielle infeksjoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO311004B1 NO311004B1 NO20001449A NO20001449A NO311004B1 NO 311004 B1 NO311004 B1 NO 311004B1 NO 20001449 A NO20001449 A NO 20001449A NO 20001449 A NO20001449 A NO 20001449A NO 311004 B1 NO311004 B1 NO 311004B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glucopyranose
- methanol
- compound
- deoxy
- benzylidene
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 title 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 9
- -1 di-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- FOLRUCXBTYDAQK-SFZUHQLGSA-N (4ar,7r,8r,8as)-2-phenyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxine-6,7,8-triol Chemical group C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O1)O)O)OC1C1=CC=CC=C1 FOLRUCXBTYDAQK-SFZUHQLGSA-N 0.000 claims 1
- GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,4s,5s)-5-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)CC1=CC=CC=C1 GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 19
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 17
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 17
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical class COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical group C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 7
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 6
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 4
- ALXDDWGEZDTXOE-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ALXDDWGEZDTXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 4
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 4
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(4s)-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1OC(C=2C=CC=CC=2)OC1 SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N 0.000 description 3
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KTWDTPBHCWJWGJ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1C1=CC=NC=C1 KTWDTPBHCWJWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 2
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000713880 Spleen focus-forming virus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-HSUXUTPPSA-N 2-deoxy-D-galactose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 2-deuteriobenzaldehyde Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1C=O HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTSFSHHUBPYPIE-UHFFFAOYSA-N 5-(azidomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CNC(=O)NC1=O FTSFSHHUBPYPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100029966 HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000864089 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000930802 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000968032 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DR beta 3 chain Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940043239 cytotoxic antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 108010036302 hemoglobin AS Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003679 valine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- WFHFGDIKIXDWNX-ZQOBQRRWSA-N β-cyclodextrin-benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WFHFGDIKIXDWNX-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av terapeutiske midler til forebygging og/eller behandling av infeksjoner av virus, protozoer, sopp og andre mikroorganismer ved hjelp av modulering av immunsystemet.
Aldehyder reagerer med en rekke O-, S- eller N-holdige nukleofile grupper som hydroksylgrupper, sulfhydrylgrupper og aminogrupper under dannelse av karbonylholdige kondensasjonsprodukter som acetaler, merkaptaler, aminaler etc. Med primære aminer vil reaksjonen imidliertid normalt føre til en addisjonsforbindelse i form av en Schiff-base (et imin). Det er velkjent at in vivo Schiff-basedannelse er involvert I biokjemiske nøkkelprosesser som transaminering, dekarbbksylering og andre aminosyremodifiserende reaksjoner som katalyseres ved hjelp av pyridoksalfosfat, virkningen av aldolase på fruktosedifosfat i glykolysen og kondensasjonen av retinal med rodopsin i synsprosessen. Det er også kjent at signalisering gjennom membraner innebærer karbonylkondensasjonsreaksjoner, f.eks. når det skal settes i gang en respons fra immunsystemet.
Dannelsen av iminer skjer ved en totrinnsmekanisme. Ved å tilsette en amino-nukleofil til karbonylgruppen dannes mellomproduktet karbinolamin (aminohydrin), deretter følger et dehydreringstrinn ved dannelsen av dobbeltbindingen C=N. Begge trinnene er reversible, men begunstiges ved forskjellige pH-verdier. Derfor går reaksjonen etter en karakteristisk klokkeformet pH-/hastighetsprofil hvor den høyeste totale reaksjonshastigheten opptrer ved moderat pH.
Imidlertid vet man at Schiff-baser lett dannes også ved fysiologiske betingelser, og mange karbonylkondensasjonsreaksjoner er vel kjent in vivo (E.Schauenstein et. al., Aldehydes in Biological Systems, London, Pion Ltd., 1977).
Schiff-basen er gjerne selv et reaktivt molekyl, og deltar ofte i ytterligere reaksjoner som fører til addisjon av nukleofile enheter til dobbeltbindingen. For visse svovelholdige aminer, spesielt aminosyrene cystein og metionin og for glutation, vil Schiff-basen som dannes først kunne gjennomgå reversibel intern ringdannelse hvor sulfhydrylgruppen adderes til iminet under dannelse av tiazolidinkarboksylat (M.Friedman, The Chemistry and Biochemistry of the Sulfhydryl Group in Amino Acids, Peptides and Proteins, Oxford, Pergamon Press, 1973).
Indikasjoner på reaksjoner mellom karbonylforbindelser og frie aminogrupper i proteiner under dannelse av reversible Schiff-baser ble rapportert av G.E.Means og R.E.Feeney (Chemical Modification of Proteins, s. 125 -138, San Francisco, Holden-Day, 1971). Aromatiske aldehyder er generelt mer reaktive enn mettede alifatiske aldehyder, og kan danne Schiff-baser selv uten at man fjerner vann under reaksjonen. (R.W.Layer, Chem. Rev. 63(1963), 489-510). Dette er viktig når man tar i betraktning dannelse av Schiff-baser under fysiolpgiske betingelser. Med hemoglobin som kilde for aminogrupper har Zaugg et. al. (J. Biol. Chem. 252
(1977), 8542 - 8548) vist at aromatiske aldehyder er to til tre ganger så reaktive som alifatiske aldehyder for dannelse av Schiff-baser. En forklaring på den begrensede reaktiviteten til alkanalene kunne være at det i vannløsning ved nøytral pH kreves et meget stort overskudd av fritt aldehyd for å forskyve likevekten i retning av Schiff-basedannelse (E.Schauenstein et. al., Aldehydes in Biological Systems, London, Pion Ltd., 1977). Benzaldehyd og salicylaldehyd danner lett Schiff-baseiminer med membran-aminogrupper, og det er målt høye likevektskonstanter for reaksjonen av benzaldehyd med aminer (J.J. Pesek og J.H.Frost, Org. Magnet. Res. 8 (1976), 173 -176, J.N.Williams Jr. og R.M.Jacobs, Biochim. Biophys. Acta., 754 (1968), 323 - 331). Med salicylaldehyd kan iminet stabiliseres ytterligere ved hydrogenbinding mellom det enslige elektronparet i iminnitrogenet og orto-hydroksylgruppen (G.E.Means og R.E.Feeney, Chemical Modification of Proteins, s. 125 -138, San Francisco, Holden-Day, 1971, J.M.Dornish og E.O.Pettersen, Biochem. Pharmac. 33(1990), 309-318).
Vi har tidligere vist ved å fotografere reaksjoner mellom radioaktivt merkede reagenser at benzaldehydet ikke går inn i cellene, men bindes til cellemembranen (Dornish, J.M. og Pettersen, E.O., Cancer Letters 29(1985), 235-243). Dette stemmer overens med en tidligere undersøkelse som viser at benzaldehydet reagerte med membranproteinene til E. coli (K.Sakaguchi et. al., Agric. Biol. Chem. 43 (1979), 1775-1777). Det ble også funnet at både pyridoksal og pyridoksal-5-fosfat beskytter cellene mot det cytotoksiske anticancer-medikamentet cis-DDP. Cis-DDP virker på kjernen inne i cellen. Selv om pyridoksalet i prinsippet kunne trenge gjennom den lipofile cellemembranen er dette umulig for pyridoksal-5-fosfat på grunn av den ioniske fosfatgruppen. Pyridoksal-5-fosfatet må derfor utøve beskyttelsesvirkningen utenfor cellemembranen. En samtidig observasjon av en forskyvning i spektrografisk absorbans for pyridoksal-5-fosfat til kortere bølgelengder samsvarer med dannelse av Schiff-base-addisjonsforbindelser mellom aldehydet og aminogrupper i cellemembranene (J.M.Dornish og E.O.Pettersen, Cancer Lett. 29, (1985), 235 - 243).
Disse funnene tyder på at aldehyder bindes til aminer og andre nukleofile enheter på cellemembranen ved å danne Schiff-baser og andre kondensasjonsprodukter. Det er kjent at celler stimuleres til vekst av en kaskade av hendelser som virker fra utsiden av cellemembranen. På samme måte kan derivatene i den foreliggende patentsøknaden virke ved å danne addisjonsforbindelser med ligander på cellemembranen og gi opphav til impulser inne i cellen som har betydning for cellevekstparametre som proteinsyntese og mitose, og på uttrykking av immunrespons og tumorundertrykkende gener. Siden kondensasjonsreaksjonene er reversible kan celleeffektene moduleres ved en likevektforskyvning som involverer de molekylene som bindes sammen. At det finnes dynamiske likevekter på kjemisk nivå stemmer overens med den reversible og ikke-giftige virkningsmåten til benzaldehydderivatene.
Immunsystemet er nøye konstruert for å identifisere og eliminere alle substanser som kjennes som fremmede, enten det stammer fra en bakterie-, virus- eller protozoinfeksjon eller fra abnorme celler som kreftceller. For å kunne gi en spesifikk respons overfor det store utvalget av biologisk variasjon som de invaderende substansene representerer, må immunsystemet være svært allsidig. Imidlertid kan overstimulering av dette finstemte systemet føre til forskjellige allergi- og betennelsesreaksjoner og til autoimmunsykdommer. Å modulere immunsystemet, enten ved å opp- eller nedregulere en spesifikk respons, er derfor en stor terapeutisk utfordring.
Ved en immunologisk gjenkjennelsesprosess sperres et fragment av et fremmed protein inne i kløften i et MHC-klasse ll-protein på overflaten av en antigenpresenterende celle (APC). Til dette MHC-antistoffkomplekset bindes også reseptoren for en T-hjelpercelle. For å aktivere en T-hjelpercelle trengs minst to signaler. Det primære signalet gis av antigenet selv, via MHC-klasse ll-komplekset og forsterkes av CD4-koreseptorene. Det andre signalet kan fås fra et spesifikt signaliseringsmolekyl som er bundet i plasmamembranen på overflaten av APC-cellen. Et tilsvarende koreseptorprotein befinner seg på overflaten av T-hjelpercellen. Begge signalene er nødvendige for å aktivisere T-cellene. Når de aktiviseres vil de stimulere sin egen formering ved å skille ut interleukinbaserte vekstfaktorer og syntetisere tilsvarende reseptorer på overflaten. Bindingen av interleukinet til disse reseptorene stimulerer så T-cellene direkte til å formere seg.
På 1980-tallet ble det kjent at et syklodekstrin-benzaldehydbasert inklusjonskompleks kunne stimulere immunsystemet ved å styrke de lymfokinaktiverte drepercellene i en musemodell (Y. Kuroki et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 117, (1991), 109-114). In wrro-studier har senere avslørt naturen til de kjemiske reaksjonene ved APC-donor-/T-cellereseptor-interaksjonsstedene som er ansvarlige for det andre stimulerende signalet, og at disse reaksjonene har form av karbonyl-aminokondensasjoner (Schiff-basedannelse). Videre kan disse interaksjonene imiteres av syntetiske kjemiske enheter. Disse oppdagelsene åpner for nye terapeutiske muligheter for kunstig modulering av immunsystemet. I WO 94/07479 kreves patent for bruk av visse aldehyder og ketoner som danner Schiff-baser og hydrazoner med aminogrupper på T-celleoverflaten. I EP 0609606 A2 er den foretrukne immunstimulerende substansen 4-(2-formyl-3-hydroksyfenoksymetyI)benzosyre (Tucaresol), en forbindelse som opprinnelig var konstruert for å kurere sigdcelleanemi. Denne substansen gis oralt og er systemisk biotilgjengelig. Potensialet til Tucaresol for å kurere et antall sykdommer som f.eks. bakterie-, virus- og protozoinfeksjoner, autoimmunsykdommer og kreft undersøkes nå (H.Chen og J.Rhodes, J. Mol. Med. (1996) 74:497-504) og kombinasjonsstrategier hvor Tucaresol gis sammen med en vaksine for å kurere kronisk hepatitt B, HIV og malignt melanom er under utvikling.
Måling av immunparametre in vitro og undersøkelser av virkningene in vivo resulterte i en klokkeformet dose-/responsprofil (H.Chen og J.Rhodes, J. Mol. Med. (1996) 74:497-504). Dette dose-/responsforholdet, som ellers er noe uvanlig, kan begrunnes ved å anta at en høy konsentrasjon av aldehydmedikamentet fører til at de ko-stimulerende ligandene som trengs for effektiv binding av APC til T-cellen mettes med medikamentmolekyler slik at virkningen svekkes. En dose som er nok til å danne en dynamisk likevekt som bidrar til stimulering uten å blokkere bindingen mellom cellene ser ut til å være optimal.
Generelt er aldehyder i seg selv ustabile overfor oksidasjon. 4-(2-formyl-3-hydroksyfenoksymetyl)benzosyre (Tucaresol) som presenteres i EP-0609606 er betydelig mer aktiv in vivo enn in vitro. Årsaken til dette kan være at medikamentet oksideres i vannløsning in vitro (H.Chen og J.Rhodes, J. Mol. Med. (1996) 74:497-504). Mange aldehyder er for reaktive til å gis som aldehyder, og selv om benzaldehyd har vist seg å være et aktivt anticancer-medikament in vitro, er det svært irriterende og uegnet for direkte bruk in vivo. I et biologisk system vil karbonylgruppen i aldehydet reagere raskt med nukleofile grupper som finnes i store mengder i alle kroppsvæsker. Disse uønskede sidereaksjonene kan føre til rask metabolisering av medikamentet og vanskeligheter med å kontrollere konsentrasjonen i serum av det aktive medikamentet. Å kontrollere medikamentet på cellenivået innen et smalt konsentrasjonsvindu er avgjørende for å oppnå en effektiv immunmodulering. Tucaresol gis oralt som et ubeskyttet aldehyd, og det kan være grunn til å mistenke at medikamentet kan være utsatt for oksidasjon og at farmakokinetikken kan være vanskelig å kontrollere.
Benzaldehydderivatene 4,6-benzyliden-D-glukose og den deutererte analogen (forbindelse 1 og 2) har vist seg å ha høy biotilgjengelighet enten de gis intravenøst eller peroralt. Biotilgjengeligheten for BALB-mus målt som konsentrasjon i serum etter oral tilførsel av forbindelse 2 var 93-99% (C.B. Dunsaed, J.M. Dornish og E.O. Pettersen, Cancer Chemother. Pharmacol. (1995) 35: 464-470). Dessuten kan glukosegruppen ha affinitet til reseptorer på celleoverflaten slik at medikamentet blir mer tilgjengelig på cellenivået. Det frie aldehydet kan lett frigjøres ved hydrolyse av acetalet slik at karbonylgruppen blir tilgjengelig for Schiff-basedannelse med målligandene.
I den foreliggende patentsøknaden er aldehydene derivatiserte med biologisk akseptable karbohydrater som glukose, galaktose og andre og danner acetaler med dem. Sukkergruppen vil dermed gi bidrag til å øke stabiliteten og forbedre biotilgjengeligheten av aldehydfunksjonen for målcellene. Dette fører overraskende nok til karbonylkondensasjonsreaksjonene blir mer effektive og farmakokinetikken lettere kontrollerbar ved bruk av forbindelsene våre sammenliknet med tidligere kjente forbindelser.
For å sammenlikne forbindelse 2 med Tucaresol ble proteinsyntese og inaktivering av celler målt ved like store konsentrasjoner av de to medikamentene. Som det kan ses fra fig. 1, ble det påvist at forbindelse 2 var mer effektiv enn Tucaresol med hensyn til begge de målte parametrene.
Den immunstimulerende virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også brukes ved behandling av visse virussykdommer i kombinasjon med annen behandling mot virus som f.eks. virusmedikamenter eller vaksiner. Mange virustyper vil etter den første infeksjonen inkorporere seg i cellekjernen og er inaktive i lang tid. Onkogene virus som hepatitt B og C, visse retrovirus og visse papillomvirus kan føre til utvikling av kreft. I disse latente periodene er det svært vanskelig å kurere virusinfeksjonen. Men slike virus vil ofte bli aktivert av immunrespons slik at de går ut i blodet, og i dette trinnet er det mulig å bli kvitt virusinfeksjonen. Benzaldehyd-derivatenes evne til å utløse immunresponsen kan brukes i kombinasjon med virusmidler eller vaksiner til å utvikle en behandling for disse sykdommene.
Det er et hovedformål med oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser for forebygging og/eller behandling av sykdommer som er relatert til immunsystemet.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser som er i stand til å forsterke immunresponsen for å gjøre det mulig å bekjempe infeksjonssykdommer som forårsakes av virus, bakterier, sopp og andre mikroorganismer.
Et tredje formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for forebygging eller behandling av sykdommer som er relatert til immunproblemer, uten at forbindelsene har giftige bivirkninger.
Disse og andre formål med oppfinnelsen oppnås ved de vedlagte patentkravene.
Forbindelsene som anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelsen har en generell formel (I):
hvor L er H eller D;
Ar er fenyl eller mono- eller di- substituert fenyl, hvor substituenten (e) er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1-6 karbonatomer, CF3, fluor, klor, nitro, cyano, OR<1>, SR<1>, N(R<1>)2 eller COOR<1> hvor R<1> er H, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer, eller OC(0)R<2>, CA(OR<2>)2, CA[OC(0)R<2>]2, NHC(0)R<2> eller N[C(0)R<2>]2 der A er H eller D og R2 er CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer, eller C(0)R3 der R3 er H, D, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
Y er valgt fra atomene eller gruppen bestående av H, D, fluor, klor, nitro, OR<1>, OC(0)R<2>, N(R<1>)2, NHC(0)R<2> eller N[C(0)R<2>]2 hvor R1 og R2 er som definert ovenfor;
R er H, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er underforstått at enhver stereoisomer i henhold til formel (I) omfattes av den foreliggende oppfinnelsen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen beskrives videre nedenfor med eksempler og vedlagte figurer.
Beskrivelse av figurene
Fia. 1: Hastigheten av proteinsyntesen i forhold til ubehandlet kontrollgruppe av NHIK 3025-celler behandlet med forbindelse 2 (■) eller Tucaresol (A) i 1 time ved 37°C. Hastigheten av proteinsyntesen ble målt som mengden av [<3>H]-valin som ble inkorporert i løpet av den første timen etter starten av medikament-behandlingen. Proteinsyntesehastigheten ble målt relativt til den totale mengden av protein i cellene. Dataene er representative for et eksperiment utført i kvadruplikat. Standardavvikene vises hvis de er større enn symbolene. Fig. 2: Perifere mononukleære blodceller og superantigen i Ex Vivo 10-medium ble utsatt for enten benzaldehyd, deuterert benzaldehyd, forbindelse 2 eller zilascorb(<2>H). Formeringen av perifere mononukleære blodceller ble målt som inkorporering av tritiert tymidin ved de forskjellige medikamentkonsentrasjonene. Fig. 3: NMRI-mus ble infisert intraperitonealt med miltinvaderende Friend-erytroleukemivirus. Infiserte og uinfiserte mus ble behandlet intraperitonealt daglig med 5 mg/kg av enten forbindelse 2 eller forbindelse 5. Etter 19 dagers behandling ble milten dissekert ut og veid.
Fremstilling
Som kjent gjennomgår aldehyder syrekatalyserte kondensasjonsreaksjoner med alkoholer under dannelse av acetaler. Samtidig fås vann som et biprodukt. Reaksjonen er reversibel, og i løsning dannes en likevektsblanding av aldehyd/alkohol og acetal/vann. Likevektsposisjonen bestemmes hovedsakelig av reaktiviteten og konsentrasjonen av hvert molekylslag. For å gjøre reaksjonen fullstendig fjerner man gjerne et av produktene (acetal eller vann) fra reaksjonsblandingen.
I den foreliggende patentsøknaden kondenseres forskjellige sukkere, deoksysukkere og aminosukkere med aldehyder eller aldehydekvivalenter til sukkeracetaler. Spesielt foretrukket er en reacetaliseringsstrategi hvor aldehydet innføres beskyttet som dimetylacetalet i stedet for aldehydet selv. Dermed dannes metanol som biprodukt. Reaksjonsblandingen oppvarmes moderat ved redusert trykk for å fjerne metanolen så snart den dannes. I de fleste tilfellene vil disse reaksjonsbetingelsene lett forskyve likevekten til fordel for acetalet.
Acetalisering av sukkere vil normalt føre til at det dannes blandinger av regio- og stereoisomerer. Det kan også opptre ringkontraksjoner som fører til blandinger av pyranoser og furanoser og i noen tilfeller dannes di-acetaliseringsprodukter. Hvis man ikke bruker beskyttelsesstrategier vil man derfor ofte få ytterst komplekse reaksjonsblandinger. Imidlertid ble det fremstilt overraskende rene produktfraksjoner etter passende opparbeiding, spesielt ved væskekromatografi. Identifikasjonen av produktene ble gjort ved GC-MS-spektroskopi og forskjellige NMR-teknikker.
De spesifikke reaksjonsbetingelsene og hvilke løsningsmidler og katalysatorer som brukes vil i hvert enkelt individuelt tilfelle avhenge av løseligheten og reaktiviteten av reaktantene og av egenskapene til produktet. Katalysatoren kan være en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, en organisk syre, f.eks. paratoluensulfonsyre, et surt ionebyttemiddel, f.eks. Amberlyst 15, en elektrofil mineralleire, f.eks. montmorillonitt K-10 eller en resinstøttet supersyre, f.eks. Nafion NR 50. Reaksjonen kan gjerne utføres i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, dimetoksyetan eller liknende. Paratoluensulfonsyre i dimetylformamid var det foretrukne og mest brukte reaksjonsmediet.
Forbindelsene av formel (I) hvor L er deuterium kan fremstilles som bekrevet ovenfor, men med utgangspunkt i dimetylacetalet av et aldehyd som deutereres i formylposisjonen. Fremstilling av deutero-benzaldehyd kan utføres med en modifisert Rosenmund-reduksjon med D2-gass i et deuterert løsningsmiddel, som beskrevet i EP 0 283 139 B1. Deutererte benzaldehydderivater med substituenter i fenylringen kan fremstilles i henhold til eksemplene som gis i EP 0 493 883 A1 og EP 0 552 880 A1.
De følgende eksemplene illustrerer hvordan forbindelsene til den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles.
Forbindelse 1:4. 6- O- benzvliden- D- qlukopvranose
Denne kjente forbindelsen ble fremstilt som beskrevet for forbindelse 2, med utgangspunkt i udeuterert benzaldehyddimetylacetal. Identiteten ble bekreftet ved <1>H NMR-spektroskopi i DMSO-d6: 5 rel. til TMS: 7,58-7,29 (5H, m, Ar-H), 6,83 (0,4H, d, OH-1-p), 6,60 (0,6H, d, OH-1-a), 5,61 (1H, s+s, acetal-H), 5,25 (0,4H, d, OH_-3-p), 5,21 (0,4H, d, OH-2-P), 5,62 (0,6H, d, OH-3-ct), 5,00 (0,6H, H-1-cc), 4,82 (0,6H, d, OH-2-cc), 4,49 (0,4H, t, H-1-P), 4,18-4,02 (1H, m, H-6'-a+<p>), 3,89-3,77 (0,6H, m, H-5-cc), 3,75-3,57 (1,6H, m, H-6"-a+p og ]H-3-a), 3,45-3,27 (2,5H, m, H-3-p, H-4-a+p, H-5-P og H-2-a) og 3,11-3,00 (0,4H, m, H-2-p).
Forbindelse 2: 4. 6- 0-( benzvliden- di)- D- alukopvranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-di som beskrevet i EP 0 283 139 B1. Fremstillingen av 4,6-0-(benzyliden-di)-D-glukopyranose er også beskrevet i EP 0 283 139 B1, men denne gangen ble forbindelsen fremstilt etter en alternativ fremgangsmåte hvor høy renhet var prioritert: D(+)-glukose (706 g, 3,92 mol), benzaldehyddimetylacetal-di (571 g, 3,73 mol), tørr DMF (1,68 kg) og paratoluensulfonsyre (4,5 g, 24 mmol) ble blandet i et tørrdestillasjonsapparat koblet til en vakuumpumpe gjennom en kaldreflukskondensator. Den mekanisk rørte blandingen ble oppvarmet til maks. 69°C ved 30 torr for å destillere av metanol og etter 2 timer var det samlet opp 235 g. Reflukskondensatoren ble så stengt av og temperaturen økt til maks. 73°C for å destillere av DMF. Etter ytterligere 2 timer var det samlet opp ytterligere 1385 g og destillasjonen ble avbrutt. Destillasjonsresten ble avkjølt til 40°C og tilsatt isvann (2,9 I) før det var gått 5 min. Temperaturen falt under 0°C og det dannet seg et bunnfall, delvis som store klumper. Blandingen ble overført til et begerglass og tilsatt ytterligere 8-9 I isvann for å få klumpene til å falle fra hverandre og gå i suspensjon. Suspensjonen ble filtrert på to nutch-filtre og man lot de to filterkakene stå over natten på filtrene tilkoblet vannstrålepumpe og begge filterkakene ble tilført N2 gjennom en omvendt trakt. Filterkakene ble spredd ut på to plater og tørket ved 32°C i 20 timer i en vakuumovn. Vakuumet ble først satt til 13 millibar og så regulert ned til 1 millibar.
Råproduktet ble omkrystallisert (for å fjerne dibenzylidenacetaler) og vasket med vann (for å fjerne DMF og glukose) inntil disse forurensningene var eliminert. Følgelig ble råproduktet (500 g) løst i varm dioksan (800 ml) og løsningen overført til kokende kloroform (9 I) gjennom et foldefilter. Løsningen ble avkjølt, først til romtemperatur, så i et isbad over natten. Bunnfallet ble filtrert fra, tørket i 2 timer på filteret (under tilførsel av N2 som beskrevet over) og tørket videre over natten ved 31 °C i vakuum på en rotavapor. Produktet (142 g) ble suspendert i isvann (1 I), filtrert på en nutch (vasking med 200 ml isvann) og tørket på filteret over natten som beskrevet over. Deretter ble det oppmalt, siktet (0,5 mm gitter) og tørket i vakuum i 5 timer ved 31 °C på en rotavapor. Produktet (96 g) ble igjen suspendert i isvann (500 ml), filtrert (vasking med 150 ml isvann) og tørket (7 timer under N2-strøm). Det ble til slutt oppmalt i en morter, siktet (0,5 mm) og tørket i en vakuumovn.
Produktet var et hvitt, finfordelt pulver av høy renhet ifølge HPLC-analysen. Utbyttet var 95 g, 10% av teoretisk utbytte. NMR i DMSO-d6 indikerte et a:P anomerforhold på omtrent 7:3.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 7,55-7,28 (5.00H, m, Ar-H), 6,85 (0.27H, d, OH-1-<p>), 6,58 (0,71 H, d, OH-1-a), 5,24 (0.27H, d, OH-3-P), 5,19 (0.28H, d, OH-2-P), 5,61 (0,71 H, d, OH-3-a), 4,99 (0.72H, H-1-a), 4,82 (0,71 H, d, OH-2-cc), 4,48 (0.29H, t, H-1-p), 4,20-4,04 (1,04H, m, H-6'-a+P), 3,88-3,73 (0,78H, m, H-5-a), 3,73-3,56 (1.72H, m, H-6"-a+p og H-3-a), 3,46-3,21 (2,61 H, m, H-3-P,
H-4-a+p, H-5-p og H-2-cc) og 3,09-2,99 (0,28H, m, H.-2-P); 137,881, 128,854, 128,042, 126,435 (Ar-C), 100,462 (acetal-C), 97,642 (C-1-P), 93,211 (C-1-cc), 81,729 (C-4-a), 80,897 (C-4-p), 75,796 (C-2-P), 72,906 (C-2-cc og C-3-P), 69,701 (C-3-a), 68,431 (C-6-a), 68,055 (C-6-P), 65,810 (C-5-p) og 62,032 (C-5-cc).
Forbindelse 3: 4, 6- O- benzvliden- D- qalaktopvranose
D(+)-galaktose (15,0 g, 0,083 mol) og tørr DMF (80 ml) ble blandet under omrøring ved 50°C i et destillasjonsapparat. Suspensjonen som dannet seg ble tilsatt benzaldehyddimetylacetal (12,2 g, 0,083 mmol) og paratoluensulfonsyre (0,14 g) og metanol/DMF ble sakte destillert av ved hjelp av en vannstrålepumpe. Etter 3 timer var det meste av galaktosen brukt opp og det resterende DMF fjernet på en rotavapor koblet til en vakuumpumpe. Destillasjonsresten, en nokså seig sirupsaktig masse, ble renset på en Lobar C RP-8-kolonne med metanol/vann (1:1) som eluent. Produktfraksjonene ble frysetørket.
Gasskromatografi for TMS-derivatene viste at produktet hovedsakelig besto av to isomerer. På basis av <1>H-, <13>C-, COSY-, DEPT- og C-H-korrelasjons-NMR-spektra ble produktet identifisert som a- og P-anomerene av tittelforbindelsen.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 7,49-7,27 (5H, m, Ar-H), 5,57 (1H, s, acetal-H), 5,22 (0,5H, d, H-1-a), 4,56 (0,5H, d, H-1-P), 4,23+4,18 (0,5H+0,5H, d+d, H-4-oc+P), 4,14-3,98 (2H, m, H-6-cc+P), 3,94-3,79 (1,5H, m, H-2-ct, H-3-cc og H-5-a), 3,69-3,49 (1,5H, m, H-2-p, H-3-P og H-5-P); 137,422, 129,981 128,902 126,639 og 126,590 (Ar-C), 101,325 (acetal-C), 96,540 (C-1-P), 93,161 (C-1-a), 76,581 (C-4-a), 76,093 (C-4-P), 71,889 + 71,802 (C-2-P+C-3-P), 69,404 (C-6-a), 69,182 (C-6-P), 68,566 + 68.057 (C-2-cc + C-3-P), 66,579 (C-5-P) og 62,886 (C-5-cc).
Forbindelse 4: metvl- 4. 6- 0- benzvliden- a- D- mannopyranosid
Metykx-mannopyranosid (18,1 g, 0,093 mol), benzaldehyddimetylacetal (21,0 g, 0,138 mol) og tørr DMF ble blandet under omrøring ved 50-55°C i et destillasjonsapparat. Det ble tilsatt paratoluensulfonsyre (ca. 0,1 g) og 10 min. senere ble det koblet til en vannstrålepumpe for å destillere av metanol. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til et hvitt fast stoff. Inndampingsresten ble vasket med dibutyleter, filtrert og filterkaken ble løst i acetonitril. Det begynte å danne seg et bunnfall og blandingen ble satt i kjøleskap i 5 dager. Deretter ble bunnfallet filtrert fra og filtratet inndampet. Inndampingsresten ble renset på en Lobar C RP-8-kolonne med 30% acetonitril i vann som eluent. Produktfraksjoner fra 4 separate synteser ble frysetørket og kombinert.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene indikerte at produktet besto av 95 arealprosent monoacetaler. Monoacetalene besto for sin del av 4 topper som kunne integreres til henholdsvis 0,4, 3,2, 94,1 og 2,4 areal-%. På basis av <1>H-, <13>C-, COSY-, DEPT- og C-H-korrelasjons NMR-spektra sammen med gasskromatografi og MS-spektroskopi ble det dominerende molekylslaget identifisert som tittelforbindelsen.
<1>H og <13>C NMR (aceton-d6), 8 rel. til TMS: 7,54-7,30 (5H, m, Ar-H), 5,60 (1H, s, acetal-H), 4,71 (1H, s, H-1), 4,34 (1H, bred s, OH), 4,22-4,02 (2H, m+bred s, IH-6'+OH), 3,94-3,82 (3H, m, H-2, H-3 og H-4), 3,80-3,60 (2H, m, H-5+H-6") og 3,39 (3H, s, CH3); 139,264, 129,396, 128,662 og 127,211 (Ar-C), 102,825 (C-1), 102,468 (acetal-C), 79,888 (C-4), 72,090 (C-3), 69,308 (C-6), 69,127 (C-2), 64,363 (C-5) og 54,921 (CH3).
Forbindelse 5:4. 6-( benzvliden- di)- 2- deoksv- D- alukopvranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-di som beskrevet i EP 0 283 139 B1.
2-deoksy-D-glukose (10 g, 60,9 mmol), tørr DMF (35 ml),
benzaldehyddimetylacetal-di (11,7 g, 76,4 mmol) og paratoluensulfonsyre (70 mg, 0,37 mmol) ble blandet under N2 til en hvit grøt. Ved oppvarming til 45-50°C ble det dannet en fargeløs løsning i løpet av en halv time. En vakuumpumpe ble tilkoblet for å fjerne metanol gjennom en avkjølt kolonne (for å hindre tap av benzaldehyddimetylacetal-di). Trykket ble regulert trinnvis ned fra 70 millibar til 20-30 millibar i løpet av 4,5 timer og temperaturen ble opprettholdt på 40-45°C. Deretter ble destillasjonen avbrutt, apparatet ombygd uten kolonnen og DMF ble fjernet ved kortbanedestillasjon ved 50-55°C, maks. vakuum. Resten var en svakt gul sirupsaktig masse.
1/4 av sirupsmassen ble løst i svakt alkalisk (NaHCOa) metanol/vann 60/40 og renset på en Merck LiChroprep RP-8 omvendt fase-kolonne med metanol/vann 60/40 som eluent. Produktf raksjoner ble konsentrert for å fjerne metanol og frysetørket til et hvitt, ullent fast stoff. Produkter fra fire separate synteser ble kombinert til et utbytte på 3,5 g, 23% av det teoretiske.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene og NMR-spektroskopi viste at produktet besto av en 1:1 blanding av a- og (3-anomerene.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 6 (ppm) rel. til TMS: 7,52-7,28 (m, 5H, Ar-H I + II), 6,9-6,65 (bred s, 1/2 H, OH-1 II), 6,55-6,32 (bred s, 1/2 H, OH-1 I), 5,25-5,12 (m, 1 H, OH-3 II og H-1 I), 5,12-5,0 (d, 1/2 H, OH-3 II), 4,84-4,73 (dd, 1/2 H, H-1 II), 4,20-4,02 (m, 1H, H-6 l+ll), 3,98-3,73 (m, 1H, H-3 I og H-5 I), 3,73-3,58 (m, 1,5H, H-6' l+ll og H-3 II), 3,42-3,18 (2,5 H, H-4 l+ll og H-5 II og hbO), 2,10-1,86 (m, 1H, H-2 l+ll) og 1,62-1,34 (m, 1H, H-2' l+ll); 137,979, 137,926, 128,841, 128,036 og 126,432 (Ar-C l+ll), 101,5-100,0 (acetal-C l+ll), 94,057 og 91,424 (C-1 l+ll), 83,916 og 83,093 (C-4 l+ll), 68,374 og 68,119 (C-6 l+ll), 66,889, 66,092, 64,174 og 62,604 (C-3 l+ll og C-5 l+ll) og 41,932 og 40,051 (C-2 l+ll).
Forbindelse 6: 4, 6- Q-( 4- karbometoksvbenzvliden)- D- qlukopvranose
Metyl-4-formylbenzoat (100 g, 0,609 mol), metanol (91,5 g, 2,86 mol), trimetylortoformiat (71 g, 0,67 mol) og konsentrert saltsyre (165 jllI) ble blandet til en grøt i en 500 ml trehalset kolbe. Grøten ble omdannet til en svakt gul løsning på få minutter og temperaturen økte spontant fra 15°C til 30°C. Etter 15 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen refluksert ved 58°C i 25 minutter til og så nedkjølt til 10°C (isvann). Det ble laget en alkalisk løsning ved å løse KOH (8,3 g) i metanol (53 ml) og 7 ml av løsningen ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 25 minutters omrøring ved 10°C ble reaktoren ombygd for kortbanedestillasjon og alle flyktige stoffer fjernet i vakuum (vannstrålepumpe). Destillasjonen fortsatte deretter med en vakuumpumpe til det var igjen en fargeløs olje ved 112-114°C/0,5 millibar. Oljen omdannet seg til et fargeløst fast stoff med smeltepunkt 32-33°C, og ble identifisert ved NMR som metyl-4-formylbenzoatdimetylacetal. Utbyttet var 108,75 g, 85% av det teoretiske.
D(+)-glukose (8,0 g, 44,4 mmol), tørr DMF (25 ml), metyl-4-formylbenzoatdimetylacetal (10,4 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre ble blandet ved 50°C under N2 til en hvit suspensjon. Apparatet var koblet til en vakuumpumpe gjennom en vertikal kondensator og fordampningen av metanol startet ved 80-100 millibar, 55°C. Vakuumet ble gradvis økt til 40 millibar mens temperaturen ble holdt på 55-60°C. Reaksjonsblandingen ble gradvis klar og apparaturen ble ombygd for kortbanedestillasjon av DMF. Destillasjonsresten var en svakt gul sirupsmasse.
Sirupsmassen ble løst i en varm løsning av 100 mg NaHC03 i 20 ml metanol og 8 ml vann og felt ved tilsetning av 100 ml etylacetat. Bunnfallet ble isolert fra modervæsken ved filtrering, vasket med kaldt vann (4 x 15-20 ml) og overført til en rotayaporkolbe. Fuktigheten ble fjernet ved å tilsette etylacetat og inndampe to ganger. Produktet ble endelig tørket under høyt vakuum. Det ble filtrert av mer bunnfall fra modervæsken og vasket og tørket til nok en produktporsjon. De to porsjonene ble slått sammen til 1,94 g rent produkt, 13% av det teoretiske utbyttet.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene viste to isomerer i forholdet 2:1.
<1>H- og <13>C NMR (DMSO-d6), 8 (ppm) rel. til TMS: 7,99 og 7,61 (dd, 2+2H, furfuryl-H), 6,87 (d, 0.67H OH-1 II), 6,59 (d, 0.28H, OH-1 I), 5,68 (s+s, 1H, acetal-H l+ll), 5,29 (d, 0.68H, OH-3 II), 5,21 (d, 0.67H, OH-2 II), 5,16 (d, 0,31 H, OH-3 I), 5,00 (t, 0.30H, H-1 I), 4,85 (d, 0,28H, OH-2 I), 4,48 (t, 0.73H, H-1 II), 4,25-4,08 (m, 1.14H, H-6), 3,95-3,77 (m, 3.43H, OCH3 og H-5 I), 3,78-3,59 (m, 1,40H, H-3 I og H-6'), 3,49-3,23 (m, 3.59H, H-4 I og II, H-5 II, H-2 I og H-3 II), 3,10-2,98 (m, 0.72H, H-2 II); 165,978, 142,553, 142,553, 129,959, 129,067, 126,763, 99,982, 99,812, 97,661, 93,238, 81,794, 81,794, 80,963, 75,808, 72,902, 69,658, 68,487, 68,110, 65,714,61,952 og 52,253.
Forbindelse 7: 4, 6- 0- benzvliden- 2- deoksv- D- qlukopyranose
12-deoksy-D-glukose (10,0 g, 60,9 mmol), tørr DMF (34 ml), benzaldehyddimetylacetal (11,6 g, 76,2 mmol) og paratoluensulfonsyre (70 mg, 0,37 mmol) ble blandet under N2 til en hvit grøt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ved oppvarming til 45-50°C ble den faste substansen gradvis løst. Det ble koblet til en vakuumpumpe for å fjerne metanol gjennom en avkjølt kolonne (for å forhindre tap av benzaldehyddimetylacetal) og reaksjonen fortsatte i 4,5 timer. Deretter ble destillasjonen avbrutt, kolonnen fjernet og DMF destillert fra ved kortbanedestillasjon ved 50-55°C, maksimalt vakuum. Destillasjonsresten var en svakt gul sirupsmasse.
Sirupsmassen ble løst i svakt alkalisk (NaHC03) metanol/vann 60/40 og renset på en Merck LiChroprep RP-8 omvendt fase-kolonne med metanol/vann 60/40 som eluent. Produktfraksjonene ble konsentrert for å fjerne metanol og frysetørket til et hvitt, ullent fast stoff. Produktene fra fire separate synteser ble kombinert til 3,18 g, 21% av det teoretiske utbyttet.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene og NMR-spektroskopi viste at produktet besto av en 1:1 blanding av a- og p-anomerene.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 8 (ppm) rel. til TMS: 7,52-7,30 (m, 5H, Ar-H I + II), 6,85-6,68 (bred s, 1/2 H, OH-1 II), 6,50-6,35 (bred s, 1/2 H, OH-1 I), 5,61 (s+s, 1H, acetal-H l+ll), 5,23-5,12 (m, 1 H, OH-3 II og H-1 I), 5,12-5,02 (d, 1/2 H, OH-3 II), 4,84-4,74 (dd, 1/2 H, H-1 II), 4,20-4,04 (m, 1H, H-6 l+ll), 3,98-3,74 (m, 1H, H-3 I og H-5 I), 3,74-3,57 (m, 1,5H, H-6' l+ll og H-3 II), 3,42-3,18 (2,5 H, H-4 l+ll og H-5 II og HaO), 2,08-1,88 (m, 1H, H-2 l+ll) og 1,62-1,32 (m, 1H, H-2' l+ll).
Forbindelse 8: 2- acetamido- 4, 6- 0- benzvliden- di- 2- deoksv- D- qlukopyranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-di som beskrevet i EP 0 283 139 B1.
Benzaldehyddimetylacetal-di (8,7 g, 56,8 mmol), N-acetyl-D-glukosamin (10,0 g, 45,2 mmol), tørr DMF (30 ml) og paratoluensulfonsyre (88 mg, 0,46 mmol) ble blandet under N2 til en hvit suspensjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 45 minutter, så ble det tilkoblet en vakuumpumpe gjennom en vertikal kondensator og reaksjonen fortsatte i 2 timer ved 55°C/60-70 mbar. Apparaturen ble ombygd for å fjerne DMF ved kortbanedestillasjon og destillasjonen fortsatte ved 55-60°C, maks. vakuum i 1 time til. Destillasjonsresten var en gulhvit, myk fast substans.
Det ble laget en løsning ved å blande NaHC03 (150 mg) i 30 ml metanol/vann (3:2) og destillasjonsresten ble nøytralisert ved å tilsette løsningen. Dette resulterte i en kremaktig grøt som ble filtrert, vasket 2-3 ganger med en 1% NaHC03-løsning og flere ganger med eter. Produktet ble funnet å være tilstrekkelig rent ved analyse (GC) og tørket i vakuum. Utbyttet var 8,8 g, 63% av det teoretiske.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene indikerte en 1:1 isomerblanding. NMR-spektroskopi i DMSO-d6-løsning identifiserte produktet som en 3:1 anomerblanding.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 7,83 (s+s, 1H, NH), 7,51-7,28 (m, 6H, Ar-H), 7,0-6,2 (bred s, 1H, OH-1), 5,65-5,05 (bred s, 1 H, OH-3), 4,99 (d, 1H, H-1 I), 4,61 (d, 0,3H, H-1 II), 4,21-4,03, 3,92-3,67 og 3,51-3,22 (m, 6H, H-2, H-3, H-4, H-5 og H-6), og 1,85 (s+s, 3H, CH3); 169,452 (C=0), 137,818, 128,869,128,035 og 126,438 (Ar-C), 100,505 (Acetal-C), 96,056, 91,500, 82,471, 81,505, 70,549, 68,300, 67,961, 67,218, 65,906, 62,123, 58,038, 54,790 (sukker-C) og 23,123 og 22,674 (CH3).
Forbindelse 9: 2- acetamido- 2- deoksv- 4. 6- 0-( 3- nitrobenzvliden)- D- glukopvranose
3-nitrobenzaldehyd (100 g, 0,66 mol), metanol (99 g, 3,1 mol), trimetylortoformiat (77,3 g, 0,73 mol) og konsentrert saltsyre (165 ul) ble blandet i en 500 ml trehalset kolbe til en gul grøt som forvandlet seg til en løsning i etter 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble refluksert av ~50°C i 15 minutter og avkjølt til 10°C med isvann. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette 6,6 ml av en løsning som var laget ved å løse 2,5 g KOH i 16 ml metanol. Omrøringen fortsatte i 15 minutter og reaktoren ble ombygd for kortbane-vakuumdestillasjon. Flyktige substanser (CH3OH + HCOOCH3) ble destillert fra med vannstrålepumpe, destillasjonen ble avbrutt og en vakuumpumpe tilkoblet. Deretter fortsatte destillasjonen og en gul olje ble destillert fra ved 93 - 97,5°C/20 mbar. Ved NMR ble oljen funnet å være 3-nitrobenzaldehyddimetylacetal av høy renhet. Utbyttet var 127 g, 97,6% av det teoretiske.
3-nitrobenzaldehyddimetylacetal (5,5 g, 0,028 mol), N-acetyl-D-glukosamin (5,0 g, 0,023 mol), paratoluensulfonsyre (50 mg, 0,263 mmol) og tørr DMF (15 ml) ble blandet under omrøring ved 50°C til en svakt gul suspensjon. Etter 1/2 time ble det tilkoblet en vakuumpumpe og reaksjonen fortsatte ved 56°C/50 mbar i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og inndampingsresten fordelt mellom et lite volum svakt alkalisk (NaHC03) vann og kloroform. Vannfasen (som dannet en osteaktig suspensjon) ble ekstrahert to ganger med kloroform og filtrert og vasket flere ganger med vann og eter. Produktet ble tørket i vakuum til et svakt brunlig pulver. Utbyttet var 570 mg, 7% av det teoretiske.
Gasskromatografisk analyse av TMS-derivatene indikerte at produktet besto av to isomerer i et 2:1 forhold. NMR-spektroskopi identifiserte produktet som en blanding av a- og p-anomerer. <1>H og 1<3>C NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 8,4-8,1 (m, 2H, Ar-H), 8,05-7,79 (m, 2H, Ar-H), 7,79-7,60 (t, 1H, NH), 6,80 (d, 1H, OH-1), 5,81 (s+s, 1H, acetal-H), 5,30 og 5,18 (s+s, 1/2 H + 1/2 H, H-1), 4,30-4,10, 3,93-3,3 (m, 6H, H-2 - H-6), og 1,85 (d, 3H, CH3); 169,331 (C=0), 147,490, 139,544, 133,018, 129,862, 123,732, 120,884 (Ar-C), 99,000, 98,806 (acetal-C), 95,924, 91,406, 82,433, 81,454, 70,320, 68,240, 67,907, 67,020, 65,574, 61,833, 57,875, 54,609 (sukker-C) 23,014 og 22,557 (CH3).
Forbindelse 10: 4, 6- 0-( benzvliden- di)- D- qalaktopvranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-di som beskrevet i EP 0 283 139 B1.
D(+)-galaktose (15,0 g, 0,0833 mol) og tørr DMF (80 ml) ble omrørt i et destillasjonsapparat ved 45°C. Det ble tilsatt benzaldehyddimetylacetal-di (12,8 g, 0,0836 mol) og paratoluensulfonsyre (0,14 g) og metanol og DMF sakte destillert av i vakuum (vannstråle). Etter 3 timer ble det montert en vakuumpumpe og det resterende DMF ble destillert fra. Porsjoner av destillasjonsresten ble løst i metanol/vann (1:1) som inneholdt NaHC03 (11 mg/ml) og renset på en Lobar C RP-8-kolonne med metanol/vann (1:1) som eluent. Produktfraksjoner fra 7 individuelle synteser ble frysetørket og slått sammen til et hvitt, ullent produkt. Utbyttet var 6,62 g, 30% av det teoretiske.
Gasskromatografisk og NMR-analyse viste at produktet besto av en 1:1 anomerblanding. <1>H og 13C NMR (DMSO-d6), 8 rel. til TMS: 7,52-7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,62 (0,5H, d, OH-1-P), 6,32 (0.5H, d, OH-1-a), 5,05 (0.5H, t, H-1-a), 4,85+4,69+4,49 (1H+0,5H+0,5H, m+d+d, OH-2+OH-3), 4,35 (0,5H, t, H-1-P), 4,12-3,92+3,81 -3,71 +3,69-3,59+3,49-3,39+3,39-3,28 (3H+1 H+0.5H+1 H+2H, m+m+m+m+m, H-2-H-6+H20); 138,753, 138,690, 128,607, 128,319,127,913 og 126,3 (Ar-C), 99,345 (acetal-C), 97,307 og 93,178 (C-1), 76,738 og 76,158 (C-4), 72,101, 71,605, 68,947, 68,862, 68,486 og 67,730 (C-2, C-3 og C-6) og 65,829 og 62,068 (C-5).
Forbindelse 11: 4. 6- 0-( benzvliden- di)- D- mannopvranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-di som beskrevet i EP 0 283 139 B1.
D(+)-mannose (15,0 g, 0,0833 mol) og tørr DMF (70 ml) ble omrørt i en destillasjonsapparata ved 40°C. Benzylidendimetylacetal-di og paratoluensulfonsyre (0,14 g) ble tilsatt og det dannet seg en klar løsning. Det ble tilkoblet en vakuumpumpe og metanol og DMF ble sakte destillert fra ved 70-20 mbar, 45-50°C. Etter 3 timer ble det resterende DMF destillert av ved maks. vakuum, slik at det ble igjen en svakt gul sirupsmasse.
Resten ble vasket flere ganger med eter for å fjerne lipofile substanser. Noen porsjoner av råproduktet ble løst i svakt alkalisk (NaHCOa) metanol/vann (3:2) og renset på en Lobar C RP-8-kolonne med metanol/vann (3:2) som eluent. gasskromatografi av TMS-derivatene indikerte at produktet besto av 4 isomerer i forholdet 10:3:1:4. Det ble re-eluert med metanol/vann (1:4) til et hvitt, ullent produkt som besto av bare to isomerer i forholdet 70/30, ifølge gasskromatografisk analyse. Utbyttet var 1,42 g, 6,4% av det teoretiske.
På basis av 1H-, <13>C-, COSY-, DEPT- og C-H-korrelasjons-NMR ble den kjemiske strukturen bekreftet og a- og p-anomerene funnet å nå en likevekt ved et 1:8-forhold.
<1>H og <13>C NMR (DMSO-d6) av den dominerende isomeren, 8 rel. til TMS: 7,5-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,56 (d, 1H, OH-1), 5,0-4,85 (m, 3H, OH-2 og OH-3), 4,10-4,02 (m, 1H, H-6), 3,63-3,40 (m, 5H, H-2, H-3, H-4, H-5 og H-6'); 138,045, 128,825, 128,029, 126,438 (Ar-C), 100,802 (Acetal-C), 95,233 (C-1), 78,967 (C-4), 72,032 (C-3), 68,317 (C-6), 67,252 (C-2), 63,495 (C-5).
Forbindelse 12: 2- acetamido- 4, 6- 0- benzvliclen- 2- cleoksv- a- D- qalaktopvranose
Benzaldehyddimetylacetal (2,0 ml, 14 mmol) og deretter paratoluensulfonsyre-monohydrat (15 mg) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av N-acetyl-D-galaktosamin (1,50 g, 6,77 mmol) i acetonitril (37 ml). Reaksjonsblandingen ble så senket ned i et varmt (60°C) oljebad og omrørt under nitrogen i 3 timer, mens man observerte at det dannet seg et tykt hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og det faste stoffet vasket med kald diklormetan (omtrent 2 ml), deretter fortsatte man med sugefiltrering under nitrogenstrøm. Det hvite pulveret ble så plassert i et forhåndsveid glass og satt under vakuum (0,06 mbar) i 72 timer slik at man fikk det rene, ønskede produktet som bare a-isomeren (1,74 g, 83%).
<1>H NMR 8H (300 MHz, d6-DMSO) 1,83 (3H, s, CH3), 3,80-4,17 (6H, m, H-2, H-3, H-4, H-5 og H-6), 4,65 (1H, d, OH-3), 5,06 (1H, t, H-1), 5,59 (1H, s, ArCH), 6,52 (1H, d, OH-1), 7,33-7,55 (5H, m, ArH) og 7,69 (1H, d, NH);13C NMR 8C{<1>H} (75 MHz, d6-DMSO) 23 (CH3), 50, 62, 65, 69 og 76 (C-2, C-3, C-4, C-5, C-6), 91 (C-1), 100 (ArCH), 126, 128,128 og 138 (arom. C) og 170 (C=0).
Forbindelse 13: 4. 6- 0-( 3- nitrobenzen)- D- alukopvranose
3-nitrobenzaldehyddimetylacetal ble fremstilt som beskrevet for forbindelse 9.
3-nitrobenzaldehyddimetylacetal (21,9 g, 0,11 mol), D(+)-glukose (16,0 g, 0,09 mol), paratoluensulfonsyre (100 mg, 0,5 mmol) og tørr DMF (50 ml) ble blandet under N2 og omrørt ved 58°C i 25 minutter. Det ble tilkoblet en vakuumpumpe og metanol og DMF ble sakte destillert av gjennom en avkjølt kolonne ved 55-60°C, 30-40 mbar i løpet av 4 timer og 15 minutter. Apparaturen ble ombygd for å fjerne det meste av DMF ved kortbanedestillasjon og destillasjonen fortsatte i 1,5 time til. Destillasjonsresten var en svakt gul sirupsmasse.
Sirupsmassen ble løst i svakt alkalisk (NaHC03) metanol/vann 60:40 og renset på en Lobar C RP-8-kolonne med metanol/vann 60:40 som eluent. Produktfraksjonene ble inndampet (for å fjerne metanol), frysetørket og slått sammen til 5 g av et hvitt, ullent fast stoff. Produktet ble renset en gang til med metanol/vann 60:40 som eluent for å få tittelforbindelsen tilstrekkelig ren. Utbyttet var 3,3 g, 12% av det teoretiske. Gasskromatografi indikerte at produktet besto av to isomerer i et 70:30-forhold.
<1>H NMR (DMSO-d6), 5 rel. til TMS: 8,33-7,63 (5H, m, Ar-H), 6,89+6,60 (1H, d+d, OH-1-l+ll), 5,78 (1H, s+s, acetal-H-i+ii), 5,34 (0.65H, d, OH-3-II), 5,57+5,71 (1,12H, d+d, OH-2-II + OH-3-I), 4,99 (0.56H, m, H-1-I), 4,88 (0.32H, OH-2-I), 4,49 (0.74H, m, H-1-II), 4,28-4,12 (1H, m, H-6'-l+ll), 3,85-3,53 (2.27H, m, H-3-I, H-5-I og H-6"-l+ll), 3,49-3,32 (2.58H, m, H-2-I, H-3-II, H-4-I+II og H-5-II) og 3,12-2,98 (0.85H, m, H-2-II).
Forbindelse 14: 4, 6- 0-( 2- hvdroksvbenzvliden)- D- qlukopvranose
Salicylaldehyd (74,4 g, 0,609 mol), metanol (91,5 g, 2,86 mol), trimetylortoformiat (71 g, 0,67 mol) og konsentrert saltsyre (165 blandes i en 500 ml trehalset kolbe. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter og reflukseres i ytterligere 25 minutter. Etter avkjøling (isvann) tilsettes en alkalisk løsning som lages ved å løse KOH (1,1 g) i metanol (7 ml) og omrøringen fortsetter i 25 minutter. Alle flyktige stoffer fjernes (vannstrålepumpe) og det dannede salicylaldehyddimetylacetalet destilleres i vakuum (vakuumpumpe). D(+)-glukose (8,0 g, 44,4 mmol), tørr DMF (25 ml), salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50°C. Apparaturen tilkobles til en vakuumpumpe og fordampingen av metanol starter. Temperaturen opprettholdes ved 55-60°C og vakuumet reguleres gradvis ned for å gjøre reaksjonen fullstendig. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHCOa) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 15: 2- deoksv- 4. 6- 0-( 2- hvdroksvbenzvliden)- D- qlukopvranose Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
2-deoksy-D-glukose (7,3 g, 44,5 mmol), tørr DMF (25 ml),
salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50°C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampingen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like på 55-60°C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHCC«3) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 16: 2- acetamido- 2- deoksv- 4. 6- Q-( 2- hvdroksvbenzvliden)-D- glukopvranose
Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
Salicylaldehyddimetylacetal (9,5 g, 56,5 mmol), N-acetyl-D-glukosamin (10,0 g, 45,2 mmol), tørr DMF (30 ml) og paratoluensulfonsyre (88 mg, 0,46 mmol) blandes under N2. Reaksjonsblandingen omrøres ved 50°C ved redusert trykk for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for å fjerne. DMF ved kortbanedestillasjon og destillasjonen fortsettes ved 55-60°C, maks. vakuum.
Resten nøytraliseres ved å tilsette metanol/vann som inneholder litt NaHC03 og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Identiteten bekreftes ved NMR-spektroskopi.
Forbindelse 17: 4, 6- 0-( 2- hvdroksvbenzvliden)- D- qalaktopvranose
D(+)-gaiaktose (8,0 g, 44,4 mmol), tørr DMF (25 ml), salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50°C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampningen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like ved 55-60°C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHC03) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 18: 2- deoksv- 4. 6- 0-( 2- hvdroksvbenzvliden)- D- qalaktopyranose Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
2-deoksy-D-galaktose (7,3 g, 44,5 mmol), tørr DMF (25 ml),
salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50°C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampningen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like ved 55-60°C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHCOs) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 19: 2- acetamido- 2- deoksv- 4. 6-( 2- hvdroksvbenzvliden)-D- qalaktopvranose
Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
N-acetyl-D-galaktosamin (10,0 g, 45,2 mmol), tørr DMF (25 ml), salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50°C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampningen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like ved 55-60°C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en destillasjonsrest.
Det lages en svakt alkalisk løsning ved å blande NaHC03 i metanol/vann og destillasjonsresten nøytraliseres ved å tilsette denne løsningen. Grøten som dannes filtreres og vaskes med 1% NaHC03-løsning og vann. Produktet analyseres ved gasskromatografi og omkrystalliseres hvis nødvendig. Produktet tørkes i vakuum når det er tilstrekkelig rent.
Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Forbindelse 20: 4. 6- 2mvdroksvbenzvliden)- D- mannopyranose Salicylaldehyddimetylacetal fremstilles som beskrevet for forbindelse 14.
D(+)-mannose (8,0 g, 44,4 mmol), tørr DMF (25 ml), salicylaldehyddimetylacetal (8,33 g, 49,5 mmol) og paratoluensulfonsyre blandes under N2 ved 50°C. Apparaturen kobles til en vakuumpumpe og fordampningen av metanol starter. Temperaturen holdes ved like ved 55-60°C og vakuumet reguleres gradvis ned for å drive reaksjonen til ende. Apparaturen ombygges for kortbanedestillasjon for å fjerne DMF. Det dannes en sirupsaktig rest.
Resten løses i svakt alkalisk (NaHC03) metanol/vann og renses på en Lobar RP-8-kolonne med metanol/vann som eluent. Produktfraksjonene frysetørkes og slås sammen. Identiteten bekreftes ved NMR-analyse.
Biologiske eksperimenter
Eksempel 1
Proteinsvntese
Proteinsyntesehastigheten ble beregnet som tidligere beskrevet (Ronning, O.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981). Kort sagt ble celleproteinet merket til metningspunktet ved minst 2 dagers preinkubering med [<14>C]-valin av konstant spesifikk radioaktivitet (0,5 Ci/mol). For å holde den spesifikke radioaktiviteten konstant ble det brukt en høy konsentrasjon av valin i mediet (1,0 mM). Ved denne valinkonsentrasjonen vil fortynningen av [<14>C]valin i det intracellulære og det proteolytisk genererte valinet være neglisjerbar (Ronning, O.W., et al., Exp. Cell Res. 123: 63-72, 1979). Proteinsyntesehastigheten ble beregnet utfra inkorporeringen av [<3>H]valin relativt til den totale [<14>C]-radioaktiviteten i proteinet ved begynnelsen av de forskjellige måleperiodene og uttrykt som et prosenttall pr. time (Ronning, O.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981).
Man kan se av fig. 1 at forbindelse 2 fører til sterkere hemming av proteinsyntesen enn Tucaresol.
Eksempel 2
Eksperimenter med forbindelse 2 og forbindelse 5 på NMRI- mus infisert med FRI END ervtroleukemivirus ( FLV)
Virus: Eveline-celler ble tilveiebrakt av prof. Gerhard Hunsman, Munchen. Vi har
vist at dette viruset, som opprinnelig ble brukt som en kilde for Friend hjelpervirus, inneholder et defekt virus av samme størrelse som det miltfokusdannende viruset (Spleen Focus Forming Virus - SFFV) som gir erytroleukemi hos NMRI-mus etter 4-8 uker.
Mus: NMRI-musene kom fra gamle Bomholt Gård i Danmark, og ble innkjøpt via SIFF. Musene ankom 6. mai og var med i eksperimentet fra 11. mai. De ble infisert intraperitonealt med 50 mikroliter supernatant fra Evelin-kultur. Behandlingen ble startet etter 24 timer. Forbindelse 2 og forbindelse 5 ble løst i steril isotonisk glyserolløsning i en konsentrasjon som tilsvarer 5 mg pr. kg ved tilførsel av 50 mikroliter intraperitonealt.
Eksperimentet ble satt opp som følger:
10 mus uinfisert kontroll
10 mus infisert kontroll
5 mus uinfisert, behandlet med forbindelse 2
10 mus infisert, behandlet med forbindelse 2
5 mus uinfisert, behandlet med forbindelse 5
10 mus infisert, behandlet med forbindelse 5
Musene fikk intraperitoneale injeksjoner en gang om dagen i 19 dager. Fra 1. juni til 16. juni, da de ble avlivet, fikk de ingen behandlinger. Musene ble avlivet 16. juni. Det ble tatt blodprøver (for senere analyse). Milten ble fjernet og veid (se tabell 1 nedenfor). En bit av milten ble frosset i nitrogen for å lage tynne snitt og en bit ble fiksert i formalin.
Resultatene vises også i fig. 3.
Som man kan se er det en signifikant forskjell i miltvekten for de infiserte dyrene sammenliknet med de uinfiserte. Miltvekten for de uinfiserte dyrene som behandles med forbindelse 2 eller forbindelse 5 ligger over vekten for de uinfiserte kontrolldyrene, selv om dette ikke er signifikant. Man ser at infiserte dyr som ble behandlet med forbindelse 2 faktisk har en lavere gjennomsnittlig miltvekt enn de uinfiserte dyrene som ble behandlet på samme måte (her går man ut fra at resultatet skyldes et dyr i kontrollgruppen som hadde en forholdsvis stor milt).
En histologisk undersøkelse avslørte at de uinfiserte kontrolldyrene hadde en normal miltanatomi. Alle dyrene i den infiserte ubehandlede gruppen hadde invasjon av patologiske leukemiceller i den røde pulpa. Miltene fra begge de uinfiserte kontrollgruppene som ble behandlet med h.h.v. forbindelse 2 og 5, har forstørrede kimsentre, noe som tolkes som et uttrykk for immunstimulering. Man finner ikke leukemiske endringer i milten for den infiserte gruppen som ble behandlet med forbindelse 2.1 gruppen som ble behandlet med forbindelse 5 hadde dyret med den største milten (308 g) leukemiske endringer, mens alle i den infiserte kontrollgruppen hadde leukemiske endringer.
Resultatene er oppmuntrende tatt i betraktning den aggressive karakteren av FLV hos mus og også når man sammenlikner virkningen av medikamentene med virkningene av azidothymin og andre virusbehandlinger.
Eksempel 3
Formering av perifere mononukleære blodceller
Oppfinnerne utførte et eksperiment hvor perifere mononukleære blodceller ble utsatt for superantigen sammen med benzaldehyd, deuterert benzaldehyd, forbindelse 2 eller zilascorb(<2>H). Superantigen brukes som en meget aktiv standard for formering av T-celler og presenteres til T-celler ved hjelp av antigenpresenterende celler.
Eksperimentet viste (se figur 2) at ved å tilsette benzaldehyd, deuterert benzaldehyd eller forbindelse 2 økte formeringen av perifere mononukleære blodceller signifikant på en klokkeformet doseavhengig måte, mens det ble funnet en svært liten virkning med zilascorb(<2>H). Det at vi var i stand til å øke formeringssignalet fra superantigenet tyder på at forbindelsene, fungerer ved at de medvirker til å stimulere T-cellene.
Konklusjoner
Benzaldehydderivatene i henhold til denne oppfinnelsen reagerer til Schiff-baser med visse grupper på celleoverflaten, f.eks. frie aminogrupper. Siden mange celleprosesser, som proteinsyntese, cellesyklus, immunrespons etc, kontrolleres av signaler fra celleoverflaten vil disse bindingene endre oppførselen til cellen. Vi har også vist at benzaldehydkompleksene på celleoverflaten endrer adhesjonskarakteristikaene til cellen. Vi har vist at forbindelsene i henhold til denne oppfinnelsen kan være nyttige i nye behandlinger for å bekjempe virusinfeksjoner og muligens også infeksjoner av andre mikroorganismer.
Administrering
De terapeutiske midlene som fremstilles ved foreliggende oppfinnelse kan gis ved antiviral behandling. Disse terapeutiske midlene kan også gis som immunmodulatorer.
Til dette formålet kan forbindelsene av formel (I) formuleres på en hvilken som helst egnet måte for å gis til en pasient, enten alene eller tilsatt egnede farmasøytiske bærere eller hjelpestoffer.
Det foretrekkes spesielt at formuleringene for systemisk terapi fremstilles enten som orale preparater eller parenterale formuleringer.
Egnede enterale preparater vil være tabletter, kapsler, f.eks. bløte eller harde gelatinkapsler, korn eller pulvere, geleer, suspensjoner, løsninger eller stikkpiller. Slike preparater vil fremstilles på kjent måte ved å blande en eller flere av forbindelsene av formel (I) med ikke-giftige, inerte faste eller flytende bærere.
Egnede parenterale preparater av forbindelsene av formel (I) er injeksjons- eller infusjonsløsninger.
Når de gis utvortes kan forbindelsene av formel (I) formuleres som en oppløsning, salve, krem, sirup, tinktur, spray eller liknende som inneholder forbindelsene av
i formel (I) med tilsetning av ikke-giftige, inerte faste eller flytende bærere som er vanlige i lokale preparater. Det er spesielt godt egnet å bruke en formulering som beskytter den aktive ingrediensen mot luft, vann eller liknende.
Preparatene kan inneholde inerte eller farmakodynamisk aktive tilsetninger. F.eks. kan tabletter eller granulater inneholde en serie bindemidler, fyllmaterialer, bærersubstanser og/eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan for eksempel foreligge i form av en steril løsning. Kapsler kan inneholde et fyllmateriale eller et fortykningsmiddel i tillegg til den aktive ingrediensen. Preparatet kan dessuten også inneholde smaksforbedrende tilsetninger så vel som slike substanser som vanligvis brukes som holdbarhets-, stabilisator-, emulgeringsmidler eller fuktighetsbevarende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere og andre tilsetninger.
Doseringen kan variere i samsvar med sykdommen, bruksmåten og innføringsveien, så vel som pasientens behov. Generelt vil en daglig dose i en systemisk terapi for en gjennomsnittlig voksen pasient være omtrent 0,01-500 mg/kg kroppsvekt en eller to ganger om dagen, fortrinnsvis 0,5-100 mg/kg kroppsvekt en eller to ganger om dagen og helst 1-20 mg/kg vekt en eller to ganger om dagen.
Hvis man ønsker det kan det farmasøytiske preparatet av forbindelsen av formel (I) inneholde en antioksidant, f.eks. tokoferol, N-metyl-tokoferamin, butylert hydroksyanisol, askorbinsyre eller butylert hydroksytoluen.
Claims (2)
1. Anvendelse av et benzaldehydderivat med formel I:
hvor L er H eller D;
Ar er fenyl eller mono- eller di- substituert fenyl, hvor substituenten (e) er valgt fra gruppen bestående av alkyl med 1-6 karbonatomer, CF3, fluor, klor, nitro, cyano, OR1, SR<1>, N(R<1>)2 eller COOR<1> hvor R<1> er H, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer, eller OC(0)R2, CA(OR2)2, CA[OC(0)R<2>]2, NHC(0)R<2> eller N[C(0)R<2>]2 der A er H eller D og R2 er CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer, eller C(0)R3 der R3 er H, D, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
Y er valgt fra atomene eller gruppen bestående av H, D, fluor, klor, nitro, OR<1>, OC(0)R<2>, N(R<1>)2, NHC(0)R<2> eller N[C(0)R<2>]2 hvor R1 og R<2> er som definert ovenfor;
R er H, CF3 eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
eller en hvilken som helst stereoisomer derav,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et terapeutisk middel for forebygging og/eller behandling av infeksjoner av virus, protozoer, sopp og andre mikroorganismer ved hjelp av modulering av immunsystemet.
2. Anvendelse i henhold til krav 1, der benzaldehydderivatet er 4,6-O-benzyliden-D-glukopyranose, 4,6-0-(benzyliden-di)-D-glukopyranose, 4,6-O-benzyliden-D-galaktopyranose, metyl-4,6-0-benzyliden-a-D-mannopyranosid, 4,6-0-(benzyliden-di)-2-deoksy-D-glukopyranose, 4,6-0-(4-karbometoksybenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-benzyliden-2-deoksy-D-glukopyranose, 2-acetamido-4,6-0-(benzyliden-di)-2-deoksy-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(3-nitrobenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(benzyliden-di)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(benzyliden-di)-D-mannopyranose, 2-acetamido-4,6-0-benzyliden-2-deoksy-a-D-galaktopyranose, 4,6-0-(3-nitrobenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 2-acetamido-2-deoksy-4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-galaktopyranose, 4,6-0-(2-hydroksybenzyliden)-D-mannopyranose, 4,6-0-(2-acetoksybenzyliden)-D-glukopyranose og/eller 4,6-0-(2,3-dihydroksybenzyliden)-D-glukopyranose, eller de tilsvarende L-isomerene, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20001449A NO311004B1 (no) | 2000-03-20 | 2000-03-20 | Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av mikrobielle infeksjoner |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20001449A NO311004B1 (no) | 2000-03-20 | 2000-03-20 | Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av mikrobielle infeksjoner |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20001449D0 NO20001449D0 (no) | 2000-03-20 |
NO20001449L NO20001449L (no) | 2000-08-21 |
NO311004B1 true NO311004B1 (no) | 2001-10-01 |
Family
ID=19910905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20001449A NO311004B1 (no) | 2000-03-20 | 2000-03-20 | Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av mikrobielle infeksjoner |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO311004B1 (no) |
-
2000
- 2000-03-20 NO NO20001449A patent/NO311004B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20001449D0 (no) | 2000-03-20 |
NO20001449L (no) | 2000-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198091B (en) | Process for producing ganglioside derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingedient | |
NO309305B1 (no) | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater | |
US4372948A (en) | Derivative of saccharide and physiologically active agent containing the same | |
Wang et al. | Uracil-thymine adduct from a mixture of uracil and thymine irradiated with ultraviolet light | |
CN102146107B (zh) | (s)-2-羟烷基-1,4-二羟基-9,10-蒽醌与糖基缀合物的合成及抗肿瘤活性 | |
IL29296A (en) | Reduced pyrimidine nucleoside and nucleotides | |
US20160002279A1 (en) | Compounds from invasive salvinias and methods of using the same | |
US20140065062A1 (en) | Halogenated Di and Trisaccharides, Pharmaceutical Formulations, Diagnostic Kits and Methods of Treatment | |
NO311004B1 (no) | Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av mikrobielle infeksjoner | |
NO311005B1 (no) | Anvendelse av benzaldehydderivater for fremstilling av et terapeutisk middel til behandling av autoimmune sykdommer | |
CN113321692B (zh) | 一种阿霉素前药及其制备方法和应用 | |
Jeric´ et al. | Synthesis and reactivity of the monosaccharide esters of amino acids as models of teichoic acid fragment | |
RU2239640C2 (ru) | Производные 5-имино-13-дезокси антрациклина и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения рака, аутоиммунных заболеваний или иммунодефицитных нарушений | |
KR101839313B1 (ko) | 방사선 처리된 루틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항당뇨용 조성물 | |
KR102078818B1 (ko) | 지충이 유래 화합물을 유효성분으로 함유하는 간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
KR20200071410A (ko) | 목질진흙버섯으로부터 추출된 스티릴파이론계 화합물을 유효성분으로 하는 면역 기능 강화용 조성물 및 이의 제조방법 | |
EP1011687A1 (en) | 13-deoxyanthracycline derivatives and processes for preparing them | |
KR102214406B1 (ko) | 호박덩굴손 유래 신규화합물을 유효성분으로 포함하는 골질환 예방 및 치료용 약학조성물 | |
NO309815B1 (no) | Derivater av 5-nitrofurfural | |
US20080171721A1 (en) | Halogenated alkyl di- and trisaccharides, pharmaceutical formulations, diagnostic kits and methods of treatment | |
NO312226B1 (no) | Anvendelse av 4,6-<Omikron>-(benzyliden-d1)-D-glukopyranose og den tilsvarende 1-isomer ved profylakse og behandling av kreft | |
NO154966B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av cytostatisk, hypotensivt og analgetisk aktive, cykliske acetalforbindelser. | |
CN102516234B (zh) | 色氨酸葡萄糖美拉德反应产物,及其制备方法和应用 | |
CN115785043A (zh) | 愈创木烷型倍半萜激活潜伏hiv的应用及其制备方法 | |
KR20010108231A (ko) | 화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN AUGUST 2003 |