NO312226B1 - Anvendelse av 4,6-<Omikron>-(benzyliden-d1)-D-glukopyranose og den tilsvarende 1-isomer ved profylakse og behandling av kreft - Google Patents
Anvendelse av 4,6-<Omikron>-(benzyliden-d1)-D-glukopyranose og den tilsvarende 1-isomer ved profylakse og behandling av kreft Download PDFInfo
- Publication number
- NO312226B1 NO312226B1 NO20001448A NO20001448A NO312226B1 NO 312226 B1 NO312226 B1 NO 312226B1 NO 20001448 A NO20001448 A NO 20001448A NO 20001448 A NO20001448 A NO 20001448A NO 312226 B1 NO312226 B1 NO 312226B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- cells
- animals
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 85
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 52
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 112
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 70
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 31
- SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(4s)-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1OC(C=2C=CC=CC=2)OC1 SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N 0.000 description 30
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 27
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 26
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 26
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 17
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 16
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 16
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 15
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical group C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 9
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- -1 mercaptals Chemical class 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 6
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 4
- WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N N-nitrosodiethylamine Chemical compound CCN(CC)N=O WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 4
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012753 partial hepatectomy Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- FOLRUCXBTYDAQK-SFZUHQLGSA-N (4ar,7r,8r,8as)-2-phenyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxine-6,7,8-triol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O1)O)O)OC1C1=CC=CC=C1 FOLRUCXBTYDAQK-SFZUHQLGSA-N 0.000 description 2
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical class COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 241000713880 Spleen focus-forming virus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000004460 renal adenoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 2-deuteriobenzaldehyde Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1C=O HUMNYLRZRPPJDN-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- FTSFSHHUBPYPIE-UHFFFAOYSA-N 5-(azidomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CNC(=O)NC1=O FTSFSHHUBPYPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003861 Dominant Genes Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100029966 HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000864089 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000930802 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000968032 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DR beta 3 chain Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241001417092 Macrouridae Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 239000004830 Super Glue Substances 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043239 cytotoxic antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-DYCDLGHISA-N deuteron Chemical compound [2H+] GPRLSGONYQIRFK-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010070004 glucose receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010036302 hemoglobin AS Proteins 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 150000002401 hexose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000010069 protein adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N thiazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCS1 ULSZVNJBVJWEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- WFHFGDIKIXDWNX-ZQOBQRRWSA-N β-cyclodextrin-benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WFHFGDIKIXDWNX-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av benzaldehydderivater til fremstilling av anticancer midler.
De fleste kreftmedikamenter som brukes i dag virker cytotoksisk. Selv om disse midlene har vist gode resultater ved behandling av noen kreftformer som lymfekreft, leukemi og testikkelkreft, gir de ofte alvorlige og uakseptable bivirkninger som begrenser muligheten for effektiv behandling. Dessuten har kjemoterapi ved en rekke kreftformer som f.eks. ved solide tumorer (karsinom) hittil vist seg å ha begrenset verdi, da etablerte cytostatika sjelden bedrer prognosen for pasienten. Kreftcellenes evne til å utvikle motstand mot cytotoksiske produkter er også en hovedårsak til at de ikke kan brukes til behandling av solide tumorer. Derfor er det et behov for nye kreftmedikamenter med færre bivirkninger og en mer selektiv virkning på kreftceller.
Det erkjent bl.a. fra EP-0215395, JP-63264411, JP-8800940, JP-55069510 og EP-0283139 at benzaldehyder og derivater av disse har en selektiv virkning mot kreft.
Aldehyder reagerer med en rekke O-, S- eller N-holdige nukleofile grupper som hydroksylgrupper, sulfhydrylgrupper og aminogrupper under dannelse av karbonylholdige kondensasjonsprodukter som acetaler, merkaptaler, aminaler etc. Med primære aminer vil reaksjonen imidlertid normalt føre til en addisjonsforbindelse i form av en Schiff-base (et imin). Det er velkjent at in vivo Schiff-base dannelse er involvert ibiokjemiske nøkkelprosesser som transaminering, dekarboksylering og andre aminosyremodifiserende reaksjoner som katalyseres ved hjelp av pyridoksalfosfat, virkningen av aldolase på fruktosedifosfat i glykolysen og kondensasjonen av retinal med rodopsin i synsprosessen. Det er også kjent at signalisering gjennom membraner innebærer karbonylkondensasjonsreaksjoner, f.eks. når det skal settes i gang en respons fra immunsystemet.
Dannelsen av iminer skjer ved en totrirmsmekanisme. Ved å tilsette en amino-nukleofil til karbonylgruppen dannes mellomproduktet karbinolamin (aminohydrin), deretter følger et dehydreringstrinn ved dannelsen av dobbeltbindingen C=N. Begge trinnene er reversible, men begunstiges ved forskjellige pH-verdier. Derfor går reaksjonen etter en karakteristisk klokkeformet pH-/hastighetsprofil hvor den høyeste totale reaksjons-hastigheten opptrer ved moderat pH.
Imidlertid vet man at Schiff-baser lett dannes også ved fysiologiske betingelser, og mange karbonylkondensasjonsreaksjoner er vel kjent in vivo (E.Schauenstein et. al., Aldehydes in Biological Systems, London, Pion Ltd., 1977).
Schiff-basen er gjerne selv et reaktivt molekyl, og deltar ofte i ytterligere reaksjoner som fører til addisjon av nukleofile enheter til dobbeltbindingen. For visse svovelholdige aminer, spesielt aminosyrene cystein og metionin og for glutation, vil Schiff-basen som dannes først kunne gjennomgå reversibel intern ringdannelse hvor sulfhydrylgruppen adderes til iminet under dannelse av tiazolidinkarboksylat (M.Friedman, The Chemistry and Biochemistry of the Sulfhydryl Group in Amino Acids, Peptides and Proteins, Oxford, Pergamon Press, 1973).
Indikasjoner på reaksjoner mellom karbonylforbindelser og frie amino grupper i proteiner under dannelse av reversible Schiff-baser ble rapportert av G.E.Means og R.E.Feeney (Chemical Modification of Proteins, s. 125 - 138, San Francisco, Holden-Day, 1971). Aromatiske aldehyder er generelt mer reaktive enn mettede alifatiske aldehyder, og kan danne Schiff-baser selv uten at man fjerner vann under reaksjonen.
(R.W.Layer, Chem. Rev. 63 (1963), 489-510). Dette er viktig når man tar i betraktning dannelse av Schiff-baser under fysiologiske betingelser. Med hemoglobin som kilde for aminogrupper har Zaugg et. al. (J. Biol. Chem. 252 (1977), 8542 - 8548) vist at aromatiske aldehyder er to til tre ganger så reaktive som alifatiske aldehyder for dannelse av Schiff-baser. En forklaring på den begrensede reaktiviteten til alkanalene kunne være at det i vannløsning ved nøytral pH kreves et meget stort overskudd av fritt aldehyd for å forskyve likevekten i retning av Schiff-basedannelse (E.Schauenstein et. al., Aldehydes in Biological Systems, London, Pion Ltd., 1977).
Benzaldehyd danner lett Schiff-baseiminer med membran-arninogrupper, og det er målt høye likevektskonstanter for reaksjonen av benzaldehyd med aminer (J.J. Pesek og J.H.Frost, Org. Magnet. Res. 8 (1976), 173 - 176, J.N.Williams Jr. og R.M.Jacobs, Biochim. Biophys. Acta., 154 (1968), 323 - 331).
Vi har tidligere vist ved å fotografere reaksjoner mellom radioaktivt merkede reagenser at benzaldehydet ikke går inn i cellene, men bindes til cellemembranen (Dornish, J.M. og Pettersen, E.O., Cancer Letters 29 (1985), 235-243). Dette stemmer overens med en tidligere undersøkelse som viser at benzaldehydet reagerte med membranproteinene til E. coli (K.Sakaguchi et. al., Agric. Biol. Chem. 43 (1979), 1775-1777). Det ble også funnet at både pyridoksal og pyridoksal-5-fosfat beskytter cellene mot det cytotoksiske anticancer medikamentet cis-DDP. Cis-DDP virker på kjernen inne i cellen. Selv om pyridoksalet i prinsippet kunne trenge gjennom den lipofile cellemembranen er dette umulig for pyridoksal-5-fosfat på grunn av den ioniske fosfatgruppen. Pyridoksal-5-fosfatet må derfor utøve beskyttelsesvirkningen utenfor cellemembranen. En samtidig observasjon av en forskyvning i spektrografisk absorbans for pyridoksal-5-fosfat til kortere bølgelengder samsvarer med dannelse av Schiff-base-addisjonsforbindelser mellom aldehydet og aminogrupper i cellemembranene (J.M.Dornish og E.O.Pettersen, Cancer Lett. 29, (1985), 235 - 243).
Disse funnene tyder på at aldehyder bindes til aminer og andre nukleofile enheter på cellemembranen ved å danne Schiff-baser og andre kondensasjonsprodukter. Det er kjent at celler stimuleres til vekst av en kaskade av hendelser som virker fra utsiden av cellemembranen. På samme måte kan derivatene i den foreliggende patentsøknaden virke ved å danne addisjonsforbindelser med ligander på cellemembranen og gi opphav til impulser inne i cellen som har betydning for cellevekstparametre som proteinsyntese og mitose, og på uttrykking av immunrespons og tumorundertrykkende gener. Siden kondensasjonsreaksjonene er reversible kan celleeffektene moduleres ved en like-vektforskyvning som involverer de molekylene som bindes sammen. At det finnes dynamiske likevekter på kjemisk nivå stemmer overens med den reversible og ikke-giftige virkningsmåten til benzaldehydderivatene.
Benzaldehydderivatenes hemming av proteinsyntesen er meget godt studert in vitro i forskningsgruppen vår. I solide tumorer kan den reduserte proteinsyntesen resultere i en mangel på livsviktige proteiner som fører til at cellen dør. Normale celler har en potensiell kapasitet for proteinsyntese som er større enn i de fleste kreftceller i solide tumorer. Dette kan man vise ved å sammenlikne cellesyklustiden for normale stam-celler, som ofte er under 10 timer, med cellesyklustiden for de fleste kreftceller i solide; tumorer, som typisk er 30-150 timer (se Gustavo og Pileri i: The Cell C<y>cle of Cancer,' red.: Baserga, Marcel Dekker Inc., N.Y. 1971, s. 99). Siden cellene i gjennomsnitt fordobler proteininnholdet sitt under en cellesyklus betyr dette at det samler seg mer
protein i vekststimulerte normale celler enn i de fleste typer kreftceller.
Med denne forskjellen mellom kreftceller og normale celler i tankene er det en annen forskjell av liknende viktighet å ta i betraktning: mens normale celler reagerer på vekstregulerende stimuli har kreftceller ingen eller en redusert slik respons. Mens normale celler under ordinære vekstbetingelser kan ha et reservevekstpotensiale, vil derfor kreftceller ha liten eller ingen slik reserve. Hvis proteinsyntesen hemmes kontinuerlig over et langt tidsrom både i kreftceller og normale celler, vil de to celletypene kunne reagere forskjellig. Det normale vevet vil kunne bruke noe av reservevekstpotensialet og dermed opprettholde en normal celleproduksjon. Men kreftvev har liten eller ingen slik reserve. Samtidig er hastigheten for oppsamling av protein i kreftceller nokså lav (d.v.s. proteinsyntesen skjer bare litt raskere enn proteinnedbrytingen). Derfor kan proteinsyntesehemmingen være nok til å gjøre kreftvevet ubalansert med hensyn til proteinoppsamlingen, noe som resulterer i en negativ balanse for visse proteiner. Under kontinuerlig behandling i flere dager vil dette resultere i inaktivering av cellene og nekrose i tumorvevet mens det normale vevet forblir uskadd.
Til dags dato er 5,6-benzyliden-di-askorbinsyre [zilascorb(<2>H)] den mest testede av dei forbindelsene som gir reversibel hemming av proteinsyntesen og viser aktivitet mot kreft. Den proteinsyntesehemmende aktiviteten til denne kjente forbindelsen beskrives i detalj av Pettersen et.al. (Anticancer Res., bind 11, s. 1077-1082, 1991) og i EP-0283139. Zilascorb(<2>H) gir tumornekrose in vivo i implantater av humant tumorvev på; nakne mus (Pettersen et al., Br. J. Cancer, bind 67, s. 650-656, 1993). I tillegg til zilascorb(<2>H) er den nærmest beslektede kjente forbindelsen for kreftbehandling 4,6-0-benzyliden-D-glukopyranose (forbindelse 1). Disse to forbindelsene har en kjent generell aktivitet mot kreft og har vært testet klinisk mot en rekke kreftsykdommer. Imidlertid viste ikke noen spesielle kreftsyke organer eller vev seg som mer egnet for behandling enn andre med disse forbindelsene, slik at det ikke var berettiget å utvikle medikamentet kommersielt.
Vi har nå overraskende funnet at benzaldehydderivater av sukkere av heksosetypen (deriblant 4,6-0-(benzyliden-di)-D-glukopyranose, forbindelse 2) har en uventet sterk effekt mot kreft i visse organer eller vev. Vi kan ikke forklare mekanismen for denne selektiviteten ennå, men vi tror at den er forbundet med at sukkergruppen i derivatene har en affinitet for visse celler eller vev. For eksempel har forbindelse 2 (glukose-derivatet av deuterert benzaldehyd) en forbløffende mye bedre virkning mot leverkreft enn zilascorb( H) (derivat av deuterert benzaldehyd og askorbinsyre) (se eksempel 6). Også i eksperimenter med Panc-1-celler som stammer fra menneskelige kreftsvulster i bukspyttkjertelen har vi overraskende nok funnet at forbindelse 2 gir sterkere protein-hemming enn zilascorb(<2>H) (se eksempel 2, fig. 3). Felles for disse vevstypene er høy konsentrasjon av visse glukosetransportører og -reseptorer. Det finnes ingen indikasjoner i den kjente teknikk som tilsier en bedre effekt ved behandling av lever- og bukspyttkjertelkreft med forbindelse 2 enn med zilascorb(<2>H). Tvert imot ville vi basert på kjente eksperimenter som er fremlagt i EP-0283139 vente at forbindelse 2 ville vise en liknende eller litt svakere effekt enn zilascorb(<2>H).
Vi har også funnet ved eksperimentene våre at den deutererte analogen til disse forbindelsene er vesentlig mer effektiv enn tilsvarende protonanalog. Forskjellen i virkning er meget påfallende i cellebindingseksperimentet vårt (se eksempel 3 og også eksempel 7). Når et hydrogenatom er substituert med den dobbelt så tunge deuterium-isotopen endres de kinetiske egenskapene til molekylet, siden hastigheten for å bryte C-D-bindingen er lavere enn for å bryte C-H-bindingen. Det er kjent bl.a. fra M.I.Blake et.al., J.Pharm. Sei. 64 (1975), 367-391 at den farmakologiske funksjonen av medikamenter kan endres ved deuterering.
Det er også kjent (EP 0 283 139 og Anticancer Res. 15: 1921-1928 (1955)) at når acetalprotonet i 4,6-O-benzyliden-D-glukopyranose erstattes med deuterium (forbindelse 1/forbindelse 2) kan dette virke inn både på proteinsyntesen og den celleoverievelsesfraksjonen som måles in vitro. Vi tror at en mulig forklaring på denne deuteriumisotopvirkningen på kjemisk nivå kommer av at det deutererte benzaldehydet oksideres langsommere til den inaktive benzosyren, noe som resulterer i en lengre halveringstid for den deutererte aktive ingrediensen på cellenivået. Imidlertid må man bruke medikamentkonsentrasjoner på mer enn 6 mM for å se en signifikant forskjell i fraksjonen av NHIK 3025-celler som overlever når de utsettes for forbindelse 1 sammenliknet med overlevelsesfraksjonen for forbindelse 2. Forskjellen i protein-syntesehemming var meget liten når disse cellene ble utsatt for konsentrasjoner på 1-10 mM.
Nå gjorde oppfinnerne en helt annen type eksperiment. Adhesjonskraften mellom NHIK 3025-celler og substratum ble målt etter pre-inkubering av cellene i løsninger av forbindelse 1 og 2 (se eksempel 3). Selv ved så lav konsentrasjon som 1 mM så man en forbløffende D-isotopeffekt. Overraskende nok reduserte forbindelse 2 adhesjonskraften signifikant til 1/3 i forhold til kontrollen, mens forbindelse 1 ikke ga noen signifikant reduksjon. Oppfinnerne tror at forbindelse 2 kan interferere med biosyntesen av integriner slik at cellens evne til å binde seg til substratum reduseres. Integriner er strukturelle transmembranproteiner som er viktige for å binde celler til ekstracellulær matriks og for interaksjoner mellom cellene. Å hemme funksjonen til integrinene kan dermed innvirke direkte på kreftcellenes evne til å danne metastaser. Eksperimentet tyder på at integrinene kan være spesielt følsomme for hemming av proteinsyntesen. Forbindelse 2 kan derfor gjerne brukes til å forebygge metastaseprosesser under utvikling av kreft.
I en in vzvo-modell hvor vi sammenliknet forbindelse 1 og 2 ble kreftceller fra den leverinvaderende humane kolorektale kreftcellelinjen C170HM2 injisert intraperitonealt i nakne mus etter behandling med de to medikamentene. Dyrene som var behandlet med forbindelse 2 hadde forbløffende mye mindre tumordannelse i leveren sammenliknet med de som var behandlet med forbindelse 1 (se eksempel 7).
I de ovennevnte eksperimentene har vi vist at D-isotopeffekten kan være mer relevant for kreftbehandling med aldehydderivater enn hva som tidligere var kjent. De to eksperimentene sammen (eksempel 3 og 7) viser at forbindelse 2 og liknende medikamenter kan være spesielt gunstig for behandling av primær og sekundær leverkreft.
Bruk av forbindelse 1 (4,6-O-benzyliden-D-glukopyranose) bl.a. mot kreft i leveren presenteres i US-4.882.314.1 eksperiment 2 i US-4.882.314 ble en pasient som hadde tykktarmskreft med metastaser i leveren kurert. Men i eksperiment 5 i det nevnte US-patentet, avgikk en pasient som hadde en primær levertumor med døden etter fire måneders behandling.
Senere har G.Tanum et al., Am. J. Clin. Oncol. (CCT), 13(2), 1990, s. 161-163 konkludert med at forbindelse 1 ikke er aktiv hos pasienter med kolorektal kreft. I denne undersøkelsen ble behandlingen gitt daglig i to måneder og: virkningen ble evaluert ved måling av tumorstørrelsen.
I et eksperiment som ble utført av oppfinnerne på kjemisk indusert leverkreft hos Wistar-rotter som ble behandlet intravenøst i 10 dager, så man overraskende nok at det hadde utviklet seg massive nekrotiske områder hos 2 av 5 dyr som ble behandlet med forbindelse 2, men ingen av de 5 dyrene som ble behandlet med forbindelse 1 (se eksempel 6).
Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelsen gjorde også en undersøkelse hvor nakne mus som var injisert med C170HM2-celler ble behandlet med forbindelse 1 og forbindelse 2. Tumorlinjen C170HM2 er en human kolorektal cellelinje som fås fra primærsvulsten til pasienten. Ved terminering ble leveren eksponert mens man talte de synlige levertumorene og målte det totale tverrsnittarealet av dem. Virkningen av forbindelse 2 på leverinvasjonen av den humane kolorektale tumoren C170HM2 var langt bedre enn virkningen av forbindelse 1 (eksempel 7).
Videre observerte oppfinnerne overraskende nok at forbindelse 2 ga en vesentlig bedre effekt på utviklingen av leverkreft hos rotter enn zilascorb(<2>H). Etter initiell nitro-saminbehandling og partiell hepatektomi på unge rotter utviklet dyrene leverkreft i løpet av 3 til 6 måneder. Etter ytterligere 11 måneders behandling med enten zilascorb(<2>H) eller forbindelse 2, ble både antallet av dyr som utviklet leverkreft så vel som mengden av kreftvev i kreftsvulstene redusert flere ganger mer for dyr som ble behandlet med forbindelse 2 enn for dyr som ble behandlet med zilascorb(<2>H) (se eksempel 6).
Altså er det nå funnet at noen av forbindelsene av formel (I), som forbindelse 2 og forbindelse 5, overraskende gir mye bedre terapeutisk virkning på leverkreft (primær så vel som metastatisk) enn de tidligere kjente virkningene.
I en innavlet slekt av Wistar-rotter (se Eker R., Acta Path. Microbiol. Scand., 34, (1954) 554-562) utvikler dyrene nyrekreft som resultat av et autosomt dominant gen. Ved 11 måneders alder ble dyrene operert for å inspisere hvilke som hadde utviklet kreft (50% av dem hadde nyrekreft). Dyr med tumorer på 2-4 mm diameter ble inkludert i eksperimentet siden erfaringen tilsier at slike små tumorer ikke har nekrotiske områder: Disse rottene fikk injeksjoner daglig i 10 dager, med isotonisk saltløsning (placebo), med saltvann som inneholdt zilascorb(<2>H), med den ikke-deutererte analogen til zilascorb(<2>H) (5,6-O-benzylidenaskorbinsyre-natriumsalt) eller med forbindelse 2. Mens tumorene til dyr som fikk den ikke-deutererte analogen til zilascorb(<2>H) og de som fikk placebo viste liten eller ingen nekrose etter 10 dagers behandling, var tumorene til de dyrene som ble behandlet med zilascorb(<2>H) eller forbindelse 2 halvt nekrotiske (se eksempel 8).
i Den kjemisk induserte karsinogenesen (som i eksempel 6) har en mekanisme som likner karsinogenesen til visse virustyper som hepatitt B og C, visse papillomvirus, visse herpesvirus etc. Dette er spesielt tilfelle ved utvikling av leverkreft hos pasienter som ér infisert med hepatitt B og C. Man kan derfor anta at en forebyggende behandling av disse pasientene med produkter i henhold til oppfinnelsen kan forebygge eller forsinke utviklingen av leverkreft. Også det faktum at disse produktene har en lav giftighetsprofil (for eksempel forbindelse 2) ville gjøre dem egnet for slik behandling.
Ved en immunologisk gjenkjennelsesprosess sperres et fragment av et fremmed protein inne i kløften i et MHC-klasse II-protein på overflaten av en antigenpresenterende celle (APC). Til dette MHC-antistoffkomplekset bindes også reseptoren for en T-hjelpercelle. For å aktivere en T-hjelpercelle trengs minst to signaler. Det primære signalet gis av antigenet selv, via MHC-klasse II-komplekset og forsterkes av CD4-koreseptorene. Det andre signalet kan fås fra et spesifikt signaliseirngsmolekyl som er bundet i plasma-membranen på overflaten av APC-cellen. Et tilsvarende koreseptorprotein befinner seg på overflaten av T-hjelpercellen. Begge signalene er nødvendige for å aktivisere T-cellene. Når de aktiviseres vil de stimulere sin egen formering ved å skille ut inter-leukinbaserte vekstfaktorer og syntetisere tilsvarende reseptorer på overflaten. Bindingen av interleukinet til disse reseptorene stimulerer så T-cellene direkte til å formere seg.
På 1980-tallet ble det kjent at et syklodekstrin-benzaldehydbasert inklusjonskompleks kunne stimulere immunsystemet ved å styrke de lymfokinaktiverte drepercellene i en musemodell (Y. Kuroki et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 117, (1991), 109-114). In vz/ro-studier har senere avslørt naturen til de kjemiske reaksjonene ved APC-donor-/T-cellereseptor-interaksjonsstedene som er ansvarlige for det andre stimulerende signalet, og at disse reaksjonene har form av karbonyl-aminokondensasjoner (Schiff-basedannelse). Videre kan disse interaksjonene imiteres av syntetiske kjemiske enheter. Disse oppdagelsene åpner for nye terapeutiske muligheter for kunstig modulering av immunsystemet. IWO 94/07479 kreves patent for bruk av visse aldehyder og ketoner som danner Schiff-baser og hydrazoner med aminogrupper på T-celleoverflaten. I EP 0609606 A2 er den foretrukne immunstimulerende substansen 4-(2-formyl-3-hydroksy-fenoksymetyl)benzosyre (Tucaresol), en' forbindelse som opprinnelig var konstruert for å kurere sigdcelleanemi. Denne substansen gis oralt og er systemisk biotilgjengelig. Potensialet til Tucaresol for å kurere et antall sykdommer som f.eks. bakterie-, virus- og protozoinfeksjoner, autoimmunsykdommer og kreft undersøkes nå (H.Chen og J.Rhodes, J. Mol. Med. (1996) 74:497-504) og kombinasjonsstrategier hvor Tucaresol gis sammen med en vaksine for å kurere kronisk hepatitt B, HIV og malignt melanom er under utvikling.
Måling av immunparametre in vitro og undersøkelser av virkningene in vivo resulterte i en klokkeformet dose-/responsprofil (H.Chen og J.Rhodes, J. Mol. Med. (1996) 74:497-504). Dette dose-/responsforholdet, som ellers er noe uvanlig, kan begrunnes ved å anta at en høy konsentrasjon av aldehydmedikamentet fører til at de ko-stimulerende ligandene som trengs for effektiv binding av APC til T-cellen mettes med medikament-molekyler slik at virkningen svekkes. En dose som er nok til å danne en dynamisk likevekt som bidrar til stimulering uten å blokkere bindingen mellom cellene ser ut til å være optimal.
Generelt er aldehyder i seg selv ustabile overfor oksidasjon. 4-(2-formyl-3-hydroksy-fenoksymetyl)benzosyre (Tucaresol) som presenteres i EP-0609606 er betydelig mer aktiv in vivo enn in vitro. Årsaken til dette kan være at medikamentet oksideres i vannløsning in vitro (H.Chen og J.Rhodes, J. Mol. Med. (1996) 74:497-504). Mange aldehyder er for reaktive til å gis som aldehyder, og selv om benzaldehyd har vist seg å være et aktivt anticancer medikament in vitro, er det svært irriterende og uegnet for direkte bruk in vivo. I et biologisk system vil karbonylgruppen i aldehydet reagere raskt med nukleofile grupper som finnes i store mengder i alle kroppsvæsker. Disse uønskede sidereaksjonene kan føre til rask metabolisering av medikamentet og vanskeligheter med å kontrollere konsentrasjonen i serum av det aktive medikamentet. Å kontrollere medikamentet på cellenivået innen et smalt konsentrasjonsvindu er avgjørende for å oppnå en effektiv immunmodulering. Tucaresol gis oralt som et ubeskyttet aldehyd, og det kan være grunn til å mistenke at medikamentet kan være utsatt for oksidasjon og at farmakokinetikken kan være vanskelig å kontrollere.
Benzaldehydderivatene 4,6-benzyliden-D-glukose og den deutererte analogen (forbindelse 1 og 2) har vist seg å ha høy biotilgjengelighet enten de gis intravenøst eller peroralt. Biotilgjengeligheten for BALB-mus målt som konsentrasjon i serum etter oral tilførsel av forbindelse 2 var 93-99% (C.B. Dunsaed, J.M. Dornish og E.O. Pettersen, Cancer Chemother. Pharmacol. (1995) 35: 464-470). Dessuten kan glukosegruppen ha affinitet til reseptorer på celleoverflaten slik at medikamentet blir mer tilgjengelig på cellenivået. Det frie aldehydet kan lett frigjøres ved hydrolyse av acetalet slik at karbonylgruppen blir tilgjengelig for Schiff-basedannelse med målligandene.
I den foreliggende patentsøknaden er aldehydene derivatiserte med biologisk akseptable karbohydrater som glukose og danner acetaler med dem. Sukkergruppen vil dermed gi bidrag til å øke stabiliteten og forbedre biotilgjengeligheten av aldehydfunksjonen for målcellene. Dette fører overraskende nok til, at karbonylkondensasjonsreaksjonene blir mer effektive og farmakokinetikken lettere kontrollerbar ved bruk av forbindelsene våre sammenliknet med tidligere kjente forbindelser.
For å sammenlikne forbindelse 2 med Tucaresol ble proteinsyntese og inaktivering av celler målt ved like store konsentrasjoner av de to medikamentene. Som det kan ses fra fig. 1 og fig. 2, ble det påvist at forbindelse 2 var mer effektiv enn Tucaresol med hensyn til begge de målte parametrene.
Den immunstimulerende virkningen av de nye forbindelsene kan også brukes ved behandling av visse virussykdommer i kombinasjon med annen behandling mot virus som f.eks. virusmedikamenter eller vaksiner. Mange virustyper vil etter den første infeksjonen inkorporere seg i cellekjernen og er inaktive i lang tid. Onkogene virus som hepatitt B og C, visse retrovirus og visse papillomvirus kan føre til utvikling av kreft. I disse latente periodene er det svært vanskelig å kurere virusinfeksjonen. Men slike virus vil ofte bli aktivert av immunrespons slik at de går ut i blodet, og i dette trinnet er det mulig å bli kvitt virusinfeksjonen. Benzaldehydderivatenes evne til å utløse immun-responsen kan brukes i kombinasjon med virusmidler eller vaksiner til å utvikle en behandling for disse sykdommene.
Det er et hovedmål med oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser for effektiv og gunstig forebygging og/eller behandling av leverkreft (primær leverkreft såvel som lever-metastaser fra andre kreftformer, f.eks. kolorektal kreft). Forebyggende behandling kan også være av stor betydning for å hindre utviklingen av leverkreft hos personer med hepatitt B- eller C-infeksjon.
Et annet mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for effektiv og gunstig forebygging og/eller behandling av nyrekreft.
Et tredje mål med oppfinnelsen'er å tilveiebringe forbindelser for effektiv og gunstig forebygging og/eller behandling av kreft i bukspyttkjertelen.
Disse og andre mål med oppfinnelsen oppnås ved de vedlagte patentkravene.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er 4,6-0-(benzyliden-di)-D-glukopyranose (forbindelse 2), den tilsvarende L-isomeren, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen beskrives videre nedenfor med eksempler og vedlagte figurer og tabeller.
Beskrivelse av figurene
Fig. 1: Dataene representerer et eksperiment hvor NHIK 3025-celler ble behandlet med forbindelse 2 (A) eller Tucaresol (•) i 20 timer ved 37°C mens de var festet til petri-skåler i plast. Overlevende fraksjon betyr hvor stor andel av cellene som var i stand til å danne en makroskopisk koloni etter behandlingen. Hvert punkt representerer middel-verdien av kolonitellinger fra 5 parallelle skåler. Standardavvikene vises hvis de er større enn symbolene. Fig. 2: Hastigheten av proteinsyntesen i forhold til ubehandlet kontrollgruppe av NHIK 3025-celler behandlet med forbindelse 2 (■) eller Tucaresol (A) i 1 time ved 37°C. Hastigheten av proteinsyntesen ble målt som mengden av [<3>H]-valin som ble inkorporert i løpet av den første timen etter starten av medikamentbehandlingen. Proteinsyntesehastigheten ble målt relativt til den totale mengden av protein i cellene. Dataene er representative for et eksperiment utført i kvadruplikat. Standardavvikene vises hvis de er større enn symbolene. Fig. 3: Hastigheten av proteinsyntesen i forhold til ubehandlet kontrollgruppe av Panc-1-celler behandlet med forbindelse 2 (■) eller zilascorb(<2>H) (a). Hastigheten av proteinsyntesen ble målt som mengden av [<3>H]-valin som ble inkorporert i løpet av dem første timen etter starten av medikamentbehandlingen. Proteinsyntesehastigheten ble målt relativt til den totale mengden av protein i cellene. Standardavvikene er mindre enn symbolene. Fig. 4: Median-adhesjonskraft for celler som ble utsatt for forskjellige benzaldehydderivater. Cellene ble utsatt for en 1 mM konsentrasjon av forbindelse 1 og 2. Fig. 5: Perifere mononukleære blodceller og superantigen i Ex Vivo 10-medium ble utsatt for enten benzaldehyd, deuterert benzaldehyd, forbindelse 2 eller zilascorb(<2>H). Formeringen av perifere mononukleære blodceller ble målt som inkorporering av tritiert tymidin ved de forskjellige medikamentkonsentrasjonene. Fig. 6: NMRI-mus ble infisert intraperitonealt med miltinvaderende Friend-erytroleukemivirus. Infiserte og uinfiserte mus ble behandlet intraperitonealt daglig med 5 mg/kg av forbindelse 2. Etter 19 dagers behandling ble milten dissekert ut og veid.
Fig. 7: Hvilken andel av dyrene som hadde levertumorvev ved obduksjonen.
Fig. 8: Gjennomsnittlig mengde tumormateriale pr. lever i de dyrene som hadde fått tumorer. Fig. 9: Vekstkurver som representerer gjennomsnittlig kroppsvekt pr. dyr for hver gruppe. Tidsskalaen representerer dyrenes alder. For å gjøre kurvene tydeligere vises , standardavvikene bare på noen få av målingene. Fig. 10: Plotting av både hyppigheten og størrelsen av levertumorene på samme kurve, med logaritmisk skala på størrelseaksen. Fig. 11: Viser virkningen av forbindelse 1, 2 og 5 på leverinvasjonen av menneskelig kolorektal tumor, C170HM2. Forbindelse 5 er 4,6-0-(benzyliden-di)-2-deoksy-D-glukopyranose.
Beskrivelse av de vedlagte tabellene.
Tabell 2: Histologiske observasjoner i normalt vev og kreftvev. Gruppe 1: ubehandlet kontroll.
Tabell 3: Histologiske observasjoner i normalt vev og kreftvev. Gruppe 2: placebo.
Tabell 4: Histologiske observasjoner i normalt vev og kreftvev. Gruppe 3: 85 mg/kg/dag av forbindelse 2.
Fremstilling
Som kjent gjennomgår aldehyder syrekatalyserte kondensasjonsreaksjoner med alkoholer under dannelse av acetaler. Samtidig fås vann som et biprodukt. Reaksjonen er reversibel, og i løsning dannes en likevektsblanding av aldehyd/alkohol og acetal/vann. Likevektsposisjonen bestemmes hovedsakelig av reaktiviteten og konsentrasjonen av hvert molekylslag. For å gjøre reaksjonen fullstendig fjerner man gjeme et av produktene (acetal eller vann) fra reaksjonsblandingen.
I den foreliggende patentsøknaden kondenseres D(+) eller L(-) glukose med benzaldehyder eller benzaldehydekvivalenter for å danne benzyliden glukose acetaler. Spesielt foretrukket er en reacetaliseirngsstrategi hvor benzaldehydet innføres beskyttet som dimetylacetalet i stedet for benzaldehydet selv. Dermed dannes metanol som biprodukt. Reaksjonsblandingen oppvarmes moderat ved redusert trykk for å fjerne metanolen så snart den dannes. I de fleste tilfellene vil disse reaksjonsbetingelsene lett forskyve likevekten til fordel for acetalet.
Acetalisering av sukkere vil normalt føre til at det dannes blandinger av regio- og stereoisomerer. Det kan også opptre ringkontraksjoner som fører til blandinger av pyranoser og furanoser og i noen tilfeller dannes di-acetaliseirngsprodukter. Hvis man ikke bruker beskyttelsesstrategier vil man derfor ofte få ytterst komplekse reaksjons-blandinger. Imidlertid ble det fremstilt overraskende rene produktfraksjoner etter passende opparbeiding, spesielt ved væskekromatografi. Identifikasjonen av produktene ble gjort ved GC-MS-spektroskopi og forskjellige NMR-teknikker.
De spesifikke reaksjonsbetingelsene og hvilke løsningsmidler og katalysatorer som
brukes vil i hvert enkelt individuelt tilfelle avhenge av løseligheten og reaktiviteten av reaktantene og av egenskapene til produktet. Katalysatoren kan være en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, en organisk syre, f.eks. para-toluensulfonsyre, et surt ionebyttemiddel, f.eks. Amberlyst 15, en elektrofil mineralleire, f.eks. montmorillonitt K-10 eller en resinstøttet supersyre, f.eks. Nafion NR 50. Reaksjonen kan gjerne utføres i et dipolart, aprotisk løsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, dimetoksyetan eller liknende. Paratoluensulfonsyre i dimetylformamid var det foretrukne og mest brukte reaksjonsmediet.
De deutererte forbindelsene kan fremstilles som bekrevet ovenfor, men med utgangspunkt i dimetylacetalet av benzaldehyd-di. Fremstilling av deutero-benzaldehyd kan utføres med en modifisert Rosenmund-reduksjon med D2-gass i et deuterert løsningsmiddel, som beskrevet i EP 0 283 139 Bl.
De følgende eksemplene illustrerer hvordan forbindelsene til den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles.
Forbindelse 1: 4, 6- O- benzyliden- D- glukopvranose
Denne kjente forbindelsen ble fremstilt som beskrevet for forbindelse 2, med utgangspunkt i udeuterert benzaldehyddimetylacetal. Identiteten ble bekreftet ved
'H NMR-spektroskopi i DMSO-d6:
8 rel. til TMS: 7,58-7,29 (5H, m, Ar-H), 6,83 (0,4H, d, OH-l-p), 6,60 (0,6H, d, OH-1-a), 5,61 (1H, s+s, acetal-H), 5,25 (0,4H, d, OH-3-P), 5,21 (0;4H, d, OH-2-P), 5,62 (0,6H, d, OH-3-a), 5,00 (0,6H, H-l-a), 4,82 (0,6H, d, OH-2-a), 4,49 (0,4H, t, H-l-P),
4,18-4,02 (1H, m, H-6'-a+P), 3,89-3,77 (0,6H, m, H-5-a), 3,75-3,57 (1,6H, m, H-6"-a+p og H-3-a), 3,45-3,27 (2,5H, m, H-3-P, H-4-a+p, H-5-p og H-2-a) og 3,11-3,00 (0,4H, m, H-2-<p>).
Forbindelse 2: 4, 6- 0-( benzyliden- dj)- D- glukopyranose
Benzaldehyd-di ble fremstilt og konvertert til benzaldehyddimetylacetal-di som beskrevet i EP 0 283 139 B1. Fremstillingen av 4,6-0-(benzyliden-di)-D-glukopyranose er også beskrevet i EP 0 283 139 Bl, men denne gangen ble forbindelsen fremstilt etter en alternativ fremgangsmåte hvor høy renhet var prioritert: D(+)-glukose (706 g, 3,92 mol), benzaldehyddimetylacetal-di (571 g, 3,73 mol), tørr DMF (1,68 kg) og paratoluensulfonsyre (4,5 g, 24 mmol) ble blandet i et tørrdestillasjonsapparat koblet til en vakuumpumpe gjennom en kaldreflukskondensator. Den mekanisk rørte blandingen ble oppvarmet til maks. 69 °C ved 30 torr for å destillere av metanol og etter 2 timer var det samlet opp 235 g. Reflukskondensatoren ble så stengt av og temperaturen økt til maks. 73 °C for å destillere av DMF. Etter ytterligere 2 timer var det samlet opp ytterligere 1385 g og destillasjonen ble avbrutt. Destillasjonsresten ble avkjølt til 40 °C og tilsatt isvann (2,9 1) før det var gått 5 min. Temperaturen falt under 0 °C og det dannet seg et bunnfall, delvis som store klumper. Blandingen ble overført til et begerglass og tilsatt ytterligere 8-9 1 isvann for å få klumpene til å falle fira hverandre og gå i suspensjon. Suspensjonen ble filtrert på to nutch-filtre og man lot de to filterkakene stå over natten på filtrene tilkoblet vann-strålepumpe og begge filterkakene ble tilført N2 gjennom en omvendt trakt. Filterkakene ble spredd ut på to plater og tørket ved 32 °C i 20 timer i en vakuumovn. Vakuumet ble først satt til 13 millibar og så regulert ned til 1 millibar.
Råproduktet ble omkrystallisert (for å fjerne dibenzylidenacetaler) og vasket med vann (for å fjerne DMF og glukose) inntil disse forurensningene var eliminert. Følgelig ble råproduktet (500 g) løst i varm dioksan (800 ml) og løsningen overført til kokende kloroform (9 1) gjennom et foldefilter. Løsningen ble avkjølt, først til romtemperatur, så i et isbad over natten. Bunnfallet ble filtrert fra, tørket i 2 timer på filteret (under tilførsel av N2 som beskrevet over) og tørket videre over natten ved 31 °C i vakuum på en rotavapor. Produktet (142 g) ble suspendert i isvann (1 1), filtrert på en nutch (vasking med 200 ml isvann) og tørket på filteret over natten som beskrevet over. Deretter ble det oppmalt, siktet (0,5 mm gitter) og tørket i vakuum i 5 timer ved 31 °C på en rotavapor. Produktet (96 g) ble igjen suspendert i isvann (500 ml), filtrert (vasking med 150 ml isvann) og tørket (7 timer under N2-strøm). Det ble til slutt oppmalt i en morter, siktet (0,5 mm) og tørket i en vakuumovn.
Produktet var et hvitt, finfordelt pulver av høy renhet ifølge HPLC-analysen. Utbyttet var 95 g, 10 % av teoretisk utbytte. NMR i DMSO-d6 indikerte et ct:p anomerforhold på omtrent 7:3.
<!>H og <13>C NMR (DMSO-d6), 5 rel. til TMS: 7,55-7,28 (5.00H, m, Ar-H), 6,85 (0,27H, d, OH-l-p), 6,58 (0,71H, d, OH-l-a), 5,24 (0,27H, d, OH-3-P), 5,19 (0,28H, d, OH-2-p), 5,61 (0,71H, d, OH-3-a), 4,99 (0,72H, H-l-a), 4,82 (0,71H, d, OH-2-a), 4,48 (0,29H, t, H-l-p), 4,20-4,04 (1,04H, m, H-6'-a+P), 3,88-3,73 (0,78H, m, H-5-a), 3,73-3,56 (1,72H, m, H-6"-a+p ogH-3-a), 3,46-3,21 (2,61H, m, H-3-P, H-4-a+p, H-5-p og H-2-a) og 3,09-2,99 (0,28H, m, H-2-p); 137,881,128,854, 128,042, 126,435 (Ar-C), 100,462 (acetal-C), 97,642 (C-l-P), 93,211 (C-l-a), 81,729 (C-4-a), 80,897 (C-4-p), 75,796 (C-2-p), 72,906 (C-2-a og C-3-P), 69,701 (C-3-a), 68,431 (C-6-a), 68,055 (C-6-p), 65,810 (C-5-p) og 62,032 (C-5-a).
Biologiske eksperimenter
Eksempel 1
Biologiske materialer og metoder som brukes til å vise virkningen av forbindelsene.
Cellekultutreknikker
Humane celler, NHIK 3025, fra en livmorhalstumor in situ (Nordbye, K og Oftebro, R. Exp. Cell Res., 58:458, 1969, Oftebro, R. og Nordbye K., Exp. Cell Res., 58:459-60, 1969) ble dyrket i Eagels Minimal Essential Medium (MEM) komplettert med 15 % kalvefosterserum (Gibco BRL Ltd). Humane brystkreftceller, T-47D, (Keydar, I. et al., Er. J. Cancer, bind 15, s. 659-670,1979) ble dyrket i mediet RPMI-1640 komplettert med 10 % kalvefosterserum, 0,2 u/ml insulin, 292 mg/ml L-glutamin, 50 u/ml penicillin, 50 mg/ml streptomycin. Cellene dyrkes rutinemessig som enkeltlag ved 37 °C i vevskulturkolber. For å holde cellene i kontinuerlig eksponentiell vekst ble de trypsinifisert og gjenoppdyrket tre ganger pr. uke.
Cellenes overlevelsesfaktor
Overlevelsesfaktoren ble målt som evnen til kolonidannelse. Før såingen ble de eksponentielt voksende cellene trypsinifisert, suspendert som enkeltceller og sådd direkte på 5 cm plastskiver. Antallet sådde celler ble justert slik at antallet overlevende celler ville bli omtrent 150 pr. skive. Etter omtrent 2 timers inkubering ved 37 °C hadde cellene festet seg til bunnen av skivene. Medikamentbehandlingen ble så startet ved å erstatte mediet med et medium som hadde den ønskede medikamentkonsentrasjonen. Etter medikamentbehandlingen ble cellene renset igjen med varm (37 °C) Hanks balanserte saltløsning før det ble tilsatt friskt medium. Etter 10 til 12 dager ved 37 °C i en C02-inkubator ble cellene fiksert i etanol og farget med metylenblått før koloniene ble talt.
Utfra fig. 1 kan man se at forbindelse 2 gir høyere grad av celleinaktivering enn Tucaresol.
Eksempel 2
Proteinsyntese
Proteinsyntesehastigheten ble beregnet som tidligere beskrevet (Ronning, O.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981). Kort sagt ble celleproteinet merket til metningspunktet ved minst 2 dagers preinkubering med [<14>C]-valin av konstant spesifikk radioaktivitet (0,5 Ci/mol). For å holde den spesifikke radioaktiviteten konstant ble det brukt en høy konsentrasjon av valin i mediet (1,0 mM). Ved denne valinkonsentrasjonen vil fortyn-ningen av [<14>C]valin i det intracellulære og det proteolytisk genererte valinet være neglisjerbar (Ronning, O.W., et al., Exp. Cell Res. 123: 63-72, 1979). Proteinsyntesehastigheten ble beregnet utfra inkorporeringen av [<3>H]valin relativt til den totale [<14>C]-radioaktiviteten i proteinet ved begynnelsen av de forskjellige måleperiodene og uttrykt som et prosenttall pr. time (Ronning, O.W. et al., J. Cell Physiol., 107: 47-57, 1981).
Man kan se av fig. 2 at forbindelse 2 fører til sterkere hemming av proteinsyntesen enn Tucaresol.
Fra fig. 3 kan man se at forbindelse 2 fører til sterkere hemming av proteinsyntesen enn zilascorb( H). Cellene som brukes i eksperimentet er Panc-1 -celler fra en human buk-spyttkjerteltumor (Lieber et al., Int. J. Cancer, 15: 741-747, 1975) dyrket i medium E2a.
Eksempel 3
Cellebindingsmålinger
Cellebindingskreftene ble målt med manipulasjonskraftmikroskopet. (G. Sagvolden. Manipulation force microscope. Doktoravhandling, Universitetet i Oslo, 1998, og G. Sagvolden, I. Giaever og J. Feder. Characteristic protein adhesion forces on glass and polystyrene substrates by atomic force microscopy. Langmuir 14 (21), 5984-5987, 1998) NHIK 3025-kreftceller ble dyrket kortvarig i et C02-uavhengig medium som inneholdt 15% kalvefosterserum. Cellene ble i 20 timer utsatt for en 1 mM konsentrasjon av forbindelse 1 eller forbindelse 2 før de ble frigjort fra cellekulturkolbene med trypsin. Cellene ble holdt i suspensjon og sådd i medium med forbindelse 1 eller forbindelse 2 på vevskultursubstrater av polystyren 90 minutter etter at trypsinreaksjonen ble stoppet. Adhesjonskraften mellom celle og substrat ble målt ved å løsne cellene ved hjelp av en skrå atomær kraftmikroskopbom som virket som kraftomformer. Cellene ble løsnet en om gangen og hver av cellene ble løsnet bare en gang.
Den maksimale kraften som ble brukt på hver av cellene ble registrert som funksjon av tiden som var gått siden cellene ble sådd på substratet. Fig. 4 viser medianen av en gruppe på 19 kraftmålinger som en funksjon av gjennomsnittstiden for celler som har vært utsatt for forbindelse 1 eller forbindelse 2 sammen med adhesjonskraften til celler som ikke er utsatt for disse forbindelsene. Forbindelse 2 reduserer adhesjonskraften sterkt ved denne konsentrasjonen, mens forbindelse 1 ikke viser noen signifikant effekt. Virkningen av forbindelsene er hovedsakelig å redusere adhesjonskraften til cellene, men ikke tidsforløpet av adhesjonen.
Den reduserte evnen til å feste seg til substratet kan være beslektet med blokkering av den integrinbaserte celleforankringen. Det har blitt vist at slik blokkering kan føre til programmert celledød både i hepatom- og melanom-tumorer. (Paulsen JE, Hall KS, Rugstad HE, Reichelt KL og Elgjo K, The synthetic hepatic peptides pyroglutamyl-glutamylglycylserylasparagine and pyroglutamylglutamylgylcylserylaspartic acid inhibit growth of MH1C1 rat hepatoma cells transplanted into buffalo rats and athymic mice. Cancer Res. 52 (1992) 1218-1221 og Mason MD, Allman R og Quibell M, "Adhesion molecules in melanoma - more than just superglue?" J. Royal Soc. Med. 89
(1992) 393-395).
Adhesjonskraften mellom NHIK 3025-celler og substratet ble målt etter preinkubering av cellene i løsninger av forbindelse 1 og 2. Selv ved 1 mM konsentrasjon kunne man se en forbløffende D-isotopeffekt. Overraskende nok reduserte forbindelse 2 adhesjonskraften signifikant til 1/3 i forhold til kontrollen, mens forbindelse 1 ikke ga noen signifikant reduksjon. Oppfinnerne tror at forbindelse 2 kan ha innvirket på biosyntesen av integriner og dermed redusert cellens evne til å binde til substratet. Integriner er strukturelle transmembranproteiner som er avgjørende for å binde celler til en ektra-cellulær matriks og for interaksjoner mellom celler. Å hemme funksjonen av integrinene kan derfor direkte virke på metastaseevnen til kreftceller. Eksperimentet tyder på at integriner kan være spesielt følsomme for hemming av proteinsyntesen. Forbindelse 2 kan derfor med fordel brukes til å hindre metastaseprosesser ved utvikling av kreft.
Eksempel 4
Eksperimenter med forbindelse 2 på NMRI- mus infisert med FRIEND erytroleukemivirus ( FLV)
Virus: Eveline-celler ble tilveiebrakt av prof. Gerhard Hunsman, Miinchen. Vi har vist at dette viruset, som opprinnelig ble brukt som en kilde for Fri end hjelpervirus, inneholder et defekt virus av samme størrelse som det miltfokusdannende viruset (Spleen Focus Forming Virus - SFFV) som gir erytroleukemi hos NMRI-mus etter 4-8 uker.
Mus: NMRI-musene kom fra gamle Bomholt Gård i Danmark, og ble innkjøpt via SIFF. Musene ankom 6. mai og var med i eksperimentet fra 11. mai. De ble infisert intraperitonealt med 50 mikroliter supernatant fra Evelin-kultur. Behandlingen ble startet etter 24 timer. Forbindelse 2 ble løst i steril isotonisk glyserolløsning i en konsentrasjon som tilsvarer 5 mg pr. kg ved tilførsel av 50 mikroliter intrapeirtonealt.
Eksperimentet ble satt opp som følger:
10 mus uinfisert kontroll
10 mus infisert kontroll
5 mus uinfisert, behandlet med forbindelse 2
10 mus infisert, behandlet med forbindelse 2
Musene fikk intraperitoneale injeksjoner en gang om dagen i 19 dager. Fra 1. juni til 16. juni, da de ble avlivet, fikk de ingen behandlinger. Musene ble avlivet 16. juni. Det ble tatt blodprøver (for senere analyse). Milten ble fjernet og veid (se tabell 1 nedenfor). En bit av milten ble frosset i nitrogen for å lage tynne snitt og en bit ble fiksert i formalin.
Resultatene vises også i fig. 6.
Som man kan se er det en signifikant forskjell i miltvekten for de infiserte dyrene sammenliknet med de uinfiserte. Miltvekten for de uinfiserte dyrene som behandles med forbindelse 2 ligger over vekten for de uinfiserte kontrolldyrene, selv om dette ikke er signifikant. Man ser at infiserte dyr som ble behandlet med forbindelse 2 faktisk har en lavere gjennomsnittlig miltvekt enn de uinfiserte dyrene som ble behandlet på samme måte (her går man ut fra at resultatet skyldes et dyr i kontrollgruppen som hadde en forholdsvis stor milt).
En histologisk undersøkelse avslørte at de uinfiserte kontrolldyrene hadde en normal miltanatomi. Alle dyrene i den infiserte ubehandlede gruppen hadde invasjon av patologiske leukemiceller i den røde pulpa. Miltene fra begge de uinfiserte kontrollgruppene som ble behandlet med forbindelse 2, har forstørrede kimsentre, noe som tolkes som et uttrykk for immunstimulering. Man finner ikke leukemiske endringer i milten for den infiserte gruppen som ble behandlet med forbindelse 2.
Resultatene er oppmuntrende tatt i betraktning den aggressive karakteren av FLV hos mus og også når man sammenlikner virkningen av medikamentene med virkningene av azidothymin og andre virusbehandlinger.
Eksempel 5
Formering av perifere mononukleære blodceller
Oppfinnerne utførte et eksperiment hvor perifere mononukleære blodceller ble utsatt for superantigen sammen med benzaldehyd, deuterert benzaldehyd, forbindelse 2 eller zilascorb(<2>H). Superantigen brukes som en meget aktiv standard for formering av T-celler og presenteres til T-celler ved hjelp av antigenpresenterende celler.
Eksperimentet viste (se figur 5) at ved å tilsette benzaldehyd, deuterert benzaldehyd eller forbindelse 2 økte formeringen av perifere mononukleære blodceller signifikant på en klokkeformet doseavhengig måte, mens det ble funnet en svært liten virkning med zilascorb(<2>H). Det at vi var i stand til å øke formeringssignalet fra superantigenet tyder på at forbindelsene fungerer ved at de medvirker til å stimulere T-cellene.
Eksempel 6
Virkninger på tumorer ved leverkreft hos rotter fremkalt med nitrosamin
I dette eksperimentet testet vi om 11 måneders behandling med forbindelse 2 eller zilascorb( H) kunne hindre utvikling av kreft i leveren hos rotter etter partiell hepatektomi og behandling med dietylnitrosamin (DENA) og fenobarbital.
Materialer og metoder:
Vi brukte Wistar Kyoto-rotter fra Versuchtierzucht Institut, Hannover. Det ble utført partiell hepatektomi (70% fjernet) på 4 uker gamle rotter ved Radiumhospitalet før intraperitoneal behandling med dietylnitrosamin (DENA) og 4 ukers foring med fenobarbital. De fleste dyrene utviklet leverkreft innen 10 måneder etter en slik karsinogen initiering. Seks og en halv måned etter denne, d.v.s. før det hadde utviklet seg noen kreft, ble behandlingen startet ved Statens arbeidsmiljøinstitutt. 56 dyr ble tilfeldig fordelt på 4 grupper med 14 i hver og gitt den følgende daglige intravenøse medikamentdosen:
Gruppe 1: kontroll, ingen injeksjoner
Gruppe 2: placebo, bare injeksjoner av saltløsning
Gruppe 3: 85 mg/kg forbindelse 2
Gruppe 4: 100 mg/kg zilascorb(<2>H)
Behandlingen ble gitt i en 5 ukers periodisk syklus: første 3 uker daglig intravenøs injeksjon, så 2 ukers pause. Totalt ble det utført 9 fullstendige 5-ukers behandlings-perioder. Totalt forløpt tid fra den første behandlingen til avslutningen av behandlingen og obduksjon var 11 måneder.
Ved obduksjonen ble volumet av levertumorene omtrentlig estimert, men uten å skjære i levermaterialet. Etter fiksering i formalin utførte først professor Jahn M. Nesland, leder av patologiavdelingen ved det norske Radiumhospitalet et nøyaktig estimat av tumor-massen ved å skjære opp og inspisere vevet makroskopisk og utførte deretter en histologisk undersøkelse både på tumorvevet (som viste seg hovedsakelig i leveren) så vel som det normale vevet fra alle relevante organer og vev.
Man foretok en histologisk undersøkelse av forekomsten av multiple foki så vel som premalignante noduler for hvert av dyrene.
Resultater
Medikamentvirkninger på tumorene, analysert som antallet dyr som hadde levertumorer ved obduksjonen, viser at det er en signifikant lavere hyppighet av dyr med levertumorer i gruppen som ble behandlet med forbindelse 2 enn i den som ble behandlet med placebo. Analyse ved hjelp av en ensidig Fischers eksakttest gir en p-verdi på 0,05. Hvis begge kontrollgruppene slås sammen er det 28 kontrolldyr. 25 av disse utviklet leverkreft. Av de 14 dyrene som ble behandlet med forbindelse 2 utviklet 7 leverkreft. I dette tilfellet er antallet dyr høyt nok for en x<2->test, som viser at forskjellen er signifikant med p = 0,015.1 gruppen som ble behandlet med zilascorb(<2>H) utviklet 11 av 14 dyr leverkreft. Dette er bare én færre enn i kontrollgruppen, og ikke signifikant.
Fig. 9 viser gjennomsnittlige kroppsvektmålinger for hver gruppe av dyr gjennom hele perioden fra den partielle hepatektomien og nitrosaminbehandlingen (tid 0). Både kroppsvektmålingene og den histologiske evalueringen av normale vev synes klart å indikere et totalt fravær av bivirkninger. Den tannete formen av kroppsvektkurvene (fig.
9) har tydelig sammenheng med behandlingen, men ikke med medikamentene. Snarere er det injeksjonene i seg selv som virker på dyrene, siden dyr som bare ble behandlet med saltløsning hadde nøyaktig de samme karakteristiske kroppsvektvariasjonene som de som ble behandlet med saltløsning og medikament.
At dyr som behandles med 210 intravenøse injeksjoner over en 11-måneders periode viser tegn til kroppsvektvariasjon er ikke overraskende. For hver injeksjon ble dyrene varmet litt opp under en elektrisk varmelyspære, og ble deretter immobilisert i en spesialkonstruert holder for at injeksjonen kunne finne sted. Selv om denne prosedyren fant sted i et stille rom og ble utført av en dyktig person som var opplært til å roe dem, er det ikke overraskende at den kan føre til en biologisk reaksjon hos dyrene.
Et aspekt av bivirkningsundersøkelsen er den histologiske evalueringen av normalt vev fra forskjellige organer i kroppen. Denne ganske omfattende undersøkelsen kan lett oppsummeres utfra tabell 2 til 4 (vedlagt). Ikke i noe tilfelle ble det funnet noen abnormiteter som kunne tilbakeføres til medikamentbehandlingen. Det er verdt å merke seg at selv rottehalene, hvor de intravenøse injeksjonene ble gitt daglig i så lang tid, ikke fikk skader av behandlingen.
Imidlertid kan det trekkes en interessant konklusjon utfra hyppigheten av preneoplastiske lesjoner i leveren. Utfra tabell 2 til 4 utviklet alle dyrene multiple foki. Denne lesjonen antas å være et tidlig stadium i prosessen med å utvikle ondartet kreft i leveren, og ser ikke ut til å påvirkes av medikamentbehandlingen. Dessuten forekommer preneoplastiske noduler, som om de er begrenset til noen få dyr, i alle gruppene. De foreliggende dataene indikerer derfor ikke noen medikamentvirkning på denne lesjonen, noe som ytterligere styrker inntrykket av at forbindelse 2 har en virkelig kreftspesifikk virkning på leveren.
I fig. 10 er både hyppigheten og størrelsen av levertumorene plottet på den samme kurven med en logaritmisk skala på størrelsesaksen.
H<y>ppigheten av tumorutvikling i leveren: Antall dyr i kontrollgruppen og i placebogruppen som utviklet leverkreft er henholdsvis 13 og 12 av de 14 dyrene i hver gruppe (tabell 2 og 3). I gruppe 3 (85 mg/kg av forbindelse 2) utviklet bare 7 av de 14 dyrene leverkreft (tabell 4). For statistisk testing av forskjellen mellom gruppe 2 (placebo) og 3 er antall tilfeller for lavt til en x<2->test. Men det kan gjøres en ensidig Fischers eksakttest, som viser at de to gruppene er signifikant forskjellige (p = 0,05) med hensyn til forekomsten av leverkreft. Denne forskjellen blir statistisk enda sterkere hvis vi inkluderer også den ubehandlede kontrollgruppen (gruppe 1) i kontrollgruppen. I såfall er det 28 dyr i kontroll, hvorav 25 utviklet leverkreft, og dermed kan en x<2->test aksepteres. I dette tilfellet er forskjellen mellom gruppe 3 og kontrollene signifikant med p = 0,015.
I gruppe 4 (100 mg/kg zilascorb(<2>H)) utviklet 11 av de 14 dyrene leverkreft. Dette er bare en færre enn i placebogruppen, og på ingen måte signifikant. Altså må vi slutte at analysen av utviklingen av leverkreft'vise tat behandlingen med forbindelse 2 reduserte denne utviklingen vesentlig mens zilascorb(<2>H) ikke hadde noen slik effekt.
Størrelsen av de utviklede levertumorene: Størrelsen av levertumorene analyseres lettest utfra fig. 10, men vises også i tabell 3 til 4. Her ser man at forbindelse 2 har en over-bevisende effekt: mens 50% av dyrene i kontroll- og placebogruppene hadde mer en 10 cm3 kreftvev hadde ingen av dyrene i gruppen som ble behandlet med forbindelse 2 så mye kreftvev (x<2->test: p = 0,0038). Dessuten hadde bare 3 dyr (d.v.s. 21%) i gruppen som ble behandlet med forbindelse 2 mer enn 1 cm<3> kreftvev, mens 10 og 13 dyr (d.v.s. 71 og 93 %) i henholdsvis placebo- og kontrollgruppene hadde kreftvev over denne grensen (Fischers eksakttest: p = 0,0002 respektive 0,011).
Altså er virkningen av forbindelse 2 mot kreft enda tydeligere når tunorstørrelsen tas i betraktning enn når man bare analyserer frekvensen av kreftutvikling. Faktisk er denne virkningen så slående at den var åpenbar også ved obduksjonen, da det bare ble tatt et raskt makroskopisk overblikk over leveren.
For dyr som ble behandlet med zilascorb(<2>H) er effekten mye svakere enn for de som ble behandlet med forbindelse 2, selv når tumorvolumet tas i betraktning. Antall dyr behandlet med zilascorb(<2>H) som hadde mer enn 1 cm<3> leverkreftvev var 7. En signifikanstest mot kontroll- og placebogruppene, på samme måte som for forbindelse 2, gir p-verdier på henholdsvis 0,036 og 0,44. Ved sammenlikning med den ubehandlede kontrollgruppen er forskjellen altså signifikant, mens hvis man sammenlikner med placebogruppen er forskjellen tydelig ikke signifikant. Det må nevnes her at 3 av dyrene i placebogruppen hadde tumorvolum like under 1 cm<3>, og at hvis sammen-likningsgrunnlaget hadde vært 0,5 cm3 ville det vært en signifikant forskjell også i forhold til placebogruppen (se fig. 10). Likevel tyder den foreliggende analysen på at virkningen av zilascorb(<2>H) er svak, og trolig på grensen til å være signifikant. Dessuten er det ingen forskjell mellom placebodyrene og de som ble behandlet med zilascorb(<2>H) når det gjelder antall dyr som hadde tumorvolum over ca. 5 cm<3>.
I et separat eksperiment hvor rottene fikk zilascorb(<2>H) og forbindelse 2 i bare 10 dager viste histologiske undersøkelser av levertumorene ingen endringer hos de dyrene som var behandlet med zilascorb(<2>H), mens 2 av de 5 dyrene som var behandlet med forbindelse 2 viste økt tumornekrose.
Eksempel 7
Effekten på leverinvaderende kolorektal kreft hos nakne mus
Materiale og fremgangsmåter
Den evaluerte cellelinjen, C170HM2, er en etablert human kolorektal cellelinje (S.A.Watson et al., Eur.J.Cancer 29A (1993), 1740-1745) og ble opprinnelig tatt fra en primærtumor hos en pasient. C170HM2-celler ble holdt i live in vitro i RPMI1640 kulturmedium (Gibco, Paisley, UK) som inneholdt 10 vol-% varmeinaktivert kalvefosterserum (Sigma, Poole, UK) ved 37 °C i 5 % CO2 og fuktede betingelser. Celler fra semikonfluente enkeltlag ble høstet med 0,025 % EDTA og vasket to ganger i det ovennevnte kulturmediet.
C170HM2-celler høstet fra semikonfluente enkeltlag av celler ble resuspendert til lxl0<6>/ml steril fosfatbufret saltløsning, pH 7,4 [PBS] og injisert i et 1 ml volum i den peritoneale kroppshulen til 20 MFI nakne hannmus (oppfostret i kreftforsknings-avdelingen på universitetet i Nottingham). Musene ble identifisert med et elektronisk merkesystem (RS Biotech DL2000 Datalogger). Dag 10 etter injeksjonen ble musene tilfeldig fordelt enten til en placebo-kontrollgruppe eller eksperimentgrupper. Medikamentene ble dosert intravenøst fra dag 10 og fortsatte til behandlingen ble avsluttet. Eksperimentet ble avsluttet dag 40 etter implanteringen. Musene ble veid med regelmessige mellomrom under forsøket.
Ved avslutningen ble leveren avdekket, synlige levertumorer ble talt og det totale tversnittarealet målt. Tumorene ble også fotografert. Det hadde ikke skjedd noen utflyting av tumorene, så de ble dissekert ut fra det normale levervevet, veid og fiksert i formell saltløsning. Peritoneale noduler ble dissekert ut og vekten og tverrsnittarealet målt.
Det ble utført en detaljert patologisk vurdering av tumorene.
Virkningen av forbindelse 1, 2 og 5 på leverinvasjon av human kolorektal tumor C170HM2 vises i fig. 11.
Eksempel 8
Nekrotiserende effekt på primære rottenyreadenomceller
I et eksperiment på arvelige rottenyreadenomer (Eker og Mossige, Nature 189, (1961) 858-859) ble det funnet sterk tumornekrose etter 10 dagers intravenøse injeksjoner av 85/kg kroppsvekt av forbindelse 2 på to av dyrene. I dyr som fikk saltløsning uten medikament ble det observert liten eller ingen nekrose.
Konklusjoner
Benzaldehydderivatene i henhold til denne oppfinnelsen reagerer til Schiff-baser med visse grupper på celleoverflaten, f.eks. frie aminogrupper. Siden mange celleprosesser, som proteinsyntese, cellesyklus, immunrespons etc, kontrolleres av signaler fra celleoverflaten vil disse bindingene endre oppførselen til cellen. Vi har også vist at benz-aldehydkompleksene på celleoverflaten endrer adhesjonskarakteristikaene til cellen. Vi har vist at forbindelsene i henhold til denne oppfinnelsen kan være nyttige i nye behandlinger for å bekjempe kreft.
Vi har funnet at heksosederivatene av benzaldehyder er overraskende mer effektive enn derivatene av andre karbohydrater for å behandle kreft i visse organer som leveren og nyrene. Vi tror at dette fenomenet er forbundet med reseptoraffiniteten til disse organene for sukkergruppen i derivatene.
Administrering
De farmasøytiske sammensetningene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan gis ved kreftbehandling.
Til dette formålet kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres på en hvilken som helst egnet måte for å gis til en pasient, enten alene eller tilsatt egnede farmasøytiske bærere eller hjelpestoffer.
Det foretrekkes spesielt at formuleringene for systemisk terapi fremstilles enten som orale preparater eller parenterale formuleringer.
Egnede enterale preparater vil være tabletter, kapsler, f.eks. bløte eller harde gelatin-kapsler, korn eller pulvere, geleer, suspensjoner, løsninger eller stikkpiller. Slike preparater vil fremstilles på kjent måte ved å blande en eller flere av forbindelsene av formel (I) med ikke-giftige, inerte faste eller flytende bærere.
Egnede parenterale preparater av forbindelsene av formel (I) er injeksjons- eller infusj onsløsninger.
Når de gis utvortes kan forbindelsene av formel (I) formuleres som en oppløsning, salve, krem, sirup, tinktur, spray eller liknende som inneholder forbindelsene av formel (I) med tilsetning av ikke-giftige, inerte faste eller flytende bærere som er vanlige i lokale preparater. Det er spesielt godt egnet å bruke en formulering som beskytter den aktive ingrediensen mot luft, vann eller liknende.
Preparatene kan inneholde inerte eller farmakodynamisk aktive tilsetninger. F.eks. kan
tabletter eller granulater inneholde en serie bindemidler, fyllmaterialer, bærersubstanser og/eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan for eksempel foreligge i form av en steril løsning. Kapsler kan inneholde et fyllmateriale eller et fortykningsmiddel i tillegg til den aktive ingrediensen. Preparatet kan dessuten også inneholde smaksforbedrende tilsetninger så vel som slike substanser som vanligvis brukes som holdbarhets-, stabilisator-, emulgeringsmidler eller fuktighetsbevarende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere og andre tilsetninger.
Doseringen kan variere i samsvar med sykdommen, bruksmåten og innføringsveien, så vel som pasientens behov. Generelt vil en daglig dose i en systemisk terapi for en gjennomsnittlig voksen pasient være omtrent 0,01-500 mg/kg kroppsvekt en eller to ganger om dagen, fortrinnsvis 0,5-100 mg/kg kroppsvekt en eller to ganger om dagen og helst 1-20 mg/kg vekt en eller to ganger om dagen.
Hvis man ønsker det, kan det farmasøytiske preparatet av forbindelsene inneholde en antioksidant, f.eks. tokoferol, N-metyl-tokoferamin, butylert hydroksyanisol, askorbinsyre eller butylert hydroksytoluen.
Claims (2)
1.
Anvendelse av 4,6-0-(benzyliden-di)-D-glukopyranose, eller den tilsvarende L-isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, til fremstilling av et terapeutisk middel for forebygging og/eller behandling av leverkreft, nyrekreft og kreft i bukspyttkjertelen.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, til fremstilling av et terapeutisk middel for forebyggende behandling av kreft som skyldes virus som hepatitt B og C, onkogene papillomvirus og andre onkogene virus.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20001448A NO312226B1 (no) | 2000-03-20 | 2000-03-20 | Anvendelse av 4,6-<Omikron>-(benzyliden-d1)-D-glukopyranose og den tilsvarende 1-isomer ved profylakse og behandling av kreft |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20001448A NO312226B1 (no) | 2000-03-20 | 2000-03-20 | Anvendelse av 4,6-<Omikron>-(benzyliden-d1)-D-glukopyranose og den tilsvarende 1-isomer ved profylakse og behandling av kreft |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20001448D0 NO20001448D0 (no) | 2000-03-20 |
NO20001448L NO20001448L (no) | 2000-08-21 |
NO312226B1 true NO312226B1 (no) | 2002-04-15 |
Family
ID=19910904
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20001448A NO312226B1 (no) | 2000-03-20 | 2000-03-20 | Anvendelse av 4,6-<Omikron>-(benzyliden-d1)-D-glukopyranose og den tilsvarende 1-isomer ved profylakse og behandling av kreft |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO312226B1 (no) |
-
2000
- 2000-03-20 NO NO20001448A patent/NO312226B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20001448L (no) | 2000-08-21 |
NO20001448D0 (no) | 2000-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0196415B1 (en) | Trichostatins a and c as antitumour drugs | |
ES2780176T3 (es) | Inmunoterapia mediante la utilización de células capaces de co-expresar un antígeno diana y CD1d y pulsadas con un ligando de CD1d | |
FR2633182A1 (fr) | Composition pharmaceutique anticancereuse et methode d'utilisation de l'invention | |
EP1150690A1 (en) | Chemical compounds | |
KR20180054793A (ko) | 악성 간상소체 종양 또는 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암을 치료하는 방법 | |
JPH02111724A (ja) | アデニンヌクレオチドを有効成分とする血液および血漿中のアデノシン5’‐トリホスフェートレベルを増加させる薬剤 | |
KR101747775B1 (ko) | 유포비아 인자 l1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
US4874780A (en) | Anticancer compounds | |
JPH03505744A (ja) | サイトカラシン組成物および治療法 | |
KR20180116160A (ko) | 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 항암제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
KR102264110B1 (ko) | 신규 바이페닐 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
WO2014128429A1 (fr) | Hétérocycles phosphorés analogues de sucres à activité antimétastatique | |
NO312226B1 (no) | Anvendelse av 4,6-<Omikron>-(benzyliden-d1)-D-glukopyranose og den tilsvarende 1-isomer ved profylakse og behandling av kreft | |
US9833508B2 (en) | Cancer therapeutics | |
FR3022458A1 (fr) | Utilisation du mannosylglycerate et ses derives comme agent immunostimulant | |
FR2791981A1 (fr) | Composes inhibant selectivement les lymphocytes tgamma9delta2, et leurs applications | |
TW442283B (en) | Antiumor agent | |
KR20170022868A (ko) | 고리형 린유소브 b3을 함유하는 암 치료용 조성물 | |
WO2005040147A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
CA2319677A1 (fr) | Medicament pour le traitement des dereglements de l'apoptose contenant des oligosaccharides | |
KR20200073491A (ko) | 감마-테르피넨을 포함하는 자궁경부암 예방 또는 치료용 조성물 | |
JPH0971528A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
CN115590861B (zh) | 雷公藤氯内酯醇的用途 | |
KR20010113695A (ko) | 화합물 | |
GB2208798A (en) | Anti cancer compositions containing vitamin C and its derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN AUGUST 2003 |