NO309471B1 - Fremgangsmåter og mellomprodukter ved syntese av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1.]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on - Google Patents
Fremgangsmåter og mellomprodukter ved syntese av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1.]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on Download PDFInfo
- Publication number
- NO309471B1 NO309471B1 NO970497A NO970497A NO309471B1 NO 309471 B1 NO309471 B1 NO 309471B1 NO 970497 A NO970497 A NO 970497A NO 970497 A NO970497 A NO 970497A NO 309471 B1 NO309471 B1 NO 309471B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- compounds
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICIHQWBBPDEQJX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)pentanedinitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(CC#N)CC#N)C=C1O ICIHQWBBPDEQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical compound NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZQTYQMYDIHMKQB-XVMARJQXSA-N (1s,3s,4r)-bicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1C[C@H]2[C@@H](O)C[C@@H]1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-XVMARJQXSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N exo-norborneol Chemical compound C1CC2C(O)CC1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye fremgangsmåter for fremstilling av den farmasøytisk aktive forbindelsen 5-(3-[(2S)ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on og dens tilsvarende 2R-enantiomer og nye mellomprodukter som brukes i syntesen av slike farmasøytisk aktive forbindelser.
Internasjonal patentsøknad WO 87/06576 som ble publisert 5. november 1987, refererer til 5 -(3 - [ekso-bicyklo [2.2.1 ]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on og angir at denne kan brukes som et antidepressivt middel. Internasjonal patentsøknad WO 91/07178 som ble publisert 30. mai 1991, refererer til anvendbarheten av denne forbindelsen ved behandling av astma, inflammatoriske luftveissykdommer og hudsykdommer.
US patent 5,270,206 utstedt 14. desember 1993, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av (+)-(2R)-endo-norborneol (også betegnet som (2R)-endo-bicyklo[2.2.1] heptan-2-ol eller (IS, 2R, 4R)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol) og (-)-(2S)-endo-norborneol (også betegnet som (2S)-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol eller (IR, 2S, 4S)-bicyklo[2.2.1] heptan-2-ol) og deres ytterligere omdannelse til den farmasøytisk aktive forbindelsen 5-(3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on som er vist nedenfor og 5-(3-[(2R)-ekso-bicyWo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on som er vist nedenfor
Alle de dokumenter som her er angitt inngår i foreliggende søknad som referanser.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med følgende formel
karakterisert ved henholdsvis omsetning av en forbindelse med formelen hvor R og R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl, med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen eller
karakterisert ved omsetning av
(a) henholdsvis en forbindelse med formelen
med diacetoksyjodbenzen, NaOz og Z'OH, hvor Z og Z' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl, hvilket gir et mellomprodukt med formelen hvor R<1> og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl; deretter enten: (bl) isolering av nevnte mellomprodukt med formel V eller V og omsetning av dette med forbindelser med formlene NaOZ, Z'OH, hvor Z og Z' er som definert ovenfor;
eller
(b2) omsetning av nevnte mellomprodukt med formel V eller V in situ med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' er som definert ovenfor.
Videre angår oppfinnelsen en forbindelse med formelen
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt fra (Ci-C6)alkyl og hydrogen.
Slik det brukes her betyr uttrykket «reaksjons-inert-løsemiddel» et løsemiddel som ikke reagerer med utgangsforbindelser, reagenser, mellomprodukter eller produkter på en måte som skadelige påvirker effekten av de ønskelige produkter.
Begrepet «alkyl» forstås her, hvis intet annet er angitt, mettede monovalente hydrokarbonradikaler med grenete, rette eller sykliske grupper eller kombinasjoner av disse.
Formlene II og V og V ovenfor innbefatter forbindelser som er identiske med de som er vist, bortsett fra det faktum at et eller flere hydrogen-, karbon-, nitrogen- eller oksygen-atomer er erstattet med radioaktive aller stabile isotoper av disse elementer. Slike radiomerkede forbindelser kan brukes som verktøy for forskning eller diagnose eller i metabolisme hva angår farmakokinetiske undersøkelser og i bindingsprøver.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, samt fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelsene er beskrevet i de følgende reaksjons-skjemaer og den etterfølgende diskusjon. Hvis intet annet er angitt er substituentene R, R<1>, R<2>, R<3> og R<4>, gruppe «(a)» og formel II, III, III', IV, IV, V, V, VI og VI' i reaksjons-skjemaene og i den etterfølgende diskusjonen, som definert ovenfor.
Reaksjons-skjema 1 illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel II og III. Reaksjons- skjema 2 illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel V og dessuten fremstillingen av 5-(3 -[(2S)ekso-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-(lH)-on (forbindelse VI) fra forbindelsen med formel III hvor X og Y begge er -CN. (En slik forbindelse med formel III hvor X og Y begge er -CN er i reaksjons-skjema 2 og i det etterfølgende angitt som forbindelsen med formel HIA.) Reaksjons-skjema 3 illustrerer fremstillingen av forbindelse VI fra forbindelser med formel III hvor X og Y begge er -C02(Ci-C6)alkyl eller -CONHOH. (Forbindelsen med formel III hvor X og Y begge er -CC>2(Ci-C6)alkyl eller -CONHOH er i reaksjons-skjema 3 og i det etterfølgende henholdsvis angitt som forbindelsen med formell UIB eller IIIC).
Som vist i reaksjons-skjema 1 blir isovanillin (forbindelse I) kondensert med to mol-ekvivalenter av forbindelsen med formelen XCH2CO2H, hvor X er -CN, -C02(Ci-C6)alkyl, -CONH2 eller -CONHOH i en sekvensmessig Knoevenagel-Michael reaksjon med en medfølgende dekarboksylering, noe som gir en forbindelse med formel II hvor X og Y er like og valgt fra de symboler som er gitt i den ovennevte definisjon av X, ved en reaksjon i et inert løsemiddel i nærvær av en base, fortrinnsvis et tertiært amin. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra ca. 10°C til 130°C. Det er foretrukket at den utføres ved kokepunktet for løsemidddelet. Egnede løsemidler innbefatter, men er ikke begrenset til N-metylmorfolin, trietylamin, pyridin så vel som ikke-basiske reaksjons-inerte løsemidler som tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF), acetonitril og toluen. Det er foretrukket at et sekundært amin (f.eks. piperidin eller pyrrolidin) tilsettes som en katalysator. I en foretrukket utførelse av denne reaksjonen blir N-metylmorfolin brukt som løsemiddelet/basen foruten at pieridin tilsettes reaksjonsblandingen.
Forbindelser med formel II hvor X og Y tilsammen danner gruppen «a» (d.v.s. en syklisk urea-forbindelse) kan fremstilles ved at forbindelsen med formel II hvor X og Y begge er -CN, underkastes en serie reaksjoner av den type som er vist i reaskjons-skjema 2 og beskrevet senere i foreliggende søknad.
Forbindelsen med formel II som fremstilles i ovennevnte reaksjon kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel III ved at den kobles under Mitsunobu-betingelser enten med R-(+)-endo-norborneol som vist nedenfor eller S-endo-norborneol som vist nedenfor
noe som gir, den tilsvarende forbindelse henholdsvis med formel III eller III' med motsatt stereokjemi slik dette er bestemt av endo-norborneol-reaktanten. Hvis man således bruker R-endo-norborneol vil produktet være en forbindelse med formel III som har en «S»-konfigurasjon, og hvis man bruker S-endo-norborneol vil produktet være en forbindelse med formel III' som har en «R»-konfigurasjon.
Reaksjonen utføres typisk i nærvær av et triaryl- eller trialkylfosfin som f.eks. trifenylfosfin eller tributylfosfin og et azodikarboksylat-oksidasjonsmiddel. Den blir også vanligvis utført i et aprotisk løsemiddel som tetrahydrofuran (THF), acetonitril, metylenklorid, DMF, toluen og benzen, fortrinnsvis THF, ved temperaturer fra 10°C til 150°C, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp. Egnede azo-forbindelser innbefatter diisopropylazodikarboksylat, azodikarbonyldipiperidin og dietylazodikarboksylat. Diisopropylazodikarboksylat og azodikarbonyldipiperidin er foretrukket.
Stereokjemien til forbindelsen med formel III eller III' fremstilt i ovennevnte reaksjonstrinn, beholdes i alle de etterfølgende trinn som vist i reaksjons-skjemaene 2 og 3.
Som vist ovenfor illustrerer reaksjons-skjema 2 omdannelsen av forbindelser med formel HIA til forbindelser med formel VI. Som vist på dette skjema blir en forbindelse med formel HIA hydrolysert med hydrogenperoksid, fortrinnsvis basisk vandig hydrogenperoksid, hvorved man får fremstilt bis-amidet med formel IV. Denne reaksjonen utføres typisk i et polart løsemiddel som aceton, etanol, isopropanol eller metyletylketon, hvor aceton er foretrukket, ved temperaturer mellom 0°C til 100°C, og hvor romtemperatur er foretrukket. Natriumkarbonat eller et annet uorganisk salt av lignende basisk karakter kan tilsettes reaksjonsblandingen for å akselerere reaksjonen.
Den fremstilte forbindelse med formel IV kan så underkastes en Hoffmann-omleiring hvor begge karboksamid-gruppene omdannes ved vandring av nitrogen til karbamat-gruppene med formel V. Egnede oksidasjons-reagenser innbefatter bis(acetoksy)jodbenzen, bis(trifluoracetoksy)jodbenzen, NaOCl, NaOBr og blytetraacetat. Bis(acetoksy)jodbenzen er foretrukket. Denne reaksjonen utføres typisk i nærvær av en base. Når man bruker diacetoksyjodbenzen vil akseptable baser innbefatte alkalimetall-hydroksider og (Ci-C6)alkoksider. Reaksjons-temperaturen kan variere fra -20°C til 100°C, og foretrukket fra 0°C til 25°C. Eksempler på passende reaksjons-inerte løsemidler er (Ci-C6)alkanoler, THF, DMF og acetonitril.
Det siste trinnet i denne sekvensen er den base-katalyserte ringslutningen av biskarbamatet med formel V, hvoretter man får fremstilt det symmetriske pyrimidin-2-onet med formel VI. Denne reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 0°C og 100°C, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp. Egnede løsemidler innbefatter, men er ikke begrenset til lavere alkoholer, hvor metanol er foretrukket. Egnede baser innbefatter alkalimetall-alkoksider med fra et til seks karbonatomer. Den foretrukne basen er natriummetoksid.
Alternativt kan de to siste trinnene i denne reaksjonssekvensen utføres kombinert uten at man isolerer bis-karbamatet V. Denne modifikasjonen utføres i alt vesentlig som beskrevet for nevnte Hoffmann-omleiring. Det er foretrukket å utføre denne reaksjonen ved kokepunktet for løsemiddelet. Det er også foretrukket å tilsette ytterligere base til reaksjonsblandingen. Utvalget av akseptable oksidasjonsmidler, baser og løsemidler er som beskrevet ovenfor. Den foretrukne reaksjon bruker diacetoksyjodbenzen, natriummetoksid og metanol.
Reaksjonen mellom forbindelser med formel V for fremstilling av de med formel VI er beskrevet ovenfor, og kan skje gjennom et eller begge de mellomprodukter som er angitt med formlene VII og VIII som vist i reaksjons-skjema 2A.
Forbindelsen med formel III hvor X og Y begge er -CONH2 er den samme som forbindelsen med formel IV, og den kan derfor omdannes til forbindelse med formel VI ved hjelp av de fremgansmåter som er vist i reaksjons-skjema 2.
Forbindelser med formel III hvor X og Y begger er - CONHOH eller -C02(Ci-C6)alkyl kan omdannes til forbindelse VI ved å bruke de fremgangsmåter som er vist i reaksjons-skjema 3.
I dette reaksjons-skjema 3 blir diesteren med formel UIB reagert med hydroksylamin-hydroklorid i nærvær av en base, f.eks. en tertiær aminbase, noe som gir hydroksaminsyre med formel IIIC. Denne reaksjonen kan utføres i en rekke reaksjons-inerte løsemidler som ikke har sterk nukleofilisk karakter, og innbefatter, men er ikke begrenset til lavere alkoholer, sykliske og asykliske etere (f.eks. etyleter eller THF), nøytrale aromatiske forbindelser som benzen og toluen, DMF, dimetylacetamid, etylacetat, acetonitril og vann, ved temperaturer mellom 0°C og 100°C, fortrinnsvis ved ca. 20°C.
Hydroksaminsyren med formel IIIC kan så omdannes til forbindelse VI via en Loessen-omleiring ved at man bruker betingelser eller en reagens som har evne til å dehydrere en alkohol, ved temperaturer fra 0°C til 100°C, fortrinnscis ca. 20°C. Den foretrukne reagensen er p-toluensulfonylklorid. Alternativt kan man fremstille en annen ester av hydroksaminsyren, eventyelt in situ, og så omdanne denne via varme og/eller syrebehandling i forbindelsen med formel VI idet man bruker velkjente fremgangsmåter.
Fremstillingen av andre forbindelser som ikke spesifikt er beskrevet i de foregående avsnitt, kan utføres ved å bruke kombinasjoner av de reaksjoner som er beskrevet ovenfor.
I hver av de reaksjoner som er beskrevet eller illustrert i reaksjons-skjemaet ovenfor, er trykket ikke kritisk hvis intet annet er angitt. Man kan generelt akseptere trykk fra 0,5 til ca. 3 atmosfærer foruten vanlig atmosfærisk trykk, d.v.s. 1 atmosfære, noe som er mest hensiktmessig.
Fremgangsmåtene og produktene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i syntesen av de farmasøytisk aktive forbindelser med formel VI og VI'. Disse forbindelsene så vel som deres racemiske blandinger (heretter kollektivt betegnet som «de aktive forbindelser») kan brukes ved behandlingen av depresjon, astma, inflammatoriske luftveissykdommer og hudlidelser (f.eks. psoriasis og atopisk dermatitis).
De aktive forbindelsene er kalsium-uavhengige c-AMP fosfodiesterase-inhibitorer. Forbindelsenes evne til å hemme c-AMP fosfodiesterase kan bestemmes ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av Davis, Biochimica et Biopf<y>sica. Acta., 797. 354-362
(1984).
Den antidepressive aktiviteten for de aktive forbindelser kan bestemmes ved det adferds-desperasjons-paradigmet som er beskrevet av Porsult et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 327-336 (1977) og den fremgangsmåten som er beskrevet av Roe et al., J. Pharmacol. Exp. Therap.. 226,686-700 (1983) for å bestemme prøve-forbindelsens evne til å motvirke reserpin hypotermi hos mus.
Når de brukes for behandling av depresjon, kan de aktive forbindelsene anvendes i form av farmasøytiske preparater som inneholder en aktiv forbindelse og farmasøytisk akseptable bærestoffer eller fortynningsmidler. For oral bruk som er den foretrukne anvendelsesmåte for de aktive forbindelser, innbefatter egnede farmasøytiske bærestoffer inerte fortynningsmidler eller fyllstoffer, hvorved man kan fremstille doseringsformer som tabletter, pulvere, kapsler o.l. Disse farmasøytiske preparatene kan hvis det er ønskelig, inneholde andre bestanddeler som smaksstoffer, bindemidler, fortynningsmidler o.l. F.eks. kan man fremstille tabletter som inneholder stoffer som natriumcitrat, sammen med forskjellige nedbrytningsmidler som stivelse, algininsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akacia. Videre kan man ofte bruke smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum i slike tabletter. Faste preparater av lignende type kan også brukes som fyllstoff i myke og harde gelatinkapsler. Foretrukne forbindelser i denne henseende innbefatter laktose eller melkesukker og høymolekulære polyetylen-glykoler.
For oral bruk vil den daglige dose av den aktive forbindelsen ligge mellom 0,1 til 10 mg, og for parenteral bruk, d.v.s. i.v. eller i.m., fra 0,01 til ca. 5 mg. Den utskrivende lege vil selvsagt bestemme passende doser for en gitt pasient, avhengig av faktorer som graden av pasientens symptomer og pasientens reaksjon på den anvendte forbindelsen.
In vitro- og in vivo-prøver som er relevante til anvendelsen av de aktive forbindelser for behandling av astma og hudlidelser er diskutert i Internasjonal patentsøknad WO 91/07178 som angitt ovenfor, og som her inngår i sin helhet som en referanse, på sidene 4 og 5 i beskrivelsen og i eksemplene 1-3.
I en systemisk behandling av astma eller inflammatoriske hudlidelser med en av de aktive forbindelsene vil dosen vanligvis ligge mellom 0,01 og 2 mg/kg/døgn (0,5-100 mg/døgn hos en typisk pasient som veier 50 kg) i enkle eller oppdelte doser uavhengig av hvilken vei den aktive forbindelsen tilføres. Avhengig av den enkelte forbindelse og type av sykdom hos den enkelte pasient så man selvsagt kunne bruke doser utenfor dette området avhengig av den utskrivende leges vurdering. Ved behandling av astma er det foretrukket å anvende intranasal bruk (dråper eller spray), eller en inhalering av en aerosol gjennom munnen, eller vanlige orale preparater. Hvis imidlertid pasienten ikke er i stand til å svelge eller oralt absorbere preparatene, vil den foretrukne systemiske tilførselsveien være parenteral (i.m., i.v.). Ved behandling av inflammatoriske hudsykdommer vil den foretrukne bruk være oral eller topikal. Ved behandling av inflammatoriske luftveissykdommer vil den foretrukne tilførselsveien være intranasal eller oral.
De aktive forbindelser vil vanligvis bli tilført i form av farmasøytiske preparater som inneholder en av de nevnte forbindelser sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff. Egnede preparater vil generelt opparbeides på vanlig kjent måte ved at man bruker faste eller flytende fortynningsmidler etter behov, og for oral bruk i form av tabletter, harde eller myke gelatinkapsler, suspensjoner, granulater, pulvere o.l.; for parenteral bruk i form av injiserbare løsninger eller suspensjoner o.l.; for topikal anvendelse i form av løsninger, kremer, salver o.l., og disse preparatene vil vanligvis inneholde fra 0,1 til 1% (vekt/volum) av den aktive bestanddelen; og for intranasal eller inhalering så vil det vanligvis være en løsning som inneholder fra 0,1 til 1% (vekt/volum).
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert av de følgende eksempler. Det er imidlertid underforstått at oppfinnelsen ikke er begrenset til spesifikke detaljer i disse eksemplene.
Eksempel 1
3-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-pentan-l,5-dinitril
En 500 ml kolbe inneholdende isovanillin (30,4 g, 200 mmol) og cyanoeddiksyre (68,0 g, 800 mmol) ble tilsatt en løsning bestående av 3,0 ml (30mmol) piperidin og 151 ml N-metylmorfolin. Den første dannede gule suspensjonen ble oppvarmet ved svak koking under tilbakeløp i 21 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert i et roterende fordampningsapparat. Den resulterende brune oljen ble oppløst i 430 ml etylacetat (EtOAc) og deretter vasket først med vann (H2O), så med fem-normal saltsyre (5N Hel) og så med vann, hvoretter de samlete vandige vaskeløsninger ble ekstrahert med dikloretan. Samling av de organiske lag fulgt av en fjerning av løsemiddelet ga en tykk oransje olje som ble utkrystallisert fra etylacetat/metylenklorid (EtOAc/C^Ch), noe som ga 38,3 g av et oransje fast stoff etter filtrering og tørking. Omkrystalliseringen fra EtOAc/diisopropyleter ga 35,3 g (82%) av et lyse gult fast stoff, smeltepunkt 90-92°C.
Eksempel 2
3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1 ]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-1,5-pentandinitril
20 ml tetrahydrofuran (THF) inneholdende R-(+)-endo-norborneol (1,12 g, 10,0 mmol), 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-pentan-l,5-dinitril (4,33 g, 20 mmol) og trifenylfosfin (TPP) (3,93 g, 15 mmol) ble tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)-dipiperidin (ADDP)
(3,78 g, 15 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende brune suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i 12 timer og fortynnet med 10 ml THF og 30 ml toluen, avkjølt til romtemperatur og granulert i 30 min. Etter filtrering for å fjerne redusert ADDP, ble filtratet vasket 2 ganger med 20 ml IN natriumhydroksid (NaOH), hvoretter den gjenværende organiske fasen ble rørt med 0,2 g aktivert trekull og 20 g natriumsulfat (Na2SC>4), filtrert og konsentrert til en tykk brun olje. Omkrystallisering fra isopropanol/heksaner ga 2,34 g (75%) av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 126-127°C.
Eksempel 3
3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1 ]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-pentan-1,5-dinitril
En kokende løsning av 30 ml THF inneholdende norborneol (2,243 g, 20,00 mmol) og trifenylfosfin (5,272 g, 20,10 mmol) ble tilsatt en THF-løsning av 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-pentan-l,5 dinitril (4,350 g, 20,10 mmol) og diisopropyl-azodikarboksylat (DIAD) (4,044 g, 21,00 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og konsentrert i et roterende fordampningsapparat og igjen oppløst i 60 ml toluen. Den resulterende brune toluenløsning ble vasket 2 ganger med IN NaOH, tørket over Na2S04 og filtrert og konsentrert, noe som ga 18 g av et beige fast stoff. Omkrystallisering fra 1:1 -blanding av isopropanol og heksaner ga 4,26 g (69%) av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 127-128°C.
Eksempel 4
3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)glutaramid
En 46 ml acetonløsning ved 6°C inneholdende 3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-pentan-l,5-dinitril (2,29 g, 7,38 mmol) ble tilsatt 24 ml av en 10% vandig natriumkarbonat-løsning (NaiCOs) (23 mmol) fulgt av 5,2 ml 30% hydrogenperoksid (H2O2). Den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 4 døgn, behandlet med ytterligere 1,7 ml 30% H202 og rørt i 2 døgn. Overskuddet av peroksidet ble dekomponert ved å tilsette 4 ekvivalente natriumbisulfit (NaHSOs), og volumet ble redusert til ca. 80 ml i et roterende fordampningsapparat. Den tykke suspensjonen ble så surgjort ved å bruke 6,5 ml konsentrert Hel, nøytralisert med konsentrert ammonium-hydroksid (NH4OH) og kondensert til et volum på ca. 50 ml. Filtrering og vakum-tørking ga 2,20 g (86%) av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 161-163°C.
Eksempel 5
5-(3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2( 1 H)-on 40 ml metanol (MeOH) avkjølt til 2°C inneholdende en suspensjon av diacetoksyjodbenzen (43,60 g, 133 mmol) ble tilsatt 152 ml av en 25% natriummetoksid (NaOMe) i metanolløsning i løpet av 10 min. Etter røring i 20 min. ved 3°C tilsatte man 3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)glutaramid (22,98 g, 66,5 mmol) som en for-kjølt suspensjon i 45 ml MeOH, og reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 3 timer hvoretter den ble kokt under tilbakeløp i 45 min.
Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med 152 ml 25% NaOMe i metanol og kokt under tilbakeløp i 16 timer. Kjøleren ble så erstattet med et destillasjons-hode og man fjernet 350 ml metanol. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 12°C, fortynnet med 200 ml CH2CI2 og 100 ml vann og nøytralisert med konsentrert Hel. En separasjon av lagene og en ekstraksjon av det vandige laget 2 ganger med CH2CI2 ga 3 organiske lag som ble slått sammen, tørket over natriumsulfat (Na2S04), filtrert og konsentrert, noe som ga 39 g av et blekt oransje fast stoff. Utrøring i kokende EtOAc ga 15,48 g av et hvitt fast stoff (77%), smeltepunkt 199-200°C.
Eksempel 6
N,N'-dimetoksykarbonyl-2-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-1,3-propandiamin
Ved 0°C ble en suspensjon av 3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)glutaramid (0,346 g, 1,00 mmol) i 1,75 ml MeOH tilsatt 0,140 g kaliumhydroksid (KOH) (2,50mmol) fulgt av 0,657 g (3,0 mmol) diacetoksyjodbenzen. Den resulterende uklare gule løsningen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur, rørt i 80 min. og konsentrert i et roterende fordampningsapparat til en pasta. Denne pastaen ble overført til en skilletrakt med vann og ekstrahert 2 ganger med CH2CI2. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, noe som ga 0,506 g (125%) av det forønskede bis-karbamatet som et urent gult skum. Tynnsjikt-kromatografi (TLC): Ri = 0,74 i en 9:1-blanding av C^C^/MeOH. Gass-kromatografi - masse-spektrometri viste en hovedtopp med et molekylært ion på 406 som også er molekylvekten for tittel-forbindelsen.
Eksempel 7
5-(3-[(2R)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2( 1 H)-on
Det urene bis-karbamat-skummet fra eksempel 6 (98 g, 0,2 mmol) ble oppløst i 0,5 ml MeOH, og behandlet med 0,5 ml 25% NaOMe i MeOH og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble det resulterende faste stoff oppløst i vann, ekstrahert 2 ganger med CH2C12, hvoretter de kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat (MgS04). Filtrering og konsentrering av filtratet ga 48 mg (75%) av den forønskede urea-forbindelsen som et gult fast stoff. Tynnsjikt-kromatografi (TLC): R\ = 0,57 i 9:1 CH2Cl2/MeOH.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelenkarakterisert ved henholdsvis omsetning av en forbindelse med formelen
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl, med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelenkarakterisert ved omsetning av (a) henholdsvis en forbindelse med formelen med diacetoksyjodbenzen, NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl, hvilket gir et mellomprodukt med formelen hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-Ce)alkyl; deretter enten: (bl) isolering av nevnte mellomprodukt med formel V eller V og omsetning av dette med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' er som definert ovenfor;
eller
(b2) omsetning av nevnte mellomprodukt med formel V eller V in situ med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' er som definert ovenfor.
3. Forbindelse,karakterisert ved formelen
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt fra (Ci-C6)alkyl og hydrogen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28657994A | 1994-08-05 | 1994-08-05 | |
PCT/IB1995/000319 WO1996004253A1 (en) | 1994-08-05 | 1995-05-04 | Processes and intermediates in the synthesis of 5-(3-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1h)-one |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO970497D0 NO970497D0 (no) | 1997-02-04 |
NO970497L NO970497L (no) | 1997-04-02 |
NO309471B1 true NO309471B1 (no) | 2001-02-05 |
Family
ID=23099248
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO970497A NO309471B1 (no) | 1994-08-05 | 1997-02-04 | Fremgangsmåter og mellomprodukter ved syntese av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1.]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on |
NO20000404A NO310067B1 (no) | 1994-08-05 | 2000-01-26 | Fremgangsmåter for fremstilling av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-forbindelse og mellomprodukter |
NO20003899A NO311429B1 (no) | 1994-08-05 | 2000-07-31 | Fremgangsmåter for fremstilling av farmasöytisk aktive forbindelser |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20000404A NO310067B1 (no) | 1994-08-05 | 2000-01-26 | Fremgangsmåter for fremstilling av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-forbindelse og mellomprodukter |
NO20003899A NO311429B1 (no) | 1994-08-05 | 2000-07-31 | Fremgangsmåter for fremstilling av farmasöytisk aktive forbindelser |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6022968A (no) |
EP (1) | EP0775119A1 (no) |
JP (1) | JP2960965B2 (no) |
KR (1) | KR100234602B1 (no) |
CN (2) | CN1431194A (no) |
AU (1) | AU704116B2 (no) |
CA (1) | CA2196309C (no) |
FI (1) | FI970470A0 (no) |
IL (1) | IL114757A0 (no) |
MX (1) | MX9700960A (no) |
MY (1) | MY114675A (no) |
NO (3) | NO309471B1 (no) |
NZ (1) | NZ284144A (no) |
TW (1) | TW427981B (no) |
WO (1) | WO1996004253A1 (no) |
ZA (1) | ZA956539B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6994612B2 (en) * | 2002-02-13 | 2006-02-07 | Micron Technology, Inc. | Methods for conditioning surfaces of polishing pads after chemical-mechanical polishing |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU215433B (hu) * | 1986-04-29 | 2000-05-28 | Pfizer Inc. | Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására |
US5270206A (en) * | 1989-11-13 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
JP3100984B2 (ja) * | 1992-12-02 | 2000-10-23 | ファイザー・インク. | 選択的pde▲下i▼▲下v▼阻害物質としてのカテコールジエーテル類 |
-
1995
- 1995-05-04 CA CA002196309A patent/CA2196309C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 JP JP7524231A patent/JP2960965B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 MX MX9700960A patent/MX9700960A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 NZ NZ284144A patent/NZ284144A/xx unknown
- 1995-05-04 WO PCT/IB1995/000319 patent/WO1996004253A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-05-04 EP EP95915970A patent/EP0775119A1/en not_active Withdrawn
- 1995-05-04 AU AU22655/95A patent/AU704116B2/en not_active Ceased
- 1995-05-04 US US08/793,084 patent/US6022968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 KR KR1019970700752A patent/KR100234602B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-25 TW TW084105309A patent/TW427981B/zh active
- 1995-07-27 IL IL11475795A patent/IL114757A0/xx unknown
- 1995-08-02 MY MYPI95002249A patent/MY114675A/en unknown
- 1995-08-04 ZA ZA9506539A patent/ZA956539B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-04 FI FI970470A patent/FI970470A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 NO NO970497A patent/NO309471B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-28 US US09/429,580 patent/US6274733B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-26 NO NO20000404A patent/NO310067B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-31 NO NO20003899A patent/NO311429B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-11 US US09/878,830 patent/US6399776B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-30 CN CN03104211A patent/CN1431194A/zh active Pending
- 2003-01-30 CN CN03104212A patent/CN1431195A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2960965B2 (ja) | 1999-10-12 |
NO20003899D0 (no) | 2000-07-31 |
NO311429B1 (no) | 2001-11-26 |
MY114675A (en) | 2002-12-31 |
IL114757A0 (en) | 1995-11-27 |
CN1431195A (zh) | 2003-07-23 |
AU704116B2 (en) | 1999-04-15 |
US20010041798A1 (en) | 2001-11-15 |
NZ284144A (en) | 1999-02-25 |
TW427981B (en) | 2001-04-01 |
ZA956539B (en) | 1997-02-04 |
NO20000404L (no) | 1997-04-02 |
NO970497L (no) | 1997-04-02 |
US6274733B1 (en) | 2001-08-14 |
KR100234602B1 (ko) | 1999-12-15 |
CA2196309A1 (en) | 1996-02-15 |
KR970704700A (ko) | 1997-09-06 |
NO310067B1 (no) | 2001-05-14 |
NO20003899L (no) | 1997-04-02 |
US6022968A (en) | 2000-02-08 |
CN1431194A (zh) | 2003-07-23 |
FI970470A (fi) | 1997-02-04 |
NO20000404D0 (no) | 2000-01-26 |
WO1996004253A1 (en) | 1996-02-15 |
FI970470A0 (fi) | 1997-02-04 |
NO970497D0 (no) | 1997-02-04 |
JPH09508643A (ja) | 1997-09-02 |
EP0775119A1 (en) | 1997-05-28 |
CA2196309C (en) | 2001-10-16 |
MX9700960A (es) | 1997-05-31 |
US6399776B2 (en) | 2002-06-04 |
AU2265595A (en) | 1996-03-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0474733B1 (en) | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds | |
US4681970A (en) | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives | |
EP0170213A1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
EP1641758B1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique | |
FR2493315A1 (fr) | Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant | |
CN110483487B (zh) | 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
EP0569083A1 (en) | New quinazolines as inhibitors of HIV reverse transcriptase | |
US20040087604A1 (en) | Hetero-tricyclic compounds having substituted amino groups | |
NO309471B1 (no) | Fremgangsmåter og mellomprodukter ved syntese av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1.]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on | |
CA2025490C (en) | Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis | |
NL8002071A (nl) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
US4006183A (en) | Substituted α-methylsulfinyl-o-toluidines | |
CA1132983A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines monosubstituees | |
JPH0267295A (ja) | プリン誘導体 | |
WO2018181884A1 (ja) | フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体 | |
US4514573A (en) | Isoprenylamine derivatives | |
AU592358B2 (en) | Derivatives of diphenoxyethylamine, a process for their production and the pharmaceutical compositions containing the same | |
KR100229840B1 (ko) | 5-(3-[엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1h)-온의 합성 방법 및 이에서의 중간체 | |
KR850001040B1 (ko) | 알로파노일피페라진 화합물의 제조방법 | |
NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
WO1997003083A1 (en) | Pyrimidine nucleoside derivative | |
JPS5935394B2 (ja) | 新規なオキシムエ−テル化合物 | |
EP0084292A1 (en) | N,N-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
CA2349119A1 (en) | Processes and intermediates in the synthesis of 5-(3-¬exo-bicyclo¬2.2.1|hept-2-yloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1h)-one | |
JPS6342625B2 (no) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |