NO309471B1 - Fremgangsmåter og mellomprodukter ved syntese av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1.]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on - Google Patents

Fremgangsmåter og mellomprodukter ved syntese av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1.]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on Download PDF

Info

Publication number
NO309471B1
NO309471B1 NO970497A NO970497A NO309471B1 NO 309471 B1 NO309471 B1 NO 309471B1 NO 970497 A NO970497 A NO 970497A NO 970497 A NO970497 A NO 970497A NO 309471 B1 NO309471 B1 NO 309471B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
reaction
compounds
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
NO970497A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970497L (no
NO970497D0 (no
Inventor
Thomas G Lacour
Charles W Murtiashaw
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO970497D0 publication Critical patent/NO970497D0/no
Publication of NO970497L publication Critical patent/NO970497L/no
Publication of NO309471B1 publication Critical patent/NO309471B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10Oxygen or sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06Esters of carbamic acids
    • C07C271/08Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06Esters of carbamic acids
    • C07C271/08Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734Ethers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye fremgangsmåter for fremstilling av den farmasøytisk aktive forbindelsen 5-(3-[(2S)ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on og dens tilsvarende 2R-enantiomer og nye mellomprodukter som brukes i syntesen av slike farmasøytisk aktive forbindelser.
Internasjonal patentsøknad WO 87/06576 som ble publisert 5. november 1987, refererer til 5 -(3 - [ekso-bicyklo [2.2.1 ]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on og angir at denne kan brukes som et antidepressivt middel. Internasjonal patentsøknad WO 91/07178 som ble publisert 30. mai 1991, refererer til anvendbarheten av denne forbindelsen ved behandling av astma, inflammatoriske luftveissykdommer og hudsykdommer.
US patent 5,270,206 utstedt 14. desember 1993, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av (+)-(2R)-endo-norborneol (også betegnet som (2R)-endo-bicyklo[2.2.1] heptan-2-ol eller (IS, 2R, 4R)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol) og (-)-(2S)-endo-norborneol (også betegnet som (2S)-endo-bicyklo[2.2.1]heptan-2-ol eller (IR, 2S, 4S)-bicyklo[2.2.1] heptan-2-ol) og deres ytterligere omdannelse til den farmasøytisk aktive forbindelsen 5-(3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on som er vist nedenfor og 5-(3-[(2R)-ekso-bicyWo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(lH)-on som er vist nedenfor
Alle de dokumenter som her er angitt inngår i foreliggende søknad som referanser.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med følgende formel
karakterisert ved henholdsvis omsetning av en forbindelse med formelen hvor R og R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl, med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen eller
karakterisert ved omsetning av
(a) henholdsvis en forbindelse med formelen
med diacetoksyjodbenzen, NaOz og Z'OH, hvor Z og Z' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl, hvilket gir et mellomprodukt med formelen hvor R<1> og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl; deretter enten: (bl) isolering av nevnte mellomprodukt med formel V eller V og omsetning av dette med forbindelser med formlene NaOZ, Z'OH, hvor Z og Z' er som definert ovenfor;
eller
(b2) omsetning av nevnte mellomprodukt med formel V eller V in situ med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' er som definert ovenfor.
Videre angår oppfinnelsen en forbindelse med formelen
hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt fra (Ci-C6)alkyl og hydrogen.
Slik det brukes her betyr uttrykket «reaksjons-inert-løsemiddel» et løsemiddel som ikke reagerer med utgangsforbindelser, reagenser, mellomprodukter eller produkter på en måte som skadelige påvirker effekten av de ønskelige produkter.
Begrepet «alkyl» forstås her, hvis intet annet er angitt, mettede monovalente hydrokarbonradikaler med grenete, rette eller sykliske grupper eller kombinasjoner av disse.
Formlene II og V og V ovenfor innbefatter forbindelser som er identiske med de som er vist, bortsett fra det faktum at et eller flere hydrogen-, karbon-, nitrogen- eller oksygen-atomer er erstattet med radioaktive aller stabile isotoper av disse elementer. Slike radiomerkede forbindelser kan brukes som verktøy for forskning eller diagnose eller i metabolisme hva angår farmakokinetiske undersøkelser og i bindingsprøver.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, samt fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelsene er beskrevet i de følgende reaksjons-skjemaer og den etterfølgende diskusjon. Hvis intet annet er angitt er substituentene R, R<1>, R<2>, R<3> og R<4>, gruppe «(a)» og formel II, III, III', IV, IV, V, V, VI og VI' i reaksjons-skjemaene og i den etterfølgende diskusjonen, som definert ovenfor.
Reaksjons-skjema 1 illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel II og III. Reaksjons- skjema 2 illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel V og dessuten fremstillingen av 5-(3 -[(2S)ekso-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-(lH)-on (forbindelse VI) fra forbindelsen med formel III hvor X og Y begge er -CN. (En slik forbindelse med formel III hvor X og Y begge er -CN er i reaksjons-skjema 2 og i det etterfølgende angitt som forbindelsen med formel HIA.) Reaksjons-skjema 3 illustrerer fremstillingen av forbindelse VI fra forbindelser med formel III hvor X og Y begge er -C02(Ci-C6)alkyl eller -CONHOH. (Forbindelsen med formel III hvor X og Y begge er -CC>2(Ci-C6)alkyl eller -CONHOH er i reaksjons-skjema 3 og i det etterfølgende henholdsvis angitt som forbindelsen med formell UIB eller IIIC).
Som vist i reaksjons-skjema 1 blir isovanillin (forbindelse I) kondensert med to mol-ekvivalenter av forbindelsen med formelen XCH2CO2H, hvor X er -CN, -C02(Ci-C6)alkyl, -CONH2 eller -CONHOH i en sekvensmessig Knoevenagel-Michael reaksjon med en medfølgende dekarboksylering, noe som gir en forbindelse med formel II hvor X og Y er like og valgt fra de symboler som er gitt i den ovennevte definisjon av X, ved en reaksjon i et inert løsemiddel i nærvær av en base, fortrinnsvis et tertiært amin. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra ca. 10°C til 130°C. Det er foretrukket at den utføres ved kokepunktet for løsemidddelet. Egnede løsemidler innbefatter, men er ikke begrenset til N-metylmorfolin, trietylamin, pyridin så vel som ikke-basiske reaksjons-inerte løsemidler som tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF), acetonitril og toluen. Det er foretrukket at et sekundært amin (f.eks. piperidin eller pyrrolidin) tilsettes som en katalysator. I en foretrukket utførelse av denne reaksjonen blir N-metylmorfolin brukt som løsemiddelet/basen foruten at pieridin tilsettes reaksjonsblandingen.
Forbindelser med formel II hvor X og Y tilsammen danner gruppen «a» (d.v.s. en syklisk urea-forbindelse) kan fremstilles ved at forbindelsen med formel II hvor X og Y begge er -CN, underkastes en serie reaksjoner av den type som er vist i reaskjons-skjema 2 og beskrevet senere i foreliggende søknad.
Forbindelsen med formel II som fremstilles i ovennevnte reaksjon kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel III ved at den kobles under Mitsunobu-betingelser enten med R-(+)-endo-norborneol som vist nedenfor eller S-endo-norborneol som vist nedenfor
noe som gir, den tilsvarende forbindelse henholdsvis med formel III eller III' med motsatt stereokjemi slik dette er bestemt av endo-norborneol-reaktanten. Hvis man således bruker R-endo-norborneol vil produktet være en forbindelse med formel III som har en «S»-konfigurasjon, og hvis man bruker S-endo-norborneol vil produktet være en forbindelse med formel III' som har en «R»-konfigurasjon.
Reaksjonen utføres typisk i nærvær av et triaryl- eller trialkylfosfin som f.eks. trifenylfosfin eller tributylfosfin og et azodikarboksylat-oksidasjonsmiddel. Den blir også vanligvis utført i et aprotisk løsemiddel som tetrahydrofuran (THF), acetonitril, metylenklorid, DMF, toluen og benzen, fortrinnsvis THF, ved temperaturer fra 10°C til 150°C, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp. Egnede azo-forbindelser innbefatter diisopropylazodikarboksylat, azodikarbonyldipiperidin og dietylazodikarboksylat. Diisopropylazodikarboksylat og azodikarbonyldipiperidin er foretrukket.
Stereokjemien til forbindelsen med formel III eller III' fremstilt i ovennevnte reaksjonstrinn, beholdes i alle de etterfølgende trinn som vist i reaksjons-skjemaene 2 og 3.
Som vist ovenfor illustrerer reaksjons-skjema 2 omdannelsen av forbindelser med formel HIA til forbindelser med formel VI. Som vist på dette skjema blir en forbindelse med formel HIA hydrolysert med hydrogenperoksid, fortrinnsvis basisk vandig hydrogenperoksid, hvorved man får fremstilt bis-amidet med formel IV. Denne reaksjonen utføres typisk i et polart løsemiddel som aceton, etanol, isopropanol eller metyletylketon, hvor aceton er foretrukket, ved temperaturer mellom 0°C til 100°C, og hvor romtemperatur er foretrukket. Natriumkarbonat eller et annet uorganisk salt av lignende basisk karakter kan tilsettes reaksjonsblandingen for å akselerere reaksjonen.
Den fremstilte forbindelse med formel IV kan så underkastes en Hoffmann-omleiring hvor begge karboksamid-gruppene omdannes ved vandring av nitrogen til karbamat-gruppene med formel V. Egnede oksidasjons-reagenser innbefatter bis(acetoksy)jodbenzen, bis(trifluoracetoksy)jodbenzen, NaOCl, NaOBr og blytetraacetat. Bis(acetoksy)jodbenzen er foretrukket. Denne reaksjonen utføres typisk i nærvær av en base. Når man bruker diacetoksyjodbenzen vil akseptable baser innbefatte alkalimetall-hydroksider og (Ci-C6)alkoksider. Reaksjons-temperaturen kan variere fra -20°C til 100°C, og foretrukket fra 0°C til 25°C. Eksempler på passende reaksjons-inerte løsemidler er (Ci-C6)alkanoler, THF, DMF og acetonitril.
Det siste trinnet i denne sekvensen er den base-katalyserte ringslutningen av biskarbamatet med formel V, hvoretter man får fremstilt det symmetriske pyrimidin-2-onet med formel VI. Denne reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 0°C og 100°C, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp. Egnede løsemidler innbefatter, men er ikke begrenset til lavere alkoholer, hvor metanol er foretrukket. Egnede baser innbefatter alkalimetall-alkoksider med fra et til seks karbonatomer. Den foretrukne basen er natriummetoksid.
Alternativt kan de to siste trinnene i denne reaksjonssekvensen utføres kombinert uten at man isolerer bis-karbamatet V. Denne modifikasjonen utføres i alt vesentlig som beskrevet for nevnte Hoffmann-omleiring. Det er foretrukket å utføre denne reaksjonen ved kokepunktet for løsemiddelet. Det er også foretrukket å tilsette ytterligere base til reaksjonsblandingen. Utvalget av akseptable oksidasjonsmidler, baser og løsemidler er som beskrevet ovenfor. Den foretrukne reaksjon bruker diacetoksyjodbenzen, natriummetoksid og metanol.
Reaksjonen mellom forbindelser med formel V for fremstilling av de med formel VI er beskrevet ovenfor, og kan skje gjennom et eller begge de mellomprodukter som er angitt med formlene VII og VIII som vist i reaksjons-skjema 2A.
Forbindelsen med formel III hvor X og Y begge er -CONH2 er den samme som forbindelsen med formel IV, og den kan derfor omdannes til forbindelse med formel VI ved hjelp av de fremgansmåter som er vist i reaksjons-skjema 2.
Forbindelser med formel III hvor X og Y begger er - CONHOH eller -C02(Ci-C6)alkyl kan omdannes til forbindelse VI ved å bruke de fremgangsmåter som er vist i reaksjons-skjema 3.
I dette reaksjons-skjema 3 blir diesteren med formel UIB reagert med hydroksylamin-hydroklorid i nærvær av en base, f.eks. en tertiær aminbase, noe som gir hydroksaminsyre med formel IIIC. Denne reaksjonen kan utføres i en rekke reaksjons-inerte løsemidler som ikke har sterk nukleofilisk karakter, og innbefatter, men er ikke begrenset til lavere alkoholer, sykliske og asykliske etere (f.eks. etyleter eller THF), nøytrale aromatiske forbindelser som benzen og toluen, DMF, dimetylacetamid, etylacetat, acetonitril og vann, ved temperaturer mellom 0°C og 100°C, fortrinnsvis ved ca. 20°C.
Hydroksaminsyren med formel IIIC kan så omdannes til forbindelse VI via en Loessen-omleiring ved at man bruker betingelser eller en reagens som har evne til å dehydrere en alkohol, ved temperaturer fra 0°C til 100°C, fortrinnscis ca. 20°C. Den foretrukne reagensen er p-toluensulfonylklorid. Alternativt kan man fremstille en annen ester av hydroksaminsyren, eventyelt in situ, og så omdanne denne via varme og/eller syrebehandling i forbindelsen med formel VI idet man bruker velkjente fremgangsmåter.
Fremstillingen av andre forbindelser som ikke spesifikt er beskrevet i de foregående avsnitt, kan utføres ved å bruke kombinasjoner av de reaksjoner som er beskrevet ovenfor.
I hver av de reaksjoner som er beskrevet eller illustrert i reaksjons-skjemaet ovenfor, er trykket ikke kritisk hvis intet annet er angitt. Man kan generelt akseptere trykk fra 0,5 til ca. 3 atmosfærer foruten vanlig atmosfærisk trykk, d.v.s. 1 atmosfære, noe som er mest hensiktmessig.
Fremgangsmåtene og produktene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i syntesen av de farmasøytisk aktive forbindelser med formel VI og VI'. Disse forbindelsene så vel som deres racemiske blandinger (heretter kollektivt betegnet som «de aktive forbindelser») kan brukes ved behandlingen av depresjon, astma, inflammatoriske luftveissykdommer og hudlidelser (f.eks. psoriasis og atopisk dermatitis).
De aktive forbindelsene er kalsium-uavhengige c-AMP fosfodiesterase-inhibitorer. Forbindelsenes evne til å hemme c-AMP fosfodiesterase kan bestemmes ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av Davis, Biochimica et Biopf<y>sica. Acta., 797. 354-362
(1984).
Den antidepressive aktiviteten for de aktive forbindelser kan bestemmes ved det adferds-desperasjons-paradigmet som er beskrevet av Porsult et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 327-336 (1977) og den fremgangsmåten som er beskrevet av Roe et al., J. Pharmacol. Exp. Therap.. 226,686-700 (1983) for å bestemme prøve-forbindelsens evne til å motvirke reserpin hypotermi hos mus.
Når de brukes for behandling av depresjon, kan de aktive forbindelsene anvendes i form av farmasøytiske preparater som inneholder en aktiv forbindelse og farmasøytisk akseptable bærestoffer eller fortynningsmidler. For oral bruk som er den foretrukne anvendelsesmåte for de aktive forbindelser, innbefatter egnede farmasøytiske bærestoffer inerte fortynningsmidler eller fyllstoffer, hvorved man kan fremstille doseringsformer som tabletter, pulvere, kapsler o.l. Disse farmasøytiske preparatene kan hvis det er ønskelig, inneholde andre bestanddeler som smaksstoffer, bindemidler, fortynningsmidler o.l. F.eks. kan man fremstille tabletter som inneholder stoffer som natriumcitrat, sammen med forskjellige nedbrytningsmidler som stivelse, algininsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akacia. Videre kan man ofte bruke smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum i slike tabletter. Faste preparater av lignende type kan også brukes som fyllstoff i myke og harde gelatinkapsler. Foretrukne forbindelser i denne henseende innbefatter laktose eller melkesukker og høymolekulære polyetylen-glykoler.
For oral bruk vil den daglige dose av den aktive forbindelsen ligge mellom 0,1 til 10 mg, og for parenteral bruk, d.v.s. i.v. eller i.m., fra 0,01 til ca. 5 mg. Den utskrivende lege vil selvsagt bestemme passende doser for en gitt pasient, avhengig av faktorer som graden av pasientens symptomer og pasientens reaksjon på den anvendte forbindelsen.
In vitro- og in vivo-prøver som er relevante til anvendelsen av de aktive forbindelser for behandling av astma og hudlidelser er diskutert i Internasjonal patentsøknad WO 91/07178 som angitt ovenfor, og som her inngår i sin helhet som en referanse, på sidene 4 og 5 i beskrivelsen og i eksemplene 1-3.
I en systemisk behandling av astma eller inflammatoriske hudlidelser med en av de aktive forbindelsene vil dosen vanligvis ligge mellom 0,01 og 2 mg/kg/døgn (0,5-100 mg/døgn hos en typisk pasient som veier 50 kg) i enkle eller oppdelte doser uavhengig av hvilken vei den aktive forbindelsen tilføres. Avhengig av den enkelte forbindelse og type av sykdom hos den enkelte pasient så man selvsagt kunne bruke doser utenfor dette området avhengig av den utskrivende leges vurdering. Ved behandling av astma er det foretrukket å anvende intranasal bruk (dråper eller spray), eller en inhalering av en aerosol gjennom munnen, eller vanlige orale preparater. Hvis imidlertid pasienten ikke er i stand til å svelge eller oralt absorbere preparatene, vil den foretrukne systemiske tilførselsveien være parenteral (i.m., i.v.). Ved behandling av inflammatoriske hudsykdommer vil den foretrukne bruk være oral eller topikal. Ved behandling av inflammatoriske luftveissykdommer vil den foretrukne tilførselsveien være intranasal eller oral.
De aktive forbindelser vil vanligvis bli tilført i form av farmasøytiske preparater som inneholder en av de nevnte forbindelser sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff. Egnede preparater vil generelt opparbeides på vanlig kjent måte ved at man bruker faste eller flytende fortynningsmidler etter behov, og for oral bruk i form av tabletter, harde eller myke gelatinkapsler, suspensjoner, granulater, pulvere o.l.; for parenteral bruk i form av injiserbare løsninger eller suspensjoner o.l.; for topikal anvendelse i form av løsninger, kremer, salver o.l., og disse preparatene vil vanligvis inneholde fra 0,1 til 1% (vekt/volum) av den aktive bestanddelen; og for intranasal eller inhalering så vil det vanligvis være en løsning som inneholder fra 0,1 til 1% (vekt/volum).
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert av de følgende eksempler. Det er imidlertid underforstått at oppfinnelsen ikke er begrenset til spesifikke detaljer i disse eksemplene.
Eksempel 1
3-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-pentan-l,5-dinitril
En 500 ml kolbe inneholdende isovanillin (30,4 g, 200 mmol) og cyanoeddiksyre (68,0 g, 800 mmol) ble tilsatt en løsning bestående av 3,0 ml (30mmol) piperidin og 151 ml N-metylmorfolin. Den første dannede gule suspensjonen ble oppvarmet ved svak koking under tilbakeløp i 21 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert i et roterende fordampningsapparat. Den resulterende brune oljen ble oppløst i 430 ml etylacetat (EtOAc) og deretter vasket først med vann (H2O), så med fem-normal saltsyre (5N Hel) og så med vann, hvoretter de samlete vandige vaskeløsninger ble ekstrahert med dikloretan. Samling av de organiske lag fulgt av en fjerning av løsemiddelet ga en tykk oransje olje som ble utkrystallisert fra etylacetat/metylenklorid (EtOAc/C^Ch), noe som ga 38,3 g av et oransje fast stoff etter filtrering og tørking. Omkrystalliseringen fra EtOAc/diisopropyleter ga 35,3 g (82%) av et lyse gult fast stoff, smeltepunkt 90-92°C.
Eksempel 2
3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1 ]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-1,5-pentandinitril
20 ml tetrahydrofuran (THF) inneholdende R-(+)-endo-norborneol (1,12 g, 10,0 mmol), 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-pentan-l,5-dinitril (4,33 g, 20 mmol) og trifenylfosfin (TPP) (3,93 g, 15 mmol) ble tilsatt l,l'-(azodikarbonyl)-dipiperidin (ADDP)
(3,78 g, 15 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende brune suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i 12 timer og fortynnet med 10 ml THF og 30 ml toluen, avkjølt til romtemperatur og granulert i 30 min. Etter filtrering for å fjerne redusert ADDP, ble filtratet vasket 2 ganger med 20 ml IN natriumhydroksid (NaOH), hvoretter den gjenværende organiske fasen ble rørt med 0,2 g aktivert trekull og 20 g natriumsulfat (Na2SC>4), filtrert og konsentrert til en tykk brun olje. Omkrystallisering fra isopropanol/heksaner ga 2,34 g (75%) av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 126-127°C.
Eksempel 3
3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1 ]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-pentan-1,5-dinitril
En kokende løsning av 30 ml THF inneholdende norborneol (2,243 g, 20,00 mmol) og trifenylfosfin (5,272 g, 20,10 mmol) ble tilsatt en THF-løsning av 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-pentan-l,5 dinitril (4,350 g, 20,10 mmol) og diisopropyl-azodikarboksylat (DIAD) (4,044 g, 21,00 mmol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og konsentrert i et roterende fordampningsapparat og igjen oppløst i 60 ml toluen. Den resulterende brune toluenløsning ble vasket 2 ganger med IN NaOH, tørket over Na2S04 og filtrert og konsentrert, noe som ga 18 g av et beige fast stoff. Omkrystallisering fra 1:1 -blanding av isopropanol og heksaner ga 4,26 g (69%) av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 127-128°C.
Eksempel 4
3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)glutaramid
En 46 ml acetonløsning ved 6°C inneholdende 3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-pentan-l,5-dinitril (2,29 g, 7,38 mmol) ble tilsatt 24 ml av en 10% vandig natriumkarbonat-løsning (NaiCOs) (23 mmol) fulgt av 5,2 ml 30% hydrogenperoksid (H2O2). Den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 4 døgn, behandlet med ytterligere 1,7 ml 30% H202 og rørt i 2 døgn. Overskuddet av peroksidet ble dekomponert ved å tilsette 4 ekvivalente natriumbisulfit (NaHSOs), og volumet ble redusert til ca. 80 ml i et roterende fordampningsapparat. Den tykke suspensjonen ble så surgjort ved å bruke 6,5 ml konsentrert Hel, nøytralisert med konsentrert ammonium-hydroksid (NH4OH) og kondensert til et volum på ca. 50 ml. Filtrering og vakum-tørking ga 2,20 g (86%) av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 161-163°C.
Eksempel 5
5-(3-[(2S)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2( 1 H)-on 40 ml metanol (MeOH) avkjølt til 2°C inneholdende en suspensjon av diacetoksyjodbenzen (43,60 g, 133 mmol) ble tilsatt 152 ml av en 25% natriummetoksid (NaOMe) i metanolløsning i løpet av 10 min. Etter røring i 20 min. ved 3°C tilsatte man 3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)glutaramid (22,98 g, 66,5 mmol) som en for-kjølt suspensjon i 45 ml MeOH, og reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 3 timer hvoretter den ble kokt under tilbakeløp i 45 min.
Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, behandlet med 152 ml 25% NaOMe i metanol og kokt under tilbakeløp i 16 timer. Kjøleren ble så erstattet med et destillasjons-hode og man fjernet 350 ml metanol. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 12°C, fortynnet med 200 ml CH2CI2 og 100 ml vann og nøytralisert med konsentrert Hel. En separasjon av lagene og en ekstraksjon av det vandige laget 2 ganger med CH2CI2 ga 3 organiske lag som ble slått sammen, tørket over natriumsulfat (Na2S04), filtrert og konsentrert, noe som ga 39 g av et blekt oransje fast stoff. Utrøring i kokende EtOAc ga 15,48 g av et hvitt fast stoff (77%), smeltepunkt 199-200°C.
Eksempel 6
N,N'-dimetoksykarbonyl-2-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-1,3-propandiamin
Ved 0°C ble en suspensjon av 3-(3-[(2S)-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)glutaramid (0,346 g, 1,00 mmol) i 1,75 ml MeOH tilsatt 0,140 g kaliumhydroksid (KOH) (2,50mmol) fulgt av 0,657 g (3,0 mmol) diacetoksyjodbenzen. Den resulterende uklare gule løsningen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur, rørt i 80 min. og konsentrert i et roterende fordampningsapparat til en pasta. Denne pastaen ble overført til en skilletrakt med vann og ekstrahert 2 ganger med CH2CI2. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, noe som ga 0,506 g (125%) av det forønskede bis-karbamatet som et urent gult skum. Tynnsjikt-kromatografi (TLC): Ri = 0,74 i en 9:1-blanding av C^C^/MeOH. Gass-kromatografi - masse-spektrometri viste en hovedtopp med et molekylært ion på 406 som også er molekylvekten for tittel-forbindelsen.
Eksempel 7
5-(3-[(2R)-ekso-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2( 1 H)-on
Det urene bis-karbamat-skummet fra eksempel 6 (98 g, 0,2 mmol) ble oppløst i 0,5 ml MeOH, og behandlet med 0,5 ml 25% NaOMe i MeOH og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble det resulterende faste stoff oppløst i vann, ekstrahert 2 ganger med CH2C12, hvoretter de kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat (MgS04). Filtrering og konsentrering av filtratet ga 48 mg (75%) av den forønskede urea-forbindelsen som et gult fast stoff. Tynnsjikt-kromatografi (TLC): R\ = 0,57 i 9:1 CH2Cl2/MeOH.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelenkarakterisert ved henholdsvis omsetning av en forbindelse med formelen hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl, med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelenkarakterisert ved omsetning av (a) henholdsvis en forbindelse med formelen med diacetoksyjodbenzen, NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl, hvilket gir et mellomprodukt med formelen hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (Ci-Ce)alkyl; deretter enten: (bl) isolering av nevnte mellomprodukt med formel V eller V og omsetning av dette med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' er som definert ovenfor; eller (b2) omsetning av nevnte mellomprodukt med formel V eller V in situ med forbindelser med formlene NaOZ og Z'OH, hvor Z og Z' er som definert ovenfor.
3. Forbindelse,karakterisert ved formelen hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt fra (Ci-C6)alkyl og hydrogen.
NO970497A 1994-08-05 1997-02-04 Fremgangsmåter og mellomprodukter ved syntese av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1.]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on NO309471B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28657994A 1994-08-05 1994-08-05
PCT/IB1995/000319 WO1996004253A1 (en) 1994-08-05 1995-05-04 Processes and intermediates in the synthesis of 5-(3-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1h)-one

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970497D0 NO970497D0 (no) 1997-02-04
NO970497L NO970497L (no) 1997-04-02
NO309471B1 true NO309471B1 (no) 2001-02-05

Family

ID=23099248

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO970497A NO309471B1 (no) 1994-08-05 1997-02-04 Fremgangsmåter og mellomprodukter ved syntese av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1.]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on
NO20000404A NO310067B1 (no) 1994-08-05 2000-01-26 Fremgangsmåter for fremstilling av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-forbindelse og mellomprodukter
NO20003899A NO311429B1 (no) 1994-08-05 2000-07-31 Fremgangsmåter for fremstilling av farmasöytisk aktive forbindelser

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000404A NO310067B1 (no) 1994-08-05 2000-01-26 Fremgangsmåter for fremstilling av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-forbindelse og mellomprodukter
NO20003899A NO311429B1 (no) 1994-08-05 2000-07-31 Fremgangsmåter for fremstilling av farmasöytisk aktive forbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (3) US6022968A (no)
EP (1) EP0775119A1 (no)
JP (1) JP2960965B2 (no)
KR (1) KR100234602B1 (no)
CN (2) CN1431194A (no)
AU (1) AU704116B2 (no)
CA (1) CA2196309C (no)
FI (1) FI970470A0 (no)
IL (1) IL114757A0 (no)
MX (1) MX9700960A (no)
MY (1) MY114675A (no)
NO (3) NO309471B1 (no)
NZ (1) NZ284144A (no)
TW (1) TW427981B (no)
WO (1) WO1996004253A1 (no)
ZA (1) ZA956539B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6994612B2 (en) * 2002-02-13 2006-02-07 Micron Technology, Inc. Methods for conditioning surfaces of polishing pads after chemical-mechanical polishing

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU215433B (hu) * 1986-04-29 2000-05-28 Pfizer Inc. Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
US5270206A (en) * 1989-11-13 1993-12-14 Pfizer Inc. Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
JP3100984B2 (ja) * 1992-12-02 2000-10-23 ファイザー・インク. 選択的pde▲下i▼▲下v▼阻害物質としてのカテコールジエーテル類

Also Published As

Publication number Publication date
JP2960965B2 (ja) 1999-10-12
NO20003899D0 (no) 2000-07-31
NO311429B1 (no) 2001-11-26
MY114675A (en) 2002-12-31
IL114757A0 (en) 1995-11-27
CN1431195A (zh) 2003-07-23
AU704116B2 (en) 1999-04-15
US20010041798A1 (en) 2001-11-15
NZ284144A (en) 1999-02-25
TW427981B (en) 2001-04-01
ZA956539B (en) 1997-02-04
NO20000404L (no) 1997-04-02
NO970497L (no) 1997-04-02
US6274733B1 (en) 2001-08-14
KR100234602B1 (ko) 1999-12-15
CA2196309A1 (en) 1996-02-15
KR970704700A (ko) 1997-09-06
NO310067B1 (no) 2001-05-14
NO20003899L (no) 1997-04-02
US6022968A (en) 2000-02-08
CN1431194A (zh) 2003-07-23
FI970470A (fi) 1997-02-04
NO20000404D0 (no) 2000-01-26
WO1996004253A1 (en) 1996-02-15
FI970470A0 (fi) 1997-02-04
NO970497D0 (no) 1997-02-04
JPH09508643A (ja) 1997-09-02
EP0775119A1 (en) 1997-05-28
CA2196309C (en) 2001-10-16
MX9700960A (es) 1997-05-31
US6399776B2 (en) 2002-06-04
AU2265595A (en) 1996-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0474733B1 (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds
US4681970A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
EP0170213A1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP1641758B1 (fr) Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique
FR2493315A1 (fr) Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant
CN110483487B (zh) 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
EP0569083A1 (en) New quinazolines as inhibitors of HIV reverse transcriptase
US20040087604A1 (en) Hetero-tricyclic compounds having substituted amino groups
NO309471B1 (no) Fremgangsmåter og mellomprodukter ved syntese av 5-(3-[ekso- bicyklo[2.2.1.]hept-2-yloksy]-4-metoksyfenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on
CA2025490C (en) Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
NL8002071A (nl) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
US4006183A (en) Substituted α-methylsulfinyl-o-toluidines
CA1132983A (fr) Procedes de preparation de nouvelles piperazines monosubstituees
JPH0267295A (ja) プリン誘導体
WO2018181884A1 (ja) フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
US4514573A (en) Isoprenylamine derivatives
AU592358B2 (en) Derivatives of diphenoxyethylamine, a process for their production and the pharmaceutical compositions containing the same
KR100229840B1 (ko) 5-(3-[엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1h)-온의 합성 방법 및 이에서의 중간체
KR850001040B1 (ko) 알로파노일피페라진 화합물의 제조방법
NO852616L (no) Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav.
WO1997003083A1 (en) Pyrimidine nucleoside derivative
JPS5935394B2 (ja) 新規なオキシムエ−テル化合物
EP0084292A1 (en) N,N-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
CA2349119A1 (en) Processes and intermediates in the synthesis of 5-(3-¬exo-bicyclo¬2.2.1|hept-2-yloxy-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1h)-one
JPS6342625B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees