KR100229840B1 - 5-(3-[엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1ｈ)-온의 합성 방법 및 이에서의 중간체 - Google Patents

5-(3-[엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1ｈ)-온의 합성 방법 및 이에서의 중간체 Download PDF

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토마스 지. 라카우어
챨스 더블류. 머티애이쇼
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 제약학적 활성 화합물 5-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 및 그것의 대응하는 2R 에난티오머의 신규 제조 방법 및 이들 화합물의 합성에서 사용된 특정 중간체의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 그것은 또한 그러한 제약학적 활성 화합물의 합성에서 사용된 신규 중간체 및 그러한 중간체에 유관한 것인 기타 신규 화합물에 관한 것이다.

Description

5-(3-[엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1Ｈ)-온의 합성 방법 및 이에서의 중간체 {Processes and Intermediates in the Synthesis of 5-(3-[Exo-Bicyclo[2.2.1]Hept-2-Yloxy]-4-Methoxyphenyl)-3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2(1H)-One}
본 발명은 제약학적 활성 화합물 5-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 및 그것의 대응하는 2R 에난티오머의 신규 제조 방법 및 이들 화합물의 합성에서 사용된 특정 중간체의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그러한 제약학적 활성 화합물의 합성에서 사용된 신규 중간체 및 그러한 중간체와 유관한 것인 기타 신규 화합물에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 제87/06576호 (공개일 1987. 11. 5)는 5-(3-[(2-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1H)-온을 언급하고, 그것이 항울약으로서 유용함을 주장한다. 국제 특허 출원 WO 제91/07178호(공개일 1991. 5. 30)는 상기 화합물의, 천식, 염증성 기도 질환 및 피부 질환의 치료에서의 유용함을 언급한다.
미국 특허 제5,270,206호 (허여일 1993. 12. 14)는 (+)-(2R)-엔도-노르보르네올(또한 (2R)-엔도-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 또는 (1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올로서 언급됨) 및 (-)-(2S)-엔도-노르보르네올(또한, (2S)-엔도-비시클로 [2.2.1]헵탄-2-올 또는 (1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-올로서도 언급됨)의 제조 방법, 및 이들의, 하기 화학식 6의 제약학적 활성 성분 5-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 및 하기 화학식 6a의 5-(3-[(2R)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1H)-온으로의 추가 전환을 언급한다.
상기의 것을 포함하여, 본원에서 언급한 모든 문헌은 완전히 참조로서 본원에 인용된다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, X 및 Y는 동일하고, -CN, -CO2(C1-6)알킬, -CONH2및 -CONHOH로부터 선택되거나, 또는 X 및 Y는 함께 식의 기를 형성한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 (C1-6)알킬 및 수소로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 8 및 7의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R2는 각각 독립적으로 (C1-6)알킬로부터 선택된다.
본 발명은 또한, (1) 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드를 염기, 바람직하게는 3급 아민의 존재 하에서, X가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 XCH2CO2H의 화합물과 반응시켜, X 및 Y가 둘다 -CN, -CO2(C1-6)알킬, -CONH2또는 -CONHOH인 하기 화학식 2의 화합물을 수득하거나; 또는 (2) (a) X 및 Y가 둘다 -CN인 하기 화학식 2의 화합물을 과산화수소, 바람직하게는 염기성 수성 과산화수소와 반응시켜, -CN기가 둘다 -CONH2에 의해 치환된 대응하는 비스-아미드를 형성시키고; (b) 단계 (a)에서 형성된 비스-아미드를 산화제(예를 들면, 비스(아세톡시)요오도벤젠, 비스(트리플루오로세톡시)요오도벤젠, NaOCl, NaOBr 또는 납 테트라아세테이트)를 사용하여 호프만(Hoffman) 재배열시켜 대응하는 비스카르바메이트를 형성시키고; (c) 단계 (b)에서 형성된 비스카르바메이트를 염기(예를 들면, 알칼리 금속 C1-6 알콕시드 또는 알칼리 금속 과산화물)와 반응시켜, X 및 Y가 함께 식의 기를 형성한 환형 우레아를 형성하는 것을 포함하는 하기 화학식 2의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 2>
상기 식에서, X 및 Y는 동일하고, -CN, -CO2(C1-6)알킬, -CONH2및 -CONHOH로부터 선택되거나, 또는 X 및 Y는 함께 식의 기를 형성한다.
본 발명은 또한, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물을 R-(+)-엔도-노르보르네올 또는 S-(-)-엔도-노르보르네올, 트리아릴 또는 트리알킬 포스핀 및 아조 디카르복실레이트와 각각 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 3 또는 3a의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, X 및 Y는 상기에서 화학식 2에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, (1) 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드를 염기, 바람직하게는 3급 아민의 존재 하에서 화학식 XCH2CO2H(여기에서, X는 -CN, -CO2(C1-6)알킬, -CONH2또는 -CONHOH이다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2(여기에서, X 및 Y는 동일하고, -CN, -CONH2, -CO2(C1-6)알킬 및 -CONHOH로부터 선택된다)의 화합물을 형성시키거나; 또는 (2) (a) X 및 Y가 둘다 -CN인 하기 화학식 2의 화합물을 과산화수소와 반응시켜, -CN기가 둘다 -CONH2에 의해 치환된 대응하는 비스-아미드를 형성시키고; (b) 단계 (a)에서 형성된 비스-아미드를 산화제(예를 들면, 비스(아세톡시)요오도벤젠, 비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠, NaOCl, NaOBr 또는 납 테트라아세테이트)를 사용하여 호프만 재배열시켜 대응하는 비스카르바메이트를 형성시키고; (c) 단계 (b)에서 형성된 비스카르바메이트를 염기(예를 들면, 알칼리 금속 C1-6 알콕시드)와 반응시켜, X 및 Y가 함께 식의 기를 형성한 환형 우레아를 형성시킨 다음; (3) 이렇게 하여 상기 단계 (1) 또는 (2)에서 형성된 하기 화학식 2의 화합물을 R-(+)-엔도-노르보르네올 또는 S-(-)-엔도-노르보르네올, 트리아릴 또는 트리알킬 포스핀 및 아조 디카르복실레이트와 각각 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 3 또는 3a의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 3>
<화학식 3a>
<화학식 2>
상기 식에서, X 및 Y는 동일하고, -CN, -CONH2, -CO2(C1-6)알킬 및 -CONHOH로부터 선택되거나, 또는 X 및 Y는 함께 식의 기를 형성한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 4 또는 4a의 화합물을 각각 디아세톡시요오도벤젠, 화학식 NaOZ 및 Z'OH(여기에서, Z 및 Z'은 독립적으로 수소 및 (C1-6)알킬로부터 선택된다)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 5 또는 5a의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 5>
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 및 (C1-6)알킬로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 5 또는 5a의 화합물을 각각 화학식 NaOZ 및 Z'OH(여기에서, Z 및 Z'은 독립적으로 수소 및 (C1-6)알킬로부터 선택된다)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 6 또는 6a의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 6>
<화학식 6a>
<화학식 5>
<화학식 5a>
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
본 발명은 또한, (a) 하기 화학식 4 또는 4a의 화합물을 각각 디아세톡시요오도벤젠, 화학식 NaOZ 및 Z'OH(여기에서, Z 및 Z'은 독립적으로 수소 및 (C1-6)알킬로부터 선택된다)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5 또는 5a의 중간체를 형성시킨 다음;
(b1) 하기 화학식 5 또는 5a의 중간체를 분리하고 그것을 화학식 NaOZ 및 Z'OH(여기에서, Z 및 Z'은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나; 또는
(b2) 하기 화학식 5 또는 5a의 중간체를 반응계 내에서 화학식 NaOZ 및 Z'OH(여기에서, Z 및 Z'은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는
하기 화학식 6 또는 6a의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 6>
<화학식 6a>
<화학식 4>
<화학식 4a>
<화학식 5>
<화학식 5a>
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 및 (C1-6)알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용한 바와 같은 표현 '반응 불활성 용매'는 목적하는 생성물 또는 생성물들의 수율에 불리한 영향을 끼치는 방식으로 츨발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호 작용하지 않는 용매를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 '알킬'은 별다른 언급이 없는 한, 선형, 분지형 또는 환형 부분 또는 이들의 혼합물을 갖는 1가 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다.
상기 화학식 2, 및 5 및 5a은 1개 이상의 수소, 탄소, 질소 또는 산소 원자가 이들의 방사성 또는 안정한 동위 원소와 대체된 사실을 제외하고는 언급한 것과 동일한 화합물을 포함한다. 그러한 방사선 라벨링된 화합물은 대사 약물 동력학 연구에서 및 결합 분석에서 연구 및 진단 수단으로서 유용하다.
본 발명의 방법 및 본 발명의 신규 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 및 논의에서 기술된다. 별다른 언급이 없는 한, 하기 반응식 및 논의에서 치환체 X, Y, R, R1, R2, R3및 R4, 기 'a' 및 화학식 2, 3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6 및 6a는 상기에서 정의한 바와 같다.
반응식 1은 화학식 2 및 3의 화합물의 제조를 기술한다. 반응식 2는 X 및 Y가 둘다 -CN인 화학식 3의 화합물을 출발 물질로 하는, 화학식 5의 화합물의 제조 및 또한 5-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-(1H)-온(화합물 6)의 제조를 기술한다. (X 및 Y가 둘다 -CN인 그러한 화학식 3의 화합물은 반응식 2에서 및 이후의 본원에서 화학식 3A의 화합물로서 언급된다.) 반응식 3은 X 및 Y가 둘다 -CO2(C1-6)알킬 또는 -CONHOH인 화학식 3의 화합물을 출발 물질로 하는 화합물 6의 제조를 기술한다. (X 및 Y가 둘다 -CO2(C1-6)알킬 또는 -CONHOH인 화학식 3의 화합물은 반응식 3에서 및 이후의 본원에서 각각 화학식 3B 또는 3C의 화합물로서 언급된다.)
반응식 1을 참조하여, 이소바닐린(화합물 I)은 탈카르복실화를 수반하는 후속의 크노이브너겔-마이클(Knoevenagel-Michael) 정도까지 화학식 XCH2CO2H(여기에서, X는 -CN, -CO2(C1-6)알킬, -CONH2또는 -CONHOH이다)의 화합물 2 당량과 축합시켜, 염기, 바람직하게는 3급 아민의 존재 하의 반응 불활성 용매 중에서 화학식 2 (여기에서, X 및 Y는 동일하고, 상기 X에 대한 정의에서 제공된 의미로부터 선택된다)의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 약 10 내지 약 130 ℃에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 약 환류 온도에서 수행한다. 적합한 용매는 하기로 한정되지 않지만 하기를 포함한다: N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 뿐만 아니라, 테트라히드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 및 톨루엔과 같은 비-염기성 반응-불활성 용매. 바람직하게는, 2급 아민(예를 들면, 피페리딘 또는 피롤리딘)을 또한 촉매로서 가한다. 반응의 바람직한 한 양태에서, N-메틸모르폴린을 용매/염기로서 사용하고, 피페리딘을 또한 반응 혼합물에 가한다.
X 및 Y가 함께 'a'(즉, 환형 우레아)의 기를 형성하는 화학식 2의 화합물은 X 및 Y가 둘다 -CN인 화학식 2의 화합물을 반응식 2에서 설명되고 이후의 본원에서 기술된 일련의 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
상기 반응에서 형성된 화학식 2의 화합물은, 그것을 미쯔노부(Mitsunobu) 조건 하에서 식의 R-(+)-엔도-노르보르네올 또는
식과 커플링시켜 각각, 반대 입체 화학이 엔도-노르보르네올 반응물에 의해 결정된 바와 같은 대응하는 화학식 3 또는 3a의 화합물을 수득함으로써, 대응하는 화학식 3의 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, R-엔도-노르보르네올을 사용하는 경우, 생성물은 'S' 형태를 갖는 화학식 3의 화합물일 것이고, S-엔도-노르보르네올을 사용하는 경우의 생성물은 'R' 형태를 갖는 화학식 3a의 화합물일 것이다.
상기 반응은 전형적으로, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 트리아릴 또는 트리알킬 포스핀 및 아조 디카르복실레이트 산화제의 존재 하에서 수행한다. 또한 일반적으로는, 약 10 내지 약 150 ℃에서, 바람직하게는 약 환류 온도에서, 테트라히드로푸란(THF), 아세토니트릴, 염화메틸렌, DMF, 톨루엔 및 벤젠과 같은 비프로트성 용매, 바람직하게는 THF 중에서 수행한다. 적합한 아조 화합물은 디이소프로필아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐디피페리딘 및 디에틸아조디카르복실레이트를 포함한다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 아조디카르보닐디피페리딘은 바람직하다.
상기 단계에서 형성된 화학식 3 또는 3a의 화합물의 입체 화학은 반응식 2 및 3에 도시한 모든 후속 단계에서 한정된다.
상기에서 지적한 바와 같이, 반응식 2는 화학식 3A의 화합물의, 화학식 6의 화합물로의 전환을 설명한다. 반응식 2를 참조하여, 화학식 3A의 화합물은 과산화수소, 바람직하게는 염기성 수성 과산화수소로 가수분해시켜 화학식 4의 비스-아미드를 형성시킨다. 상기 반응은 전형적으로 약 0 내지 100 ℃(이때 약 실온은 바람직함)에서 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 극성 용매(이때 아세톤은 바람직함) 중에서 수행한다. 탄산나트륨 또는 유사한 염기성의 또다른 무기 염은 반응 혼합물에 가하여 반응을 촉진시킬 수 있다.
이어서, 이렇게 하여 형성된 화학식 4의 화합물은, 카르복사미드 기가 둘다 질소의 이동에 의해 화학식 5의 카르바메이트기로 전환되는 호프만 재배열 반응시킨다. 적합한 산화제는 비스(아세톡시)요오도벤젠, 비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠, NaOCl, NaOBr 및 납 테트라아세테이트를 포함하고 사용할 수 있다. 비스(아세톡시)요오도벤젠은 바람직하다. 상기 반응은 전형적으로 염기의 존재 하에서 수행한다. 디아세톡시요오도벤젠을 사용하는 경우, 허용 가능한 염기는 알칼리 금속 수산화물 및 (C1-6)알콕시드를 포함한다. 반응 온도는 약 -20 내지 약 100 ℃일 수 있고, 이때 약 0 내지 약 25 ℃는 바람직하다. 적절한 반응-불활성 용매의 예는 (C1-6)알칸올, THF, DMF 및 아세토니트릴이다.
후속의 최종 단계는 화학식 6의 대칭 피리미딘-2-온을 형성하기 위한, 화학식 5의 비스카르바메이트의 염기 촉매된 폐쇄이다. 상기 반응은 약 0 내지 약 100 ℃에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 환류 온도에서 수행한다. 적합한 용매는 저급 알콜을 포함하지만 그것으로 한정하지 않으며, 이때 메탄올은 바람직하다. 적합한 염기는 알칼리 금속 C1-6알콕시드를 포함한다. 바람직한 염기는 나트륨 메톡시드이다.
별법으로, 후속의 최종 2 단계는 비스-카르바메이트 V의 분리없는 혼용 양태로 수행할 수 있다. 상기 개질은 상기의 호프만 재배열 설명과 본질적으로 동일하다. 반응을 용매의 환류 온도에서 수행하는 것은 바람직하다. 또한, 추가의 염기를 반응 혼합물에 가하는 것도 바람직하다. 허용 가능한 산화제, 염기 및 용매의 범위는 상기에서 기술한 바와 동일하다. 바람직한 반응은 디아세톡시요오도벤젠, 나트륨 메톡시드 및 메탄올을 사용한다.
화학식 6의 화합물을 형성시키기 위한, 상기에서 기술한 바와 같은, 화학식 5의 화합물의 반응은 반응도식 2A에서 도시한 화학식 7 및 8의 중간체 중 1개 또는 둘다를 통해 수행할 수 있다.
X 및 Y가 둘다 -CONH2인 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 화합물과 동일하며, 따라서 그것을 반응식 2에서 설명한 방법을 이용하여 화합물 6으로 전환시킬 수 있다.
X 및 Y가 둘다 -CONHOH 또는 -CO2(C1-6)알킬인 화학식 3의 화합물은 반응식 3에서 설명한 방법을 이용하여 화합물 6으로 전환시킬 수 있다.
반응식 3을 참조하여, 화학식 3B의 디에스테르는 염기, 예를 들면 3급 아민 염기의 존재 하에 히드록실아민 염산염과 반응시켜 화학식 3C의 히드록삼산을 형성시킨다. 상기 반응은 약 0 내지 약 100 ℃에서, 바람직하게는 약 20 ℃에서 하기를 포함하지만 하기로 한정되지 않는, 강 구핵성 특성을 갖지 않는 각종 반응-불활성 용매 중에서 수행할 수 있다: 저급 알콜, 환형 및 비환형 에테르(예를 들면, 에틸 에테르 또는 THF), 벤젠 및 톨루엔과 같은 중성 방향족 화합물, DMF, 디메틸아세트아미드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 물.
이어서, 화학식 3C의 히드록삼산은 약 0 내지 약 100 ℃에서, 바람직하게는 약 20 ℃에서, 알콜을 탈수시킬 수 있는 능력을 갖는 조건 또는 시약을 이용하는 로에센 (Loessen) 재배열을 통해 화합물 6으로 전환시킬 수 있다. 바람직한 시약은 p-톨루엔술포닐 염화물이다. 별법으로, 당해 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여, 히드록삼산의 상이한 에스테르를, 임의로는 반응계 내에서, 형성시킨 다음, 그 에스테르를 열 및(또는) 산 처리를 통해 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 실험 부분에서 구체적으로 기술하지 않은, 본 발명의 기타 화합물의 제조는 당해 분야의 기술자들에게는 명백할, 상기에서 기술한 반응을 혼용하여 수행할 수 있다.
상기 반응식에서 논의 또는 설명된 반응의 각각에서, 압력은 별다른 언급이 없는 한 결정적이지 않다. 약 0.5 내지 약 3의 대기압은 통상적으로 허용 가능하며, 주위 압력, 즉 약 1 대기압은 편리의 문제로서 바람직하다.
본 발명의 방법 및 생성물은, 제약학적 활성 화합물 6 및 6a의 합성에서 유용하다. 화합물 6 및 6a 뿐만 아니라, 이들 화합물의 라세믹 혼합물(이후의 본원에서 집합적으로 '활성 화합물'로서 언급됨)은 우울증, 천식, 염증성 기도 질환 및 피부 질환(예를 들면, 건선 및 아토피성 피부염)의 치료에서 유용하다.
활성 화합물은 칼슘 비의존성 c-AMP 포스포디에스테라제 억제제이다. c-AMP 포스포디에스테라제를 억제할 수 있는 상기 화합물의 능력은 문헌[참조: Davis, Biochimica et Biophysica, Acta., 797, 354-362 (1984)]의 방법에 의해 결정될 수 있다.
활성 화합물의 항울 활성은 마우스에서 레세르핀 체온 저하를 방해할 수 있는 시험 약물의 능력을 결정하기 위해, 문헌[참조: Porsult 등, Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 327-336 (1997)]에 기술된 행동 절망 범례에 의해 및 문헌[참조: Roe 등, J. Pharmacol. Exp. Therap., 226, 686-700 (1983)]에 기술된 공정에 의해 결정할 수 있다.
우울증의 치료를 위해 활성 화합물을 사용한 경우, 그것은 있는 그대로, 또는 활성 화합물 및 제약학적-허용 가능한 딤체 또는 희석제를 함유하는 제약학적 조성물의 형태로 사용한다. 활성 화합물을 투여하기 위한 바람직한 경로인 경구 투여를 위하여, 적합한 제약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제를 포함하며, 이에 의해 정제, 산제, 캡슐제 등과 같은 투여 제형이 형성된다. 이들 제약학적 조성물은, 경우에 따라, 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 예를 들면, 나트륨 시트레이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 자당, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 전분, 알긴산 및 특정의 착염 규산염과 같은 다양한 붕해제와 함께 사용한다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 황산염 및 활석과 같은 윤활제는 종종 타정 목적을 위하여 유용하다. 유사한 유형의 고상 조성물은 또한, 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용할 수 있다. 이를 위하여 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
경구 투여를 위하여, 활성 성분의 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg이고, 비경구 투여, 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 투여를 위하여는 약 0.01 내지 약 5 mg이다. 물론, 조제하는 의사는 환자 증상의 정도 및 특별 약물에 대한 환자의 반응과 같은 인자에 의존적인 제공된 인간 피실험자를 위하여 적절한 투여량을 완전히 결정할 것이다.
천식 및 피부 질환의 치료에서 활성 화합물의 유용함에 관련된 시험관내 및 생체내 시험은 상기에서 언급되고 본원에서 완전히 참조로서 인용된 국제 특허 출원 WO 제91/07178호의 명세서 4 및 5면에서 및 실시예 1 내지 3에서 논의된다.
활성 화합물 중 1개에 의한, 천식 또는 염증성 피부 질환의 전신 치료에서 투여량은 통상, 투여 경로와는 무관하게, 단일 또는 분할 투여로 약 0.01 내지 2 mg/kg/일(체중 50 kg의 전형적 인간에서 0.5 내지 100 mg/일)이다. 물론 상기 범위를 벗어나는 투여량은 정확한 화합물 및 개인 질병의 정확한 성질에 의존하여, 참여하는 의사의 재량으로 조제될 것이다. 천식의 치료에서, 비내(드롭 또는 스프레이), 구강을 통한 에어로졸의 흡입, 및 종래의 경구 투여는 통상적으로 바람직하다. 그러나, 환자가 삼킬 수 없는 경우 또는 경구 흡수가 손상된 경우, 바람직한 전신 투여 경로는 비경구적(근육내, 정맥내)일 것이다. 염증성 피부 질환의 치료에서, 바람직한 투여 경로는 경구 또는 국소이다. 염증성 기도 질환의 치료에서, 바람직한 투여 경로는 비내 또는 경구이다.
활성 화합물은 통상, 상기 화합물 중 하나를 제약학적으로 허용 가능한 비히클 또는 희석제와 함께 함유하는 제약학적 조성물의 형태로 투여한다. 그러한 조성물은 통상, 목적하는 투여의 양태: 경구 투여를 위하여 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 현탁제, 입제, 산제 등의 형태로; 비경구적 투여를 위하여 주사용 액제 또는 현탁제 등의 형태로; 국소 투여를 위하여 통상 약 0.1 내지 1 %(w/v)의 활성 성분을 함유하는, 액제, 로션제, 연고제, 고약제 등의 형태로; 및 비내 또는 흡입자 투여를 위하여, 통상은 0.1 내지 1 %(w/v) 액제로서와 적절하게, 고상 또는 액상 비히클 또는 희석제를 사용하는 종래의 방식으로 제형한다.
본 발명은 하기 실시예를 이용하여 설명된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 구체적 설명으로 한정되지 않음을 이해할 것이다.
<실시예 1>
3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디니트릴
이소바닐린(30.4 g, 200 밀리몰) 및 시아노아세트산(68.0 g, 800 밀리몰)을 함유하는 500 ml들이 플래스크에, 3.0 ml(30 밀리몰) 피페리딘 및 151 ml N-메틸모르폴린으로 이루어지는 용액을 충전시켰다. 초기에 형성된 황색 슬러리를 21시간 동안 온화한 환류까지 가온한 다음 실온까지 냉각시켰고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 430 ml 에틸 아세테이트(EtOAC) 중에서 용해시켰고, 물(H2O), 통상적 염산(5N HCl) 5회 및 H2O로 연속하여 세척하였고, 혼합된 수성 세척액을 디클로로에탄으로 다시 추출시켰다. 유기 층을 혼합한 다음 용매를 제거하여 진한 오렌지색 오일을 수득하였고 이것을 에틸 아세테이트/염화메틸렌 (EtOAC/CH2Cl2)으로부터 결정화시켜, 여과 및 건조 후에 38.3 g의 오렌지색 고체를 수득하였다. EtOAC/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 35.3 g(82 %)의 밝은 황색 고체를 수득하였다. 융점 90-92 ℃.
<실시예 2>
3-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-1,5-펜탄디니트릴
실온에서 R-(+)-엔도-노르보르네올(1.12 g, 10.0 밀리몰), 3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디니트릴(4.33 g, 20 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(TPP)(3.93 g, 15 밀리몰)을 함유하는 테트라히드로푸란(THF) 용액 (20 ml)에, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP)(3.78 g, 15 밀리몰)을 가하였다. 생성된 갈색 슬러리를 환류에서 12시간 동안 가열한 다음, 10 ml THF 및 30 ml 톨루엔으로 희석시켰고, 실온까지 냉각시켰고 30분 동안 입화시켰다. 환원된 ADDP를 제거하기 위한 여과 후, 여액을 20 ml 1N 수산화나트륨(NaOH)으로 2회 세척하였고 나머지 유기 상을 0.2 g 활성탄 및 20 g 황산나트륨(Na2SO4)으로 교반하였고, 여과하였고 진한 암갈색 오일이 되도록 농축시켰다. 이소프로판올/헥산으로부터 재결정화시켜 2.34 g(75 %)의 회백색 고체를 수득하였다. 융점 126-127 ℃.
<실시예 3>
3-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디니트릴
노르보르네올(2.243 g, 20.00 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(5.272 g, 20.10 밀리몰)을 함유하는 THF(30 ml)의 환류 용액에, 3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디니트릴(4.350 g, 20.10 밀리몰) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (4.044 g, 21.00 밀리몰)의 제2 THF 용액을 가하였다. 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였고, 냉각시켰고 회전 증발기 상에서 농축시킨 다음, 60 ㎖ 톨루엔 중에서 재용해시켰다. 생성된 갈색 톨루엔 용액을 1N NaOH로 2회 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과 및 농축시켜 18 g의 베지색 고체를 수득하였다. 1/1 이소프로판올/헥산으로부터 재결정화시켜 4.26 g(69 %)의 백색 고체를 수득하였다. 융점 127-128 ℃.
<실시예 4>
3-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)글루타르아미드
3-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)펜탄-1,5-디니트릴(2.29g, 7.38 밀리몰)의 냉각된(6 ℃) 아세톤 용액(46 ml)에 24 ml의 10 % 수성 탄산나트륨(Na2CO3)(23 밀리몰) 및 이어서 5.2 ml의 30 % 과산화수소(H2O2)를 가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 4일 동안 교반하였고, 추가의 1.7 ml 30% H2O2로 처리한 다음 2일 동안 더 교반하였다. 과량의 과산화물을, 4당량의 아황산수소나트륨(NaHS03)을 가하여 분해시켰고 용량을 회전 증발기 상에서 약 80 ml까지 감소시켰다. 이어서, 진한 슬러리를 6.5 ml의 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰고, 진한 수산화암모늄(NH4OH)으로 중화시켰고 약 50 ml의 용량까지 농축시켰다. 여과 및 진공 건조시켜 2.20 g(86 %)의 백색 고체를 수득하였다. 융점 161-163 ℃.
<실시예 5>
5-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리니딘-2(1H)-온
디아세톡시요오도벤젠(43.60 g, 133 밀리몰)의 냉각된(2 ℃) 메탄올(MeOH) (40 ml) 현탁액에, MeOH 용액 중에 용해된 152 ml의 25% 나트륨 메톡시드 (NaOMe)를 10분에 걸쳐 가하였다. 3 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 3-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)글루타르아미드(22.98 g, 66.5 밀리몰)를, 45 ml MeOH 중에 용해된 미리 냉각된 슬러리로서 가하였고 반응물을 3시간에 걸쳐 실온까지 가온한 다음 환류에서 45분 동안 가열하였다. 슬러리를 실온까지 냉각시켰고, MeOH 용액 중에 용해된 ml 25% NaOMe 152㎖로 처리하였고 환류까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 컨덴서를 증류 헤드와 대체하였고, 350 ㎖의 MeOH를 제거하였다. 생성된 슬러리를 12 ℃까지 냉각시켰고, 200 ml CH2Cl2 및 100 ml H2O로 희석시켰고 진한 HCl로 중화시켰다. 층의 분리 및 수성 층의 CH2Cl22회에 의한 추출에 의해 3층의 유기 층을 수득하였고 이것을 혼합하였고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시켰고, 여과 및 이어서 농축시켜 39 g의 엷은 오렌지색 고체를 수득하였다. EtOAc의 환류 중에서 다시 슬러리화시켜 15.48 g의 백색 고체(77 %)를 수득하였다. 융점 199-200 ℃.
<실시예 6>
N,N'-디메톡시카르보닐-2-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-1,3-프로판디아민
1.75 ml의 MeOH 중에 용해된 3-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)글루타르아미드(0.346 g, 1.00 밀리몰)의 냉각된(0 ℃) 현탁액에, 0.140 g의 수산화칼륨 (KOH)(2.50 밀리몰) 및 이어서 0.657 g (3.0 밀리몰) 디아세톡시요오도벤젠을 가하였다. 생성된 흐릿한 황색 용액을 실온까지 가온하였고, 80 분 동안 교반한 다음 회전 증발기 상에서 페이스트가 될 때까지 농축시켰다. 재료는 물을 사용하여 개별 깔때기로 옮겼고 CH2Cl2로 2회 추출시켰다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과 및 농축시켜 0.506 g (125 %)의 목적하는 비스-카르바메이트를 비 순수한 황색 폼으로서 수득하였다. 박층 크로마토그래피(TLC): 9:1 CH2Cl2/MeOH 중의 Rf=0.74. 기체 크로마토그래피-질량 분광계는 표제 화합물의 분자량인 406의 분자 이온을 갖는 주 피크를 나타내었다.
<실시예 7>
5-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 6으로부터 수득한 조 비스-카르바메이트 폼(98 mg, 0.2 밀리몰)을 MeOH(0.5 ml) 중에서 용해시켰고, MeOH 중에 용해된 0.5 ㎖의 25 % NaOHe로 처리하였고, 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 생성된 고체를 수 중에서 용해시켰고, CH2Cl2로 2회 추출시켰고 혼합된 유기 층을 황산마그네슘(MgSO4) 상에서 건조시켰다. 여액의 여과 및 농축에 의해 48 mg(75 %)의 목적하는 우레아를 황색 고체로서 수득하였다. 박층 크로마토그래피(TLC): 9:1 CH2Cl2/MeOH 중의 Rf=0.57.
본 발명에 따라, 제약학적 활성 화합물 5-(3-[(2S)-엑소-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 및 그것의 대응하는 2R 에난티오머의 신규한 제조 방법에 사용되는 중간체의 제조 방법이 제공된다.

Claims (4)

  1. (a) X 및 Y가 둘다 -CN인 하기 화학식 2의 화합물을 과산화수소와 반응시켜, -CN기가 둘다 -CONH2에 의해 치환된 대응하는 비스-아미드를 형성시키고; (b) 단계 (a)에서 형성된 비스-아미드를 산화제를 사용하여 호프만 재배열시켜 대응하는 비스카르바메이트를 형성시키고; (c) 단계 (b)에서 형성된 비스카르바메이트를 염기와 반응시켜, X 및 Y가 함께 식의 기를 형성하는 환형 우레아를 형성시키는 것을 포함하는 하기 화학식 2의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 2>
    상기 식에서,
    X 및 Y는 동일하고 모두 CN을 나타내거나, 또는 X 및 Y는 함께 식의 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염기가 3급 아민인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 3급 아민 및 2급 아민을 둘다 반응 혼합물에 가하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 2급 아민이 피페리딘 또는 피롤리딘인 방법.
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