NO309124B1 - Kunstige biologiske anordninger for frigivelse av hormoner - Google Patents
Kunstige biologiske anordninger for frigivelse av hormoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO309124B1 NO309124B1 NO933844A NO933844A NO309124B1 NO 309124 B1 NO309124 B1 NO 309124B1 NO 933844 A NO933844 A NO 933844A NO 933844 A NO933844 A NO 933844A NO 309124 B1 NO309124 B1 NO 309124B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- artificial
- biological
- membrane
- insulin
- pancreas
- Prior art date
Links
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title claims description 14
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title claims description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 44
- -1 polyparaxylylene Polymers 0.000 claims description 34
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 33
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 33
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 33
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 claims description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 15
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 12
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 4
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 3
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 claims 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 208000005676 Adrenogenital syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001891 gel spinning Methods 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000001771 vacuum deposition Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/022—Artificial gland structures using bioreactors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en kunstig, biologisk anordning for frigivelse av hormoner i en mottakerpasient, nærmere bestemt innkapsling av hormonproduserende vev og spesielt membraninnkapsling av insulinproduserende pankreasvevsøyer for xenografisk transplantasjon til diabetiske individer.
Diabetes mellitus er en lidelse som rammer tilnærmet 20 millioner personer i USA alene. Denne lidelse er kjennetegnet ved enten en nesten en total mangel på insulin (type I diabetes) eller en resistens mot normale nivåer av sirkuler-ende insulin (type II diabetes). Begge tilstander kan for tiden kontrolleres i noen grad ved daglige subkutane injek-sjoner av eksogent insulin. Fordi insulininjeksjonene blir periodisk fordelt i forutbestemte doser virker kuren som et åpent kretssystem som ikke frigir insulin i overensstemmelse med metabolske krav og derved regulerer blodglukosenivåer innen områder oppnådd av normale ikke-diabetiske individer. Det er følgelig vel anerkjent at denne type terapi ikke har lykkes å oppnå den nødvendige metabolske kontroll av blod-sukker for å forhindre de vaskulære komplikasjoner forbundet med sykdommen. Disse komplikasjoner inkluderer blindhet, nyre-svikt, hjertesykdom, slagtilfeller og tap av perifer sensorisk nervefunksjon. Diabetes er for tiden den tredje største syk-domsårsak til død i USA, og behandlingen koster ca. 2-3 mil-liarder dollar pr. år.
Insulinutleverende pumper, programmerte eller manuelt betjente, for utlevering av insulin til det diabetiske indi-vid, har vært anvendt for å tilveiebringe et større antall mindre doser av insulin i et forsøk på regulere blodglukose innenfor smalere områder. Slike pumper, som ikke desto mindre allikevel virker som et åpent kretssystem, forsøker kun å foregripe, men ikke reagere i overensstemmelse med, metabolske behov. Den terapeutiske virkningsfullhet av aktuelle pumper i forhold til konvensjonell insulininjeksjon er ikke klart på-vist eller klinisk akseptert. Det er gjort forsøk på å regulere pumper med blodglukosesensorer for å tilveiebringe lukket kretskontroll, men hittil er det ikke frembrakt en implanterbar sensor med langtids biologisk forenlighet og funksjonalf itet.
Medisinske forskere har i mange år anerkjent behovet for implanterbare lukket krets-anordninger som inkorporerer levende insulinproduserende vev, vevsøyer eller isolerte P~ celler, som frigir insulin gjennom en selektiv, permeabel membran i overensstemmelse med metabolske behov. Disse anordninger betegnet "kunstige biologiske bukspyttkjertler" er definert medisinsk ved nødvendige krav på funksjon og ytelse. For det første må vevet reagere og frigi insulin i nødvendige mengder innen et passende tidsrom, som et svar på økninger og minskninger i blodglukosekonsentrasjon. For det andre må anordningen understøtte og ikke undertrykke insulinproduksjon. For det tredje må anordningen tilveiebringe beskyttelse mot immunologisk avvisning. For det fjerde må vevsøyene overleve funksjonelt, eller anordningen må lett kunne erstattes. For det femte må membranen være tilstrekkelig selektiv og biologisk forenlig med pasienten, og dens funksjonelle egenskaper må ikke endres ved kontakt med vertsvev.
Forskjellige kapseltilpasninger er benyttet med hensyn til fysiske anordninger inneholdende vevsøyer, ved anvendelse av plane eller rørformede membraner. Disse har generelt ikke vært vellykkede på grunn av mangel på biologisk forenlighet som fører til tilstopping av membranen. I forsøk på å overvinne avvisning er høyrensede p-celler implantert i mennesker som mottar store doser av effektive immunundertryk-kende midler, slik som syklosporin. Så lang det er kjent fore-ligger det ingen vellykkede implantasjoner som anvender denne tilpasning.
Nylig er vevsøyer makroinnkapslet i en hydrogel, slik som natriumalginat, og injisert i hule fibre dannet ved hjelp av en tørr-våtspinningsteknikk ved anvendelse av en akrylko-polymer. Selv om det ble demonstrert en evne til å kontrollere glukosenivåer i mus er det ikke vist at fibrene har langtids biologisk forenlighet.
Foreliggende oppfinnelse angår en kunstig, biologisk anordning for frigivelse av hormoner i en mottakerpasient, kjennetegnet ved at den omfatter: en matriks inneholdende en hormonproduserende cellekomponent; og kapselkomponenter for~ innkapsling av matriksen omfattende en polymermembran utvalgt fra gruppen bestående av polyparaxylylen, polymonoklorxylylen og polydiklorxylylen, hvori polymermembranen har en molekyl-vektsporøsitet som er minst like høy som nødvendig for å tillate gjennomtrengning av næringsstoffer for det cellulære materiale og det derved produserte hormon, men lavere enn nødvendig for å blokkere gjennomtrenging av immunogene midler.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således en implanterbar anordning som både tilfredsstiller de ovenfor angitte kriterier og overvinner de ovennevnte problemer, og tilveiebringer lukket krets-insulinutlevering i overensstemmelse med behov, og som overvinner de ovennevnte problemer med avvisning ved selektiv å beskytte pankreasvevsøyene mot vertens immunforsvar ved hjelp av et anerkjent biologisk forenlig materiale. Nærmere bestemt blir vevsøyene, humane eller fortrinnsvis animalske som er lettere tilgjengelige, enten i cellulær form eller inne i omslutningsanordninger, innesluttet i et polymert materiale omfattende polyparaxylylen som har en membrandel med en porøsitet som tillater passering av næringsmidler, glukosesignaler, elektrolytter, vann, og insulin utskilt av vevsøyene, hvilke alle har en molekylvekt lavere enn ca. 5000. Porøsiteten av membranen er imidlertid mindre enn immunglobuliner med molekylvekt på 160000-500000. Polyparaxylylen er spesielt anerkjent som et biologisk forenlig overflatesubstrat for implantasjon og reagerer ikke med plasmafaktorer som fibrin, eller celler som blodplater. Kapselporene vil således ikke bli tettet igjen og insulinfrigivelse som en funksjon av vertens egen glukosekonsentrasjon vil finne sted. Anordningen kan anta forskjellige former basert på friske eller frosne vevsøyer og ordnes i forskjellige cellearrangementer, mens polyparaxylylenets selektive membranporøsitet tilveiebringer en biologisk forenlighet med de indre og ytre overflater derav.
Kort beskrivelse av figurene
De ovennevnte og andre trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå fra den følgende beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer, sett i sammenheng med de med-følgende figurer hvori: Figur 1 viser et vertikalsnitt av en kunstig biologisk indresekresjonsanordning i overensstemmelse med en utfør-elsesf orm av foreliggende oppfinnelse; Figur 2 viser et vertikalsnitt av en annen utfør-elsesf orm av foreliggende oppfinnelse; Figur 3 viser et horisontalsnitt langs linje 3-3 i figur 2; Figur 4 viser et vertikalsnitt av en annen utfør-elsesf orm av foreliggende oppfinnelse; og Figur 5 viser et vertikalsnitt av en ytterligere ut-førelsesf orm av foreliggende oppfinnelse.
Beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer
Med referanse til figurene som kun har til hensikt å beskrive de foretrukne utførelsesformer, viser figur 1 en kunstig biologisk indresekresjonsanordning 10 for effektiv frigivelse av hormoner. Anordningen 10 omfatter en sylinder 12 med et par selektivt permeable membraner 14 festet til topp-og bunnsidene ved hjelp av et biologisk forenlig klebemiddel. Egnede klebemidler for å feste membranen til hylsene og hylsene til hverandre er silikonklebemidler, "Silastic" type A, fremstilt av Dow-Corning, cyanoakrylater, "Prism 454" fremstilt av Locktite Corporation, epoksyforbindelser eller andre klebemidler, hvilke tilveiebringer tilstrekkelig adhesjon til at hulrommet opprettholdes fullstendig tett. Det indre volum eller kammer 15 er definert av den indre vegg av sylinderen 12 og membranene 14. Kammeret 15 inneholder hormonproduserende vev, fortrinnsvis pankreasøyer fra gris, eller andre hormonproduserende cellematerialer 16 i en flytende eller gelmatriks. Før den fylles blir den monterte anordning varme-sterilisert eller strålingssterilisert. Sideveggen i sylinderen 12 er utstyrt med en nedre radiær åpning 18 for innføring av den cellulære matriks i kammeret 15, og en øvre radiær åpning 20 for å ventilere kammeret 15 under fylling. Åpningene 18 og 20 forsegles ved hjelp av sterile biologisk forenlige
forseglingselementer 22.
Sylinderen 12 kan være formet av ethvert egnet materiale slik som metall eller plast. Membranene 14 er polymere filmer av polyparaxylylen (polyparaxylylen N) , eller analoger derav, slik som polymonoklorxylylen (polyparaxylylen C) og polydiklorxylylen (polyparaxylylen D). Membranene 14 har en porøsitet som blokkerer gjennompassering av immunogene midler, men tillater gjennompassering av effektive næringsmidler for det cellulære materiale og hormonet produsert derav. For en kunstig biologisk indresekresjonsanordning tilveiebringer, som beskrevet nedenfor, membraner omfattende polyparaxylylen N med en tykkelse på ca. 2500 til 5000 Ångstrøm, og fortrinnsvis fra ca. 2500 til 3500 Ångstrøm, de ønskede porøsitetsegenskaper.
Membranene dannes ved hjelp av konvensjonell vakuum-avsetning og har en porøsitet som kan kontrolleres nøyaktig, slik at det kan tilveiebringes en selektiv membran. I den foreliggende utførelsesform utvelges den maksimale porestørr-else for å forhindre passering av immunglobuliner og anti-stoffer med molekylvekter fra ca. 40000 til 500000. Den mini-male porestørrelse utvelges for å tillate passering av nær-ingsmiddelmolekyler, slik som glukose, elektrolytter og vann, og hormonet insulin som har en molekylvekt på ca. 5600.
Eksempel 1
En membran av polyparaxylylen N med en tykkelse på 3271 Ångstrøm ble montert på en sylindrisk hylse og delvis nedsenket i destillert vann. En væske inneholdende komponenter med varierende molekylvekter ble plassert på den øvre overflate av membranen. Deretter ble prøver av vannet påført på en SDS-PAGE-gel og underkastet elektroforese for å atskille kom-ponentene etter molekylvekt. Forbindelser med lav molekylvekt tilsvarende glukose, insulin og cellenæringsstoffer ble iden-tifisert. Komponenter med høyere molekylvekt, dvs. høyere enn 26000, ble utelukket.
For en implanterbar kunstig, biologisk indresekresjonsanordning inneholder det cellulære materiale nærmere bestemt et stort antall insulinproduserende vevsøyer. Vevsøyene stammer fra bukspyttkjertler fra både mennesker og dyr som på konvensjonell måte er preparert ved anvendelse av kollagenfor-døyelse og Ficoll-gradientatskillelse. Vevsøyene blandes med konvensjonelle RPMI-dyrkningsmedier for å danne matriksen i en konsentrasjon på ca. 10 til 15 vevsøyer pr. mikroliter.
Sylinderkammeret kan variere i størrelse og form, alt etter formålet med hensyn til behandling, belegging og implantering, såvel som den terapeutiske insulinproduksjon fordret av mottakeren.
For formålet biologisk implantatforenelighet kan sylinderen dannes av et egnet materiale, slik som rustfritt stål av medisinsk kvalitet, eller fortrinnsvis ved konform belegging med polyparaxylylen, hvor beleggtykkelsen ikke er spesielt kritisk, men hvor en beleggtykkelse på ca. 0,5 mikron imidlertid er foretrukket. Dette belegg kan påføres i nøyaktig kontrollerte tykkelser i overensstemmelse med konvensjonelle teknikker. Belegget og membranmaterialene er anerkjente som ikke-immunogene substrater for human implantasjon. Materialet reagerer ikke med plasmafaktorer som fibrin, eller celler som fibroblaster eller blodplater. Anordningen og membranporene vil følgelig ikke bli tettet, eller insulinfrigivelsen svekket, som en funksjon av vertsvevsveksten.
Eksempel 2
En membran av polyparaxylylen N med en tykkelse på ca. 3100 Ångstrøm ble montert på en sylindrisk hylse og delvis nedsenket i et medium, destillert vann. 75 vevsøyer fra voksne griser ble plassert i RPMI-dyrkningsmedium på den øvre overflate av membranen. Fra mediet ble det periodisk uttatt prøver og etter prøveuttakelse ble mediet endret. To aliquoter ble ekstrahert fra mediet på den fjerde og sjette dag. Aliquotene ble testet i to eksemplarer i et I<125> Insulin RIA (Ventrex) . Insulinkonsentrasjonene i prøvene fra den fjerde dag var 70 + 14 9 uU/ml, og i prøvene fra den sjette dag 23 5 + 150 uU/ml, noe som viste at insulin utskilt fra vevsøyene trengte gjennom membranen. Det forekom ingen fibrin- eller lymfatisk binding.
Eksempel 3
En implanteringsanordning ble fremstilt ved anvendelse av to PVC-hylser med ytre diameter 12,7 mm, indre diameter 9,5 mm og tykkelse 4,76 mm. Hylsene ble belagt med polyparaxylylen N til en tykkelse på ca. 0,5 mikron. Sirkulære polyparaxylylenmembraner med en tykkelse på 2950 Ångstrøm ble festet til endeflatene av hylsene med silikonlim. Hylsene ble deretter strålingssterilisert.
En av membranhylsene ble fylt med 20 dl cellulær matriks. Matriksen inkluderte Ø-cellevevsøyer fra gris i et antall av ca. 5000. Vevsøyene ble preparert i overensstemmelse med kollagenasefordøyelsesmetoden. Hylsene ble deretter forbundet ved hjelp av et silikonlim. Anordningen ble implantert i bukhulen til en ikke overvektig diabetisk mus.
I tre uker før implanteringen var musens fastende blodglukoseinnhold (FBG) 760 mg/dl, som bestemt ved glukose-oksidaseanalyse. Dagen etter implanteringen var det fastende blodglukosenivå 380 mg/dl. Når anordningen ble fjernet etter implanteringen ble det ikke observert noe fibroid eller lymfoblastisk binding til anordningen eller membranen.
Eksempel 4
En implanteringsanordning ble konstruert i overensstemmelse med utførelsesformen ifølge figur 1. Hylsen hadde en ytre diameter på 12,7 mm og en indre diameter på 6,3 mm. En membran av polyparaxylylen N med tykkelse på ca. 3 000 Ångstrøm ble festet til endeflaten av hylsen med et silikonlim. Gjennom radiære hull ble det indre volum av anordningen fylt med ca. 5000 modne vevsøyer fra gris. Hullet ble forseglet med en silikonplugg. Fire slike anordninger ble implantert i bukhulen til en hunnhund av blandingsrase med vekt på ca. 12 kg , hvor bukspyttkjertelen var fjernet. Før implanteringen kunne det i løpet av 24 timer ikke påvises noe plasmainsulin hos hunden uten endogen insulinadministrering. På den første dag etter implanteringen ble plasmainsulinnivåene målt til 21,2 og 22,2 uU/ml. På den andre dag etter implanteringen ble plasmainsulinnivåene målt til 21,5 og 20,5 uU/ml.
Med referanse til figurene 2 og 3 ble det tilveie-brakt en anordning 3 0 med mange sylindriske kammere 32 som definert ved en rekke av gjennomgående hull 34 i en rektangulær plate 3 6 belagt med polyparaxylylen. Toppen og bunnen av hullene 34 ble forseglet med polyparaxylylenmembraner 38 som beskrevet ovenfor. Cellevev i en flytende matriks ble innført i kammere 34 gjennom radiære hull 4 0 som deretter ble forseglet med plugger. Arrangementet av kammere 34 tilveiebringer overskudd for anordningen 3 0 i tilfelle av at membranene øde-legges eller tilstoppes, at den cellulære ytelse reduseres, og lignende.
Med referanse til figur 4 omfatter en anordning en plate 70 hvorpå det er plassert mange celledråper 72 dekket med en membran 74 av polyparaxylylen som beskrevet ovenfor. Anordningen utformes ved å plassere vevsmediet i flytende form eller makroinnkapslet i en beskyttende kappe, slik som natriumalginat, på en polyparaxylylenbelagt plate. Etter plas-seringen belegges dråpene og platen til den ønskede tykkelse med polyparaxylylen. Alternativt fryses dråpene og platen belegges, og når den er klar for implantering, tines anordningen for å rekonstruere cellene. Cellene kan fryses og tines i overensstemmelse med protokollen ifølge R. V. Rajotte (Cryo-preservation of Isolated Islets, 2nd. International Conference on Use of Human Tissues and Organs Search, i Transplant,
oktober 1985, side 46-51).
Anordningen kan formes som individuelle dråper som er innkapslet i den ovennevnte membran. De individuelle dråper, frosne eller i form av makrokaplser, kan belegges på konvensjonell måte i en fritt fall-belegningsprosess, eller suspen-deres fra en innesluttet tråd og belegges. Cellene rekonstru-eres deretter, blandes med et egnet medium, og kan deretter implanteres i den ønskede posisjon ved injeksjon.
Anordningen 80 kan også anta en form som vist i figur 5. Nærmere bestemt utstyres en rektangulær plate 82 med mange gjennomgående hull 102. Platens øvre overflate og de øvre åpninger av hullene belegges med polyparaxylylenbelegg 104 og derved etableres den ovennevnte membran. Platens nedre overflate og de nedre åpninger av hullene dekkes med et polyparaxylylenbelagt belegg 106 som festes med et egnet biologisk forenlig klebemiddel. De indre kammere definert av hullets sidevegger, membranen og belegget, fylles med insulinproduserende celler i en væske- eller gelmatriks.
Anordningen fremstilles fortrinnsvis ved først å be-legge platen med polyparaxylylen, slik at det tilveiebringes et kontinuerlig konformt belegg på alle overflater inkludert veggene som definerer åpningene. Bunnveggen forsegles og hullene fylles med destillert vann til et nivå litt nedenfor den øvre overflate. Den fylte plate nedfryses deretter og belegges så med polyparaxylylen til den ønskede membrantykkelse. Etter belegging oppvarmes anordningen til tining, støtteplaten fjernes og vannet fjernes gjennom fordamping. Anordningen snus på hodet og den ønskede cellulære konsentrasjon innføres gjennom hullene og på membranen. Støtteplaten klebes deretter som nevnt ovenfor til bunnoverflaten.
Alternativt kan celleinneholdende medium fryses i hulrommene og platen kan belegges konformt til den ønskede membrantykkelse, etterfulgt av at cellene kan tines som beskrevet ovenfor. I en slik anordning tilveiebringes topp- og bunnmembraner på hvert hulrom.
Den ovennevnte innkapsling kan effektivt anvendes ved hormonproduserende eller vevsproduserende implantasjon i individer med mangeltilstander, slik som tyroidmangel, vekst-hormonmangel, medfødt binyrehyperlasi og lignende.
Claims (20)
1. Kunstig, biologisk anordning for frigivelse av hormoner i en mottakerpasient,
karakterisert ved at den omfatter: en matriks inneholdende en hormonproduserende cellekomponent; og kapselkomponenter for innkapsling av matriksen omfattende en polymermembran utvalgt fra gruppen bestående av polyparaxylylen, polymonoklorxylylen og polydiklorxylylen, hvori polymermembranen har en molekylvektsporøsitet som er minst like høy som nødvendig for å tillate gjennomtrengning av næringsstoffer for det cellulære materiale og det derved produserte hormon, men lavere enn nødvendig for å blokkere gjennomtrenging av immunogene midler.
2. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at polymermembranen har en molekylvektsporøsitet mindre enn 160 000.
3. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 2, karakterisert ved at polymermembranen har en molekylvektsporøsitet mindre enn 40 000.
4. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at cellekomponenten produserer et tyroidhormon.
5. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at polymermembranen har porøsitet for et hormon utvalgt fra gruppen bestående av et veksthormon og et binyrehormon.
6. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at polymembranen har en tykkelse mindre enn 5 000 Ångstrøm.
7. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 6, karakterisert ved at polymembranen har en tykkelse fra 2 000 til 5 000 Ångstrøm.
8. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 7, karakterisert ved at membranen har en tykkelse fra 2 500 til 3 500 Ångstrøm.
9. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at matriksen omfatter minst én av de følgende komponenter; en væske, en gel eller et kulturmedium.
10. Kunstig, biologisk anordning, karakterisert ved at den omfatter: kapselkomponenter som inneholder insulinproduserende celler dannet av et biokompatibelt materiale som inkludert en permeabel membran dannet av polyparaxylylen, hvor membranen har en tykkelse mindre enn 5 000 Ångstrøm og tillater gjennomtrenging av insulin.
11. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 10, karakterisert ved at kapselkomponentene omfatter mange kammere med åpninger dekket av den permeable membran.
12. Kunstig, biologisk anordning ifølge krav 10, karakterisert ved at den er en kunstig, biologisk pankreas.
13. Kunstig, biologisk pankreas for frigivelse av insulin hos en mottakerpasient,
karakterisert ved at den omfatter: en matriks inneholdende en insulinproduserende cellulær komponent; og kapselkomponenter som innkapsler matriksen, omfattende en polymermembran utvalgt fra gruppen bestående av polyparaxylylen, polymonoklorxylylen og polydiklorxylylen, hvori polymere membran har en porøsitet som blokkerer gjennomtrengning av immunogene midler og tillater gjennom
trenging av næringsstoffer for den cellulære komponent og insulinet som produseres av denne.
14. Kunstig, biologisk pankreas ifølge krav 13, karakterisert ved at polymembranen har en tykkelse mindre enn 5 000 Ångstrøm.
15. Kunstig, biologisk pankreas ifølge krav 14, karakterisert ved at polymembranen har en tykkelse fra 2 000 til 5 000 Ångstrøm.
16. Kunstig, biologisk pankreas ifølge krav 15, karakterisert ved at membranen har en tykkelse fra 2 500 til 3 500 Ångstrøm.
17. Kunstig, biologisk pankreas ifølge krav 13, karakterisert ved at matriksen omfatter minst én av de følgende komponenter; en væske, en gel eller et kulturmedium.
18. Kunstig, biologisk pankreas ifølge krav 13, karakterisert ved at cellulærkomponenten omfatter pankreasøyer.
19. Kunstig, biologisk pankreas ifølge krav 18, karakterisert ved at pankreasøyene er fra gris.
20. Kunstig, biologisk pankreas ifølge krav 13, karakterisert ved at polymermembranen har en molekylvektsporøsitet mellom 5 000 og 500 000.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84197392A | 1992-02-24 | 1992-02-24 | |
PCT/US1993/001583 WO1993016685A1 (en) | 1992-02-24 | 1993-02-23 | Bioartificial endocrine device |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO933844D0 NO933844D0 (no) | 1993-10-25 |
NO933844L NO933844L (no) | 1993-12-23 |
NO309124B1 true NO309124B1 (no) | 2000-12-18 |
Family
ID=25286221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO933844A NO309124B1 (no) | 1992-02-24 | 1993-10-25 | Kunstige biologiske anordninger for frigivelse av hormoner |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5614205A (no) |
EP (1) | EP0587840B1 (no) |
JP (1) | JP3291297B2 (no) |
CA (1) | CA2109065C (no) |
DE (1) | DE69327281T2 (no) |
FI (1) | FI111335B (no) |
NO (1) | NO309124B1 (no) |
WO (1) | WO1993016685A1 (no) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5834005A (en) * | 1992-02-24 | 1998-11-10 | Encelle, Inc. | Bioartificial devices and cellular matrices therefor |
US5824331A (en) * | 1992-02-24 | 1998-10-20 | Encelle, Inc. | Bioartificial devices and cellular matrices therefor |
US5908633A (en) * | 1992-02-24 | 1999-06-01 | Usala; Anton-Lewis | Bioartificial hormone releasing device |
US5830492A (en) * | 1992-02-24 | 1998-11-03 | Encelle, Inc. | Bioartificial devices and cellular matrices therefor |
US6231881B1 (en) | 1992-02-24 | 2001-05-15 | Anton-Lewis Usala | Medium and matrix for long-term proliferation of cells |
US5776324A (en) * | 1996-05-17 | 1998-07-07 | Encelle, Inc. | Electrochemical biosensors |
US5964261A (en) * | 1996-05-29 | 1999-10-12 | Baxter International Inc. | Implantation assembly |
US5922339A (en) * | 1998-01-27 | 1999-07-13 | Usala; Anton-Lewis | Compositions and methods for biocompatible implants |
NZ512358A (en) | 1998-12-15 | 2004-12-24 | Univ Mexico Nacional Autonoma | A device comprisng a porous central body a plunger and sealing elements for facilitating the implantation of biological material |
US6365385B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-04-02 | Duke University | Methods of culturing and encapsulating pancreatic islet cells |
US6303355B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-10-16 | Duke University | Method of culturing, cryopreserving and encapsulating pancreatic islet cells |
US20040115760A1 (en) * | 1999-06-18 | 2004-06-17 | Thomas Metzler | Method and device for carrying out biochemical reactions with a high throughput |
NZ523461A (en) | 2000-05-31 | 2004-11-26 | Encelle Inc | Method of treating chronic ulcers |
US20080086792A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Thomas Charles Kuracina | Method and apparatus for diverting sweat, liquid, moisture or the like from an eye |
NZ535369A (en) | 2002-02-21 | 2006-02-24 | Encelle Inc | Cross-linked bioactive hydrogel matrices |
SMAP200700004A (it) | 2004-07-29 | 2007-02-28 | Univ Miami | Dispositivo ibrido per terapie cellulari |
DE102004050457A1 (de) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Capsulution Nanoscience Ag | Segmentierte Vorrichtung für die verzögerte Freisetzung von Molekülen in tangentialer Richtung durch dünne Filme und Anwendungen derselben |
WO2008098054A2 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Pioneer Surgical Technology, Inc. | Intervertebral implant devices and methods for insertion thereof |
MX2010013135A (es) | 2010-11-30 | 2012-05-31 | Val De Bio S De R L De C V | Procedimiento y dispositivo mejorados para favorecer el trasplante de material biológico. |
US9132021B2 (en) | 2011-10-07 | 2015-09-15 | Pioneer Surgical Technology, Inc. | Intervertebral implant |
EP2776052B1 (en) | 2011-11-02 | 2017-06-14 | Halscion, Inc. | Methods and compositions for wound treatment |
US8940317B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-01-27 | Pioneer Surgical Technology | Continuous matrix with osteoconductive particles dispersed therein, method of forming thereof, and method of regenerating bone therewith |
AU2018327353A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-03-19 | Pioneer Surgical Technology, Inc. | Intervertebral implants, instruments, and methods |
USD907771S1 (en) | 2017-10-09 | 2021-01-12 | Pioneer Surgical Technology, Inc. | Intervertebral implant |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4352883A (en) * | 1979-03-28 | 1982-10-05 | Damon Corporation | Encapsulation of biological material |
EP0147939A2 (en) * | 1983-11-15 | 1985-07-10 | JOHNSON & JOHNSON | Implantable module for gylcemia regulation |
NO166836C (no) * | 1985-03-14 | 1991-09-11 | Univ California | Fremgangsmaate for behandling av et organtransplantat. |
US4861658A (en) * | 1988-05-02 | 1989-08-29 | Barriergen, Inc. | Hypoallergenic jewelry and method of making the same |
-
1993
- 1993-02-23 CA CA002109065A patent/CA2109065C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-23 DE DE69327281T patent/DE69327281T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-23 JP JP51501993A patent/JP3291297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-23 WO PCT/US1993/001583 patent/WO1993016685A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-23 EP EP93906163A patent/EP0587840B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 FI FI934702A patent/FI111335B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 NO NO933844A patent/NO309124B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-28 US US08/346,340 patent/US5614205A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3291297B2 (ja) | 2002-06-10 |
EP0587840A4 (en) | 1995-06-14 |
US5614205A (en) | 1997-03-25 |
AU3729693A (en) | 1993-09-13 |
WO1993016685A1 (en) | 1993-09-02 |
CA2109065A1 (en) | 1993-08-25 |
EP0587840A1 (en) | 1994-03-23 |
EP0587840B1 (en) | 1999-12-15 |
FI111335B (fi) | 2003-07-15 |
CA2109065C (en) | 2004-03-30 |
NO933844L (no) | 1993-12-23 |
JPH06509812A (ja) | 1994-11-02 |
DE69327281D1 (de) | 2000-01-20 |
FI934702A0 (fi) | 1993-10-25 |
DE69327281T2 (de) | 2000-08-10 |
AU663938B2 (en) | 1995-10-26 |
NO933844D0 (no) | 1993-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO309124B1 (no) | Kunstige biologiske anordninger for frigivelse av hormoner | |
KR100502285B1 (ko) | 생물학적 물질의 이식물을 발육시키는 방법 및 장치 | |
Altman et al. | Long-term plasma glucose normalization in experimental diabetic rats with macroencapsulated implants of benign human insulinomas | |
US5855616A (en) | Bioartificial pancreas | |
EP0862391B1 (en) | Retrievable bioartificial implants | |
WO1991000119A1 (en) | Implantable device | |
US5853385A (en) | Encapsulated PC12 cell transplants for treatment of Parkinson's disease | |
CA2147261A1 (en) | Implantable and refillable biohybrid artificial pancreas | |
CN101466360A (zh) | 用于细胞移植的多膜免疫隔离系统 | |
JPH062138B2 (ja) | 移植細胞のためのコンテナ装置 | |
EP0147939A2 (en) | Implantable module for gylcemia regulation | |
US11141508B2 (en) | Macro-encapsulated therapeutic cells, devices, and methods of using the same | |
US5908633A (en) | Bioartificial hormone releasing device | |
AU663938C (en) | Bioartificial endocrine device | |
AU2018250008B2 (en) | Macro-encapsulated therapeutic cells and methods of using the same | |
RU2405559C2 (ru) | Способ лечения сахарного диабета | |
Desai et al. | Design of a mode of delivery for macrobead transplantation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |