FI111335B - Biokeinotekoinen endokriininen väline - Google Patents

Description

111335

Biokeinotekoinen endokriininen väline

Keksintö kohdistuu hormonia tuottavaa kudoksen kapseloimiseenja erityisesti insuliinia tuottavien haiman solusaarekkeiden kapseloimiseen membraanin sisään niiden asettami-5 seksi ksenograftina sokeritautisiin potilaisiin.

Diabetes mellitus on sairaus Jota pelkästään Yhdysvalloissa sairastaa noin 20 miljoonaa potilasta. Tälle sairaudelle on ominaista, että siinä joko insuliini puuttuu lähes täysin (tyypin I diabetes) tai elimistö ei reagoi veressä kiertävän insuliinin normaaleihin pitoisuuksiin (tyypin Π diabetes). Molempiin sairauksiin voidaan nykyisin jossakin määrin 10 vaikuttaa antamalla päivittäin ihonalaisina ruiskeina ulkopuolista insuliinia. Koska insu-liiniroiskeiden antaminen on jaksotettu ennakolta määritettyihin annoksiin, hoito toimii avoimen kierron jäljitelmänä, josta insuliinia ei vapaudu aineenvaihdunnan vaatimusten mukaan eikä säädeltyä veren glukoosipitoisuutta kyetä pitämään sellaisissa normaaleissa yksilöissä esiintyvän vaihtelun rajoissa, joilla ei ole diabetesta. Tämän tyyppisellä 15 hoidolla ei siten tiettävästi kyetä saavuttamaan tuloksia, jollaisia veren glukoosipitoisuu-den aineenvaihdunnallisessa säätelyssä olisi välttämätöntä saavuttaa, jotta tähän sairauteen liittyvien verisuonikomplikaatioiden syntyminen saataisiin estettyä. Näihin komplikaatioihin kuuluvat sokeutuminen, munuaistoiminnan vajaus, sydäntaudit, halvaantuminen ja aistitoiminnoista vastaavan ääreishermoston vajaatoiminta. Diabetes on Yhdys-20 valloissa nykyisin kolmanneksi suurin sairausperäinen kuolemansyy ja sen vuosittaiset hoitokustannukset ovat 2-3 miljardia dollaria.

Insuliinin annostelupumppuja, jotka ovat joko ohjelmoituja tai käsikäyttöisiä ja joita käytetään insuliinin annosteluun diabetesta sairastavaan potilaaseen, on käytetty luovuttamaan elimistöön suhteellisen useita pienehköjä insuliiniannoksia pyrittäessä sään-25 nostelemaan veren glukoosipitoisuutta kapeahkoissa rajoissa. Nämä pumput toimivat tästä huolimatta kuitenkin avoimen kierron järjestelmänä, jolla voidaan ainoastaan pyrkiä varautumaan aineenvaihdunnan vaatimuksiin mutta jota ei saada reagoimaan niihin. Nykyisin käytössä olevien pumppujen terapeuttista tehokkuutta tavanomaisiin insuliini-injektioihin verrattuna ei ole selvästi osoitettu eikä näitä ole kliinisesti hyväksytty. On 30 tehty yrityksiä pumppujen toiminnan säätelemiseksi veren glukoosipitoisuutta mittaavi-en antureiden avulla suljetun kierron säätelyn aikaansaamiseksi mutta vielä ei ole saatu aikaan kehoon sijoitettavaa anturia, joka olisi pitkällä aikavälillä biologisesti yhteensopiva ja toimintakykyinen.

;DOCID:<R 111335B1 I > 111335 2 Lääketieteen tutkijat ovat useiden vuosien ajan pitäneet tärkeänä pyrkimystä saada käyttöön kudoksiin sijoitettavia suljetun kierron periaatteella toimivia välineitä, jotka sisältävät insuliinia tuottavaa kudosta, solusaarekkeita tai eristettyjä beta-soluja, jotka vapauttavat hormonia valikoivasti läpäisevän membraanin läpi metabolian vaatimusten mu-5 kaan. Nämä välineet, joille on annettu nimitys "biologiset keinohaimat" (bioartificial pancreases), on määritelty lääketieteellisesti rajaamalla ne toimintojensa ja tehokkuutensa puolesta tiettyihin rajoihin. Ensimmäisen kohdan mukaan kudoksen on reagoitava veren glukoosikonsentraation nousuun ja laskuun ja sen on vapautettava insuliinia vaadittavat määrät asiaankuuluvan viiveen rajoissa. Toisen kohdan mukaan välineen on edis-10 tettävä eikä ehkäistävä insuliinin tuottoa. Kolmannen kohdan mukaan välineen on annettava suojaa immunologisia hylkimisreaktioita vastaan. Neljännen kohdan mukaan saarekkeiden on kyettävä pysymään elossa toimintakykyisinä tai välineen korvaamisen uudella cm oltava helppoa. Viidennen kohdan mukaan membraanin on oltava asianmukaisella tavalla selektiivinen ja potilaan suhteen biologisesti yhteensopiva eivätkä sen toi-15 minnalliset ominaisuudet saa muuttua sen johdosta, että väline joutuu kosketukseen isännän kudoksen kanssa.

Solusaarekkeita sisältävien fysikaalisten välineiden valmistusta on yritetty ratkaista useilla erilaisilla kapseliratkaisuiila, joissa on käytetty levymäisiä tai putkimaisia mem-braaneja. Näillä ei ole tavallisesti saatu aikaan suotuisia tuloksia, koska ne eivät ole ol-20 leet biologisesti yhteensopivia, mistä on ollut seurauksena membraanin tukkeutuminen. Hylkimisreaktioiden välttämiseen tähtäävissä ratkaisuyrityksissä on erittäin pitkälle puhdistettuja beta-soluja siirretty potilaisiin, jotka ovat saaneet suuria annoksia tehokkaita immunosuppressiivisia aineita, kuten syklosporiinia. Tällä ratkaisutavalla ei ole tiettävästi päästy minkäänlaisiin suotuisiin lopputuloksiin solujen siirtämisessä potilaaseen.

25 Viime aikoina on solusaarekkeita makrokapseloitu hydrogeeliin, kuten natriumalginaat-tiin, ja näitä on ruiskutettu ontelokuitnihin, jotka on valmistettu yhdistetyllä kuiva-kehruu- ja huoskehruutekniikalla akryylikopolymeeriä käyttäen. Vaikka onkin osoitettu, että näillä kuiduilla kyetään säännöstelemään glukoosipitoisuuksia hiirissä, niin niiden biologisesta yhteensopivuudesta pitkällä aikavälillä ei ole saatu pitävää näyttöä.

30 Tästä keksinnöstä saadaan käyttöön potilaan kudoksiin asetettava väline, joka täyttää edellä olevat kriteerit ja samanaikaisesti poistaa edellä mainitut ongelmat, joka mahdollistaa insuliinin annostelun suljetussa piirissä elimistön taipeen mukaisesti ja joka poistaa hylkimisongelmat, kun menetellään niin, että haiman solusaarekkeet suojataan selektiivisesti isännän immuunipuolustusilmiöiltä hyväksyttyä biologisesti yhteensopivaa ma-35 teriaalia käyttäen. Tämä tarkoittaa yksityiskohtaisesti sitä, että ihmisistä tai paremman saatavuutensa vuoksi edullisemmin eläimistä saatavat solusaarekkeet suljetaan joko βΜρΠΛΛΙΠ. f, ,,,.οΜΗ | 111335 3 solujen muodossa tai pakkausvälineisiin suljettuna polyparaksylyleeniä käsittävään polymeerimateriaaliin, jossa on huokoisuudeltaan sellainen membraaniosa, että se päästää lävitseen ravinteet, glukoosisignaalit, elektrolyytit ja veden sekä välineestä poistuvan so-lusaarekkeiden vapauttaman insuliinin, joiden kaikkien moolimassat ovat alle noin 5 5 000. Membraani on huokoskooltaan kuitenkin pienempi kuin immimoglobuliinit, joi den moolimassat ovat 160 000-500 000. Varsinkin polyparaksylyleeni on hyväksytty siirteiden tekoon soveltuvana biologisesti yhteensopivana pintasubstraattina eikä sillä esiinny vuorovaikutuksia plasmatekijöiden, kuten fibriinin, tai solujen, kuten verihiutaleiden, kanssa. Tämän perusteella kapselin huokoset eivät tukkeudu ja siitä vapautuu in-10 suliinia isännän oman ghikoosikonsentraation funktiona. Väline voidaan suunnitella valmistettavaksi moniin erilaisiin muotoihin, jotka perustuvat tuoreisiin tai pakastettuihin solusaarekkeisiin, ja se mahdollistaa solujen ryhmittelyn eri konfiguraatioihin samalla kun välineen sisä-ja ulkopinnoista saadaan polyparaksylyleenimembraanin avulla selektiivisesti huokoisia ja biologisesti yhteensopivia.

15 Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

Piirrosten lyhyt kuvaus Tämän keksinnön edellä mainitut ja muut edut selviävät seuraavassa jaksossa kuvatuista edullisista sovellutusmuodoista yhdessä oheistettujen piirrosten kanssa, joissa: kuvio 1 on sivuttaispoikkileikkaus yhden tämän keksinnön sovellutusmuodon mukai-20 sestabiokeinotekoisesta endokriinisesta välineestä; kuvio 2 on sivuttaispoikkileikkaus toisen tämän keksinnön sovellutusmuodon mukaisesta biokeinotekoisesta endokriinisestä välineestä; kuvio 3 on kuviossa 2 olevaa viivaa 3-3 pitkin kuvattu poikkileikkaus; kuvio 4 on sivuttaispoikkileikkaus vielä yhden tämän keksinnön sovellutusmuodon 25 mukaisesta biokeinotekoisesta endokriinisestä välineestä; ja kuvio 5 on sivuttaispoikkileikkaus vielä yhden tämän keksinnön sovellutusmuodon mukaisesta biokeinotekoisesta endokriinisestä välineestä.

Edullisten sovellutusmuotojen kuvaus Käyttäen piirroksia ainoastaan edullisten sovellutusmuotojen kuvaamiseen esittää kuvio 30 1 hormonien tehokkaaseen vapauttamiseen soveltuvaa biokeinotekoista endokriinistä vä linettä 10. Väline 10 käsittää rengasmaisen sylinterin 12, jossa on kaksi selektiivisesti :DOC!D:<FI 111335B1 I > 111335 4 läpäisevää membraania 14, jotka on kiinnitetty biologisesti yhteensopivalla liimalla tämän ylä- ja alapuolisiin päätypintoihin. Sopivia liimoja membraanin Iriinnittämiseksi holkkeihin ja hoikkien kiinnittämiseksi toisiinsa ovat silikoniliimat, tyypin A Silastic, jota valmistaa Dow-Coming, syaaniakiylaatit, Prism 454, jota valmistaa Locktite Corpora-5 tion -yhtiö, epoksiliimat tai muut liimat, jotka ovat edullisesti biologisesti yhteensopivia ja joilla on riittävä adheesiokyky ontelon säilyttämiseksi ehjänä liimauksen avulla. Kammion 15 sisällä olevaa tilaa rajoittavat sylinterin 12 sisäseinämä ja membraanit 14. Kammio 15 sisältää nestemäisessä matriksissa tai geelimatriksissa olevaa hormonia tuottavaa kudosta, joka on edullisesti sian haiman solusaarekkeita tai muita hormonia tuotta-10 via soluja sisältävä välineen osa. Kokoonpantu väline steriloidaan lämpökäsittelyllä tai säteilyttämällä se ennen solujen lisäämistä. Sylinterin 12 sivuseinämässä on sen alaosassa oleva säteittäinen aukko solumatriksin lisäämiseksi kammioon 15 ja sen yläosassa on säteittäinen aukko 20, jonka tarkoituksena on päästää ilma pois kammiosta 15 sen täytön aikana. Aukot 18 ja 20 suljetaan steriileillä biologisesti yhteensopivilla suljin-15 kappaleilla 22.

Sylinteri 12 voi olla tehty mistä tahansa sopivasta materiaalista, kuten metallista tai muovista. Membraanit 14 ovat polyparaksyfyleenistä (polyparaksytyleeni N) tai sen analogeista, kuten polymonoklooriksylyleenistä (polyparaksytyleeni C) ja potydildoo-riksytyleenistä (polyparaksytyleeni D), valmistettuja potymeerikalvoja. Membraanit 14 20 ovat huokoisuudeltaan sellaisia, että ne estävät immunogeenisten aineiden kulkeutumisen lävitseen ja sallivat samalla välineen soluja sisältävälle osalle tarkoitettujen vaikuttavien ravinteiden ja näiden muodostaman hormonin kulkeutua lävitseen. Halutut huokoi-suusominaisuudet aikaansaadaan biologisen keinohaimavälineen kyseessä ollessa käyttämällä membraaneja, jotka käsittävät potyparaksylyleeniä N, jonka paksuus on noin 25 250-500 nm (2500-5000 Ängströmiä) ja edullisesti noin 250-350nm (2500- 3500 Ängströmiä).

Membraanit tehdään tavanomaisella vakuumisaostuksella ja niiden huokoisuus on sään-nösteltävissä tarkasti selektiivisen membraanin aikaansaamiseksi. Tässä sovellutusmuo-dossa on suurin huokoskoko parhaimmillaan sellainen, ettei membraani läpäise immu-30 noglobuliineja eikä vasta-aineita, joiden moolimassat ovat alueella noin 40 000-500 000.

Pienin huokoskoko on parhaimmillaan sellainen, että membraani läpäisee ravinto-ainemolekyylit, kuten glukoosin, elektrolyytit ja veden, sekä hormonin, insuliinin, jonka moolimassa on noin 5 600.

6 111335 seen, tislattuun veteen, että liuos peitti sen osittain. Membraanin yläpinnalla olevaan RPMI-kasvatusliuokseen lisättiin seitsemänkymmentäviisi (75) täysikasvuisen sian solu-saareketta. Mediumeista otettiin näytteitä tietyin aikavälein ja mediumit vaihdettiin näytteenoton jälkeen. Mediumeista otettiin kaksi näyte-erää neljäntenä ja kuudentena päivä-5 nä. Tutkimuksiin otetut kaksi rinnakkaisnäytettä tutkittiin I125-insuliini-RIA:lla (Vent-rex). Neljäntenä päivänä otetussa näytteessä oleva insuliinipitoisuus oli 70 + 149 uU/ml ja kuudentena päivänä otetussa näytteessä oleva insuliinipitoisuus oli 235 + 150 uU/ml, mikä osoitti, että saarekkeista erittynyt insuliini läpäisi membraanin. Välineeseen ei havaittu kiinnittyneen fibriiniä eikä lymfaattista kudosta.

10 Esimerkki 3

Kudoksiin siirrettävä väline valmistettiin käyttäen kahta PVC-holkkia, joiden ulkohal-kaisija oli 13 mm (1/2 tuumaa), sisähalkaisija 9,5 mm (3/8 tuumaa) ja paksuus 4,8 mm (3/16 tuumaa). Holkit päällystettiin polyparaksylyleeni N:llä noin 0,5 pm:n (mikronin) paksuuteen. Pyöreät polyparaksylyleenimembraanit, joiden paksuus oli 295 nm 15 (2950 Ängströmiä) liimattiin hoikkien yläpintoihin silikoniliimalla. Holkit steriloitiin sit ten säteilyttämällä. Yhteen membraaniholkkin lisättiin 20 desilitraa solumatriksia. Mailiksi sisälsi sian beta-soluja, joiden lukumäärä oli noin 5000. Solusaarekkeet valmistettuni menetelmällä, jossa käytettiin pilkkomista kollagenaasilla. Tämän jälkeen holkit yhdistettiin silikoniliimalla. Väline siirrettiin sellaisten diäbeettisten hiirien vatsaonte-20 loon, joissa ei esiintynyt lihomista.

Kolmen viikon aikana ennen siirteen sijoittamista oli hiiren paastoveren glukoosipitoi-suus 760 mg/dl glukoosioksidaasianalyysilla määritettynä. Siirteen paikoilleen asettamisen jälkeisenä päivänä oli paastoveren glukoosipitoisuus 380 mg/dl. Kun väline poistettiin sen paikoilleen asettamisen jälkeen, ei siihen havaittu kiinnittyneen fibroidista ku-25 dosta eikä lymfoblastisoluja.

Esimerkki 4

Valmistettiin kudoksiin asetettava siirre kuvion 1 mukaisen sovellutusmuodon mukaisesti. Kauluksen ulkohalkaisija oli 13 mm (1/2 tuumaa) ja sisähalkaisija 6,4 mm (1/4 tuumaa). Membraani, jonka paksuus oli noin 300 nm (3000 Ä) ja joka oli valmistet-30 tu polyparaksylyleeni N:stä, liimattiin kauluksen päätyihin silikoniliimalla. Välineen sisäosaan lisättiin sateittäisesti porattujen aukkojen kautta noin 5000 täysikasvuisen sian solusaareketta. Täyttöreikä suljettiin silikonitulpalla. Noin 12 kilon painoisen naaraspuolisen sekarotuisen koiran, jonka haima oli poistettu, vatsaonteloon asetettiin neljä tällaista välinettä. 24 tunniksi ilman endogeenista insuliinia jätetyn koiran plasma ei ennen ;DOCID:<F1 111335B1 I > 7 111335 siirteen asettamista osoittautunut sisältävän lainkaan insuliinia. Ensimmäisenä päivänä siirteen asettamisen jälkeen plasman insuliinipitoisuuksien määritettiin olevan 21,2 ja 22,2 uU/ml. Toisena päivänä siirteen asettamisen jälkeen plasman insuliinipitoisuuksien määritettiin olevan 21,5 ja 20,5 uU/ml.

5 Kuvioita 2 ja 3 tarkastelemalla tästä keksinnöstä saadaan käyttöön väline 30, jossa on useita sylinterimäisiä kammioita 32, jotka yhdessä muodostavat välineen läpäisevistä rei'istä 34 koostuvan asetelman tavallisesti suorakulmaisessa polyparaksylyleenillä päällystetyssä levyssä 36. Reikien 34 ylä- ja alaosat on peitetty edellä olevan kuvauksen mukaisilla polyparaksylyleenimembraaneilla 38. Nestemäisessä matriksissa oleva solu-10 kudos lisätään kammioihin 34 säteittäisesti porattujen täyttöaukkojen 40 kautta, jotka sit ten suljetaan tulpilla. Kammioiden 34 muodostama asetelma tarjoaa mahdollisuuden käyttää välineessä 30 ylimääräisiä kammioita siinä tapauksessa, että membraani särkyisi tai tukkeutuisi, solujen tuotantokyky alenisi ja niin edelleen.

Kuviota 4 tarkastelemalla väline käsittää levyn 70, jossa on useita solupisaroita 72 ase-15 teltuna sen pinnalle ja peitettynä edellä esitetyn kuvauksen mukaisella polyparaksyly-leenimembraanilla 74. Väline tehdään asettamalla kudosta sisältävää kasvatusmediumia nestemäisessä muodossa tai suojapäällysteeseen, kuten natriumalgmaattiin, makro-kapseloituna polyparaksylyleenillä päällystetylle levylle. Pisaroiden lisäyksen jälkeen pisarat ja levy päällystetään haluttuun paksuuteen polyparaksylyleenillä. Vaihtoehtoises-20 ti pisarat ja levy pakastetaan, päällystetään ja kaiken ollessa valmiina siirteen asettamiseksi kudoksiin väline sulatetaan solujen rekonstituoimiseksi. Solut voidaan pakastaa ja sulattaa menetelmällä, jonka on esittänyt R.V. Rajotte (Cryopreservation of Isolated Islets, 2nd International Conference on Use of Human Tissues and Organs Search In Transplant, lokakuu 1985, s. 46-51).

25 Väline voidaan tehdä yksittäisistä pisaroista, jotka kapseloidaan edellä mainittuun mem- braamin. Pakastettuna tai makrokapseleina olevat yksittäiset pisarat voidaan päällystää tavanomaisesti vapaaseen putoamiseen perustuvalla menetelmällä tai suspendoimalla ne liuoksen sisälle asetetusta langasta ja päällystämällä ne. Tämän jälkeen solut rekonstruoidaan ja sekoitetaan sopiviin kasvatusmediumeihin, minkä jälkeen ne voidaan asettaa 3 0 valittuun kohtaan ruiskuttamalla.

Väline 80 voi myös olla muodoltaan kuvion 5 mukainen. Yksityiskohtaisesti mainittuna tästä keksinnöstä saadaan käyttöön suorakulmainen levy 82, jossa on lukuisia levyn läpi johtavia aukkoja 102. Levyn yläpinta ja reikien yläpuoliset aukot on päällystetty polypa-raksylyleenipääUysteellä 104, joka muodostaa edellä mainitun membraanin. Levyn ala-35 pinta ja reikien alapäässä olevat aukot on peitetty polyparaksylyleenillä päällystetyllä ΒΜΟΓιΛΛιγ». ,n ....... . · .

8 111335 taustalevyllä 106, joka on liimattu tähän sopivalla biologisesti yhteensopivalla liimalla. Reiän sivuseinämien, membraanin ja kannen rajoittamiin sisäkammioihin lisätään nesteessä tai geelimatriksissa olevia insuliinia tuottavia soluja.

Väline valmistetaan edullisesti päällystämällä levy ensiksi polyparaksylyleenillä, joka 5 muodostaa välinettä yhtenäisesti peittävän ja sen muotoa tarkasti seuraavan päällysteen tämän kaikille pinnoille mukaan lukien aukkoja rajoittavat seinämät. Pohjaseinämä kiinnitetään paikoilleen ja reikiin lisätään tislattua vettä siten, että sen taso jää hieman yläpintaa alemmaksi. Levy sisältöineen pakastetaan ja päällystetään tämän jälkeen polyparaksylyleenillä haluttuun membraanipaksuuteen. Päällystyksen jälkeen väline lämmite-10 tään sen sulattamiseksi, taustalevy poistetaan ja vesi poistetaan haihduttamalla. Väline käännetään ympäri ja haluttu konsentraatio soluja lisätään reikiin membraanin pinnalle. Tämän jälkeen pohjapuitaan liimataan taustalevy edellä mainitulla tavalla.

Vaihtoehtoisesti voidaan soluja sisältävä medium pakastaa reiissä ja päällystää levy sen muotoa tarkasti seuraavan membraanin paksuuteen ja sulattaa solut nopeasti edellä ku-15 vatulla tavalla. Tällaisessa välineessä voi kussakin osastossa ollaylä-jaalamembraanit.

Edellä mainittua kapselointia voidaan käyttää tehokkaasti hormonin tuottamiseen tai kudoksen tuottamiseen soveltuvissa muissa sovellutuksissa siirteiden asettamiseksi sellaisten hormonin puutteessa olevien potilaiden elimistöön, joilla on sairauksia, kuten kilpirauhasen toiminnanvajaus, kasvuhormonin puute, synnynnäinen lisämunuaisten hyper-20 plasia ja muita näitä vastaavia sairauksia.

Alan ammattimiehelle on selvää, että edellä kuvattuja sovellutusmuotoja voidaan muunnella usealla eri tavalla. Sen mukaisesti tämän keksinnön suojapiiriä rajoittavat ainoastaan oheen liitetyt patenttivaatimukset.

3DOCID: <FI 111335B1 I > 9 111335

Patenttivaatimukset 1. Biokeinotekoinen väline hormonien vapauttamiseksi vastaanottavaan potilaaseen, tunnettu siitä, että väline käsittää matriksin, joka on tarkoitettu sisältämään hormonia tuottavan sellulaarisen osan, ja mainittua matriksia ympäröivän kapselivälineen, joka kä- 5 sittää polymeerisen membraanin, joka on valittu ryhmästä käsittäen polypara-ksylyleenin, polymonokloori-ksylyleenin ja polydiklooriksylyleenin, jolloin polymeerinen raembraani on molekyylipainohuokoisuudeltaan vähintään yhtä suuri kuin sellaisella membraanilla, joka tarvitaan sallimaan mainitulle sellulaariselle osalle ja sen tuottamalle hormonille tarkoitetun ravinteen pääsy sen läpi, mutta pienempi kuin sellaisella 10 membraanilla, joka tarvitaan estämään immunogeenisten aineiden pääsy sen läpi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että mainitun polymeerisen membraanin molekyylipainohuokoisuus on alle 160 000.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen väline, tunnettu siitä, että mainitun polymeerisen membraanin molekyylipainohuokoisuus on alle 40 000.

15 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että polymeerisen mem- braanin paksuus on alle 5 000 ängströmiä, 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen väline, tunnettu siitä, että polymeerisen membraanin paksuus on noin 2 000 - 5 000 ängströmiä.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen väline, tunnettu siitä, että polymeerisen mem-20 braanin paksuus on noin 2500-3500 ängströmiä.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että matriksi käsittää ainakin yhden seuraavista: neste, geeli tai viljelyväliaine.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että mainitulla polymeerisellä mebraanilla on molekyylipainohuokoisuus välillä noin 5 000ja 500 000.

25 9. Biokeinotekoinen väline, tunnettu siitä, että väline käsittää hormonia tuottavien solujen säilyttämiseen tarkoitetun kapselivälineen, joka muodostuu bioyhteensopivasta materiaalista käsittäen läpäisevän membraanin, joka on muodostettu polypara-ksylyleenistä, jonka membraanin paksuus on alle noin 5 000 ängströmiä ja joka sallii hormonin kulkemisen sen läpi.