NO300487B1 - Oralt preparat som virker mot plaque - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår orale preparater som virker mot plaque og mer spesielt slike preparater som inneholder triclosan, som antiplaquekomponent, sammen med en fenolisk forbin-delse som overraskende øker triclosanets antiplaqueaktivitet og også virker som smaksmiddel for preparatet.

Forskjellige orale preparater, såsom tannpastaer og munnskyllevann, som er blitt produsert og solgt, har i deres sammensetninger innbefattet komponenter som er beregnet å skulle befordre den dentale helse, i tillegg til komponenter som var beregnet primært å rense tennene og hindre dårlig ånde. For eksempel er triclosan blitt innbefattet i både tannpasta- og munnskyllevannoppskrifter på grunn av dets antiplaquevirkning, og smaksmidler itannpastaer og munnskyllevann har innbefattet fenoliske forbindelser. I tillegg er forskjellige andre materialer blitt innbefattet i slike orale preparater på grunn av deres ønskede egenskaper, og blant disse kan nevnes poleringsmidler, fortykningsmidler, overflateaktive midler, fuktighetsbevarende midler, løsningsmidler, søt-ningsmidler, tannherdemidler, antitannstenmidler og antibakterielle midler.

Selv om teknikkens stand har vært klar over nytten av triclosan som antiplaquemiddel og av fenoliske materialer som smaksmidler i orale preparater, kjenner den foreliggende patentsøker ikke til noen redegjørelse eller forslag innen teknikkens stand om at både triclosan og fenoliske smaksmidler kan være tilstede i det samme orale preparat, og patentsøkerne kjenner ikke til noen redegjørelse eller redegjørelser som beskriver eller foreslår at triclosans antiplaqueaktivitet sterkt vil bli forbedret av nærvær av fenolisk smaksmiddel. De orale preparater ifølge denne oppfinnelse er således nye og ikke nærliggende ut fra teknikkens stand.

Patentsøkerne er klar over og gjør oppmerksom på den følgende teknikkens stand som er av interesse: Triclosan er beskrevet i US patenter nr. 4002880, nr. 4749562 og nr. 4894220, tysk offentliggjørelsesskrift nr. 3532860 og europeiske patentsøknader nr. 0161898,

nr. 0161899 og nr. 0220890. I disse publikasjoner er det beskrevet som et antibakterielt middel i munnskyllevann og tann-

pussemidler, av og til sammen med sink- og kobberforbindelser. Triclosan er også beskrevet som en komponent i orale preparater i US patent nr. 5167957, europeisk patent nr. 467548 og europeisk patent nr. 469722. Fenoliske smaksmidler er blitt anvendt for å sette smak på orale preparater, og enkelte av disse er blitt innbefattet i slike preparater på grunn av deres antibakterielle egenskaper.

Selv om triclosan alene i orale preparater, selv i forholdsvis små andeler, merkbart kan minske dannelse av plaque når slike preparater påføres på tennene, og selv om fenoliske smaksmidler, i tillegg til å sette smak på slike preparater, også kan virke til å minske dannelse av plaque på tennene, er reduksjonen i dannelse av plaque når begge anvendes i det samme orale preparat, overraskende bedre enn hva som var å forvente, og denne reduksjon er ofte over 30% mer enn hva som med rimelighet var å forvente ut fra de additive ak-tiviteter til triclosanet og smaksmidlet. På grunn av at dannelse av plaque ofte er forbundet med gingivitt, er de orale preparater ifølge oppfinnelsen også av nytte for å hindre ut-viklingen av en slik tilstand.

Oppfinnelsen angår således et oralt preparat som virker mot plaque og som er særpreget ved at det omfatter en oralt akseptabel bærer eller base for et slikt preparat, en effektiv antiplaquemengde av triclosan og et fenolisk smaksmiddel for det orale preparat i en andel som i betydelig grad øker antiplaquevirkningen av triclosanet på tennene til en person som bruker det orale preparat, idet det fenoliske smaksmiddel innbefatter hver av eukalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol, hver i en mengde av minst 5 vekt% av det fenoliske smaksmiddel, idet forholdet mellom triclosan og et slikt fenolisk smaksmiddel ligger innen området fra 5:1 til 1:100, og idet prosentene av triclosan og et slikt fenolisk smaksmiddel i preparatet ligger innen områdene henholdsvis fra 0,1 til 1% og fra 0,02 til 2%

Triclosan som er blitt beskrevet i de tidligere nevnte patenter og patentsøknader, er kjent som en effektiv for-bindelse for å hemme vekst av mikroorganismer, spesielt bakterier. Da bakterier er komponenter i plaque, reduserer triclosan dannelse av plaque når det effektivt påføres på tennene. Triclosan har formelen 2', 4,4'-triklor-2-hydroxydi-fenylether. Imidlertid kan andre ikke-kationiske difenylethere anvendes som delvis erstatning for dette, såsom 2,2'-dihyd-roxy-5,5'-dibromdifenylether og andre halogenerte og hydroxysubstituerte difenylethere av lignende typer. Slike forbindelser er foretrukne antibakterielle midler i orale preparater fordi disse, i motsetning til kationiske antibakterielle forbindelser, ikke danner flekker på tennene og ikke er uaksep-table smaksmidler.

"Fenoliske smaksmidler" i den forstand denne beteg-nelse her er anvendt, tilkjennegir slike forbindelser som innbefatter fenoliske grupper, eller derivater derav, som er oralt akseptable og som har en akseptabel smak.

Det fenoliske smaksmiddel i preparatene ifølge oppfinnelsen er en blanding av eukalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol, idet minst 5% av hvert av disse fire smaksmidler foreligger i den samlede smaksmiddelblanding, fortrinnsvis minst 10%, og mer foretrukket minst 15%. En sterkt foretrukket blanding innbefatter ca. 35% eukalyptol, ca. 27% thymol, ca. 21% methylsalicylat og ca. 17% menthol.

De orale antiplaquepreparater ifølge den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis munnvann eller munnskyllevann eller tannpussemidler, såsom tannpastaer og geler, men forskjellige andre slike preparater kan også få de beskrevne for-bedrede antiplaqueegenskaper ved i disse å innbefatte triclosan og et fenolisk smaksmiddel. Slike preparater innbefatter tannpulver, tannherdepreparater (som regel av den type som anvendes profesjonelt), antitannstenpreparater, gummier, tabletter og pastiller. For preparater ifølge oppfinnelsen i flytende tilstand, såsom munnskyllevann, munnvann, tannherdepreparater og antiplaque- og antitannstenpreparater, vil det flytende medium i hvilket de aktive komponenter er tilstede, normalt være vandig og vil ofte være vandig-alkoholisk, idet ethanol er den foretrukne alkohol. Slike preparater inneholder også ofte et fuktighetsbevarende middel, såsom en polyol, f.eks. glycerol, sorbitol, mannitol, polyethylenglycol, propylenglycol eller en blanding av to eller flere av disse, og et overflateaktivt middel, såsom et dentalt tensid eller en blanding av slike tensider. Andre hjelpestoffer og aktive komponenter kan også være tilstede, og disse vil bli beskrevet senere.

For pastapreparater, gelpreparater, og faste og par-tikkel f ormige faste preparater ifølge oppfinnelsen, såsom tannpastaer, geltannpussepreparater, tannpulver, tyggegummi, tabletter og pastiller, vil basen eller mediumet for de aktive komponenter som regel være et hvilket som helst som anvendes i slike preparater som ikke inneholder kombinasjon av triclosan og fenolisk smaksmiddel. For tannpasaen og geltannpussemid-delpreparatene vil slike baser som regel omfatte vann, fuk-tighet sbevarende middel, poleringsmiddel, såsom findelt silika, kalsiumcarbonat, trikalsiumfosfat, dikalsiumfosfat og/eller uoppløselig natriuimnetafosfat (av disse er findelt silika som poleringsmiddel foretrukket) og et overflateaktivt middel, såsom natriumlaurylsulfat, natrium N-kokos, N-methyl-taurat, natrium-N-lauroylsarcosin eller et annet forenlig dentalt tensid. Et fortykningsmiddel som fortrinnsvis vil være en naturlig eller syntetisk gummi, såsom karragenan eller hyd-roxymethylcellulose, eller et siliciumdioxydholdig fortykningsmiddel, såsom røksilika, eller en blanding av slike fortykningsmidler, vil også ofte bli anvendt for å hjelpe til med å øke pastaens eller gelens viskositet eller fyldighet, og det kan virker som et gelatineringsmiddel. Andre kjente fortykningsmidler og gelatineringsmidler kan anvendes istedenfor dem som er spesifikt nevnt ovenfor, og andre kjente poleringsmidler, fuktighetsbevarende midler og overflateaktive midler kan også anvendes. Baser for tannpulver vil normalt nesten fullstendig utgjøres av poleringsmiddel fortrinnsvis med en del overflateaktivt middel tilstede. Basen for gummien kan være en elastomer av en type som normalt anvendes i tyggegum-mier, f.eks. tyggegummi, gum eller gummi, og tablettene og pastillene kan ha en hård sukker- eller sukkertøybase, men vil fortrinnsvis bestå av sorbitol eller et gummiaktig materiale, såsom gelatin.

De forskjellige orale preparater ifølge oppfinnelsen kan inneholde hjelpestoffer og ytterligere aktive komponenter for å gjøre preparatene mer akseptable for brukeren og for å gjøre dem mer effektive ved bruk. På grunn av at preparatene er beregnet for orale anvendelser, vil de ofte være søtet med saccharin eller aspartam og vil være smakstilsatt. Selv om smaksmidlene er fenoliske smaksmidler, tas det ifølge oppfinnelsen også sikte på å anvende ikke-fenoliske smaksmidler i tillegg til de fenoliske smaksmidler (ikke som erstatninger for disse). Fargemidler kan anvendes på samme måte som fargede pletter eller andre visuelle hjelpestoffer, og i tilfeller hvor uønskede reaksjoner vil kunne finne sted mellom komponenter under lagring før bruk, kan enkelte av slike reak-tanter være separert fra andre ved at de er innarbeidet i slike spetter eller ved at de er pakket i utdelingsbeholdere med separate seksjoner for å hindre slike reaksjoner.

Blant de aktive materialer som kan innbefattes i preparatene, kan nevnes av azacycloalkandifosfonforbindelser, såsom azacycloheptadifosfonsyre og salter derav, som har en antitannstenvirkning. Slike er beskrevet i US patent nr. 5096699. Syntetiske anioniske polymere -polycarboxylater, såsom kopolymerer av maleinsyre eller maleinsyreanhydrid med vinylmethylether, og deres salter, f.eks. natriumsalter, som selges under varemerket Gantrez<®>, forbedrer antitannstenvirk-ningen til de nevnte difosfonforbindelser og har også stabiliserende og andre ønskede virkninger på andre aktive materialer, såsom polyfosfater, f.eks. natriumpyrofosfat, som kan anvendes som antitannstenmidler. Fluorider og andre kilder for fluoridioner, såsom natriumfluorid og natriummonofluorfosfat, er også aktive komponenter som kan anvendes på grunn av deres tannherdningsvirkninger. Forskjellige hjelpestoffer og aktive komponenter som er nevnt ovenfor, er ytterligere beskrevet i patentene, publikasjonene og patentsøknadene som det her er blitt vist til. Mere detaljerte beskrivelser av enkelte slike komponenter er fremsatt senere i denne beskrivelse.

En kilde for fluoridioner kan være vannoppløselig eller forholdsvis vannuoppløselig så lenge den frigir en tilstrekkelig mengde av slike ioner under bruk. Blant de an-vendbare kilder for fluoridioner er oppløselige alkalimetall-fluorider, såsom natrium- og kaliumfluorider, kobberfluorider, såsom énverdig kobberfluorid, tinnfluorider, såsom toverdig tinnfluorid, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirkonat, am-moniumfluorzirkonat, natriummonofluorfosfat, aluminiumfluor-fosf ater (mono-, di- og tri-) og fluorert natriumkalsium-pyrofosfat. Blant disse er alkalimetall- og tinnfluorider, såsom natrium- og toverdig tinnfluorid, natriummonofluorfosfat (MFP®) og blandinger derav, foretrukne.

Polyfosfat-antitannstenmidler ("anti-tartar agents") kan innbefatte en hvilken som helst av egnede polyfosfater, såsom alkalimetalltripolyfosfater og -pyrofosfater, men natriumpyrofosfat er foretrukket.

De syntetiske anioniske polymere polycarboxylater (SAPP) som stabiliserer polyfosfåtene og også forbedrer de foreliggende orale antiplaaquepreparater, kan ha molekylvekter innen området 5000-2000000, fortrinnsvis 50000- 1500000, og mer foretrukket 500000-1000000, f.eks. ca. 1000000, og er til-gjengelige fra GAF Corporation under betegnelsene Gantrez<® >AN-169, AN-139, AN-119 og S-97, farmasøytisk kvalitet. Slike ASPP er alle lineære kopolymerer, men tverrbundne polymerer, som de som selges under varemerket Carbopolin<®> fra B.F. Goodrich, f.eks., Carbopol 934, 940 og 941, kan anvendes som erstatning, men fortrinnsvis bare som delvis erstatning. Til-svarende analoger av de nevnte SAPP kan også være helt eller delvis substituert, innbefattende kjente polysulfonater, poly-sulfater og polyfosfonater. Andre olefiniske monomerer som er kopolymeriserbare med de beskrevne syrer eller anhydrider, innbefatter vinylacetater, vinylklorid, dimethylmaleat og lignende umettede monomerer, og de fremstilte kopolymerer vil inneholde en tilstrekkelig andel av syregrupper eller nøy-traliserte eller nøytraliserbare syregrupper til å gjøre disse vannoppløselige eller svellbare. Enkelte slike polycarboxylat-kopolymerer er de som er beskrevet i US patenter nr. 4138477 og nr. 4183914 og innbefatter kopolymerer av maleinsyreanhydrid med styren, isobutylen eller vinylethyl-ether, polyacryl-, polyitacon- og polymaleinsyrer, og sul-foacryloligomerer med forholdsmessig lave molekylvekter, såsom Uniroyal® ND-2.

Vannet anvendt i de foreliggende preparater kan være vann fra kranen, og vannets hardhet kan være så høy som 300 eller endog 500 ppm, beregnet som kalsiumcarbonat, i enkelte tilfeller, men det vil være foretrukket å begrense hardheten til ikke over 100 eller 150 ppm, og det vil være mer foretrukket å anvende vann med null hardhet eller avionisert vann, hvilket helst bestråles før det blandes med de andre komponenter for de orale preparater. Blant ytterligere hjelpestoffer som kan være innbefattet i preparatene ifølge oppfinnelsen, er buffere og nøytraliserende midler for å regulere pH, blekemidler og tannhvitemidler, konserveringsmidler, far-gestoffer og pigmenter. Dessuten kan forskjellige andre ikke-innvirkende eller i det vesentlige ikke-innvirkende hjelpestoffer av typer som generelt er nyttige i orale preparater, som de orale preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse, være innbefattet.

De forholdsmessige mengder av de krevede komponenter i preparatene ifølge oppfinnelsen ligger innen visse områder for å oppnå de ønskede antiplaquevirkninger. Andelen av triclosan i forhold til fenolisk smaksmiddel ligger innen området fra 5:1 til 1:100, fortrinnsvis fra 2:1 til 1:20, og mer foretrukket fra 3:2 til 1:10. Prosenter av triclosan og fenolisk smaksmiddel i preparatene vil ligge innen områdene henholdsvis 0,01-1% og 0,02-2%, fortrinnsvis henholdsvis 0,01-0,5% og 0,05-1,5%, og mer foretrukket henholdsvis 0,03-0,4% og 0,05-1%.

I orale antiplaquepreparater som foreligger i form av en tannpasta, geltannpussemiddel eller tannpulver (hvori innholdet av aktive komponenter normalt er større enn i munnskyllevann), og også i gummiene, tablettene, pastillene og for profesjonelt utførte behandling kan prosentene av de nød-vendige komponenter være 0,1-1% triclosan og 0,5-2% fenoliske smaksmidler, fortrinnsvis henholdsvis 0,1-0,5% og 0,5-1,5%, og mer foretrukket henholdsvis 0,2-0,4% og 0,7-1,2%. I slike preparater er innholdet av hver av eukalyptol, thymol methylsalicylat og mentol minst 0,05%, fortrinnsvis minst 0,1%, og mer foretrukket minst 0,15% (idet innholdet på 0,15% krever minst 0,6% av samlet fenolisk smaksmiddel). Tannpastaer og gel-tannpussemidler vil også normalt inneholde 10-40% tannpoleringsmiddel, fortrinnsvis 15-25% findelt silika, 15-45% fuktighetsbevarende middel, fortrinnsvis 20-40%, 0,5-8% fortykningsmiddel, fortrinnsvis 2-6% gummi- og/eller silikafortykningsmiddel eller -midler, 0,2-5% overflateaktivt middel, fortrinnsvis 0,5-3% dentalt tensid (som normalt er et anionisk eller amfotert tensid eller en blanding derav, 20-70% vann, fortrinnsvis 35-55%, og dersom SAPP skal være tilstede, 0,5-5% av dette med en molekylvekt av 5000-2000000, fortrinnsvis 1-3% av et natriumsalt av en lineær kopolymer av maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med vinylmethylether, hvilken har en molekylvekt innen området 50000-1500000.

I de orale antiplaquepreparater som er munskyllevann eller munnvaskevann eller som foreligger i flytende form og er beregnet for påføring på tennene av brukeren, istedenfor av en profesjonell person, vil mindre forholdsmessige mengder av

aktive komponenter ofte være tilstede, og prosentene av triclosan og fenolisk smaksmiddel eller smaksmidler vil ofte ligge innen området fra 0,01 til 0,2% for triclosan og 0,02-1% for fenolisk smaksmiddel, fortrinnsvis henholdsvis 0,01-0,1% og 0,02-0,5%. Slike prosenter vil mer foretrukket være henholdsvis 0,03-0,06% og 0,05-0,25%, og det fenoliske smaksmiddel vil innbefatte minst 10% av hver av eucalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol. I de mer foretrukne munnskyllevann eller munnvaskevann vil også 5-20% ethanol, 10-50% fuktighetsbevarende middel og opp til 85% vann være tilstede, idet vannet utgjør resten av preparatet, etter at hensyn er blitt tatt til nærværet av andre aktive komponenter og valgfrie hjelpestoffer som også kan være tilstede. I enda mer foretrukne munnvaskevann ifølge oppfinnelsen vil prosenten av triclosan ligge innen området 0,03-0,06%, prosenten av fenolisk smaksmiddel vil ligge innen området 0,05-0,25%, og det fenoliske smaksmiddel vil innbefatte minst 15% av dette av hver av eukalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol, det fuktighetsbevarende middel vil innbefatte 1-20% av hver av glycerol og propylenglycol, og 1-25% sorbitol, 5-20% ethanol og 0,05-1% overflateaktivt dentalmiddel vil være tilstede på samme måte som 0,05-1% av en lineær kopolymer av maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med vinylmethylether, idet polymeren har en molekylvekt innen området 50000-1500000, og oreparatets vanninn-hold, bortsett fra eventuelle tilstedeværende ytterligere hjelpestoffer og aktive komponenter, vil ligge innen området 27,69-84-82% vann. Den samlede mengde av ytterligere hjelpestoffer i preparatet vil normalt minimeres og vil som regel holdes på et maksimum av 10% og fortrtinnsvis innen området 0,1-5%, og erstattende vann.

Antiplaquepreparatene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av tenner for å hemme utvikling av plaque på disse, og anvendelsen omfatter påføring på tennene av en plaquehemmende mengde av preparatet ifølge oppfinnelsen. Selv om en viss antiplaquevirkning kan oppdages etter én enkelt behandling av tennene med et preparat ifølge oppfinnelsen, bør et slikt preparat eller slike preparater påføres gjentatte ganger for å oppnå en effektiv antiplaquevirkning, og preparatet eller preparatene blir fortrinnsvis anvendt minst én gang daglig i minst fire (og fortrinnsvis syv) på hverandre følgende dager, og mer foretrukket minst to ganger daglig i minst syv eller ti på hverandre følgende dager. Slike påfør-ingsmengder gjelder for tannpastaer, geltannpussemidler og tannpulver. Det har vist seg at anvendelse av munnskyllevannene eller munnvannene ifølge oppfinnelsen én gang daglig mål-bart vil nedsette utvikling av plaque selv når anvendelsen bare finner sted i fire på hverandre følgende dager. På samme måte som for tannpussemidlene foretrekkes det imidlertid å anvende munnvannet minst to ganger daglig (og fortrinnsvis mer) i minst syv på hverandre følgende dager. For de ovenstående beskrivelser av anvendelsesmetodene for preparatene ifølge oppfinnelsen vil det forstås at variasjoner i metoden, hvorved én dag eller to utelates, fremdeles vil gi gunstige resultater, forutsatt at antallet av påføringsdager er som spesifisert.

De beskrevne tannpastaer og geltannpussemidler kan emballeres i vanlige "sammenklembare tuber" av metall eller plast, i stempelbetjente utdelingsanordninger, i trykksatte "aerosol"-utdelingsanordninger eller i andre egnede beholdere som fortrinnsvis er av den utdelende type. Dersom beholderen for tannpussemiddel (eller munnskyllevannet) er av plast, vil det være foretrukket å innbefatte limonen eller et annet slikt stabiliserende terpen i smaksmidlet eller som et hjelpestoff for å stabilisere triclosanet mot eventuell mulig spaltning på grunn av kontakt med en slik plast ved lagring under forhøyede temperaturbetingelser, og den anvendte prosent limonen vil normalt ligge innen området 0,01-2%, fortrinnsvis 0,1-0,5%. På lignende måte som det fenoliske smaksmiddel kan terpenet eller terpenene være tilstede som en del av den samlede smaksmiddelblanding. Anvendelsen av stabiliseringsmidlet vil ikke være nødvendig når den anvendte plast er uaktiv overfor triclosan, men det kan ofte være tilrådelig å innbefatte terpenstabilisa-toren i oppskriftene for det orale preparat og tannpussemidlet som en sikkerhetsforholdsregel.

Fremstillingen av tannpleiemidlene ifølge oppfinnelsen er forholdsvis enkel fordi det generelt er liten eller ingen kritikalitet ved tilsetningsrekkefølgende for de forskjellige komponenter som er tilstede i slike preparater. Til å begynne med dannes en forblanding av mesteparten eller hele mengden av vannet, i hvilket det overflateaktive middel er blitt oppløst, og deretter blir triclosan sammenblandet med dette, etterfulgt av andre vannoppløselige komponenter og av eventuelle vannuoppløselige komponenter. Om ønsket kan de lipofile komponenter sammenblandes på forhånd, og en slik forhåndsblanding kan blandes med forhåndsblandingen av de hydro-file komponenter, hvoretter de vannuoppløselige partikkel-formige materialer kan innblandes, som i tilfellene for tannpastaer og geler. Slike metoder er typiske for dem som anvendes ved fremstilling åv tannpussemidler, med den eneste unn-tagelse som ligger i den foretrukne tilsetning av triclosan til vannoppløsningen av overflateaktivt middel som et inn-ledende produksj onstrinn.

Fremstillingen av munnskyllevannene eller munnvannene er enda enklere fordi i et slikt tilfelle blir ethanolen og vannet blandet sammen, og de andre komponenter (som nesten alltid er oppløselige i det vandige alkoholiske medium) blir deretter sammenblandet med dette, idet det overflateaktive middel og triclosanet fortrinnsvis først sammenblandes med et slikt medium. Tannpulveret kan fremstilles ganske enkelt ved å blande de forskjellige pulverformige komponenter for dette, og tannherdepreparatene som skal anvendes av en profesjonell person, og antiplaquepreparater kan fremstilles ved i det vesentlige å følge den metode som er beskrevet for fremstilling av munnskyllevannene. Fremstilling av gummier og pastiller kan utføres ved hjelp av metoder som normalt anvendes for fremstilling av slike produkter, idet de aktive komponenter som regel fortrinnsvis tilsettes nær slutten av fremstillings-prosessen dersom varme anvendes, for å minimere utsettelsen av slike materialer for forhøyede temperaturer. Samtlige av me-todene for fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen kan som regel utføres ved romtemperatur, bortsett fra dem som van-ligvis anvendes for fremstilling av gummiene og pastillene, og i slike tilfeller kan oppvarming fortrinnsvis minimeres i praktiserbar grad. Anvendelsen av preparatene ifølge oppfinnelsen er enkel, og metoder for å hemme dannelse av plaque på tennene innbefatter normalt bare anvendelse av slike preparater på normal måte. Tennene blir således børstet med tannpastaen eller tannpussemiddelgelen, munnen blir skylt med munnskyllevannet eller munnvannet, tannherde- og andre flytende dentale preparater påføres på tennene med pensel eller ved å skylle munnen med disse, gummien tygges, og tablettene og pastillene får langsomt oppløses i spyttet i munnen. I alle slike tilfeller vil anvendelse av preparatene ifølge oppfinnelsen (eller av deres separate aktive komponenter) forårsake minskning i plaqueutvikling på tennene, slik at tennene vil bli renere, hvitere, mer skinnende og få bedre utseende. Når hvite- eller blekemidler er tilstede i de orale preparater, såsom peroxyder eller andre perforbindelser, vil tennene bli enda hvitere på grunn av bleking av matflekker og hvilke som helst andre blekbare flekker som befinner seg på tennene.

Forbedringer av tannoverflåtene, som nevnt ovenfor, er visuelt merkbare, og spesielt med instrumenter og diagnos-tisk, etter mange eller flere behandlinger med preparatene ifølge oppfinnelsen, og for å oppnå de beste effekter bør preparatene anvendes hver dag, minst én gang og fortrinnsvis to ganger daglig, i en periode på minst fire dager, fortrinnsvis syv eller ti dager, og mer foretrukket i minst en måned. Ideelt bør slike behandlinger fortsette, endog i flere år, på nøyaktig samme måte som tradisjonell tannbørsting, og anvendelse av munnskyllevann er rutinefunksjoner som utføres daglig eller to ganger daglig av personer som viser bevisst omsorg for deres tenner. Ved en slik kontinuerlig regelmessig bruk vil de ønskede antiplaque- og tannherdevirkninger av de fluor-idholdige produkter ifølge oppfinnelsen bli oppnådd (og slike resultater vil bli ytterligere forbedret når de foreliggende preparater påføres spesielt av profesjonelle personer).

Den foreliggende oppfinnelse er illustrert i de føl-gende eksempler. Dersom intet annet er nevnt, er alle deler og prosenter i den foreliggende beskrivelse, i disse eksempler og i de vedføyede krav basert på vekt, og alle temperaturer er i

Eksempel 1

( Munnskyllevann)

Komponent Prosent ( basert på vekt)

ter de overflateaktive midler, triclosan, smaksmiddel, fuktighetsbevarende middel og kopolymerer, i henhold til oppskriften, blandes med et slikt vandig alkoholisk medium. De ferdige munnskyllevann kan filtreres, men normalt er dette unødvendig. De fremstilte munnskyllevann ble bedømt for å fastslå deres evne til å stanse vekst av plaque i løpet av en periode på fire dagers bruk foretatt av ti forsøkspersoner. Forsøks-personene var i aldersgruppen 26-40 år og hadde gjennomsnitt-lig 27 tenner og ingen kliniske eller radiografiske tegn på tannråteskader eller nedbrytning av det periodontale vev. For å danne betingelser som var gunstige for utvikling av plaque, børstet deltagerne i forsøket ikke tennene eller praktiserte ikke noen annen form for mekanisk oral hygiene under forsøket. Ved begynnelsen av forsøket ble alle ti personer gitt profesjonell tannrensing for å fjerne eventuelle eksisterende pla-queavsetninger. Under de forskjellige forsøk børstet de ikke tennene, men skylte munnen med ett av de fire munnskyllevann under forskjellige forsøksperioder, slik at hver munnskylle-vannoppskrift ble prøvet av de ti personer. Skyllinger ble foretatt to ganger daglig, om morgenen og sent om ettermid-dagen, og ble utført under overvåkning og på standardisert måte. Ti milliliter munnvann ble anvendt for en skylling som varte i 30 sekunder ved hvert skylletilfelle. Etter fire dagers bruk ble undersøkelse foretatt av personens tenner idet plaque ble gjort synlig ved påføring på dette av et avslørende fargestoff produsert av Diplaque Co., Astra, Sverige. Silness-og Loe-metoden ble anvendt, og statistiske analyser ble foretatt ved analyser av forandringer, etterfulgt av Student - Neuman Keul's test. Resultatene av disse tester er gjengitt i den nedenstående Tabell 1.

Ut fra de data som er presentert i Tabell 1, er det klart at når tricosan og fenolisk smaksmiddel anvendes i et oralt preparat, som et munnskyllevann, blir plaqueutvikling betydelig redusert sammenlignet med en slik reduksjon ved anvendelse av munnskyllevann som inneholder enten bare triclosan eller bare fenolisk smaksmiddel. Dessuten reduserer tilsetnin-gen av det fenoliske smaksmiddel til oppskriften B (for å lage oppskriften A) plaqueindeksen for B-oppskriften med ca. 62%

(fra 0,78 til 0,30), hvilket er mer enn de 40% som er vist for reduksjonen ved anvendelse av smaksmidlet alene, hvilket frem-går ved en sammenligning mellom plaqueindeksene for oppskriftene C og D. En slik reduksjon av plaque er også betydeligere enn hva en reduksjon av en lignende prosent ville ha vært fra et kontroilmiddel hvori plaqueutviklingen normalt er sterkere, fordi det normalt betraktes som vanskeligere å redusere et allerede redusert plaquenivå enn å redusere et høyere nivå.

Lignende plaquereduksjonsresultater kan oppnås når prosenten av triclosan og smaksmiddel varieres innenfor de områder som her tidligere er blitt gitt, f.eks. henholdsvis ca. 0,06 og 0,15%.

Dette tannpastapreparat fremstilles på den normale måte som tidligere er blitt beskrevet i den foreliggende beskrivelse, idet triclosanet blandes med en forhåndsblanding av natriumlaurylsulfatet og vann, hvoretter det fuktighetsbevarende middel, fortykningsmidler, poleringsmiddel, nøytrali-seringsmiddel, søtningsmiddel og smaksmiddel tilblandes. Pro-duktet som fås ligner på en konvensjonell tannpasta hva gjelder utseende og fysikalske kjennetegn, men når det anvendes regelmessig ved børsting av tennene, for eksempel én gang daglig i syv eller ti dager eller to ganger daglig i lignende tidsperioder eller lengre, reduserer det plaqueutvikling på tennene betydelig. Dersom ett eller begge av triclosan og fenolisk smaksmiddel sløyfes fra oppskriften, blir tannpas-taens antiplaquevirkning betydelig minsket.

Eksempel 3

( Tannpulver)

Et tannpulver med den ovenstående sammensetning fremstilles ved å blande de angitte komponenter med hverandre i en egnet pulverblander, såsom en V-blander. I et antitannsten-, antiplaquetannpulver vil også 1% azacycloheptan-2,2-difosfon-syre være tilstede som antitannstenmiddel, og antitannstenak-tiviteten vil bli forbedret på grunn av nærværet av Gantrez<®>. Dessuten kan 0,2-0,3% natriumfluorid være tilstede for å oppnå tannherding. Ifølge en foretrukken oppskrift er også 0,1-1% av andre smaksmidler, innbefattende et terpensmaksmiddel, såsom et limonen, tilstede, og andre smaksmidler, innbefattende pep-permynte og grønn mynte, kan også utgjøre en del av den samlede smaksmiddelblanding.

Det fremstilte tannpulver er et utmerket rensemiddel for tennene og beskytter disse mot utvikling av plaque på tennene, hvilket hjelper til med å hindre gingivitt. Kosmetisk hjelper antiplaquetannpulveret til med å holde tennene rene etter børsting og hindrer mattering av tennenes overflater hvilket kan bli forårsaket av dannelse av plaque på disse. Anvendelsen av tannpulveret bør være regelmessig, minst to ganger daglig, i minst én måned, og fortrinnsvis hele livert, men en tannpasta kan isteden anvendes.

Eksempel 4

( Pastill eller tablett)

Pastiller med den ovenstående oppskrift kan fremstilles ved å smelte sorbitolen og ved å oppløse/dispergere de andre komponenter i denne, hvoretter blandingen får størkne ved romtemperatur. Alternativt kan tabletter fremstilles ved å blande de pulverformige komponenter med hverandre og ved å presse blandingen i en tablettpresse. De på denne måte fremstilte pastiller og tabletter er effektive hva gjelder å be-kjempe dannelse av plaque på tennene når de anvendes minst én gang daglig i én måned, men de blir fortrinnsvis anvendt to ganger daglig i to eller flere måneder eller lengre, og anti-plaqueresultåtene vil bli enda bedre.

Istedenfor å anvende sorbitol som en base kan andre sukkere og sukkeralkoholer helt eller delvis erstatte denne, f.eks. mannitol, sucrose og glucose, eller blandinger derav, og lignende resultater er oppnåelige. Alternativt kan gummier og gelatiner være basene for slike pastiller, sukkertøy eller tabletter, og forholdsmengdene av de aktive komponenter kan økes, til så mye som 2% for det fenoliske smaksmiddel og til så mye som 1% for triclosanet.

Eksempel 5

( Tyggegummi)

En tyggegummi i henhold til den ovenstående oppskrift fremstilles ved å blande oppskriftskomponentene med hverandre i en egnet blander, såsom en Banbury-blander. En slik tyggegummi er effektiv hva gjelder å hemme utvikling av plaque på tennene når den tygges daglig, fortrinnsvis flere ganger daglig, i minst syv til ti dager. Den er også effektiv når for-holdsmengden av de aktive komponenter, triclosanet og det fenoliske smaksmiddel, endres med ±10, 20 og 30%, mens den fremdeles holdes innen de områder som tidligere er gitt i denne beskrivelse. For å oppnå de beste antiplaquevirkninger bør gummien tygges flere ganger daglig i ett eller flere min-utter av gangen i minst én måned.

I arbeidseksemplene kan de beskrevne produkter, hvis oppskrifter er blitt gitt ovenfor, modifiseres ved å erstatte aktive og supplerende komponenter med andre som tidligere er blitt nevnt og henvist til i den foreliggende beskrivelse, og forholdsmengdene av disse kan endres, f.eks. med ±10, 20 eller 30%, innenfor de her angitte områder, og effektive antiplaquepreparater fås. En terpenstabilisator, f.eks. limonen, for triclosan kan også anvendes og kan ofte ligge innen området 0,05-0,5% av preparatet. Triclosan kan erstattes delvis, f.eks. 5-49%, med 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibromdifenylether og andre bromerte, klorerte og hydroxysubstituerte difenylethere av lignende typer som også har antiplaqueegenskaper. De andre beskrevne kvaliteter av Gantrez<®> kan anvendes som erstatning for de kvaliteter av Gantrez<®>, som er angitt i eksemplene, i det minste delvis, og de andre nevnte overflateaktive midler kan anvendes istedenfor natriumlaurylsulfat og natrium-N-met-hyl-N-kokostaurat. Det vil være ønskelig å holde innholdet av natriumlaurylsulfat slik at det ikke er høyere enn 0,2% i mun-nvannpreparater, på grunn av uheldige virkninger på smaksmidlet ved større forholdsmengder av dette. I tannpastaene kan silikapoleringsmidlene erstattes med andre poleringsmidler, innbefattende kalsiumcarbonat, uoppløselig natriummetafosfat og tri- og dikalsiumfosfater. Polyfosfater kan være tilstede som antistenmidler. Kilder for fluoridioner, som natriummonofluorfosfat (MFP<®>) og natriumfluorid, kan også være tilstede. Natriumsaccharin kan som et søtningsmiddel erstattes av aspartam. Preparater i henhold til de endrede eksempelopp-skrifter vil alle være effektive antiplaquepreparater når de anvendes på de måter som er beskrevet i disse eksempler og i den foreliggende beskrivelse.

Claims (12)

1. Oralt preparat som virker mot plaque, karakterisert ved at det omfatter en oralt akseptabel bærer eller base for et slikt preparat, en effektiv antiplaquemengde av triclosan og et fenolisk smaksmiddel for det orale preparat i en mengde som betydelig øker triclosanets antiplaquevirkning på tennene til en person som bruker det orale preparat, idet det fenoliske smaksmiddel innbefatter hver av eukalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol, hver i en mengde av minst 5 vekt% av det fenoliske smaksmiddel, idet forholdet mellom triclosan og et slikt fenolisk smaksmiddel ligger innen området fra 5:1 til 1:100, og idet prosentene av triclosan og et slikt fenolisk smaksmiddel i preparatet ligger innen områdene henholdsvis fra 0,1 til 1% og fra 0,02 til 2%.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en tannpasta, geltannrensemiddel, tannpulver, munnskyllevann, munnvann, tannherdepreparat, antitannstenpreparat, gummi eller pastill.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at forholdet mellom triclosan og det nevnte fenoliske smaksmiddel ligger innen området fra 2:1 til 1:20.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en tannpasta, et geltannrensemiddel eller tannpulver som omfatter 0,1-0,5% triclosan og 0,5-1,5% fenolisk smaksmiddel.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en tannpasta eller et geltannrensemiddel og i hvilket hver av eukalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol utgjør ikke mindre enn 10% av den fenoliske smaksmiddelkomponent i dette.

6. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det omfatter 0,1-0,5% triclosan, 0,5-1,5% av et fenolisk smaksmiddel for preparatet som innbefatter minst 0,05% av hver av eukalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol, 10-40% tannpoleringsmiddel, 15-45% fuktighetsbevarende middel, 0,5-8% fortykningsmiddel, 0,2-5% overflateaktivt middel og 20-70% vann.

7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det foreligger som en tannpasta som omfatter 0,5-5% av en lineær kopolymer av maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med vinylmethylether, idet kopolymeren har en molekylvekt innen området 5000-2000000.

8. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det foreligger som en tannpasta som omfatter 0,2-0,4% triclosan, 0,7-1,2% fenolisk smaksmiddel for tannpastaen som innbefatter minst 0,15% av hver av eukalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol, 15-25% findelt silikatannpoleringsmiddel, 20-40% fuktighetsbevarende middel, 2-6% gummi og/eller silikafortykningsmiddel eller - midler, 0,5-3% overflateaktivt dentalt tensid, 1-3% av et natriumsalt av en lineær kopolymer av maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med vinylmethylether, idet kopolymeren har en molekylvekt av 50000-1500000, og 35-55% vann.

9. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det foreligger som et munnskyllevann eller munnvann som omfatter 0,01-0,2% triclosan og 0,02-1% fenolisk smaksmiddel.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at det omfatter 0,01-0,1% triclosan og 0,02-0,5% fenolisk smaksmiddel.

11. Preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det omfatter 0,03-0,06% triclosan, 0,05-0,25% fenolisk smaksmiddel som innbefatter minst 10% derav av hver av eukalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol, 5-20% ethanol, 10-50% fuktighetsbevarende middel og opp til 85% vann.

12. Preparat ifølge krav 11, karakterisert ved at det foreligger som et munnvann og omfatter 0,03-0,06% triclosan, 0,05-0,25% fenolisk smaksmiddel som innbefatter minst 15% derav av hver av eukalyptol, thymol, methylsalicylat og menthol, 0,05-1% av en lineær kopolymer av maleinsyreanhydrid eller maleinsyre med vinylmethylether, idet kopolymeren har en molekylvekt innen området 50000-1500000, 0,05-1% overflateaktivt dentalmiddel,

1-20% glycerol, 1-20% propylenglycol, 1-25% sorbitol, 5-20% methanol og 27,69-84,82% vann.