NO300016B1 - Karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet, fremgangsmåte for fremstilling av denne, oftalmiske preparater og bærer for disse - Google Patents
Karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet, fremgangsmåte for fremstilling av denne, oftalmiske preparater og bærer for disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO300016B1 NO300016B1 NO924774A NO924774A NO300016B1 NO 300016 B1 NO300016 B1 NO 300016B1 NO 924774 A NO924774 A NO 924774A NO 924774 A NO924774 A NO 924774A NO 300016 B1 NO300016 B1 NO 300016B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxyvinyl polymer
- viscosity
- cvp
- preparation
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 title claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000969 carrier Substances 0.000 title 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 2
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 229960002143 fluorescein Drugs 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001437 anti-cataract Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- -1 pharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2333/00—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Derivatives of such polymers
- C08J2333/02—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet, en fremgangsmåte for fremstilling av denne, oftalmiske preparater som inneholder denne samt en bærer for oftalmiske preparater.
Karboksyvinylpolymer er en vannoppløselig kopolymer av akrylsyre delvis tverrbundet ved forskjellige tverrbind-ingsmidler så som polyallylsukrose. Forskjellige karboksyvinylpolymerer som har molekylvekter varierende fra 1 million til 3 millioner og forskjellige viskositeter har vært anvendt innen kosmetisk, farmasøytisk, kjemisk industri og innen andre områder. Eksempler på slike karboksyvinylpolymerer er "Carbomer 910" i United States Pharmacopoeia, hvorav 1$
(vekt/volum) vandig oppløsning har en lav viskositet varierende fra 3000 til 7000 centipoises (heretter betegnet cP), og karboksyvinylpolymer i japansk standard vedrørende farmasøytiske bestanddeler, hvorav 0,2$ (vekt/volum) vandig oppløsning har en slik høy viskositet varierende fra 1500
til 50000 cP.
Det er et trekk ved disse karboksyvinylpolymerene å ha ikke-newtonsk viskositet som har en høy flytverdi. Fordelen ved karboksyvinylpolymeren er at en meget høy viskositet kan oppnås ved å tilsette en liten mengde av denne. Flytverdi betyr en verdi for skjærbelastning når skjærverdien er null i tilfellet hvor viskositeten av en oppløsning måles med et roterende viskosimeter.
Ved oftalmisk anvendelse er det kjent karboksyvinylpolymerer inneholdt i et oftalmisk preparat som bærer for et legemiddel med vedvarende frigivelse (japanske, ugranskede, patentpubli-kasjoner 67021/1979, 110312/1979, 503201/1990). Denne tidligere kjente teknikken angir at vedvarende frigivelse av et legemiddel kan oppnås ved å holde et legemiddel oppløst i en vandig oppløsning inneholdende karboksyvinylpolymer, som blir gel, på hornhinnen i et langt tidsrom ved hjelp av den høye viskositeten av karboksyvinylpolymeren og ved gradvis nedbrytning av gelen. Derfor er karboksyvinylpolymerene ifølge den ovenfor omtalte teknikkens stand begrenset til de som har en viskositet på 1000 cP eller mer og det angis at en slik høy viskositet er nødvendig for å oppnå effekten med vedvarende frigivelse av et legemiddel.
Som nevnt ovenfor, er trekket ved tidligere kjent teknikk å anvende egenskapene av karboksyvinylpolymeren som har ikke-newtonsk viskositet, den nevnte egenskapen er at polymeren tilveiebringer høy viskositet i oftalmiske preparater ved tilsats av denne, selv i en liten mengde.
Anvendelse av konvensjonell karboksyvinylpolymer som har ikke-newtonsk viskositet i oftalmiske preparater har en fordel ved forlenget frigivelse og, på den andre siden, en ulempe ved alt for høy viskositet. Siden fornemmelsen av fremmedlegeme opptrer når viskositeten av et oftalmisk preparat er høy, er det ønskelig at viskositeten av et oftalmisk preparat er så lav som mulig. Spesielt når viskositeten er 10000 cP eller mer, blir det oftalmiske preparatet som en øyensalve, med det resultat at det er vanskelig for en pasient å dryppe inn et slikt oftalmisk preparat i konstant volum fra en øyendryppe, og videre er det vanskelig å dryppe inn på egenhånd. Følgelig er det nødvendig for pasienten å få det oftalmiske preparatet påført på konjunktivalhinnen av en lege.
Videre forekommer det forskjellige problemer i fremgangsmåten for fremstilling av et meget viskøst oftalmisk preparat som har en viskositet på 1000 cP eller mer. For eksempel inneholder preparatet luftbobler som er vanskelige å fjerne, og det er umulig å sterilisere preparatet ved filtrering.
Det er derfor ønskelig at viskositeten av et oftalmisk preparat er lavere enn 1000 cP for å lette påføring og for å unngå problemene ved fremstilling.
En tilnærmelse for å løse disse problemene er i ekstrem grad å redusere mengden karboksyvinylpolymer som tilsettes for å regulere viskositeten slik at den er lavere enn 1000 cP. Fig. 1 viser relasjonen mellom konsentrasjon og viskositet for kjente karboksyvinylpolymerer. Selv om problemet med viskositet løses ved å anvende denne tilnærmelsen, kan disse karboksyvinylpolymerene bare tilsettes i en slik ekstremt lav konsentrasjon, som det fremgår fra fig. 1, at den ventede effekten ved tilsetning av polymeren ikke kan utøves.
Karboksyvinylpolymer ventes å utøve virkningen med forøkelse av permeabiliteten av et legemiddel, hvilket ingen tidligere kjent teknikk har beskrevet, og undersøkelse av den nye effekten av karboksyvinylpolymer er ønskelig. Idet imidler-tid en ekstremt liten mengde karboksyvinylpolymer skal tilsettes, kan en slik effekt ikke ventes. Følgelig er utviklingen av ny karboksyvinylpolymer ønsket.
På bakgrunn av dette undersøkte man i forbindelse med foreliggende oppfinnelse karboksyvinylpolymer hvorfra oftalmiske preparater med lav viskositet kan oppnås selv om mengden karboksyvinylpolymer som skal tilsettes ikke reduseres i ekstrem grad. Som et resultat fant man en karboksyvinylpolymer som har en lav flytverdi og newtonsk viskositet. Man fant også at ved å anvende karboksyvinylpolymeren, kan det oppnås oftalmiske preparater som har en viskositet på mindre enn 1000 cP og samtidig opprettholdes tilstrekkelig konsentrasjon til å utøve effekten ved tilsetning av polymeren.
Først studerte oppfinnerne en fremgangsmåte for fremstilling av karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet og fant at polymeren kan fremstilles ved skjærbehandling av karboksyvinylpolymer som har ikke-newtonsk viskositet ved anvendelsen av en innretning som genererer ultralyd osv.
Deretter studerte oppfinnerne den oppnådde karboksyvinylpolymeren som har newtonsk viskositet med hensyn til permeabilitet av et legemiddel ved tilsetning av polymeren til oftalmiske preparater, og fant at polymeren forøker permeabiliteten av et legemiddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet (i det følgende betegnet som N-CVP), en fremgangsmåte for fremstilling av denne og oftalmiske preparater inneholdende denne.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en isolert, vannoppløselig karboksyvinylpolymer som har en molekylvekt på 20.000 til 500.000, bestemt ved grense-viskositetstall, eventuelt i form av en vandig oppløsning, kjennetegnet ved at polymeren når den oppløses i vann danner en vandig oppløsning som har newtonsk viskositet og som har en viskositet på mindre enn 1000 centipoises, hvor nevnte isolerte karboksyvinylpolymer er avledet ved ultralyds— eller mekanisk skjaerbehandling av en vandig oppløsning av en delvis tverrbundet aZkrylsyrepolymer.
Flytverdien for N-CVP er fortrinnsvis ikke høyere enn 0,5 dyn/cm2 . Relasjonen mellom skjaerbelastning og skjaerverdi er derfor tilnærmet lineær. N-CVP har en molekylvekt fortrinnsvis varierende fra 20000 til 500000.
Ifølge et andre trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av den ovenfor omtalte karboksyvinylpolymeren. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter at skjaerbehandling utføres i en innretning som genererer ultralyd. Denne innretningen kan være en høytrykkshomogenisator, en rører med høy hastighet osv.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en bærer for oftalmiske preparater, eventuelt i form av en vandig oppløsning, kjennetegnet ved at den omfatter en karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet som omtalt ovenfor.
Konsentrasjonen av N-CVP varierer fortrinnsvis fra 0, 1% til 5$ (vekt/volum). Viskositeten av preparatene er fortrinnsvis lavere enn 1000 cP.
Ved å anvende N-CVP oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kan det tilveiebringes en oftalmisk oppløsning som har lav viskositet og god permeabilitet for et legemiddel.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre et oftalmisk preparat, kjennetegnet ved at det innbefatter en bærer som omtalt ovenfor og et legemiddel. Fig. 1 er en grafisk fremstilling som viser relasjoner mellom konsentrasjon og viskositet for forskjellige karboksyvinylpolymerer som markedsføres av wako Pure Chemical Industries Co. (Den grafiske fremstillingen er reprodusert fra Wakos brosjyre.) Ordinaten angir viskositet (cP) og abscissen angir konsentrasjon (%). Fig. 2 er en grafisk fremstilling som viser relasjonen mellom skjærbelastning og skjærverdi for 0,2$ vandig oppløsning av "Hiviswako 105" (pH 7,0) målt med et roterende viskosimeter. Ordinaten angir skjærbelastning (dyn/cm2 ) og abscissen angir skjærverdi (l/s). Fig. 3 er en grafisk fremstilling som viser relasjonen mellom skjærbelastningen og skjærverdien for 0,2# vandig oppløsning av N-CVP (pH 7,0) oppnådd i eksempel 1, målt med et roterende viskosimeter. Ordinaten betegner skjærbelastning (dyn/cm2 ) og abscissen angir skjærverdi (l/s). Fig. 4 er en grafisk fremstilling som viser konsentrasjon av fluorescein i vandig humor fra kaninøyne målt ved hvert måletidspunkt etter at preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse og kontrollprøven, begge inneholdende fluorescein, ble inndryppet i kaninøyne. Ordinaten betegner konsentrasjon (ng/ml) og abscissen betegner tid (timer). - H - betegner konsentrasjonen oppnådd med preparatet ifølge oppfinnelsen og - Q - betegner den som er oppnådd med kontrollprøven.
I foreliggende oppfinnelse står N-CVP for kopolymer av akrylsyre tverrbundet ved: polyalkenylpolyeter så som polyallylsukrose eller polyallylpentaerytritol; bifunksjonelt tverrbindingsmiddel så som divinylglykol eller divinylbenzen; ikke-hydrofilt diolefin tverrbindingsmiddel; osv.; og når viskositeten av den vandige oppløsningen av N-CVP måles ved å anvende et roterende viskosimeter viser N-CVP en lav flytverdi, fortrinnsvis ikke mer enn 0,5 dyn/cm<2> og en tilnærmet lineær relasjon mellom skjærbelastningen og skjærverdien.
N-CVP ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at den har en lav flytverdi og en tilnærmet lineær relasjon mellom skjærbelastningen og skjærverdien, og er ikke direkte karakterisert ved molekylvekt, hvilken kan estimeres fra verdien av den intrinsikke viskositeten. Molekylvekten av N-CVP estimeres til å være 1/5 til 1/50 del av den for kjent karboksyvinylpolymer som har ikke-newtonsk viskositet anvendt som råmateriale, nemlig innenfor området på 20000 til 500000.
Det oftalmiske preparatet inneholdende N-CVP kan anvendes innenfor tilnærmet alle de terapeutiske feltene, så som for å oppnå anti-viral, anti-glaukom, anti-katarakt, anti-inflamma-torisk, anti-allergivirkning eller diagnose. Anvendelsen er ikke begrenset av naturen av legemiddelstoffet, følgelig kan N-CVP anvendes ved forskjellige legemidler anvendt innen oftalmologi, så vel som konvensjonell karboksyvinylpolymer som har ikke-newtonsk viskositet.
En fremgangsmåte for fremstilling av N-CVP ifølge foreliggende oppfinnelse er som nevnt å endre viskositeten av karboksyvinylpolymer som har ikke-newtonsk viskositet til newtonsk viskositet ved skjaerbehandling av karboksyvinylpolymeren i en vandig oppløsning med anvendelse av en apparatur som har en funksjon med skjaerbehandling. Eksempler på apparaturen som benyttes er en høytrykkshomogenisator, så som "Manton Gaulin", eller mikrofluidiseringsinnretning, eller en rører med høy hastighet. Slike karboksyvinylpolymerer som har ikke-newtonsk viskositet er kommersielt tilgjengelige under betegnelsene "Carbopol 910", "934", "934P", "941", "976" fra Goodrich Chemical Co., og også "Hiviswako 103", "104", "105", "204", "304" fra Wako Pure Chemical Industries Co.
Som det vil bli beskrevet i større detalj i forbindelse med måling av viskositeten, gjelder, selv om karboksyvinylpolymer som har ikke-newtonsk viskositet viste en høy flytverdi, hvilket er et trekk derav, at N-CVP viste en lav flytverdi og viskositeten av oppløsningen av N-CVP er langt lavere enn den for karboksyvinylpolymeren som har ikke-newtonsk viskositet.
Et oftalmisk preparat som N-CVP tilføres til inneholder få luftbobler og kan steriliseres ved filtrering, derimot kan oftalmiske preparater inneholdende konvensjonell karboksyvinylpolymer ikke steriliseres. Derfor fremstilles det oftalmiske preparatet inneholdende N-CVP enklere enn det inneholdende konvensjonell, kjent karboksyvinylpolymer.
Siden viskositeten av det oftalmiske preparatet inneholdende N-CVP er lav, er det mulig for en pasient å inndryppe det oftalmiske preparatet på egenhånd, og det er også mulig å inndryppe det i konstant volum fra en øyendrypper.
For å undersøke effekten av N-CVP undersøkte oppfinnerne permeabiliten av et legemiddel ved å inndryppe det oftalmiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende N-CVP, og et preparat som ikke inneholder N-CVP som kontroll i kaninøyne. Som det vil bli beskrevet i detalj i forbindelse med permeabilitetsforsøket, var arealet under kurven, som viser konsentrasjonen av et legemiddel i vev, av det oftalmiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelsen, åpenbart større enn det for kontrollprøven, hvilket fører til den konklusjon av N-CVP ifølge foreliggende oppfinnelse i stor grad forbedrer permeabiliteten av et legemiddel.
Med andre ord kan N-CVP øke en legemiddelkonsentrasjon i vev ved å øke permeabiliteten av et legemiddel, derved forbedres permeabiliteten av et legemiddel som knapt absorberes i vev, og det kan oppnås en reduksjon av dosering og administrer-ingsfrekvens.
Det oftalmiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter ved å anvende N-CVP. For eksempel tilsettes et legemiddel og N-CVP til sterilt renset vann, og endelig reguleres pH av blandingen ved å anvende et pH-reguleringsmiddel, så som natriumklorid eller fortynnet saltsyre, som derved gir preparatet. Om nødvendig, kan et tonisitetsmiddel, så som natriumklorid, kaliumklorid eller glycerol, et buffrende middel, så som natriumfosfat eller kaliumfosfat, et stabiliserende middel, så som dinat-riumedetat, et konserverende middel, så som etyl p-hydroksybenzoat, butyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre osv. tilsettes til preparatet.
Det oftalmiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles ved skjaerbehandling av oppløsningen av karboksyvinylpolymer som har ikke-newtonsk viskositet, og deretter tilsettes visse typer additiv uten å isolere den resulterende N-CVP.
pH-området for det oftalmiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere innen et område som er anvendelig for oftalmiske preparater som konvensjonelt anvendes. Det
foretrukne området er 3 til 8. Mengden N-CVP som tilsettes bestemmes slik at viskositeten av det oftalmiske preparatet er lavere enn 1000 cP, hvilket varierer svakt avhengig av pH og fremstillingsprosessen. Den foretrukne konsentrasjonen er 0. 1 til 556 (vekt/volum). Det mer foretrukne området er 0,1 til 2$ (vekt/volum).
Eksempler på fremstilling av N-CVP og oftalmiske preparater derav er angitt nedenfor.
1. Fremstilling av N-CVP
Eksempel 1
"Hiviswako 105" (1,0 g, Wako Pure Chemical Industries Co.) ble oppløst i vann (100 ml). Oppløsningen ble behandlet i 9 minutter med en innretning som genererer ultralyd (oscillasjonsfrekvens: 20 kHz) og oppløsningen ble lyofilisert slik at den ga N-CVP (kvantitativt).
Ved den samme fremgangsmåten som beskrevet ovenfor, med det unntaket at behandlingstiden ble variert, ble det oppnådd N-CVP med forskjellige flytverdier fra kommersielt tilgjengelige karboksyvinylpolymerer.
Eksempel 2
"Carbopol 976" (1,0 g, Goodrich Chemical Co.) ble oppløst i vann (100 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter med en rører med høy hastighet (10000 opm) og oppløsningen ble lyofilisert slik at man fikk N-CVP (kvantitativt).
Ved den samme fremgangsmåten som beskrevet ovenfor, med det unntaket at røretiden ble variert, ble det oppnådd N-CVP med forskjellige flytverdier fra kommersielt tilgjengelige karboksyvinylpolymerer.
2. Måling av viskositet
For å undersøke naturen av N-CVP oppnådd i eksempel 1 ble 0, 2% (vekt/volum) vandig oppløsning av N-CVP regulert til pH
7, og viskositeten av oppløsningen ble målt med et roterende viskosimeter ("Rotovisvo CV20" type viskosimeter: HAAKE Co,) ved 25°C. For sammenligning ble det fremstilt en vandig oppløsning av "Hiviswako 105" (Wako Pure Chemical Industries Co.)» som et typisk eksempel på konvensjonell karboksyvinylpolymer, og viskositeten ble målt på samme måte som angitt ovenfor.
Som vist i fig. 2, har "Hiviswako 105" en høy f lytverdi (flytverdi betyr skjærbelastningen når skjærverdien er 0) på 52 dyn/cm<2> og viser ikke-newtonsk viskositet, hvilket representeres ved en ikke-lineær relasjon mellom skjærbelastningen og skjærverdien.
Som vist i fig. 3, viser N-CVP oppnådd i eksempel 1 en lav flytverdi på 0,02 dyn/cm<2> og en lineær relasjon mellom skjærbelastningen og skjærverdien, derved indikeres det at N-CVP har newtonsk viskositet. N-CVP for eksempel 1 viser også en slik estremt lav viskositet som 6 cP ved en skjærverdi på 1,92 (l/sekund), sammenlignet med "Hiviswako 105" som viser 4700 cP.
Som vist ovenfor, når N-CVP benyttes i stedet for karboksyvinylpolymer som har ikke-newtonsk viskositet, blir den høye flytverdien, som er et trekk ved karboksyvinylpolymer som har ikke-newtonsk viskositet, til lav flytverdi og viskositeten av oppløsningen reduseres i stor grad.
3. Måling av molekylvekt
Relasjonen mellom intrinsikk viskositet ([q]) og molekylvekten (M) representeres ved følgende formel (1):
hvor K og a står for empiriske konstanter.
Molekylvekten av N-CVP beregnes ved å anvende formelen ovenfor.
N-CVP oppnådd 1 eksempel 1 ble oppløst 1 en 0,956 vandig oppløsning av natriumklorid slik at man fikk en konsentrasjon på 0,0856 (vekt/volum).
Deretter ble viskositeten ( r\ ±) av oppløsningen målt med et viskosimeter av Ubbelohde-typen. Viskositeten (n2) av en 0 ,956 natriumklorid vandig oppløsning, som var oppløsningsmid-let, ble også målt på samme måte. Ved å anvende disse målte verdiene, ble den spesifikke viskositeten, som er represen-tert ved følgende formel, beregnet
Deretter ble den intrinsikke viskositeten, som er lik redusert viskositet oppnådd ved å dividere den spesifikke viskositeten på konsentrasjonen av oppløst stoff, oppnådd. For sammenligning ble "Hiviswako 105" behandlet på samme måte som ovenfor og den intrinsikke viskositeten derav ble bestemt.
Molekylvekten av N-CVP som ble beregnet ved å anvende den intrinsikke viskositeten og konstantene oppnådd med referanse til dekstran (K=9,00x10"^, a=0,50, beskrevet i Kobunshikagaku (high-molecular chemistry), 13, 20, (1956)) var 118000 og den for "Hiviswako 105" var 1600000.
Disse resultatene viser at molekylvekten av N-CVP oppnådd ved skjsårbehandling i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 er tilnærmet 1/14 av den for "Hiviswako". Fremstillingsfremgangsmåte: "Carbopol 976" ble oppløst i sterilt renset vann og oppløsningen ble regulert til pH 4,3 med natriumhydroksyd, deretter behandlet i 5 minutter med en innretning som genererer ultralyd (oscillasjonsfrekvens: 20 kHz) slik at man fikk en oppløsning med newtonsk viskositet. Deretter ble fluorescein natriumsalt og natriumklorid tilsatt til oppløsningen. Viskositeten av oppløsningen ble målt ved 25 'C ved en skjærverdi på 1,92 (l/sekund) ved å anvende "Rotovisco CV 20" viskosimeter (Haake Co. ) med det resultat av viskositeten var 260 cP. I det følgende måles viskositeter under de samme betingelsene.
Oftalmiske preparater som har følgende sammensetninger kan oppnås på samme måte som sammensetning 1-1.
Fremstill ingseksempel 2
Sammensetning 2-1 (viskositet: 500 cP)
Fremstillingsfremgangsmåte: "Hiviswako 105" ble oppløst i sterilt renset vann og oppløsningen ble omrørt i 10 minutter med en rører med høy hastighet (10000 opm). Betametasonfos-fat, natriumklorid, etyl p-oksybenzoat og butyl p-oksybenzoat ble tilsatt til oppløsningen, og deretter ble pH av oppløs-ningen regulert til 6,0 ved tilsetning av natriumhydroksyd.
Fremstillingseksempel 3
Sammensetning 3-1 (viskositet: 15 cP)
Fremstillingsfremgangsmåte: N-CVP oppnådd i eksempel 1 ble oppløst i sterilt renset vann. Deretter ble pirenoksin, natriumklorid, etyl p-benzoat og butyl p-oksybenzoat tilsatt til oppløsningen. Deretter ble pH av oppløsningen regulert til 6,0 ved tilsetning av natriumhydroksyd.
Ved å anvende den samme fremgangsmåten som i fremstillingseksempel 1 ble det oppnådd et oftalmisk preparat med følgende sammensetning.
Sammensetning 3-2 (viskositet: 5 cP)
Permeabilitetsundersøkelse
For å undersøke virkningen av N-CVP, ble permeabiliteten av et legemiddel undersøkt ved å inndryppe et oftalmisk preparat ifølge oppfinnelsen på kaniner.
Det oftalmiske preparatet av sammensetningen 1-1, som er et typisk eksempel på foreliggende oppfinnelse, ble inndryppet i kaninøyne (1 gruppe 5 kaniner) og konsentrasjonen av fluorescein i vandig humor ble målt etter 1, 2, 3, 4, 6 og 8 timer med et fluorescens-spektrofotometer. Som kontroll ble det anvendt et oftalmisk preparat lignende sammensetning 1-1, bortsett fra at karboksyvinylpolymeren ikke var tilstede.
Konsentrasjonen av fluorescein i vandig humor ved hvert måletidspunkt er vist i fig. 4. Arealet under kurven (ATJC), som ble beregnet fra den målte verdien, fremgår i tabell 1. Som vist i fig. 4 og tabell 1, er permeabiliteten av det oftalmiske preparatet som inneholder N-CVO fem ganger bedre enn den for kontrollprøven, som ikke inneholder N-CVP.
Dette resultatet viser at N-CVP ifølge foreliggende oppfinnelse forbedrer legemiddelpermeabilitet.
Claims (14)
1.
Isolert, vannoppløselig karboksyvinylpolymer som har en molekylvekt på 20.000 til 500.000, bestemt ved grense-viskositetstall, eventuelt i form av en vandig oppløsning, karakterisert ved at polymeren når den oppløses i vann danner en vandig oppløsning som har newtonsk viskositet og som har en viskositet på mindre enn 1000 centipoises, hvor nevnte isolerte karboksyvinylpolymer er avledet ved ultralyds— eller mekanisk skjaerbehandling av en vandig oppløsning av en delvis tverrbundet akrylsyre-polymer.
2.
Karboksyvinylpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at karboksyvinylpolymeren har en flytverdi som ikke overskrider 0,5 dyn/cm2 .
3.
Karboksyvinylpolymer ifølge krav 2, karakterisert ved at karboksyvinylpolymeren viser en tilnærmet lineær relasjon mellom skjærbelastning og skjærverdi .
4.
Karboksyvinylpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at flytverdien er 0,02 dyn/cm<2> og viskositeten er 6 cP ved en skjærverdi på 1,92 l/sek.
5.
Karboksyvinylpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at molekylvekten er 118.000.
6. Karboksyvinylpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at det tverrbindende midlet er valgt fra en polyalkenylpolyeter, divinylglykol, divinylbenzen og et ikke-hydrofilt diolefin.
7.
Karboksyvinylpolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at det tverrbindende midlet er valgt fra polyallylsukrose og polyallylpenta-.erytritol.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av karboksyvinylpolymer i henhold til krav 1, karakterisert ved at skjærbehandlingen utføres med en innretning som genererer ultralyd.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av karboksyvinylpolymer ifølge krav 8, karakterisert ved at skjærbehandlingen utføres med en høytrykkshomogenisator.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av karboksyvinylpolymer ifølge krav 8, karakterisert ved at skjærbehand-1 ingen utføres med en rører med høy hastighet.
11.
Bærer for oftalmiske preparater, eventuelt i form av en vandig oppløsning, karakterisert ved at den omfatter en karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet i henhold til krav 1.
12.
Bærer for oftalmiske preparater ifølge krav 11, karakterisert ved at konsentrasjonen av karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet varierer fra 0,156 til 5% (vekt/volum).
13.
Bærer for oftalmiske preparater ifølge kravene 11 og 12, karakterisert ved at karboksyvinylpolymeren foreligger i en konsentrasjon på 0,1 til 2 % (vekt/volum); hvor nevnte preparat har en pH på 3 til 8; og karboksyvinylpolymeren har en flytverdi på ikke mer enn 0,5 dyn/cm<2> og en molekylvekt på 20.000 til 50.000.
14.
Oftalmisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en bærer i henhold til et av kravene 11-12, og et legemiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33091091 | 1991-12-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924774D0 NO924774D0 (no) | 1992-12-10 |
| NO924774L NO924774L (no) | 1993-06-14 |
| NO300016B1 true NO300016B1 (no) | 1997-03-17 |
Family
ID=18237851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924774A NO300016B1 (no) | 1991-12-13 | 1992-12-10 | Karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet, fremgangsmåte for fremstilling av denne, oftalmiske preparater og bærer for disse |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5458873A (no) |
| EP (1) | EP0546810B1 (no) |
| JP (2) | JP2873530B2 (no) |
| KR (1) | KR100233473B1 (no) |
| CN (1) | CN1074224A (no) |
| AT (1) | ATE148724T1 (no) |
| CA (1) | CA2085149A1 (no) |
| DE (1) | DE69217338T2 (no) |
| DK (1) | DK0546810T3 (no) |
| ES (1) | ES2097887T3 (no) |
| FI (1) | FI925649A (no) |
| NO (1) | NO300016B1 (no) |
| TW (1) | TW305848B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
| FR2717691B1 (fr) * | 1994-03-22 | 1998-02-13 | Europhta Laboratoire | Nouveaux gels ophtalmiques et leur procédé d'obtention. |
| US5683993A (en) * | 1995-06-22 | 1997-11-04 | Ciba Vision Corporation | Compositions and methods for stabilizing polymers |
| FR2742336B1 (fr) * | 1995-12-19 | 1998-03-06 | Chauvin Lab Sa | Collyre destine notamment au traitement de l'oeil sec |
| JP2001158750A (ja) * | 1999-12-02 | 2001-06-12 | Lion Corp | 眼科用組成物及び抗アレルギー薬の持続性向上方法 |
| US20080199524A1 (en) * | 2001-08-10 | 2008-08-21 | Toray Industries, Inc. | Eyedrops containing particulate agar |
| KR20040023740A (ko) | 2001-08-10 | 2004-03-18 | 도레이 가부시끼가이샤 | 다당류 함유 조성물 및 그의 용도 |
| CN1878571B (zh) * | 2003-11-10 | 2010-09-08 | 东丽株式会社 | 含有多糖类的组合物及泪液层稳定化滴眼剂 |
| KR100775065B1 (ko) | 2006-06-13 | 2007-11-08 | 주식회사태준제약 | 효과 지속형 점안제 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR101433152B1 (ko) * | 2006-12-22 | 2014-08-22 | 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. | 안과용 약물의 전달에 유용한 젤 |
| US10980818B2 (en) | 2009-03-06 | 2021-04-20 | Sun Pharma Global Fze | Methods for treating ocular inflammatory diseases |
| US10201548B2 (en) * | 2009-03-06 | 2019-02-12 | Sun Pharma Global Fze | Methods for treating ocular inflammatory diseases |
| IT1393419B1 (it) * | 2009-03-19 | 2012-04-20 | Medivis S R L | Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6. |
| TWI489997B (zh) * | 2009-06-19 | 2015-07-01 | Alcon Res Ltd | 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物 |
| JP4777477B2 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-09-21 | ロート製薬株式会社 | 点眼剤 |
| DE102012218814A1 (de) * | 2012-10-16 | 2014-04-17 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren zur Bestimmung der Homogenität einer Formulierung |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3649358A (en) * | 1968-12-23 | 1972-03-14 | Ibm | Method for reducing the viscosity of non-newtonian liquids by the use of ultrasonics |
| US3884826A (en) * | 1973-07-20 | 1975-05-20 | Barnes Hind Pharm Inc | Thixotropic cleaning agent for hard contact lenses |
| GB1468598A (en) * | 1974-05-01 | 1977-03-30 | Australia Res Lab | Method of and means for image development in electrostatic printing |
| JPS6056684B2 (ja) * | 1977-11-07 | 1985-12-11 | 東興薬品工業株式会社 | 点眼剤 |
| GB2013084B (en) * | 1978-01-25 | 1982-07-28 | Alcon Lab Inc | Ophthalmic drug dosage |
| ATE6466T1 (de) * | 1979-10-26 | 1984-03-15 | Smith And Nephew Associated Companies P.L.C. | Autoklavierbare emulsionen. |
| JPS60235815A (ja) * | 1984-05-08 | 1985-11-22 | Sansui Kk | 水性組成物用ｐＨ感応性増粘剤 |
| US4911920A (en) * | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
| JPS6343930A (ja) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | 高吸水性ポリマ−の製造法 |
| IL80298A (en) * | 1986-10-14 | 1993-01-31 | Res & Dev Co Ltd | Eye drops |
| IE63392B1 (en) * | 1988-02-08 | 1995-04-19 | Insite Vision Inc | Ophthalmic suspensions |
| US5192535A (en) * | 1988-02-08 | 1993-03-09 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic suspensions |
-
1992
- 1992-12-04 JP JP4325171A patent/JP2873530B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-07 US US07/986,284 patent/US5458873A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-09 EP EP92311208A patent/EP0546810B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-09 ES ES92311208T patent/ES2097887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-09 DK DK92311208.0T patent/DK0546810T3/da active
- 1992-12-09 DE DE69217338T patent/DE69217338T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-09 AT AT92311208T patent/ATE148724T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 NO NO924774A patent/NO300016B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 TW TW081109936A patent/TW305848B/zh active
- 1992-12-11 KR KR1019920023926A patent/KR100233473B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CA CA002085149A patent/CA2085149A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-11 FI FI925649A patent/FI925649A/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-12 CN CN92114432.6A patent/CN1074224A/zh not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-20 JP JP10233842A patent/JPH11130661A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI925649A0 (fi) | 1992-12-11 |
| DE69217338D1 (de) | 1997-03-20 |
| NO924774L (no) | 1993-06-14 |
| JP2873530B2 (ja) | 1999-03-24 |
| US5458873A (en) | 1995-10-17 |
| CA2085149A1 (en) | 1993-06-14 |
| TW305848B (no) | 1997-05-21 |
| ES2097887T3 (es) | 1997-04-16 |
| CN1074224A (zh) | 1993-07-14 |
| EP0546810A1 (en) | 1993-06-16 |
| ATE148724T1 (de) | 1997-02-15 |
| DK0546810T3 (da) | 1997-08-18 |
| DE69217338T2 (de) | 1997-05-28 |
| JPH11130661A (ja) | 1999-05-18 |
| EP0546810B1 (en) | 1997-02-05 |
| FI925649A (fi) | 1993-06-14 |
| JPH05247308A (ja) | 1993-09-24 |
| NO924774D0 (no) | 1992-12-10 |
| KR100233473B1 (ko) | 1999-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300016B1 (no) | Karboksyvinylpolymer som har newtonsk viskositet, fremgangsmåte for fremstilling av denne, oftalmiske preparater og bærer for disse | |
| Su et al. | Recent progress in using biomaterials as vitreous substitutes | |
| US4188373A (en) | Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes | |
| Kumar et al. | Modification of in situ gelling behavior of carbopol solutions by hydroxypropyl methylcellulose | |
| DK167344B1 (da) | Topisk ophthalmisk laegemiddel samt fremgangsmaade til fremstilling af dette | |
| US4100271A (en) | Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes | |
| DE60131088T2 (de) | Gelierende wässrige pharmazeutische zusammensetzungen | |
| Camber et al. | Influence of sodium hyaluronate on the meiotic effect of pilocarpine in rabbits | |
| JPS6056684B2 (ja) | 点眼剤 | |
| JPH08506588A (ja) | アルカリ性眼科用懸濁液剤 | |
| CA2289618A1 (en) | Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility | |
| Dubey et al. | Formulation and evaluation of stimuli-sensitive hydrogels of timolol maleate and brimonidine tartrate for the treatment of glaucoma | |
| KR100927067B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 조성물 및 이와 관련된 치료 방법 | |
| US10653783B2 (en) | Sustained release of bioactive factors from zwitterionic hydrogels | |
| US5292517A (en) | pH sensitive, reversible gelling, copolymeric erodible drug delivery system | |
| MX2010009857A (es) | Composicion oftalmica. | |
| KR20160060227A (ko) | 안과 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20140069210A (ko) | 안과적 겔 조성물 | |
| JPH05170643A (ja) | 水性目薬及びその製造法 | |
| JP3269770B2 (ja) | 再分散性の優れたイオン性高分子配合水性懸濁点眼剤 | |
| Panchal et al. | Development and evaluation ophthalmic in situ gel of betaxolol HCl by temperature dependent method for treatment of glaucoma | |
| KR20100129263A (ko) | 다당류 미립자상 겔 함유 수분산체 및 그 제조 방법 | |
| Makhmalzadeh et al. | Loratadine-loaded thermoresponsive hydrogel: characterization and ex-vivo rabbit cornea permeability studies | |
| WO2019043596A9 (en) | Compositions providing improved eye comfort | |
| CN109200016A (zh) | 一种苄达赖氨酸滴眼液及其制备方法与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |