NO179902B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive angiotensinkonverterende enzymhemmere - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive angiotensinkonverterende enzymhemmere Download PDF

Info

Publication number
NO179902B
NO179902B NO924953A NO924953A NO179902B NO 179902 B NO179902 B NO 179902B NO 924953 A NO924953 A NO 924953A NO 924953 A NO924953 A NO 924953A NO 179902 B NO179902 B NO 179902B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
oxopropoxy
mercapto
acid
propanoic acid
Prior art date
Application number
NO924953A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924953D0 (no
NO924953L (no
NO179902C (no
Inventor
Andrew John Gilby Baxter
Premji Meghani
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909013994A external-priority patent/GB9013994D0/en
Priority claimed from GB909021411A external-priority patent/GB9021411D0/en
Priority claimed from GB919107237A external-priority patent/GB9107237D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO924953D0 publication Critical patent/NO924953D0/no
Publication of NO924953L publication Critical patent/NO924953L/no
Publication of NO179902B publication Critical patent/NO179902B/no
Publication of NO179902C publication Critical patent/NO179902C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling
av terapeutisk aktive forbindelser.
En lang rekke nemmere av angiotensinkonverterende enzym (ACE) er kjent, f.eks. fra britisk patent nr. 2001963B.
Ifølge foreliggende oppfinnelse skaffes det således til veie en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I,
E4, R5, Rfc og R7, som kan være like eller forskjellige, er hver fenyl eller alkylfenyl Cy_12»
Ri er hydrogen, alkyl C1_6> NHRg eller (CH2)pRg,
R2 er (CH2)mXR1o» alkyl valgfri substituert med en mettet 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring, alkylhalogen C-^. alkylcyano C1_&, eller alkylfenyl C7-12' fenylringen er valgfritt substituert med N02 eller
NH2,
X er 0, S(0)q, C=0 eller NR11? og
R10 er alkyl C1_&, alkylhalogen C1_6> alkoksy C1_6, C3_6 cykloalkylring, alkoksy C1_6 substituert med halogen,
alkanoyl C1_6> S(0)r<R>12, NR13<B>14, <fe>nyl, alkylfenyl C7_12<, >naftalenyl eller en tienylring,
n er et helt tall fra 0 til 6,
m og p, som kan være like eller forskjellige, er hver et helt tall fra 1 til 6,
Rg er hydrogen, SR15 eller fenyl valgfritt substituert med 0*16 >
R3 og R15, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen eller alkanoyl ci_6>
Rg er hydrogen eller COOR17,
q og r, som kan være like eller forskjellige, er hver 0, 1 eller 2, og
Ril» <R>i3> <R>14> <R>16 °S <R>17» som kan vaere like eller forskjellige, er hver hydrogen eller alkyl ci_^»
Rl2 er hydrogen, alkyl Ci_£ eller fenyl,
forutsatt at når Z er SR3, er n lik 1 og Ri er hydrogen eller alkyl C1_6, da er R2 ikke alkyl <C>1_6 eller alkylfenyl C7_12>
og farmasøytisk aksepterbare salter av disse,
der fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter
a) reaksjon av en forbindelse med formel II eller et salt eller ester derav,
der Z, Ri og n er som definert over, og
La er en god avspaltbar gruppe, som eventuelt inneholder en beskyttende gruppe,
med en forbindelse med formel III, eller et salt eller ester derav,
der Rg er som definert over, og eventuelt
b) fjerner en beskyttende gruppe fra en forbindelse med formel I der en eller flere av de funksjonelle gruppene er
beskyttet,
og der det er ønskelig eller nødvendig, omdanning av en forbindelse med formel I eller et annet salt derav, til et farmasøytisk aksepterbart salt derav eller vice versa.
I fremgangsmåte a) kan den gode avspaltbare gruppen La f.eks. være halogen og reaksjonen kan bli gjennomført i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan ved en temperatur fra ca. 0 til 100°C. Når La er halogen, kan reaksjonen bli gjennomført i nærvær av en base, f.eks. pyridin.
Reaksjonen kan omfatte dannelse av eventuelt in situ, et aktivert derivat av en syre, f.eks. et anhydrid, et dicykloheksylkarbodiimid eller et karbodiimidazolderivat. Reaksjonen kan bli gjennomført i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. diklormetan eller etylacetat, ved en temperatur fra —10°C til kokepunktet for oppløsnings-midlet, fortrinnsvis fra 0 til 30°C. Reaksjonen kan bli gjennomført i nærvær av en base, f.eks. trietylamin. Når reaksjonen innbefatter dicykloheksylkarbodiimid, kan den bli gjennomført i nærvær av et aktiveringsmiddel, f.eks. hydroksybenzotriazol eller 4-(dimetylamino)pyridin.
Reaksjonen vil naturligvis variere med det spesielle aktiverte derivatet som blir anvendt.
I fremgangsmåte b) kan den funksjonelle gruppen som er beskyttet være en amino, tiol eller karboksylsyregruppe. Den beskyttende gruppen kan være en hvilken som helst hensikts-messig beskyttende gruppe som konvensjonelt blir anvendt i peptidsyntese og kan bli fjernet ved å anvende teknikker som konvensjonelt blir anvendt innenfor peptidsyntese. Således kan de beskyttende gruppene som blir anvendt være alkoksy C^_ som kan være rettkjedet eller forgrenet alkoksy, f.eks. 2-propenyloksy eller t-butyloksy; fenylalkoksy c7_12, f.eks. benzyloksy; eller alkanoyl Cg_7, f.eks. acetyl. Disse gruppene kan bli fjernet ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse f.eks. ved å anvende vandig metanolisk natrium eller kaliumhydroksid eller vandig ammoniakkoppløsning; eller kløyving ved f.eks. å anvende trifluoreddiksyre; eller ved hydrogenering f.eks. ved å anvende palladium på trekull. Aminobeskyttende grupper som kan nevnes innbefatter alkyl-oksykarbonyl C2_7, f.eks. t-butyloksykarbonyl, eller fehylalkyloksykarbonyl c8_13» f.eks. benzyloksykarbonyl.
Salter av forbindelser med formel I kan bli dannet ved å reagere den frie syre, eller et salt derav, eller den frie base eller et salt eller derivat derav med en eller flere ekvivalenter av passende base eller syre. Reaksjonen kan bli gjennomført i et oppløsningsmiddel eller medium der saltet er uoppløselig eller i et oppløsningsmiddel der saltet er oppløselig, f.eks. etanol, tetrahydrofuran eller dietyleter som kan bli fjernet i vakuum, eller ved frysetørring. Reaksjonen kan også være en metatetisk prosess eller den kan bli gjennomført på en ionebytterharpiks.
Farmasøytisk aksepterbare salter av forbindelsene med formel I inkluderer ammoniumsalter, alkalimetallsalter, eller natirum- eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter f.eks. kalsium- og magnesiumsalter; salter med organiske baser f.eks. N-metyl-D-glukamin; og salter med amiosyrer, f.eks. med arginin, lysin etc. Når molekylet inneholder en basisk gruppe, innbefattes også salter med organiske eller uorganiske syrer f.eks. med HC1, HBr, H2SO4, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre eller kamfersulfon-syre. Ikke-toksisk fysiologisk aksepterbare salter er foretrukket, selv om andre salter også er nyttige, f.eks. ved isolering eller rensing av produktet.
Foretrukkede organiske baser inkluderer dicykloheksylamin og adamantanamin.
Foretrukkede organiske syrer inkluderer trifluoreddiksyre.
Forbindelsene med formel II og III er enten kjente eller kan bli laget ved konvensjonelle prosesser som er kjent i seg selv, f.eks. som beskrevet i US-patenter nr. 4.053.651 og 4.105.776.
Utgangsmaterialene for alle av de ovenfor nevnte prosessene er enten kjente, eller de kan bli laget fra forbindelser ved å anvende konvensjonelle prosesser som er kjent i seg selv.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene av disse kan bli isolert fra deres reaksjonsblandinger ved å anvende konvensjonelle teknikker som er kjent i seg selv.
Fremgangsmåtene som er beskrevet over kan fremstille forbindelsen med formel I eller et derivat derav. Det er også innenfor rekkevidden til foreliggende oppfinnelse å behandle et hvilket som helst derivat som blir fremstilt slik for å frigjøre den frie forbindelsen med formel I, eller omdanne et derivat til et annet.
I tillegg til fremgangsmåter som er beskrevet over kan forbindelser med formel I bli laget med en lang rekke fremgangsmåter som er analoge til de som er kjent for fremstilling av strukturelt lignende forbindelser.
Med begrepet alkyl menes rette, forgrenete eller cyklisk mettede eller innettede alkylgrupper.
Forbindelser med formel I kan inneholde en eller flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor utvise optisk og/eller diastereoisomerisme. Diastereoisomere kan bli separert ved å anvende konvensjonelle teknikker, f.eks, kromatografi eller fraksjonell krystallisering. De forskjellige optisk isomere kan "bli isolert ved separasjon av en racemisk eller annen blanding av forbindelser ved å anvende konvensjonelle teknikker, f.eks. fraksjonell krystallisasjon eller EPLC-teknikker. Alternativt kan de ønskede optiske isomerene bli laget ved reaksjon av passende optiske aktive utgangsmaterialer under betingelser som ikke vil forårsake racemisering.
Forbindelsene med formel I der COOH-gruppen er beskyttet er også nyttig som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I.
Det er foretrukket med forbindelser med formel I der R-^ er metyl.
Det er foretrukket med forbindelser der R2 er (CH2)mXR-LQ.
X er fortrinnsvis S eller 0.
R^O er fortrinnsvis alkyl, særlig metyl, etyl, i-propyl eller t-butyl.
R3 er fortrinnsvis acetyl eller mer å foretrekke hydrogen.
Det foretrekkes forbindelser der n er 1.
Det foretrekkes forbindelser der m er 1.
Forbindelsene som blir fremstilt i oppfinnelsen er fordelak-tig ved at de er mer effektive, medfører færre sideeffekter, virker raskere, blir raskere absorbert, er mindre toksiske og fordeles i legemesvevet på en ulik måte eller har andre fordelaktige egenskaper sammenlignet med forbindelser av tilsvarende struktur.
Forbindelsene som blir fremstilt i oppfinnelsen er nyttige på grunn av at de innehar farmakologiske egenskaper. Særlig hemmer de angiotensinkonverterende enzym og blokkerer således omdanning av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II (se eksempel X). Angiotensin II er en potent vasokonstriktor i pattedyr. Angiotensin II stimulerer aldosteronfrigjøring og dette resulterer i salt og fluidretensjon, som er pro-arrytmisk og forverrer skade som skyldes myokardial infarkt. Hemmere av angiotensinkonverterende enzym er således effektive vasodilatorer i en lang rekke dyremodeller (se eksempel Y) og kan benyttes i klinisk anvendelse, f.eks. i pasienter med akutt myokardialsk infarkt, akutt hjertefeil eller hypertensjon. Se f.eks. D.W. Cushman et al, Biochemi-strv. 1977, 16, 5484; E.W. Petrillo og M.Å. Ondetti, Med. Res. Rev.. 2, 93; eller H.M. McAlpine, J.J. Morton, B. Leckie og H.J. Dargie, J. Cardiavas. Pharmacol., 1987, 9 (Suppl. 2), S25-S30.
Forbindelsene som blir fremstilt i oppfinnelsen er således nyttige som vasodilatorer i å behandle hjertefeil, renalfeil, hypertensjon, angina pectoris og ischemisk hjertesykdom i pattedyr, inkludert menneske og de kan bli utnyttet for å oppnå vasodilasjon, f.eks. i formuleringer som inneholder passende farmasøytisk aksepterbare eksipienter, fortynnings-midler eller bærere.
Forbindelsene som blir fremstilt i oppfinnelsen kan bli gitt i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, f.eks. diuretika, trombolytika eller antihypertensiva. Doseringen av andre farmasøytisk aktive forbindelser kan være slik de konvensjonelt blir anvendt når forbindelsen blir administrert alene, men er fortrinnsvis noe lavere. For å illustrere disse kombinasjonene kan en av vasodilatorene i oppfinnelsen bli kombinert ved høyere nivåer som er i området fra 1 mg til 60 g pr. dag med følgende antihypertensiva og diuretika i doser i området pr. dag som indikert: hydroklortiazid (15-200 mg), klortiazid (125-2000 mg), etakrynsyre (15-200 mg), amilorid (5-20 mg), furosemid (5-600 mg), atenolol (5-100 mg), propanolol (20-640 mg), verapamil (120-480 mg) pg metyldopa (65-2000 mg). I tillegg kan trippel medikamentkombinasjoner av hydroklortiazid (15-200 mg) pluss amilorid (5-20 mg) pluss konverterende enzymhemmer i oppfinnelsen (1 mg-60 g) eller hydroklortiazid (10-200 mg) pluss timolol (5-50 mg), pluss konverterende enzymhemmer fra oppfinnelsen (1 mg-60 g) være omfattet. Følgende forbindelser kan også bli kombinert; inotroper, f. eks. amrinon (5 jjg-600 mg; enosksimon (5 pg-600 mg); vasodilatorer, f.eks. nitro-glyserin (1-15 mg), isosorbid (1-150 mg), natriumnitroprussid (1-600 mg); inotropiske vasodilatorer f.eks. dopamin (1-50 mg), dobutamin (1-50 mg), dopeksamin (1-1000 mg); osmotiske diuretika, f.eks. mannitol (50-200 mg); antiarrytmika f.eks. prokainamid (1-1000 mg); trombolytika, f.eks. streptokinase (100 000-600 000 IU); opioid analgetika, f.eks. butorfanol, kodein, diamorfin (1-5 mg), metadon; antibiotika, f.eks. sulfonamid, tetracykliner, penicilliner; analgetika, f.eks. aspirin (1-1000 mg), elektrolyter, f.eks. natrium, kalium, magnesium; syrer og baser, f.eks. natriumbikarbonat, ammoniumklorid, sitronsyre, natriumcitrat.
Doseringsområdene over kan bli justert på en enhetsbase slik det er nødvendig for å muliggjøre oppdelte daglige doser. Dosen kan også variere avhengig av sykdommens alvorlighet, vekt av pasient og andre faktorer som en person innenfor fagområdet vil kunne bestemme.
Forbindelsene som blir fremstilt i oppfinnelsen kan således bli anbrakt som en tablett, kapsel, drasje, suppositorie, suspensjon, oppløsning, injeksjon, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt, implantert, topisk, f.eks. transdermal, preparat slik som gel, krem, salve, aerosol eller et polymersystem eller en inhaleringsform, f.eks. en aerosol eller en pulverformulering.
Det foretrekkes sammensetninger som er utformet slik at de blir tatt intravenøst som en kontinuerlig infusjon eller bolusinjeksjon. Det foretrekkes således en oppløsning som f.eks. kan være laget ved oppløsning av en forbindelse i en passende bærer, f.eks. en isoton glykose eller dekstrose-oppløsning.
Visse av forbindelsene med formel I kan danne hydrater eller solvater, f.eks. med en alkohol slik som etanol.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved å følge eksemplene der temperaturen er i grader celsius.
Eksempel 1
2 ( R)-( 3- merkapto- 2-( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyltio)-propansvre- l- adamantanaminsalt
a) ( R )- 2- hydroksy- 3-( met;vltio) propansyre
Natriummetantiolat (0,67 g, 9,57 mmol) ble tilsatt ved 25°C
til en oppløsning (R)-3-klor-2-hydroksypropansyre (0,3 g, 2,41 mmol) i metanol (20 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 8 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet. Resten ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket (NagSO^ og oppløsningsmidlet inndampet for å gi undertittelforbindelsen (0,32 g).
nmr 5 (CDC13) 2,19 (3H, s), 2,90 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 4,47 (1H, dd);
m/z 280 (M<+> for DiTMS)
b) 2( R)-( 3- acetyltio )- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyltio) propansyre
(S)-3-(acetyltio)-2-metylpropansyre (0,38 g, 2,35 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (0,38 g, 2,35 mmol) ble omrørt under nitrogen i tetrahydrofuran (10 ml). Etter 30 min ble en oppløsning med (R )-2-hydroksy-3-(metyltio)propansyre (0,32 g, 2,35 mmol), trietylamin (0,33 ml, 2,35 mmol) og tetrahydrofuran (10 ml) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 18 timer før inndamping av oppløsnings-midlet. Resten ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene tørket (NagSC^) og oppløsningsmidlet inndampet. Kromatografi på silika med diklormetan/etylacetat som elueringsmiddel ga undertittelforbindelsen (0,1 g).
nmr S (CDC13) 1,3 (3H, d), 2,21 (3H, s), 2,34 (3H, s), 5,32 (1H, dd);
m/z 279 ((M-l)<+>).
c) 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyltio)-propansyre- l- adamantanaminsalt
Produktet fra lb) (0,1 g, 0,357 mmol) ble omrørt i en oppløsning med ammoniakk (1,5 ml av 0,88) og vann (1,5 ml) i 45 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og surgjort med konsentrert saltsyre (pH 1). Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat, tørket (NagSO^ og oppløsningsmidlet inndampet. Kromatografi på silika med diklormetan/etylacetat som elueringsmiddel ettefulgt av saltdannelse med adamantanamin ga tittelsaltet (0,036 g), smp. 205-206°C.
Eksempel 2
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( fenyltio)-propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( R)- 2- hydroksy- 3-( fenyltio) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel la).
nær § (CDC13) 3,25 & 3,50 (2H, dd), 4,42 (1H, dd), 7,25 (3H, m), 7,46 (2H, d).
b) 2( R)-( 3-( acetyltio )- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( fenyltio) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr å (CDCI3) 1,25 (3E, d), 2,35 (3H, s), 5,25 (1H, dd);
m/z 414 (M<+> TMS).
c) 2( R)-( 3- merkaptQ- 2( S)- mety1- 1- oksopropoksy)- 3-( fenyltio)-propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 192-193°C.
Eksempel 3
q( S)-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 4- nitro-benzenpropansyre- l- adamantanaminsalt
a) a( S)-( 3- acetyltio )- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 4- nitro-benzenpropansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb) for å gi undertittelforbindelsen som en klar olje, (0,20 g, 25%).
nmr S (CDC13) 8,19 (2H, d, Ph), 7,45 (2H, d, Ph), 5,33 (1H, q, CH), 3,80 (1H, br s, C02H), 3,30 (2E, m, CH2 ) , 3,05 (2H, m, CH2), 2,72 (1H, m, CH), 2,30 (3H, s, CH3CO), 1,24 (3H, d, CH3).
b) a( S)-( 3- merkaptq- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 4- nitro-benzenpropansyre- l- adamantanaminsalt
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc) og gir tittelsaltet som et hvitt fast stoff (0,09 g, 39S6), smp. 239-24CC.
Eksempel 4
2 ( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( fenvlmetoksy)-propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- hydroksy- 3-( fenylmetoksyIpropansyre
(S)-2-amino-3-(fenylmetoksy)propansyre (5,0 g, 25,6 mmol) hie
oppløst i saltsyre (26 ml av IN og blandingen ble avkjølt til 0°C. Svovelsyre (39 ml 10$) ble tilsatt, blandingen avkjølt til 0°C og en frisk fremstilt oppløsning natriumnitrat (3,90 g, 55,5 mmol) i vann (30 ml) ble dråpevis tilsatt ved 0°C i løpet av 2 timer. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ekstrahert med etylacetat, de organiske ekstraktene tørket (NagSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og det ble igjen en klar olje (2,38 g). Kromatografi på silika med diklormetan/etylacetat som elueringsmiddel ga under-tittelsyren (0,78 g).
nmr S (CDC13) 7,33 (5H, m, Ph), 4,61 (2H, d), 0CH2Ph), 4,40 (1H, t, CH), 3,82 (2H, 2xdd, 0CH2); m/z 196 (M<+>), 91 (100*).
b ) 2( S )-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( fenyl-metoksy ) propansyre
(S)-3-(acetyltio)-2(S)-metylpropansyre (1,00 g, 6,12 mmol) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen med 1,1'-karbonyldiimidazol (1,00 g, 6,12 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml ) i 1 time. Produktet fra trinn a) (1,09 g, 5,56 mmol) og trietylamin (0,62 g, 6,12 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble dråpevis tilsatt den forhåndsdannede blandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i etylacetat og vasket med saltsyre (2N). De organiske ekstraktene ble tørket
(NagSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og ble ble igjen en klar olje (2,00 g). Kromatografi på silika med diklormetan/- etylacetat (4:1) som elueringsmiddel, ga undertittelforbindelsen som en klar olje (0,29 g).
nmr S (CDC13) 7,33 (5H, m, Ph), 5,31 (1H, q, CH), 4,63 (2H, q, 0CH2), 3,95 (1H, dd, CH2), 3,83 (1H, dd, CH2), 3,10 (2H, dd, CH2), 2,87 (1H, m, CH), 2,33 (3H, s, CH3C0), 1,31 (3H, d, CH3); m/z 341 ((M+l)<+>), 91 (100*.
c) 2( S)( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( fenvlmetoksy ) propansyre- l- adamantaminsalt
Produktet fra trinn b) (0,28 g, 0,81 mmol), ammoniakk (2 ml av 0,88) og vann (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3 timer. Blandingen ble deretter avkjølt på is/etanolbad, surgjort med saltsyre (2N og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet inndampet og det ble igjen en klar olje (0,18 g). HPLC på silika med diklormetan/etylacetat som elueringsmiddel ga en klar olje, (0,08 g, 0,264 mmol). Oljen ble oppløst i tørr diklormetan under nitrogen og adamantanamin (0,04 g, 0,264 mol) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble inndampet og triturering med dietyleter ga tittelsaltet som et hvitt faststoff, (0,10 g, 27*), smp. 205-206°C.
Eksempel 5
2( S)-( 3- merkaptq- 2( S)- metyI- 1- oksopropoksy)- 3- metoksypropansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- hydroksy- 3- metoksypropansyre
Natriummetoksid (6,60 g, 0,121 mol) ble tilsatt (R )-3-klor-2-hydroksypropansyre (0,50 g, 4,0 mmol) i metanol (100 ml) og reaksjonen oppvarmet ved tilbakestrømming i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten oppløst i vann/- etylacetat. Det vandige laget ble surgjort med saltsyre (2N) og mettet med natriumklorid. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (x6), de kombinerte ekstraktene ble tørket (NagSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og ga undertittelforbindelsen (0,5 g).
nmr S (CDC13) 4,40 (1E, t), 3,73 (2H, m), 3,40 (3E, s);
m/z 264 (M<+> for DiTMS).
b) ( S)- 2-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- l- oksopropoksy)- 3-metoksypropansyre
(S)-3-(acetyltio)-2-metylpropansyre (0,81 g, 5 mmol) og 1,1'-karbonyldiimidazol (0,81 g, 5 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt i 45 min og deretter ble en oppløsning med produktet fra trinn a) (0,58 g, 4,85 mmol) og trietylamin (0,51 g, 5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) dråpevis tilsatt. Etter omrøring i 1 dag ble oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i etylacetat/saltsyre (2N). Det organiske laget ble separert, tørket (NagSC^) og oppløsningsmidlet inndampet. Revers fase EPLC med vann/metanol/trifluoreddik-syreblandinger som elueringsmiddel ga undertittelforbindelsen (0,17 g).
nmr 5 (CDCI3) 5,29 (1H, q), 3,43 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,31 (3H, d);
m/z 265 ((M+l)<+>).
c) 2( S)- 2-( 3- roerkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3- metoksypropansyre- l- adamantanaminsalt
Produktet fra trinn b) (0,17 g, 0,64 mmol) ble omrørt i 3 timer under nitrogen i ammoniakk (2 ml av 0,88) og vann (2 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C, surgjort med saltsyre (2N) og ekstrahert med etylacetat (x2). Det organiske ekstraktet ble tørket (MgSO^ og oppløsningsmidlet inndampet. HPLC på silika med diklormetan/etylacetatblandinger som elueringsmiddel ga den frie syren (0,1 g). Denne ble omdannet til tittelsaltet med 1-adamantanamin (0,0685 g) i diklormetan. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten triturert med eter og det ga tittelsaltet (0,15 g), smp. 215-216°C.
Eksempel 6
2( S )-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 4-( metyltio)-butandioinsvre- l- adamantanaminsalt
a) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy )- 4-( metyltio ) butandioinsyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb) ved å anvende racemisk 2-hydroksy-4-(metyltio)butandioinsyre og separering av diastereomerene ved normalfase EPLC, den nødvendige dia-stereomeren blir eluert først.
nmr 5 (CDC13) 5,22 (1H, dd), 2,34 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,30 (3H, d);
m/z 294 (M<+>).
b) 2( S)-( 3- merkaptq- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 4-( metyltio)-butandioinsyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 222-223°C.
Eksempel 7
3- etoksy- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)-propansvre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 3- etoksy- 2- hydroksypropansyre
(R)-2-brom-3-hydroksypropansyre (2,0 g, 11,8 mmol) i etanol
(10 ml) ble tilsatt til en oppløsning med natrium (10 g, 435 mmol) i etanol (300 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 48 timer og oppløsningsmidlet inndampet.
Resten ble oppløst i vann, surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket (NagSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og dette ga tittelforbindelsen (0,85 g) kontaminert med 2-etoksy-3-hydroksypropansyre.
nmr & (CDC13) 4,34 (1H, t), 3,73 (2H, m), 3,53 (2H, m), 1,22 (3E, m);
m/z 278 (M<+> for DiTMS).
b ) 2( S ")-( 3-( acetyltio 1- 2 ( S ]- metyl- 1- oksopropoksy )- 3- etoksy-propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb) og isomerene separert ved reversfase HPLC.
m/z 350 (M<+> TMS).
c) 3- etoksy- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)-propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i lc), smp. 198-1990C.
Eksempel 8
2( S)-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( 1- metyletoksy) propansyre- l- adamantanaminsalt a) ( S)- 2- hydroksy- 3-( 1- metyletoksy) propansyre Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 7a).
nmr S (CDCI3) 4,32 (1H, t), 3,80 (2H, dd;
m/z 292 (M<+> for DiTMS).
b) 2( S)-( 3-( acetyltio )- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( 1-metyletoksy) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr § (CDC13) 5,29 (1H, dd), 2,34 (3H, s), 1,33 (3H, d), 1,19 (6H, 2xd).
c) 2( S)-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- l- oksopropoksy )- 3-( 1- metyl-et oksv) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i lc), smp. 212-213°C.
Eksempel 9
2( S)-( 3- merkaptq- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3- fenoksypropansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- hydroksy- 3- fenoksypropansyre
Platinaoksid (1,0 g) i eddiksyre (20 ml) ble hydrogenert ved 1 atmosfære 1,5 time. Platina ble filtrert av, vasket med vann og tilsatt en oppløsning med (R)-3-fenoksy-l,2-propandiol (1,0 g, 6 mmol) og natriumbikarbonat (0,5 g) i vann (120 ml). Luft ble blåst gjennom den kraftig omrørte blandingen over natten. Blandingen ble filtrert, den vandige fasen surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket (NagSC^) og oppløsnings-midlet inndampet og ga under-tittelsyren (0,9 g).
nmr S (CDC13) 4,20 (1E, m), 4,00 (2E, m);
m/z 326 (M<+> for DiTMS).
b) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3- etoksy-propansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr S (CDC13) 7,30 (2H, t), 6,95 (1E, t), 6,92 (2E, d), 5,50 (1H, dd), 2,32 (3E, s), 1,30 (3E, d);
m/z 398 (M<+> TMS).
c ) 2( S )-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3- fenoksypropansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i lc), smp. 195-196'C.
Eksempel 10
3-( 1. 1- dimetyletoksy)- 2 ( S )-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy )- propansyre- l- adamantanaminsalt a) ( S)- 3-( 1, 1- diemetyletoksy)- 2- hydroksypropansyre Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 4a).
nmr 5 (CDC13) 4,28 (1E, t), 1,23 (9H, s).
b) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( 1, 1-dimetvletoksv ) propansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr S (CDC13) 5,24 (1E, dd), 2,34 (3E, s), 1,32 (3H, d), 1,20 (9E, s).
c) 3-( 1. 1- dimetyletoksy )- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1-oksopropoksv)- propansvre- 1- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i lc), smp. 247-248°C.
Eksempel 11
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( fenvlsul-fonyl) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( R )- 2- hydroksy- 3-( fenylsulfonvl) propansyre
(R)-2-hydroksy-3-(fenyltio)propansyre (0,27 g, 1,4 mmol)
ble tilsatt en omrørt oppløsning med okson (1,25 g, 4,2 mmol) i vann (5 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter og deretter ekstrahert med etylacatet. De organiske ekstraktene ble tørket og oppløsningsmidlet inndampet og dette ga under-tittelforbindelsen (0,3 g).
nmr å (CDC13) 7,80 (5E, m), 4,72 (1H, dd), 3,73 (1H, dd).
b ) 2( R )-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- l- oksopropoksv)- 3-( fenylsulfonvl) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr S (CDC13) 5,56 (1H, t), 3,74 (2E, d), 2,34 (3H, s), 1,16 (3E, d);
m/z 375 (M+l)<+>).
c) 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( fenylsulfonyl) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i lc), smp. 184-185°C.
Eksempel 12
3-( etyltio)- 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)-propansyre- l- adamantanaminsalt
a ) ( R )- 3-( etyltio )- 2- hydroksypropansyre
Natrium (0,57 g, 25 mmol) i etanol (25 ml) ble dråpevis tilsatt en omrørt oppløsning med (R)-2-brom-3-hydroksypropansyre (2,11 g, 12,5 mmol) under nitrogen ved -30'C. Etter 30 minutter fikk blandingen anledning til å oppvarmes til romtemperatur og omrørt i ytterligere 1 time. En oppløsning etantiol (1,85 ml, 25 mmol) i natriumetoksid/etanol (0,57 g, 25 mmol natrium i 25 ml etanol) ble tilsatt og blandigen omrørt over natten. Etanol ble inndampet og resten oppløst i vann. Oppløsningen ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat, de organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet inndampet. Kromatografi på silika med toluen/eddiksyre som elueringsmiddel ga under-tittelsyren (0,79 g).
nmr 5 (CDC13) 4,10 (1H, m), 2,55 (2H, q), 1,16 (3H, t);
m/z 294 (M<+> for DiTMS).
b ) ( R)-( 3-( acetyltio )- 2- hydroksypropansyre- 2- propenyIester
Klortrimetylsilan (1,9 ml, 15 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning med produktet fra trinn a) (0,75 g, 5 mmol) i 2-propen-l-ol (5 ml). Etter 2 timer ble oppløsningsmidlet inndampet og dette ga under-tittelesteren (0,95 g).
nmr S (CDC13) 4,70 (2H, d), 1,62 (2H, q), 1,27 (3H, t);
m/z 262 (M<+> TMS).
c) 2( R)-( 3-( acetyltio)- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( etyltio ) propansyre- 2- propenylester
Dicykloheksylkarbodiimid (1,13 g, 5,5 mmol) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt en omrørt oppløsning med produktet fra trinn b) (0,95 g, 5 mmol) (S )-3-(acetyltio)-2-metylpropansyre (0,81 g, 5 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (0,06 g, 0,5 mmol) i diklormetan (30 ml). Blandingen ble omrørt over natten, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat, filtrert og vasket med kaliumhydrogen-sulfatoppløsning, natriumbikarbonatoppløsning og saltvann og oppløsningsmidlet inndampet. Kromatografi på silika med etylacetat/petroleumeter som elueringsmiddel ga under-tittelforbindelsen (1,1 g).
nmr 5 (CDC13) 4,66 (2E, d), 2,63 (2H, q), 2,33 (3H, s), 1,30 (2x3H, t og d).
d) 2( R)-( 3- acetyltio )- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( etyltio)-propansyre
Produktet fra trinn c) (1,05 g, 3,1 mmol) og tris-(trifenylfosfin)rhodiumklorid (325 mg tilsatt i løpet av 6 dager) i etanol (10 ml) som inneholder vann (2 dråper) "ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 6 dager. Oppløsningsmidlet hie inndampet og kromatografi på silika med toluen/eddiksyre som elueringsmiddel ga under-tittelforbindelsen (0,43 g).
nmr 5 (CDC13) 5,08 (1H, dd), 2,6 (2H, q), 2,3 (3H, s), 1,18 (2x3H, t og d);
m/z 366 (M<+> for TMS).
e) 3-( etyltio)- 2( R )-( 3- merkapto- 2( S)- mety1- 1- oksopropoksv)-propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet hie fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 207-208oC.
Eksempel 13
2( S )-( 3- merkapt0- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- butandioinsyre- 4-metylester- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- hydroksybutandioinsyre- l-( 2- propenvl) ester
Trifluoreddikanhydrid (74,35 g, 0,35 mol) ble tilsatt (S)-2-hydroksybutandioinsyre (20 g, 0,149 mol) ved 0°C. Etter 2 1/4 time ble oppløsningsmidlet inndampet ved 0°C og 2-propen-l-ol (100 ml) tilsatt ved 0°C. Blandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur og omrørt i ytterligere 3Vz time. Oppløsningsmidlet ble inndampet og kromatografi på silika med diklormetan/etylacetat som elueringsmiddel ga under-tittelesteren (10,93 g).
nmr S (CDC13) 4,71 (2H, d), 4,50 (1H, d).
b) 2( S)- 2- hydroksybutandioinsyre- 4- metvl- l-( 2- propenyllester
Jodmetan (0,9 g, 6,3 mmol) ble tilsatt en omrørt blanding av
produktet fra trinn a) (1,0 g, 5,7 mmol) og kaliumkarbonat (0,87 g, 6,3 mmol) i dimetylformami (10 ml). Etter 3 timer ble vann og etylacetat tilsatt og det vandige laget ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (NagSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-titteldiesteren (0,7 g).
nmr S (CDC13) 4,71 (2H, d), 3,72 (3H, s).
c) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- butandioinsyre- 4- metyl- l-( 2- propenyl) ester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i 12c).
nmr 5 (CDCI3) 4,65 (2E, d), 3,73 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,30 (3H, d);
m/z 332 (M<+>).
d) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- mety1- 1- oksopropoksv)- butandioin-svre- 4- metylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d).
nmr å (CDCI3) 3,75 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,29 (3H, d);
m/z 364 (M<+> for TMS).
e) 2( S )-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy) butandioinsyre-4- metvlester- l- adamantanaminsalt
2-aminoetanetiol (0,146 g, 1,9 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning og produktet fra trinn d) (0,25 g, 0,87 mmol) i acetonitril (4 ml) under nitrogen. Etter 2 timer ble
oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i etylacetat/- saltsyre. Det organiske laget ble tørket (NagSC^) og oppløsningsmidlet inndampet. EPLC på silika med diklormetan/etylacetat som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen som fri syre (0,09 g). Denne ble omdannet til 1-adamantan-aminsaltet som ble triturert med eter og ga tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (0,14 g), smp. 197-198°C.
Eksempel 14
2( R)-( 3- merkapt q- 2 ( S)- metyl- 1- oksopropoksv ) - 3- (( fen. ylmetyl )-tio) propansyre- l- adamantanaminsalt a) ( R)- 2- hydroksy- 3-(( fenylmetyl) tio) propansyre Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12a).
nmr S (CDC13) 3,78 (2E, s), 2,70 og 2,60 (2xlH, 2xdd);
m/z 356 (M<+> for DiTMS).
b ) 2( R )-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metvl- l- oksopropoksv)- 3-(( fenylmetyl ) tio ) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr § (CDC13) 5,25 (1E, q), 3,80 (2H, s), 2,33 (3E, s), 1,32 (3E, d);
m/z 441 (M+Rb)<+>).
c ) 2( R )-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-(( fenylmetyl ) tio ) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i lc), smp. 176-177°C.
Eksempel 15
2( S)-( 3- merkaptq- 2( S)- mety1- 1- oksopropoksv)- 3-(( metylsulfonyl) amino) propansvre- l- adamantanaminsalt a) ( S )- 3- amino- 2- hydroksypropansyre- 2- propenylester Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12b).
nmr $ (DMSO) 4,58 (2H, d), 4,36 (1H, q);
m/z 219 ((M+l)<+> for TMS).
b) ( S)- 2- hydroksy- 3-(( metvlsulfonyllamino) propansyre- 2-propenylester
Metansulfonylklorid (0,74 ml, 8,8 mmol) i acetonitril (30 ml) ble tilsatt en omrørt oppløsning av produktet fra trinn a)
(1,6 g, 8,8 mmol) og trietylamin (2,5 ml, 17,6 mmol) i acetonitril (30 ml) ved 0°C. Etter omrøring over natten ble oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i etylacetat/- vann. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgSO,^) og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-tittelforbindelsen (1,55 g).
nmr S (CDC13) 4,72 (2H, d), 4,37 (1H, q), 2,99 (3H, s);
m/z 367 (M<+> for DiTMS).
c) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-(( metyl-sulf onyl) amino ) propansyre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i 12c).
nmr 5 (CDC13) 4,67 (2H, d), 3,00 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,30 (3H, d);
m/z 368 ((M+l)<+>).
d) 2( S)-( 3- acetvltio )- 2( S)- metvl- l- oksopropoksv)- 3-(( metylsulfonyl) amino ) propansyre
Morfolin (0,42 ml, 4,9 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning ved 0°C av produktet fra trinn c) (1,8 g, 4,9 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,23 g) i tetrahydrofuran (50 ml). Etter omrøring ved. romtemperatur i 4 timer ble etylacetat/saltsyre tilsatt. Det organiske laget ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet inndampet. Kromatografi ga under-tittelforbindelsen som en fargeløs oije (1,08 g).
nmr § (CDC13) 3,03 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,30 (3H, d);
m/z 328 ((M+l)<+>).
e) 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy- 3-(( metyl sulfonyl) amino) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 202-203-C.
Eksempel 16
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-(( 1- metyletyl)-tio) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( R)- 2- hydroksy- 3-(( 1- metyletyl) tio) propansyre
Natrium (7,09 g, 308 mmol) i metanol (100 ml) ble tilsatt i
løpet av 35 min. til en omrørt oppløsning med (R )-2-brom-3-hydroksypropansyre (25,5 g, 151 mmol) i metanol (200 ml) ved
-25°C. Temperaturen fikk anledning til å nå 10°C og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. 2-propanetiol (11,4 ml, 240 mmol) i natriummetoksidoppløsning, fremstilt fra natrium (5,68 g, 247 mmol) og metanol (100 ml) ble tilsatt denne suspensjonen (240 ml, 120 mmol) ved -5°C. Etter 16 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i vann/eter/kons. saltsyre til en endelig pH på tilnærmet 1. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ekstrahert på nytt med eter (x2). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (NagSC^) og oppløsnings-middel inndampet og det ga under-tittelforbindelsen (18,56
g)<.>
nmr S (CDC13) 4,44 (1H, dd), 1,28 (6E, d);
m/z 308 (M<+> for DiTMS).
b) 2( R W 3-( acetyltio )- 2( S)- metyl- l- oksopropoksv)- 3-(( 1-metyletvl) tio) propansyre
Karbonyldiimidazol (2,23 g, 13,8 mmol) ble tilsatt en omrøring med (S)-3-(acetyltio)-2-metylpropansyre (2,23 g, 13,8 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml). Etter 40 min. ble en oppløsning av produktet fra trinn a) (2,23 g, 13,8 mmol) og trietylamin (1,95 ml, 13,8 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt. Etter omrøring i 5 dager ble oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i etylacetat/saltsyre (2N). Det organiske laget ble separert, tørket (NagSO^ og oppløsnings-midlet inndampet og ga under-tittelforbindelsen (3,6 g).
nmr å (CDC13) 5,26 (1H, dd), 1,32 (3H, d), 1,31 (6E, d);
m/z 393 ((M+l)<+>).
c) 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- l- oksopropoksy)- 3-(( 1-metyletvl) tio) propansyre- l- adamantanaminsalt
Vandig ammoniakk (5 ml av 0,88 og 10 ml vann) ble tilsatt produktet fra trinn b) (1,14 g) ved 0°C. Etter 1,75 time ble reaksjonen surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske ekstraktet tørket (Na2SC>4). Inndamping av oppløs-ningsmidlet etterfulgt av kromatografi på silika med toluen/eddiksyreblandinger som elueringsmiddel ga under-tittelforbindelsen som den frie syren (0,2 g), som ble omdannet til 1-adamantanaminsalt, smp. 218-219"C.
Eksempel 17
3-( acetylamino)- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)-propansvre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 3-( acetylamino)- 2- hydroksypropansyre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15b).
nmr S (CDC13) 4,66 (2E, m), 1,99 (3H, s.
b ) 3-( acetvlamino )- 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy )- propansyre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr å (CDC13) 4,64 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,26 (3H, d);
m/z 332 ((M+l)<+>).
c) 3-( acetylamino)- 2 ( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy ) - propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i 15d).
nmr S (CDCI3) 2,35 (3E, s), 2,07 (3H, s), 1,28 (3H, d);
m/z 332 ((M+l)<+>).
d) 3-( acetylamino)- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy )- propansyre- l- adamantanaminsalt
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i lc), smp. 192-193°C.
Eksempel 18
4- amino- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy )- 4-oksobutandioinsyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 4- amino- 2- hydroksy- 4- oksobutandioinsyre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12b).
nmr S (CDCI3) 5,90 (1H, m), 5,35 (2E, m), 2,80 (2H, m);
m/z 174 ((M+l)<+>).
b) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv1- 4- amino- 4-oksobutandioinsyre- 2- propenvlester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr S (CDC13) 4,67 (2H, dd), 2,34 (3H, s), 1,28 (3H, d);
m/z 318 ((M+l)<+>).
c) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 4- amino- 4-oksobutandioinsyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i 15d).
nmr å (CDC13) 4,67 (2H, dd), 2,34 (3H, s), 1,28 (3H, d);
m/z 278 ((M+l)<+>).
d) 4- amino- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- mety1- 1- oksopropoksv)- 4-oksobutandioinsyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i lc), smp. 177-178<>C.
Eksempel 19
3-(( 1. 1- dimetvletvl) tio)- 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metvl- l-oksopropoksv)- propansvre- 1- adamantanaminsalt a) ( R)- 3-(( 1. l- dimetyletyl) tio- 2- hydroksypropansyre Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12a).
nmr 5 (CDC13) 4,45 (1H, dd), 1,34 (9H, s);
m/z 179 ((M+l)<+>).
b) 2( R)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv- 3-(( 1-dimetyletyl ) tio) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr S (CDC13) 5,25 (1E, dd), 2,34 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,30 (3H, d);
m/z 407 ((M+Rb)<+>).
c) 3-( ( 1- dimetvletvl) tio- 2( R)-( 3- merkapto)- 2( S)- metvl- l-oksopropoksv) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel i lc), smp. 232-233°C.
Eksempel 20
3- klor- 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- propansyre- l- adamantanaminsalt
a) 2( R)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3- klorpro-pansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr S (CDCI3) 5,45 (1H, dd), 2,34 (3H, s), 1,33 (3H, d);
m/z 269 ((M+l)<+>).
b ) 3~ klor- 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv )-propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13e), smp. 190-190,5°C.
Eksempel 21
a( S)-( 2( S )-( merkaptometyl)- 4-( 4- metoksvfenyl- l- oksobutoksv-benzenpropansvre- l- adamantanaminsalt
a) a( S)-( 2-(( acetyltio) metyl)- 4-( 4- metoksyfenyl)- l- okso-butoksv) benzenpropansvre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c) ved å anvende racemisk a-((acetyltio)metyl)-4-metoksybenzenbutandioinsyre og isolering av diastereomerblandingen.
nmr S (CDC13) 3,80 (3H, 2xs), 2,30 (3H, 2xs );
m/z 470 (M<+>).
b) q( S)-( 2( S)-(( acetyltiometyl)- 4-( 4- metoksyfenyl)- l- oksobu-toksyIbenzenpropansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d) og separering av diastereomerene ved kromatografi på silika.
nmr 5 (CDCI3) 5,30 (1H, m), 3,80 (3H, s), 2,30 (3H, s);
m/z 430 (M<+>).
c ) cx( S)-( 2( S)-( merkaptometvl)- 4-( 4- metoksyfeny 1)- 1 - oksobu-toksv) benzenpropansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 169-170-C.
Eksempel 22
q( S)-( 3- merkapto- 2-( merkaptometyl)- l- oksopropoksv- benzenpro-pansvre- l- adamantanaminsalt
a) q( S)-( 3-( acetyltio)- 2-(( acetyltio) metyl)- 1- oksopropoksv)-benzenpropansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr S (CDC13) 5,30 (1H, dd), 2,32 (3H, s), 2,31 (3H, s);
m/z 456 (M<+> for TMS).
b) q( S)-( 3- merkapto- 2-( merkaptometvl)- 1- oksopropoksy)-benzenpropansyre- 1- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 198-199°C.
Eksempel 23
q( S)-( 3- merkaptq- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- l, 3- ditiolan- 2-propansyre- l- adamantanaminsalt
a) a( S)- acetoksy- l. 3- ditiolan- 2- propansyreetylester
Bortrifluorideterat (1,15 g, 81 mmol) ble tilsatt en omrørt
oppløsning med 1,2-etanditiol (0,34 g, 3,65 mmol) og (S)-2-acetoksy-4-oksobutandioinsyreetylester (0,46 g, 2,4 mmol) i klormetan (20 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og is/vann tilsatt. Det organiske laget ble separert, tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-tittelforbindelsen (0,92 g).
nmr å (CDC13) 4,22 (2H, q), 2,30 (2H, m), 2,18 (3H, s), 1,28 (3H, t);
m/z 219 (M-0Et)<+.>
b) q( S)- hydroksy- l. 3- ditioIan- 2- propansyre
Kaliumhydroksid (11,5 ml av IN i vann) ble tilsatt produktet
fra trinn a) (0,92 g, 3,5 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml). Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med saltsyre (2N) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgSO^ og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-tittelsyren.
nmr § (CDC13) 4,77 (1E, q), 4,40 (1H, dd), 3,28 (4H, m);
m/z 323 (M<+> for DiTMS).
c) q( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- l,3-ditiolan- 2- propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr 5 (CDC13) 5,22 (1H, q), 4,60 (1H, q), 2,34 (3H, s), 1,30 (3H, d).
d) a( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy- 1, 3- ditiolan- 2-propansyre- l- adamaiitamlnsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 223-224°C.
Eksempel 24
2( S )-( 3- merkapto- 2( S )- mety1- 1- oksopropoksy)- 3-( 1- naftalenyltio) propansyre- l- adamantanaminsalt a) ( R)- 2- hydroksy- 3-( 1- naftalenyltio) propansyre Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12a).
nmr $ (CDC13) 4,20 (1E, dd), 3,28 (1H, dd);
m/z 392 (M<+> for DiTMS).
b) 2( R)-( 3- acetyltio )- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( 1-naf talenyltio) propansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr S (CDC13) 5,22 (1E, q), 2,90 (2E, dd), 2,32 (3E, s), 1,18 (3E, d);
m/z 464 (M<+> for TMS).
c) 2( R )-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( 1- naftalenyltio ) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 199-200°C.
Eksempel 25
2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksyIcykloheksan-propansyre- l- adamaritanaminsalt
a) a( S)- hvdroksycykloheksanpropansyre
a(S)-hydroksybenzenpropansyre (4,99 g, 30 mmol) ble hydrogenert ved 4 bar i etanol (175 ml) og eddiksyre (10 ml) ved å anvende platinaoksid (0,5 g) som katalysator. Etter filtrering ga inndamping av oppløsningsmidlet under-tittelsyren (4,92 g).
nmr § (CDC13) 4,33 (1E, dd);
m/z 316 (M<+> for DiTMS).
b) a( S)-( 3- acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy) cykloheksan-propansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr § (CDCI3) 5,10 (1E, dd), 2,34 (3H, s);
m/z 388 (M<+> for TMS).
c) a( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy) cykloheksan-propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 230-232°C.
Eksempel 26
3- cyano- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)-propansyre- l- adamantanaminsalt
a) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- mety1- 1- oksopropoksv)- 3- cyanopro-pansyre- 2- propenylester
Trikloracetylklorid (0,3 g, 1,7 mmol) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt ved 0-5°C til en omrørt oppløsning av 2(S)-(3-(acetyltio)-2(S)-metyl-l-oksopropoksy)-4-amino-4-oksobutandioinsyre-2-propenylester (0,48 g, 1,5 mmol) og trietylamin (0,31 g, 3 mmol) i diklormetan (50 ml). Blandingen ble omrørt over natten, den organiske oppløsningen vasket med vann, tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-tittelesteren (0,49 g).
nmr å (CDC13) 4,69 (2H, dd), 2,35 (3H, s), 1,33 (3H, d);
m/z 299 (Mm<+>).
b) 2( S)-( 3- acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv )- 3- cyano-propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15b).
nmr § (CDC13) 5,38 (1H, t), 3,18 (2H, dd), 3,00 (2H, d), 2,35 (3E, s), 1,29 (3E, d);
c) 3- cyano- 2( S)-( 3- merkapto)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)-propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 194-195°C.
Eksempel 27
2( S )-( 3- merkapto- l- oksopropoksy )- 3-( fenvlmetoksy)- propansyre-1- adamantanaminsalt
a) 2( S)-( 3- acetyltio)- 1- oksopropoksy)- 3-( fenylroetoksy)-propansvre
3-(acetyltio)propanoylklorid (0,26 g, 1,56 mmol) og (S)-2-hydroksy-3-(fenylmetoksy )propansyre (0,3 g, 1,53 mmol) ble oppvarmet ved 60°C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble renset ved kromatografi på silika med diklormetan/eddik-
syreblanding som elueringsmiddel og ga under-tittelsyren (0,25 g).
m/z 325 (M<+>).
b) 2( S)-( 3- merkapto- 1- oksopropoksy)- 3-( fenvlmetoksy)-propansvre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13e), smp. 179-180°C.
Eksempel 28
2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-(( fenylsulfonyl) amino) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- hvdroksy- 3-(( fenylsulfonyl) amino) propansyre- 2-propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 15b).
nmr S (CDC13) 5,85 (1H, m), 5,00 (1E, t), 4,30 (1E, t);
m/z 286 (M+l)<+>).
b ) 2( S)-( 3- acetvltio)- 2( S)- metyl- l- oksopropoksy)- 3-(( fenylsulfonyl) amino) <p>ro<p>ansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr S (CDC13) 5,14 (1E, t), 5,08 (1E, q), 2,35 (3E, s), 1,22 (3E, d);
m/z 430 ((M+l)<+>).
c) 2( R)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv 1- 3-( fenylsulfonyl) amino) propansvre- l- adamantanaminsalt
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d).
nmr § (CDC13) 5,12 (1H, t), 3,49 (1H, t), 1,25 (3H, d);
m/z 390 ((M+l)<+>).
d) 2( S)-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksv1- 3-(( fenylsulfonyl ) amino ) propansyre- l- adamantanaminsal t
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 195-196-C.
Eksempel 29
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( 2- tienyltio)-propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( R)- 2- hydroksy- 3-( 2- tienyltio) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav la).
nmr S (CDC13) 4,40 (1H, dd), 3,28 (1H, dd), 3,10 (1H, dd);
m/z 348 (M<+> for DiTMS).
b) 2( R)-( 3- acetvltio)- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( 2-tienvltio ) propansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 27a).
nmr S (CDC13) 5,22 (1H, dd), 2,34 (3H, s), 1,27 (3H, d);
m/z 348 (M<+>).
c) 2( R)- a( 3- merkaptq- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( 2-tienvltio ) propansvre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 192-193°C.
Eksempel 30
2( S )-( 3- merkaptq- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( metyl-( metyl sulfonyl) amino) propansvre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- hydroksy- 3-( metyl( metylsulfonyl) amino) propansyre- 2-propenylester
(S)-2-hydroksy-3-((metylsulfonyl)amino)propansyre-2-propenylester (0,9 g, 4,04 mmol), jodmetan (9 ml) og kaliumkarbonat (0,64 g) i aceton (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten oppløst i vann/etylacetat. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-tittelesteren (0,83 g).
nmr § (CDC13) 4,71 (2H, t), 2,99 (3H, s), 2,89 (3H, s);
m/z 238 ((M+l)<+>).
b) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S )- metvl- l- oksopropoksv)- 3-( metvl-( metylsulfonvl) amino) propansyre- 2- propenvlester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr § (CDC13) 4,66 (2H, d), 2,99 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,27 (3H, d);
m/z 382 ((M+l)<+>).
c) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyl(-metyl sulfonyl) amino) propansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d).
nmr S (CDC13) 5,30 (1H, q), 2,99 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,34 (3E, s), 1,32 (3H, d);
m/z 392 (M<+> for TMS).
d) 2( S)-( 3- merkaptq- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( metyl-( metyl sulfonyl) amino) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 204-205°C.
Eksempel 31
2( S )-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 4- fenoksybutan-di oinsvre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- acetoksy- 4- fenoksybutandioinsyreetylester
Dietylazodikarboksylat (1,37 g, 7,9 mmol) i tetrahydrofuran
(3 ml) ble tilsatt en omrørt blanding av (S )-2-acetoksy-4-hydroksybutandioinsyreetylester (1,0 g, 5,3 mmol), fenol (0,74 g, 7,9 mmol) og trifenylfosfin (2,07 g, 7,9 mmol) i tetrahydrofuran (16 ml). Etter 4 dager ble oppløsningsmidlet inndampet og resten renset ved kromatografi på silika med etylacetat/petroleumeter (60-80°C) blandinger som elueringsmiddel, og dette ga under-tittelforbindelsen (1,4 g).
nmr 5 (CDC13) 7,28 (2E, dd), 5,23 (1H, dd), 4,24 (2E, q), 2,10 (3E, s), 1,27 (3E, t);
m/z 266 (M<+>).
b ) ( S )- 2- hvdroksy- 4- fenoksybutandioinsvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 23b).
nmr S (CDCI3) 7,29 (2E, m), 6,96 (3E, m), 4,54 (1E, dd), 4,21 (2E, t);
m/z 340 (M<+> for DiTMS).
c ) 2( S)-( 3- acetyltio )- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 4- fenoksy-butandioinsyre
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 27a).
nmr S (CDCI3) 7,28 (2E, d), 5,35 (1H, q), 3,08 (2E, d), 2,25 (3E, s), 1,28 (3E, d);
m/z 412 (M<+> for TMS).
d) 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 4- fenoksy-butandioinsyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 189-190<C>C.
Eksempel 32
2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 4-(( 1- metyletyl)-tio) butandioinsyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- acetoksy- 4-((( 4- metylfenyl) sulfonyl) oksy)- butan-dioinsyree ty les ter
(S )-2-acetoksy-4-hydroksybutandioinsyreetylester (0,5 g, 2,6 mmol) i pyridin (1 ml) ble tilsatt en oppløsning med (4-metylfenyl)sulfonylklorid (0,53 g, 2,76 mmol) i pyridin (1 ml) ved 5°C. Etter 16 timer ved 5°C ble etylacetat og vann tilsatt, det organiske laget ble separert, vasket med saltsyre (2N), tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-tittelesteren (0,8 g).
nmr S (CDC13) 5,03 (1H, dd), 2,46 (3H, s), 2,04 (3H, s), 1,26 (3H, t);
m/z 344 (M<+>).
b) ( S)- 2- hydroksy- 4-(( 1- metvletyl) tio) butandioinsyre
Produktet fra trinn a) (0,78 g, 2,26 mmol) ble tilsatt en
oppløsning ved 2-propanetiol (0,72 g, 9,6 mmol) og natrium (0,11 g, 4,8 mmol) i etanol (6 ml). Etter omrøring i 22 timer ble oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i etylacetat/vann. Det vandige laget ble separert, surgjort med saltsyre (2N) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-tittelsyren (0,3 g).
nmr S (CDC13) 4,44 (1H, dd), 1,28 (6H, d);
m/z 322 (M<+> for DiTMS).
c ) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- l- oksopropoksy)- 4-( ( 1-metyletyl) tio) butandioinsyre
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 27a).
m/z 322 (M<+>).
d ) 2 ( S ) - ( 3- roerkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 4-(( 1-metyletyl) tio) butandioinsyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 197-198°C.
Eksempel 33
2( R )-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- l- oksopropoksy)- 3-(( 2- metylpropyl) tio) propansyre- l- adamantanaminsalt a) ( R )- 2- hydroksy- 3-(( 2- metylpropyl) tio) propansyre Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12a).
nmr S (CDC13) 4,43 (1H, dd), 3,03 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 2,49 (2H, d);
m/z 307 (M<+> for DiTMS-15).
b) 2( R)-( 3-( acetyltio )- 2( S)- metvl- l- oksopropoksv)- 3-(( 2-metylpropyl) tio) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 27a).
nmr S (CDCI3) 2,50 (2H, d), 2,33 (3H, s), 1,30 (3H, d), 0,99 (6H, d);
m/z 379 (M<+> for TMS-15).
c) 2 ( R ) - ( 3- merkapto- 2( S)- metvl- 1- oksopropoksv) - 3-(( 2-metylpropyl) tio) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 201-202°C.
Eksempel 34
3-( cyklopentylmetoksy)- 2( S ) -( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1-oksopropoksy) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S )- 4-(( cyklopentylmetoksv) metvl)- 2, 2- dimetyl- l. 3-dioksolan
Natriumhydrid (0,63 g, 26,3 mmol) og cyklopentanmetanol (2,8 ml, 25,9 mmol) i dimetylformamid ble oppvarmet ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C og (R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metanol-4-metylbenzensulfonat (5,0 g, 17,5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 30 minutter og fikk stå ved 20°C i 18 timer. Eter og saltvann ble tilsatt, det organiske laget tørket (NagSC^) og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-titteleteren (3,0 g).
nmr å (CDC13) 4,26 (1E, q), 4,05 (1E, dd), 3,78 (1E, dd), 1,45 (3H, s), 1,38 (3E, s );
m/z 214 (M<+>).
b) ( R)- 3-( cyklopentylmetoksv)- l. 2- propandiol
Produktet fra trinn a) (3,0 g, 13,9 mmol) ble oppvarmet ved
90°C i 30 minutter i aceton (3,2 ml) og saltsyre (IN, 8,7 ml). Aceton ble inndampet og etylacetat/vann tilsatt. Det organiske laget ble separert, tørket (MgS04) og oppløsnings-midlet inndampet og ga under-titteldiolet (1,6 g).
nmr S (CDCI3) 3,90 (1E, m), 3,70 (2E, m), 3,55 (2E, m), 2,10 (1E, m);
m/z 303 (M<+> for DiTMS-15).
c) ( S )- 3-( cyklopentylmetoksv)- 2- hvdroksypropansyre Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 9a).
nmr S (CDC13) 4,37 (1H, t), 3,80 (2H, m), 3,40 (2H, m);
m/z 332 (M<+> for DiTMS).
d) 2( S)-( 3- acetvltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( cyklopentylmetoksv ) propansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 27a).
nmr S (CDC13) 5,30 (1E, m), 2,36 (1E, s), 1,30 (3E, d);
m/z 404 (M<+> for TMS).
e ) 3-( cvklopentvlmetoksy- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1-oksopropoksv) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsalt fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 196-197° C.
Eksempel 35
2( R )-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-(( 2, 2. 2-trifluoretyl) tio) propansyre- l- adamantanaminsalt a) ( R)- 2- hydroksy- 3-(( 2, 2. 2- trifluoretyl) tio) propansyre Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12a).
nmr § (CDCI3) 4,52 (1E, q), 3,30 (2E, q);
m/z 204 (M<+>).
b) 2( R )-( 3- acetvltio)- 2( S)- mety1- 1- oksopropoksv)- 3-(( 2, 2. 2-trifluoretyl) tio) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 27a).
nmr å (CDC13) 5,35 (1H, dd), 2,34 (3H, s), 1,30 (3H, d);
m/z 405 (M<+> for TMS-15).
c ) 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- l- oksopropoksy )- 3-(( 2. 2, 2-trjfluoretyl) tio) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 208-209°C.
Eksempel 36
2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv) butandioinsyre- 4-( 1- metyletyl) ester- l- adamantanaminsalt
a) ( S )- 2- hydroksybutandioinsyre- 4-( 1- metyletyl)-!-( 2-propenyl) ester
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13b).
nmr 5 (CDC13) 4,70 (2H, d), 4,51 (1E, t), 1,24 (6H, d);
m/z 231 (M<+> for TMS-45).
b) 2( S)-( 3- acetvltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv) butandioin-svre- 4-( metyletyl)- l-( 2- propenyl) ester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr S (CDCI3) 5,51 (1E, t), 2,88 (2E, d), 2,33 (3H, s), 1,29 (3E, d);
m/z 360 (M<+>).
c) 2( S)-( 3- ( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy ) butandioinsyre- 4-( 1- metyletyl) ester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d).
nmr S (CDC13) 5,52 (1H, t), 2,91 (2H, d), 2,33 (3H, s);
m/z 392 (M<+> for monoTMS).
d) 2 ( S)-( 3- merkaptq- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksvIbutandioinsyre-4 - ( 1- metyletvi) ester- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 177-178°C.
Eksempel 37
2( R)-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-(( 1, 1- dimetylpropyl) tio ) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( R)- 3-(( 1, 1- dimetylpropyl ) tio)- 2- hydroksypropansyre
2-metyl-2-butantiol (5,5 ml, 40 mmol) og kaliumhydroksid
(2,47 g, 40 mmol) i metanol (40 ml) ble tilsatt en suspensjon av (S)-oksirankarboksylsyrekaliumsalt (2,52 g, 20 mmol) i metanol (20 ml) ved 0°C. Etter omrøring 1 dag ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i vann (15 ml) og saltsyre (6N) og dette ga pH på 1,5. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørket (MgSC>4) og oppløsningsmid-let inndampet og ga under-tittelforbindelsen (3,31 g).
nmr S (CDC13) 4,45 (1H, q), 1,58 (2H, q), 0,95 (3H, t);
m/z 336 (M<+> for DiTMS).
b) 2( R)-( 3- acetvltio )- 2( S )- metyl- l- oksopropoksv)- 3-( 1, 1-dimetylpropyl) tio) propansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr S (CDCI3) 5,22 (1H, q), 2,34 (3H, s), 1,58 (2H, q), 0,95 (3H, t);
c) 2( R)-( 3- merkaptq- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( 1. 1-dimetylpropyl) tio) propansyre- l- adamantanaminsaIt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 227-228°C.
Eksempel 38
2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- l- oksopropoksy) butandioinsyre- 4-( 2, 2. 2- trifluoretyl) ester- l- adamantanaminsalt a) ( S)- 2- hydroksybutandioinsyre- 4-( 2. 2. 2- trifluoretyl) ester Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12b).
nmr S (CDC13) 4,57 (3H, m), 2,97 (2E, m);
m/z 273 (M<+> for TMS-15).
b ) 2( S)-( 3- acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy) butandioinsyre- 4-( 2. 2. 2- trifluoretyl) ester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 27a).
nmr S (CDC13) 5,57 (1H, dd), 2,36 (3E, s), 1,29 (3H, d);
c) 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy) butandioinsyre-4-( 2. 2. 2- trifluoretyl) ester- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13e), smp. 142-143°C.
Eksempel 39
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy )- 3-( 3- tienyltio )-propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( R)- 2- hydroksy- 3-( 3- tienyltio) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12a) ved å anvende
1itium-3-tienyltiolat.
nmr S (CDCI3) 4,44 (1H, dd), 3,38 (1H, dd), 3,18 (1H, dd);
m/z 348 (M<+> for DiTMS).
b) 2 ( R)-( 3- acetyltio)- 2( S)- metvl- 1- oksopropoksy)- 3-( 3-tienyltio ) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 27a).
nmr 5 (CDC13) 5,23 (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 3,25 (1H, dd), 2,36 (3H, s), 1,27 (3H, d);
m/z 420 (M<+> for TMS).
c) 2( R)-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( 3- tienyltio) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 189-190°C.
Eksempel 40
3-( etvl( metylsulfonyl) amino)- 2 ( S )-( 3- merkapto- 2( S)- metvl- l-oksopropoksv) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 3-( etyl( metylsulfonyl) amino)- 2- hydroksypropansyre- 2-propenvlester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 30a).
nmr 5 (CDC13) 4,71 (2E, t), 4,40 (1H, m), 2,95 (3H, s), 1,27 ( 3H, t) .
b) 2( S)-( 3- acetvltio )- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( etvl-( metylsulfonyl) amino ) propansyre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
m/z 352 (M<+> -C0CH3 ).
c) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( etyl-( metylsulfonyl laminopropansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d).
nmr S (CDC13) 5,30 (1H, t), 3,78 (2H, d), 2,90 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,35 (3E, d), 1,25 (3E, t).
m/z 366 (m<+> for TMS).
d) 3-( etvl( metylsulfonvl) amino)- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl-1- oksopropoksv) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel lc), smp. 195-196°C.
Eksempel 41
2( S)-( 3- merkapto- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyl-(( 1-metyletyl) sulfonyl) amino) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- hvdroksy- 3-((( 1- metyletyl) sulfonyl) amino) propansyre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15b).
nmr å (CDC13) 5,00 (1E, t), 4,17 (1E, t), 1,16 (6E, d).
b) ( S)- 2- hydroksy- 3-( metyl(( 1- metyletyl) sulfonyl) amino)-propansvre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 30a).
m/z 322 (M<+> for TMS-15).
c) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyl-(( 1- metvletvl) sulfonyl) amino) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr § (CDC13) 2,99 (3E, s), 2,34 (3H, s).
d ) 2( S )-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyl-(( 1- metyletyl ) sulfonyl) aminoIpropansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d).
nmr å (CDC13) 5,28 (1H, q), 3,00 (3E, s), 2,34 (3E, s);
m/z 426 (m<+> for TMS-15).
e) 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyl-(( 1-metyletyl ) sulfonyl) amino ) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel lc), smp. 203-204°C.
Eksempel 42
2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-(( 1- metyletyl )-( metyl sulfonyl) amino) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( S)- 2- hydroksy- 3-(( 1- metyletyl) sulfonyl) amino) propansyre-2- propenyiester
2-propanon (0,22 g, 3,7 mmol) ble tilsatt en oppløsning med (S)-3-amino-2-hydroksypropanonsyre-2-propenylesterhydroklorid (0,45 g, 2,5 mmol) og trietylamin (0,25 g, 2,5 mmol) i etanol (2,5 ml). Etter 2 timer ble oppløsningen avkjølt til 0°C og natriumborhydrid (0,15 g, 3,9 mmol) ble tilsatt. Etter 20 minutter ble vann (0,4 ml) og diklormetan tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Resten ble oppløst i eter/vann, det organiske laget tørket (MgS04) og oppløsnings-midlet inndampet og dette ga under-tittelesteren (0,15 g).
nmr S (CDCI3) 4,70 (2H, dd), 1,10 (6H, 2xd);
m/z 331 (M<+> for DiTMS) .
b) ( S )- 2- hydroksy- 3-(( 1- metyletyl)( metylsulfonyl) amino) pro-panoinsyre- 2- propenvlester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15b).
nmr S (CDC13) 4,38 (1E, t), 2,96 (3E, s), 1,30 (6H, d);
m/z 322 (M<+> for TMS-15).
c) ( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)-( metyl- l- oksopropoksv)- 3-(( 1-metyletyl)( metylsulfonyl) amino) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr S (CDCI3) 4,65 (2E, d), 2,91 (3E, s), 2,33 (3E, s), 1,32 (3H, d).
d) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-(( 1-metyletyl)( metylsulfonyl) amino) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d).
nmr S (CDCI3) 5,35 (1E, dd), 2,93 (3E, s), 2,33 (3E, s), 1,33 (3E, d);
m/z 370 ((M+l)<+>).
e) 2( S )-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy )- 3-(( 1-metyletyl)( metylsulfonyl) amino) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 189-190'C.
Eksempel 43
3-( cyklopentvltio)- 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy ) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( R )- 3-( cyklopentvltio)- 2- hydroksypropansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 37a).
nmr S (CDC13) 4,45 (1H, q), 3,00 (2xlH, dd);
m/z 319 (M<+> for DiTMS-15).
b) 2( R)-( 3-( acetyltio)- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( cyklo-pentvltio ) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr 5 (CDC13) 5,30 (1H, dd), 2,35 (3H, s), 1,32 (3H, d);
m/z 391 (M<+> for TMS-15).
c) 3-( cyklopentvltio)- 2( R )-( 3- merkapto- 2( S)- mety1- 1- oksopropoksy) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel lc), smp. 218-219°C.
Eksempel 44
3-( 2, 2- dimetyl- l- oksopropoksy)- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1-oksopropoksv) propansyre- l- adamantanaminsalt a) ( S)- 2, 3- dihydroksypropansyre- 2- propenylester Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12b).
nmr 5 (CDC13) 4,72 (2H, dd), 4,30 (1E, t);
m/z 290 (M<+> for DiTMS).
b) ( S)- 3-((( 1. 1- dimetvletvl ) dimetvlsilyl) oksy)- 2- hydroksypropansyre- 2- propenvlester
Produktet fra trinn a) (3,5 g, 24 mmol), klor(1,1-dimetyletyl)metylsilan (3,58 g, 24 mmol), trietylamin (4,9 ml, 24 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (0,115 g) i diklormetan (80 ml) ble omrørt 2 dager. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og ammoniumkloridoppløsning, tørket (MgS04) og oppløs-ningsmidlet inndampet. Kromatografi på silika med diklormetan som elueringsmiddel ga under-tittelalkoholen (1,45 g).
nmr S (CDC13) 4,62 (2H, dd), 0,80 (9H, s), 0,05 (6H, d);
m/z 317 (M<+> for TMS-15).
c) 2( S)~( 3-( acetyltio)- 2( S )-( metyl- l- oksopropoksy)- 3-((( 1, 1-dimetyletvl) dimetylsilyl ) oksy) propansyre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr 5 (CDC13) 5,09 (1H, q), 2,27 (3E, s), 1,27 (3H, d), 0,82 (9H, s), 0,05 (6H, d); m/z 389 (M<+->15).
d) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S )- metyl- 1- oksopropoksy)- 3- hydroksypropansyre- 2- propenylester
Produktet fra trinn c) (1,4 g, 34,6 mmol) og pyridinium(4-metylfenyl)sulfonat (0,512 g) i etanol (25 ml) ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten oppløst i etylacetat/saltvann. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet inndampet og ga under-tittelalkoholen (0,99
S).
nmr § (CDCI3) 5,19 (1H, q), 4,69 (2H, d), 2,34 (3E, s), 1,29 (3H, d);
m/z 362 ((M<+> for TMS).
e) 2( S)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( 2. 2-dimetyl- 1- oksopropoksy) propansyre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 32a).
nmr S (CLC13) 3,11 (2H, d), 2,79 (1H, q), 2,33 (3H, s), 1,32 (3H, d), 1,25 (9E, s);
m/z 374 (M<+>).
f) 2( S )-( 3- acetvltio )- 2( S )- metvl- l- oksopropoksv)- 3-( 2 . 2-dimetyl- l- oksopropoksv) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d).
nmr å (CDC13) 5,37 (1H, q), 2,79 (1H, q), 2,33 (3H, s), 1,31 (3H, d), 1,20 (9H, s).
g) 3-( 2, 2- dimetvl- l- oksopropoksv)- 2( S)-( 3- merkapto- 2( S)-metyl- 1- oksopropoksv) propansvre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13e), smp. 185-186°C.
Eksempel 45
3-(( 1- etylpropvl ) tio)- 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopro-pdksy) propansyre- l- adamantanaminsalt a) ( R)- 3-(( 1- etylpropyl) tio)- 2- hydroksypropansyre Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 37a).
nmr § (CDCI3) 4,41 (1E, q), 3,03 (1E, dd), 2,90 (1E, dd), 2,61 (1E, quin)
m/z 336 (M<+> for DiTMS).
b) 2( R)-( 3- acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-(( 1-etylpropyl) tio) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb).
nmr S (CDCI3) 5,25 (1E, q), 2,34 (3E, s), 1,31 (3E, d), 0,98 (6E, t);
m/z 393 (M<+> for TMS-15).
c) 3-(( 1- etyIpropyl) tio1- 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1-oksopropoksv) propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet "ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), smp. 212-213°C.
Eksempel 46
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( propyltio)-propansyre- l- adamantanaminsalt
a) ( R)- 2- hydroksv- 3-( propyltio) propansvre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12a).
nmr S (CDC13) 4,44 (1H, dd), 3,06 (1E, dd), 2,95 (1H, dd);
m/z 308 (M<+> for DiTMS).
b) 2( R)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( propyltio) propansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 27a).
nmr S (CDCI3) 5,27 (1H, dd), 3,03 (1H, dd), 2,97 (1E, dd), 2,60 (2E, t), 2,34 (3E, s), 1,31 (3E, d), 0,98 (3E, t).
c) 2( R )-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( propyltio)-propansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved framgangsmåten i eksempel lc).
nmr S (CDC13) 4,98 (1E, dd), 3,03 (1E, dd), 1,24 (3E, d), 0,98 (3E, t);
m/z 418 (M+l for salt).
Eksempel 47
3-( cvklopropyltio)- 2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopr opoksv ) propansyre- l- adamantanaminsalt
a) C<y>klo<p>ro<p>anetioll1tiumsalt
Bromcyklopropan (7,16 g, 59 mmol) i eter (20 ml) ble tilsatt
en omrørt blanding av litiumtråd (0,82 g, 119 mmol) i eter (20 ml), ved 0°C under nitrogen. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av jod (1 krystall) og var fullstendig i løpet av 2 timer. Svovel (1,9 g, 59 mmol) ble tilsatt og etter 30 min ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet og ga undertittel saltet.
b) ( R)- 3-( cvklopropyltio)- 2- hydroksypropansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12a) ved å anvende
1itiumsaltet fra trinn a).
nmr S (CDC13) 4,49 (1H, q), 3,14 (1H, dd), 2,97 (1E, dd);
m/z 162 (M<+>).
c) 2( R)-( 3-( acetyltio)- 2( S)- metyl- l- oksopropoksy)- 3-( cvklo-propyltio Ipropansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 27a).
nmr S (CDC13) 5,36 (1E, dd), 2,34 (3E, s), 1,32 (3E, d);
m/z 378 (M<+> for TMS).
d) 3-( cvklopropyltio)- 2( R)-( 3- merkapto- 2( S )- metvl- l- oksopropoksy) propansvre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc). nmr S (CD3OD) 5,11 (1E, dd), 3,16 (1E, dd), 2,90 (1E, dd), 1,25 (3E, d), 0,87 (2E, m), 0,50 (2E, m);
m/z 263 ((M-l)<+>).
Eksempel 48
g( S)-( 2( S)-((( l. 1- dimetyletoksy) karbonyl) amino)- 3- merkapto- l-oksopropoksy) benzenpropansyre- l- adamantanaminsalt
a) N- ( ( 1. 1- dimetyletoksy) karbonvl)- D- cysteinacetåtester
Dietylazodiakrboksylat (6,3 ml, 40 mmol) ble tilsatt en
omrørt oppløsning med trifenylfosfin (10,49 g, 40 mmol) i acetonitril (200 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ved —45°C. Etter 30 min ble en oppløsning med N-((1,1-dimetyletoksy)-karbonyl)-D-serin (8,2 g, 40 mmol) i acetonitril (100 ml) tilsatt i løpet av 45 min. Etter omrøring i 2 timer ved -25°C og 1 time ved romtemperatur, ble oppløsningen avkjølt til —40°C og en oppløsning med cesiumkarbonat (6,5 g, 40 mmol) og etantionsyre (3,04 g, 40 mmol) i dimetylformamid (50 ml) tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet og resten oppløst i etylacetat og vann. Det vandige laget ble separert, surgjort til pH 4 med kaliumhydrogensul-fatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet inndampet. Kromatografi på silika med etylacetat/diklormetanblanding som elueringsmiddel ga undertittelforbindelsen (3,8 g).
nmr S (CDC13) 2,37 (3E, s), 1,45 (9E, s);
m/z 408 ((M+l)<+> for DiTMS).
b ) cx( S )- hydroksyenzenpropansvre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13b) ved å anvende 3-brom-l-propen og cesiumkarbonat.
nmr S (CDC13) 4,48 (1E, q), 3,14 (1E, dd), 2,98 (1E, dd);
m/z 263 (M<+> for TMS-15).
c) a( S )-( 3-( acetyltio)- 2( S )-((( 1. 1- dimetvletoksv)- karbonyl)-amino)- 1- oksopropoksy) benzenpropansyre- 2- propenylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr S (CDC13) 4,60 (2H, d), 2,31 (3E, s), 1,43 (9H, s);
m/z 452 ((M+l)<+>).
d) q( S)-( 3-( acetvltio)- 2( S)-((( 1, l- dimetyletoksv)- karbonvl)-amino)- l- oksopropoksv) benzenpropansyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 15d).
nmr S (CDCI3) 4,50 (1H, m), 2,31 (3H, s), 1,42 (9H, s);
m/z 412 ((M+l)<+>).
e) a( S)-( 2( S)-((( 1. 1- dimetvletoksy) karbonyl) amino- 3- merkapto-1- oksopropoksv ) benzenpropansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13e), smp. 190°C dekomponerer.
Eksempel 4 9
q( S)-( 2( S)- amino- 3- merkapto- l- oksopropoksv) benzenpropansvre-1- adamantanaminsalt
q(S)-(2(S)-(((l,1-dimetyletoksy)karbonyl)amino)-3-merkapto-l-oksopropoksy)benzenpropansyre (0,3 g) ble omrørt i 1 time i diklormetan (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml). Oppløsnings-midlet ble inndampet og resten triturert med eter/diklormetan/metanol og filtrert og ga tittelsaltet (0,13 g), smp. 165-166°C.
Eksempel 50
q( S)-( 5( S)-( benzovlamino)- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-benzenpropansyre- 1- adamantanaminsalt
a) q( S)-( 5-( S)-( benzovlamino1- 1, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-benzenpropansvrefenylmetvlester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr S (CDC13) 5,27 (1H, q), 5,14 (2H, 2xq), 5,0 (1H, quin);
m/z 564 ((M+l)<+>).
b) g( S)-( 5( S )-( benzovlamino)- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-benzenpro<pa>ns<y>re- l- adamantanaminsalt
Produktet fra trinn a) (0,26 g, 0,46 mmol) i dioksan (35 ml) ble hydrogenert ved 4 bar over 10* palladium på trekull i 1 dag. Katalysatoren ble filtrert av og oppløsningsmidlet inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat (5 ml), og 1-adamantanamin (0,07 g), 0,46 mmol) i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Det resulterende faste stoffet ble filtrert av og ga tittelsaltet (0,2 g), smp. 172-174°C.
Eksempel 51
2( S)-( 5( S)-( benzovlamino)- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)- 4-metvlpentansyre- l- adamantanaminsalt
a) 2( S)-( 5-( S )-( benzovlamino )- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-4- metvlpentansyrefenvlmetylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12 c).
nmr å (CDC13) 2,70 (2H, t), 0,91 (6H, t);
n/z 530 ((M+l)<+>).
b ) 2( S )-( 5( S )-( benzovlamino )- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy )- 4-metvlpentansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 50b), smp. 157-159°C.
Eksempel 52
a( S)-( 5( S)-( benzovlamino)- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-cvkloheksanpropansyre- l- adamantanaminsalt
a) q( S)- hydroksvcykIoheksanpropansyrefenyImetylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13b).
nmr å (CDC13) 5,20 (2H, s), 2,72 (1E, d), 1,80 (1E, d);
m/z 319 (M<+> for TMS-15).
b) a( S)-( 5-( S)-( benzovlamino)- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-cvkloheksanpropansyrefenvlmetylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr S (CDC13) 3,30 (1E, dd), 3,15 (1E, dd), 2,70 (1E, t);
m/z 570 ((M+l)<+>).
c) q( S)-( 5( S)-( benzoylamino)- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy )-cvkloheksanpropansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 51b), smp. 173-175°C.
Eksempel 53
a( S)-( 5-( benzoylamino)- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)- 4-nitrobenzenpropansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lb), med en reaksjonstid på 24 timer ved tilbakestrømmingstempera-tur, smp. 162-163°C.
Eksempel 54
a( S)-(( 2-( 1( S)- karboksv- 2- fenvletoksv)- l( S)- metyl- 2- okso-etvl) amino) benzenbutandioinsvre
a) 4( S)- metyl- 2. 5- diokso- q( S)-( 2- fenyletyl) oksazolidin-eddiksyref enylmetylester
Bis-(triklormetyl)karbonat (0,87 g, 2,9 mmol) ble satt til en omrørt blanding av <q>(S)-((1(S)-karboksyetyl)amino)benzen-butandioinsyrefenylmetylester (2,5 g, 7,3 mmol) i diklormetan
(100 ml). Etter oppvarming ved tilbakestrømming i 20 timer ble oppløsningsmidlet inndampet og ga undertittelforbindelsen.
nmr S (CDC13) 5,19 (2H, s), 4,40 (1H, q), 4,30 (1H, q), 1,48 (3E, d);
m/z 368 ((M+l)<+>).
b) a( S)-(( l( S)- metyl- 2- okso- 2-( 2- okso- 2-( fenvlmetoksy )- l( S)-( fenylmetvl) etoksy ) etyl) amino) benzenbutandioinsyrefenylmetyl-ester
Produktet fra trinn a) (0,5 g, 1,36 mmol) og a(S)-hydroksy-benzenpropansyrefenylmetylester (0,53 g, 2,07 mmol) ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 20 timer i toluen (40 ml) som inneholder 4-(dimetylamino)pyridin (katalytisk). Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten kromatografert på silika med etylacetat som elueringsmiddel og ga under-tittelforbindelsen (0,56 g).
nmr 5 (CDCI3) 5,33 (1H, q), 3,40 (1H, q), 3,28 (1H, t), 1,25 (3H, d);
m/z 580 ((M+l)<+>).
c) oc( S )-(( 2- ( 1( S )- karboksv- 2- f enyletoksy )- l ( S )- metyl- 2-oksoetvl) amino) benzenbutandioinsyre
Produktet fra trinn b) (0,5 g) i etylacetat (30 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml) ble hydrogenert ved 1 bar over 10* palladium på trekull 1 dag. Katalysatoren ble filtrert av, oppløsningsmidlet inndampet og resten renset ved reversfase HPLC med vann/metanolblandinger som elueringsmiddel, og ga tittelsyren (0,14 g), smp. 199-200°C.
Eksempel 55
2( S )-( 5( S Wbenzoylamino )- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy )- 3-( fenylmetoksy) propansyre a) ( S)- 2- hydroksy- 3-( fenvlmetoksy) propansvre- 2- propenylester Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13b).
nmr S (CDC13) 4,70 (2H, dd), 4,60 (2H, q), 4,33 (1H, t), 3,80 (2H, t);
m/z 236 (M<+>).
b ) 2( S )-(. 5 ( S )-( benzoylamino )- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)- 3-( fenvlmetoksy ) propansyre- 2- propenvlester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
m/z 544 ((M+l)<+>).
c) 2( S)-( 5( S )-( benzovlamino )- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy )- 3-( fenvlmetoksy ) propansyre
Tittelsyren ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12d), smp. 144-145°C.
Eksempel 56
2( S)-( 5( S)-( benzovlamino)- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-heksanoinsyre- l- adamantanaminsalt
a) 2( S)-( 5( S )-( benzovlamino)- l. 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-heksanoinsvrefenyImetylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr S (CDC13) 5,18 (2E, q), 2,70 (2E, t), 0,86 (3E, t);
m/z 530 ((M+l)<+>).
b) 2( S)-( 5( S )-( benzovlamino )- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-heksanoinsyre- l- adamantanaminsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 50b), smp. 156-158°C.
Eksempel 57
4- amino- a( S)-( 5-( benzovlamino )- l . 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)-benzenpropansyre- 1- adamantanaminsalt a) q( S)- hydroksy- 4- nitrobenzenpropansvre- fenyImetylester Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13b).
nmr § (CDC13) 8,06 (2E, d), 4,54 (1H, q), 3,23 (1H, dd), 3,08 (1H, dd);
m/z 373 (M<+> for TMS).
b) q( S)-( 5-( benzovlamino)- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)- 4-nitrobenzenpropansvre- fenyImetylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr § (CDC13) 8,05 (2H, dd), 6,70 (1H, dd), 5,34 (1H, q), 5,16 (1H, dd), 5,10 (1H, dd);
m/z 609 ((M+l)<+>).
c) 4- amino- q( S)-( 5-( benzovlamino )- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy ) benzenpropansyre- l- adamantanaminsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 54c) som fri syre, og omdannet til 1-adamantanamin-tittelsalt, smp. 166-167°C.
Eksempel 58
2( S)-( 5( S)-( benzovlamino)- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)- 3-( dimetylamino) propansvre- trifluoracetatsalt
a) ( S)- 3-( dimetylamino)- 2- hydroksypropansyre
Formaldehyd (2 ml av 38* vandig oppløsning) ble tilsatt en omrørt blanding (S)-3-amino-2-hydroksypropansyre (0,419 g, 3,99 mmol), konsentrert saltsyre (0,59 ml) og vann (10 ml) ved 0°C. Etter 10 minutter ble natriumborhydrid (1,308 g, 34,6 mmol) tilsatt i løpet av 50 minutter. Videre ble formaldehyd (2 ml av 38* vandig oppløsning) tilsatt i løpet av 35 minutter etterfulgt av konsentrert saltsyre i løpet av 25 minutter. Etter 1,75 timer ved 0-10°C ble pH justert til 6-7 med natriumhydroksid (2N). Vann ble inndampet og resten behandlet med etanol. Oppløsningen ble filtrert og etanol inndampet tre ganger og ga under-tittelforbindelsen.
nmr S (D20) 4,23 (1H, dd), 3,24 (1E, dd), 3,12 (1E, dd), 2,77 (6E, s);
m/z 134 ((M+l)<+>).
b) ( S)- 3-( dimetylamino )- 2- hydroksypropansvrefenylmetylester-hydrokloridsalt
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12b).
nmr S (d6-DMS0) 5,19 (2E, s), 2,78 (6E, s).
c) 2( S)-( 5( S)-( benzovlamino)- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)- 3-( dimetylamino) propansyrefenvlmetylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr & (CDC13) 5,19 (2E, 2xd), 2,36 (6E, s);
m/z 531 ((M+l)<+>).
d) 2( S)-( 5( S)-( benzovlamino)- l, 4- diokso- 6- fenvlheksyloksy)- 3-( dimetylamino) propansvretrif luoracetatsalt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 51b) og renset ved EPLC, smp. 93-94°C.
Eksempel 59
g( S)-( 2( S)-( ( hydroksy- 4- fenylbutyl ) f osf inyl ) oksy )- l- oksopr o-poksy ) benzenpropansyre- di- ( 1- adamantanamin) salt a) g( S)- hydroksybenzenpropansyre- difenyImetylester Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 13b).
nmr § (CDC13) 6,94 (1H, s), 4,57 (1H, t), 2,70 (1H, s).
b ) q( S)-( 2( S)-( 2, 2- dikloracetyloksy)- 1- oksopropoksy)-benzenpropansyre- difenyImetylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr § (CDCI3) 6,87 (1H, s), 5,95 (1H, s), 5,48 (1H, q), 5,21 (1H, q), 1,48 (3H, d);
m/z 515 ((M+l)<+>).
c) q( S)-( 2( S)- hydroksy- 1- oksopropoksy) benzenpropansyre-difenylmetylester
Produktet fra trinn b) (0,556 g, 1,08 mmol) og litium-hydroksidmonohydrat (0,041 g, 1,08 mmol) ble omrørt ved 0°C i 1 time i dioksan (10 ml) og vann (3 ml). Etylacetat og natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt og det organiske laget separert, tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet inndampet. Kromatografi på silika med etylacetet/petroleumeter (60-80°C) som elueringsmiddel ga under-tittelforbindelsen (0,3
g)<.>
nmr å (CDC13) 6,89 (1H, s), 2,57 (1H, d), 1,25 (3H, d); m/z
489 ((M+Rb)<+>).
d) g( S)-( l- okso- 2( S)-((( 4- fenvlbutvl) fosfinyl) oksy) propoksv)-benzenpropansyre- difenylmetylester
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12c).
nmr § (CDC13) 6,87 (1H, s), 5,43 (1H, q);
m/z 585 ((M+l)<+>).
e) cx( S)-( 2( S)-( ( hvdroksv( 4- fenylbutvl Ifosfinvl ) oksv)- l-oksopropoksv) benzenpropansvre- difenylmetylester
Natriumperiodat (0,223 g, 1,03 mmol) i vann (4 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en omrørt suspensjon av produktet fra trinn d) (0,55 g, 0,94 mmol) i dioksan (10 ml). Etter omrøring i 20 timer ble vann og etylacetat tilsatt. Det organiske laget ble separert, vasket med kaliumhydrogensulfatoppløsning, tørket (MgSC>4) og oppløsningsmidlet inndampet. Triturering med eter ga under-tittelforbindelsen (0,17 g).
nmr S (CDC13) 6,79 (1H, s), 5,43 (1H, m), 1,29 (3H, d).
f) q( S)-( 2( S)-(( hvdroksv( 4- fenvlbutvl) fosfinvI) oksv)- l-oksopropoksv) benzenpropansvre- di-( 1- adamantanamin) salt
Tittelsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 51b), ved atmosfærisk trykk, smp. 177-180°C.
Eksempel 60
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyltio) pro-pansyrenatriumsalt
Den frie syren ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), (0,63 g) ble tilsatt vann (150 ml) som inneholder natriumhydrogenkarbonat (0,222 g). Den resulterende oppløs-ningen ble fryse-tørket og ga tittelsaltet som et fargeløst faststoff.
nmr S (D20) 5,05 (1H, dd), 2,20 (3H, s), 1,30 (3H, d);
m/z 261 ((M+Na+1)<+>).
Eksempel 61
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( metyltio) pro-pansyrekaliumsalt
Den frie syren, fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc)
(0,24 g) ble oppløst i metanol (10 ml) og kalsiumacetat (0,079 g) ble tilsatt. Etter oppvarming ved tilbakestrømming i 45 minutter ble oppløsningsmidlet inndampet og resten aceotropbehandlet med toluen gjentatte ganger for å fjerne eddiksyre. Triturering med eter/diklormetan ga tittelsaltet som et fargeløst faststoff, smp. 169-178°C.
Eksempel 62
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( metyltio) pro-pansyremagnesiumsalt
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 61a) ved å anvende fri syre (0,31 g) og magnesiumacetattetrahydrat (0,14 g), og ga tittelsaltet, smp. 198-203°C.
Eksempel 63
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksv)- 3-( metyltio) propansyre- L- lysinsalt
Den frie syren, fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc), (0,23 g) ble oppløst i metanol (10 ml) og L-lysin (0,14 g) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time, ble oppløsningsmidlet inndampet. Triturering med eter/diklormetan ga tittelsaltet, smp. 125-133°C.
Eksempel 64
2( R)-( 3- merkapto- 2( S)- metyl- 1- oksopropoksy)- 3-( metyltio) propansyre- L- argininsalt
Den frie syren, fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel lc)
(0,25 g) ble oppløst i metanol (10 ml) og L-arginin (0,18 g) ble tilsatt. Etter sonikering for å gi en klar oppløsning,
ble oppløsningsmidlet inndampet og resten triturert med eter/diklormetan og ga tittelsaltet som et fargeløst faststoff, smp. 80-95"C.
Eksempel X
In vitro analyse av nemmere av angiotensinkonverterende enzym
Fremgangsmåten er basert på den til Cushman og Cheung (1971) men anvender et radioaktivt substrat [glycin-l-<14>C] hippuryl-L-histidyl-L-leucin (HHL) hvis hydrolyse kan bli bestemt ved vaeskescintillasjonstelling av frigjort [<14>C]hippursyre. Hydrolyse av 2 mM HHL av et ekstrakt av kaninlungeacetonpul-ver (Sigma) i løpet av en 30 minutters inkubasjonsperiode ved 37°C blir etterfulgt av surgjøring av reaksjonsblandingen og ekstraksjon av [<14>C]hippurat med etylacetat.
Potensielle hemmere blir undersøkt til å begynne med ved 0,01 mM og hvis de blir funnet reaktive blir undersøkt på nytt ved lave konsentrasjoner for å bestemme en IC5Q. Dimetylsulfoksid ved 1% endelig konsentrasjon kan bli anvendt som en oppløse-lighetshjelp uten å påvirke enzymaktivitet. Forbindelser med spesiell interesse blir undersøkt i et område med substrat og hemmerkonsentrasjoner for å bestemme hemmingstype og de ble også undersøkt mot andre enzymer, f.eks. karboksypeptidase A for å fastslå deres spesifisitet for ACE.
Eksempel Y
Effekt og varighet av virkning ble undersøkt i uretan-anasteserte rotter av Sprague-Dawley-stammen. Prosent-endringer i pressorrespons til intravenøs bolus administre-ring av angiotensin I (100-600 ng/kg) ble registrert og sammenlignet med fordosekontrollverdier.
Eksempel Z
Hastigheten for startvirkningen av forbindelsene ble undersøkt ved hjelp av hydrolysehastigheten i humant blod. Hydrolyse ble fulgt ved måling av syre produsert etter inkubering med humant blod. Forbindelsen (20 >jM) ble inkubert med humant blod ved 37°C og prøver ble tatt ved velegnede tidsintervaller. Videre hydrolyse ble stoppet og blodet denaturert ved tilsetning av 11 volumer kald metanol. Protein ble fjernet ved sentrifugrering og produktene analysert ved HPLC. I det tilfellet med tiolinneholdende estere ble en prøve av supernatanten tatt for derivatisering av tiolgruppen ved N-pyrenmaleimid, etter fremgangsmåten til Pereira et al, J. Chromatog.. 1988, 425, 208-213. De derivatiserte produktene ble anbrakt på AÅSP C18 kassetter og produktene analysert ved reversfase HPLC. Produktene ble kvantifisert ved å sammenligne et sett av standarder som hadde blitt anbrakt i denaturert humant blod og behandlet som over.
In vitro analyse av hemmere av angiotensinomdannende enzym
Potentheten til forbindelsene som er fremstilt i foreliggende fremgangsmåte som hemmere av angiotensinomdannende enzym (ACE) ble målt in vitro.
Testfremgangsmåten som ble fulgt er basert på D.W. Cushman og H.S. Cheung, Spectrophotomectric Assay and Properties of the Angiotensin converting Enzyme of Rabbit Lung, Biochem. Pharmacol., 1971, 20, 1637-1648, men det ble anvendt radioaktivt substrat [glycin-1-<14>] hippuryl-L-histidyl-L-leucin.
Resultatene er rapportert som potenthet IC50, og det innebærer større potenthet av testforbindelsen dess lavere konsentrasjon som er nødvendig for å gi 50* hemming, dvs. lavere IC50-tall.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I R4 , R5 , R6 og R7, som kan være like eller forskjellige, er hver fenyl eller alkylfenyl c7_12'R-L er hydrogen, alkyl C1_&, NHR8 eller (CH2)pR9, R2 er (CH2)mXR-LQ, alkyl C^.^» valgfri substituert med en mettet 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring eller ditiolan, alkylhalogen C1_&, alkylcyano C1_6, eller alkylfenyl C7_12> fenylringen er valgfritt substituert med N02 eller NH2, X er 0, S(0)q, C=0 eller NRia, og <R>10 er alkyl alkylhalogen alkoksy C1_fe, <C>3-<C>6 cykloalkylring, alkoksy substituert med halogen, alkanoyl C1_6, S(0)r<R>12, NR13R14, fenyl, alkylfenyl C7_12<> >naftalenyl eller en tienylring, n er et helt tall fra 0 til 6, m og p, som kan være like eller forskjellige, er hver et helt tall fra 1 til 6, Rg er hydrogen, SR15 eller fenyl valgfritt substituert med 0Ri6> R3 og R15, som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen eller alkanoyl Rg er hydrogen eller COOR17, q og r, som kan være like eller forskjellige, er hver 0, 1 eller 2, <*>11'<*>13» <*>14> <*>16 oe ^17» som kan være like eller forskjellige, er hver hydrogen eller alkyl <R>j2 er hydrogen, alkyl C\- b eller fenyl, forutsatt at når Z er SR3, n er lik 1 og R^ er hydrogen eller alkyl <C>^_6 eller alkylfenyl C7_12> da er E2 ikke alkyl C^_^ eller alkylfenyl c7_12' og farmasøytisk aksepterbare salter derav, karakterisert ved at den omfatter a) reaksjon av en forbindelse med formel II eller et salt eller ester derav, der Z, R^ og n er som definert over, og La er en god avspaltbar gruppe, som eventuelt inneholder en beskyttende gruppe med en forbindelse med formel III eller et salt eller ester derav, der Rg er som definert over, og eventuelt . fjerning av en beskyttende gruppe fra en forbindelse med formel I der en eller flere av de funksjonelle gruppene er beskyttet, og der det er ønskelig eller nødvendig omdanning av en forbindelse med formel I, eller et annet salt derav til et farmasøytisk aksepterbart salt derav eller vise versa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 der Z er -SR3, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 der Rg er (CEgJmXRig, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 3 der X er S eller 0, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
5 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav der R^ er metyl.karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav der R^q er alkyl C-j^, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2(R)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-(fenyltio)-propansyre, a(S)-(3-merkapto-2(S )-metyl-1-oksopropoksy)-4-nitrobenzen-propansyre, 2(S)-(3-merkapto-2(S )-metyl-1-oksopropoksy)-3-(fenyImetoksy)-propansyre, 2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-4-(metyltio)-butansyre, 3-etoksy-2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-propansyre, 2(S )-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-(1-metyletoksy )propansyre, 2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-fenoksypropansyre, 3(1,1-dimetyletoksy)-2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy )propansyre, 2(R )-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-(fenylsulfonyl )propansyre,
3- (etyltio)-2(R)-(3-merkapto-2(S )-metyl-1-oksopropoksy)-propansyre, 2(S )-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)butandionsyre-4-metylester, 2(R)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-((fenyImetyl)-tio)propansyre, 2(S )-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-((metylsulfonyl)amino)propansyre, 3(acetylamino)-2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-propansyre,
4- amino-2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-4-oksobutansyre, 3-((1,1-dimetyletyl)tio)-2(R)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)propansyre, 3-klor-2(R)-(3-merkapto-2(S)-metyl-l-oksopropoksy)propansyre, a(S )-(2(S)-(merkaptornetyl)-4-(4-metoksyfenyl )-l-oksobutoksy)-benzenpropansyre, a(S )-(3-merkapto-2-(merkaptometyl)-l-oksopropoksy)-benzenpropansyre, oc(S)-( 3-merkapto-2(S )-mety 1-1 -oksopropoksy )-l ,3-ditiolan-2-propansyre, 2(R)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-(1-naftalenyltio )propansyre, o(S)-(3-merkapto-2(S)-mety1-1-oksopropoksy )cykloheksanpropan-syre, 3-cyano-2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-propansyre, 2(S)-(3-merkapto-l-oksopropoksy)-3-(fenylmetoksy jpropansyre, 2(S )-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-((fenylsulfonyl)amino)propansyre, 2(R )-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-(2-tienyltio)-propansyre, 2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy )-3-(metyl-(metylsulfonyl)amino)propansyre, 2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-4-fenoksybutan-syre, 2(S)-(3-merkapto-2(S )-metyl-1-oksopropoksy)-4-((1-metyletyl)-tio )butansyre, 2(R )-(3-merkapto-2(S )-metyl-1-oksopropoksy )-3-((2-metylpropyl)tio)propansyre, 3-(cyklopentylmetoksy)-2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)propansyre, 2(R)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-((2,2,2-trifluoretyl)tio)propansyre, 2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-butandionsyre-4-(metyletyl)ester, 2(R )-(3-merkapto-2(S )-metyl-1-oksopropoksy )-3-((1,1-dimetylpropyl)tio)propansyre, 2(S )-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy )-butandionsyre-4-(2,2,2-trifluoretyl)ester, 2(R )-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy )-3-(3-tienyltio)-propansyre, 3-(etyl(metyl sulfonyl)amino)-2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)propansyre, 2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-(metyl-((1-metyletyl)sulfonyl)amino)propansyre, 2(S )-(3-merkapto-2(S)-metyl-l-oksopropoksy )-3-((1-metyletyl ) (metylsulfonyl)amino)propansyre, 3-(cyklopentyltio)-2(R)-(3-merkapto-2(S)-metyl-l-oksopropoksy)propansyre,
3-(2 ,2-dimetyl-1-oksopropoksy)-2(S)-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)propansyre, 3-((1-etylpropyl)tio-2(R)-(3-merkapto-2(S)-metyl-l-oksopropoksy )propansyre, 2(R)-(3-merkapto-2(S )-metyl-1-oksopropoksy)-3-(propyltio)-propansyre,
3- (cyklopropyltio )-2(R )-(3-merkapto-2(S)-mety1-1-oksopropoksy )propansyre), a(S)-(2(S)-(((l,1-dimetyletoksy)karbonyl )amino-3-merkapto-l-oksopropoksy)benzenpropansyre, a(S)-(2(S)-amino-3-merkapto-l-oksopropoksy)benzenpropansyre, oc(S )-( 5 (S )-(benzoylamino )-l ,4-diokso-6-fenylheksyloksy)-benzenpropansyre, 2(S)-(5(S)-(benzoylamino)-l,4-diokso-6-fenylheksyloksy)-4-metylpentansyre, a(S)-(5-(S)-benzoylamino)-l,4-diokso-6-fenylheksyloksy)-cykloheksanpropansyre, a(S)-(5-(benzoylamino )-l,4-diokso-6-fenylheksyloksy)-4-nitrobenzenpropansyre, oc(S )-((2-(l(S)-karboksy-2-fenyletoksy )-l(S )-metyl-2-okso-etyl)amino)benzenbutansyre, 2(S)-( 5-(S)-(benzoylamino )-l. ,4-diokso-6-fenylheksyloksy )-3-(fenylmetoksy)propansyre, 2(S)-(5-(S)-(benzoylamino-1,4-diokso-6-fenylheksyloksy)-heksansyre,
4- amino-a(S)-(5-(benzoylamino)-l,4-diokso-6-fenylheksyloksy)-benzenpropansyre, 2(S)-(5-(S)-(benzoylamino)-l,4-diokso-6-fenylheksyloksy)-3-(dimetylamino)propansyre, a(S)-(2(S)-(hydroksy(4-fenylbutyl)fosfinyl)oksy)-1-oksopropoksy )benzenpropansyre, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2(R)-(3-merkapto-2(S )-metyl-1-oksopropoksy)-3-(metyltio)-propansyre, 2(S)-2-(3-merkapto-2(S)-metyl-1-oksopropoksy)-3-metoksypropansyre 2(R)-(3-merkapto-2(S )-metyl-1-oksopropoksy)-3-((1-metyletyl)-propansyre, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
NO924953A 1990-06-22 1992-12-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive angiotensinkonverterende enzymhemmere NO179902C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909013994A GB9013994D0 (en) 1990-06-22 1990-06-22 Compounds
GB909021411A GB9021411D0 (en) 1990-10-02 1990-10-02 Compounds
GB919107237A GB9107237D0 (en) 1991-04-06 1991-04-06 Compounds
PCT/GB1991/000980 WO1992000276A2 (en) 1990-06-22 1991-06-18 Angiotensis converting enzyme inhibitors

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO924953D0 NO924953D0 (no) 1992-12-21
NO924953L NO924953L (no) 1993-02-12
NO179902B true NO179902B (no) 1996-09-30
NO179902C NO179902C (no) 1997-01-08

Family

ID=27265153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924953A NO179902C (no) 1990-06-22 1992-12-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive angiotensinkonverterende enzymhemmere

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5348978A (no)
EP (1) EP0535042B1 (no)
JP (1) JPH05507919A (no)
AT (1) ATE120453T1 (no)
CA (1) CA2085993A1 (no)
DE (1) DE69108553T2 (no)
DK (1) DK0535042T3 (no)
ES (1) ES2070500T3 (no)
FI (1) FI925799A0 (no)
IE (1) IE65893B1 (no)
IL (1) IL98546A (no)
NO (1) NO179902C (no)
NZ (1) NZ238644A (no)
PT (1) PT98057B (no)
WO (1) WO1992000276A2 (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0009289A (pt) * 1999-03-29 2002-01-22 Bristol Myers Squibb Co Uso de inibidores da vasopeptidase para tratar angina pectoris
PL2191001T4 (pl) 2007-04-09 2017-01-31 University Of Florida Research Foundation, Inc. Kompozycje wektora RAAV mające białka kapsydu zmodyfikowane tyrozyną i sposoby ich zastosowania
HK1251920A1 (zh) * 2015-07-02 2019-05-03 Novus International Inc. 阴离子表面活性剂
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions
JP7169584B2 (ja) * 2018-01-30 2022-11-11 公立大学法人横浜市立大学 オーキシン生合成阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途
GB202403369D0 (en) * 2024-03-08 2024-04-24 Astrazeneca Ab Process and intermediates for the production of a jak1 inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4611002A (en) * 1977-07-14 1986-09-09 E. R. Squibb And Sons, Inc. Carboxymethyl esters of mercaptopropanoic acids as enkephalinase inhibitors
CA1090354A (en) * 1977-07-14 1980-11-25 Miguel A. Ondetti Carboxymethyl esters of mercaptopropanoic acids
US4242265A (en) * 1979-01-10 1980-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indolylalkyl esters of mercaptoalkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NZ238644A (en) 1993-05-26
NO924953D0 (no) 1992-12-21
IE912088A1 (en) 1992-01-01
IL98546A0 (en) 1992-07-15
EP0535042A1 (en) 1993-04-07
US5348978A (en) 1994-09-20
PT98057B (pt) 1998-11-30
DE69108553T2 (de) 1995-08-03
IE65893B1 (en) 1995-11-29
FI925799A7 (fi) 1992-12-21
ATE120453T1 (de) 1995-04-15
FI925799A0 (fi) 1992-12-21
WO1992000276A3 (en) 1992-02-20
IL98546A (en) 1996-05-14
JPH05507919A (ja) 1993-11-11
AU8067791A (en) 1992-01-23
PT98057A (pt) 1992-05-29
ES2070500T3 (es) 1995-06-01
AU638588B2 (en) 1993-07-01
EP0535042B1 (en) 1995-03-29
DE69108553D1 (de) 1995-05-04
NO924953L (no) 1993-02-12
CA2085993A1 (en) 1991-12-23
DK0535042T3 (da) 1995-07-24
NO179902C (no) 1997-01-08
WO1992000276A2 (en) 1992-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU608379B2 (en) Renin inhibitors
JP4489976B2 (ja) 補体プロテアーゼの低分子インヒビター
CA2184098A1 (en) Irreversible cysteine protease inhibitors containing vinyl groups conjugated to electron withdrawing groups
SK63194A3 (en) Peptide derivatives
EP1161421A1 (en) Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
KR20010034816A (ko) 엔도텔린-전환 효소의 특정 티올 억제제
RO119882B1 (ro) Derivaţi de fenilalanină, cu activitate inhibitoare a metalopeptidazei
NO179902B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive angiotensinkonverterende enzymhemmere
JP4023554B2 (ja) アミノスルホン酸の誘導体、プソイドペプチドの合成における同誘導体の利用、およびその製造法
US20020082218A1 (en) Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
EP0390839A1 (en) Mercapto-acylamino acid antihypertensives
AU638588C (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors
DE69614508T2 (de) Thiol derivate mit metallopeptidase inhibierender aktivitat
EP0868428B1 (en) Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
EP0755405B1 (en) Phosphonyldipeptides useful in the treatment of cardiovascular diseases
US5994539A (en) Mercapto acyl aminoacid derivatives endowed with dual ACE-NEP inhibitory activity, useful in the treatment of cardiovascular diseases
HUT51291A (en) Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect
JP4659843B2 (ja) ホスフィニックアミノ酸（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃａｍｉｎｏａｃｉｄｓ）の新規な誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
Kamiyama et al. Monamidocin, a Novel Fibrinogen Receptor Antagonist II. Biological Activity and Structure-activity Relationships
LV15544B (lv) Jauni borskābi saturoši peptidomimētiķi kā malārijas serīna proteāzes inhibitori
WO2002016405A1 (en) S-nitrosothiols and their use as medicaments for cardiovascular diseases