NO178361B - Fremgangsmåte for fremstilling av en tannproteselakk for behandling av soppinfeksjoner i munnhulen hos brukere av kunstige tannproteser - Google Patents

Abstract

Preparat for behandling av soppinfeksjoner i munnhulen hos brukere av kunstige tannproteser, som er i form av en lakk som omfatter et antimykotisk middel, en vannuopplselig filmdanner, oppløsningsmiddel og eventuelt en mykner. Når lakken påføres tannproteser, sørger den for langvarig fri-gjørelse av antimykotisk middel til munnslimhinnen hos tannprotesebæreren.

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en tannproteselakk for behandling av soppinfeksjoner i munnhulen hos brukere av kunstige tannproteser.

Oppfinnelsens bakgrunn

En betennelsestilstand kalt protesestomatitt er en vanlig lidelse hos brukere av tannproteser. Ifølge Budtz-Jorgensen, E. (Community Dent. Oral Epidemiol., 1975, 3,

s. 115-119), er hyppigheten 65 % blant eldre brukere av tannproteser.

Protesestomatitt er betegnelsen på de slimhinnebeten-nelser som ofte ses hos brukere av tannproteser, særlig i de delene av munnen som kommer i kontakt med tannprotesen. Tilstanden kan oppstå som en enkel betennelse begrenset til noen få deler eller den kan spres over hele området som er i kontakt med tannprotesen. Tilstanden oppstår vanligvis under tannproteseplaten som dekker den harde gane, hvor den kan for-årsake hevelse.

Noen ganger sprer betennelsen seg til leppene og munnens hjørner hvor den kan gi opphav til prikking og sviing (cheilosis angularis).

I de fleste tilfeller forårsakes protesestomatitt av en soppinfeksjon, normalt Candida albicans, (trøske, en gjærlignende sopp) (Budtz-Jorgensen, E. Community Dent. Oral Epidemiol., 1975, 3, s. 115-119). Mikroskopisk undersøkelse av tannprotesen og vevprøver fra ganen viser klart bevis på vekst.

Klinisk og histologisk bevis viser klart at tilstanden er en hypersensitivitetsreaksjon mot C. albicans, som er en art av gjærlignende sopp som normalt opptrer hos voksne. I denne forbindelse bør det legges merke til at en reduksjon i antallet Candida-kolonier fører til en relativ forbedring i tilstanden.

Det er klart at behandlingen av protesestomatitt be-står i delvis eller fullstendig fjerning av soppinfeksjonen. Lokal antimykotisk terapi er en måte å oppnå dette på.

Et stor antall medikamenter utformet for lokal behandling av sopptilstander i munnhulen er i dag tilgjengelig.

Et preparat er nystatinsalve som påføres den øvre del av tannproteseplaten som passer mot ganen. Salven bør påføres tre ganger daglig i en uke. En pulverform av nystatin for dryssing på tannprotesene er også blitt foreslått.

Amphotericin B, et annet preparat for lokal behandling av soppinfeksjoner, kan gis som pastiller som skal tas 4-8 ganger daglig.

Miconazol-gel bør påføres den delen av tannprotesen som passer mot slimhinnen, fire ganger daglig i 14 dager. Tannprotesen bør innsettes øyeblikkelig etter påføring og eventuell overflødig gel bør holdes i munnen så lenge som mulig før svelging.

De ovenfor nevnte behandlinger er ganske visst effektive, men er svært ubekvemme for pasientene. Tilstanden kommer dessuten fort tilbake etter at behandlingsforløpet er fullført ettersom C. albicans er utbredt til stede i menneskekroppen. Det er klart at det trengs et antimykotisk preparat med en annen type administrering for å omgå de ovenfor nevnte ulemper.

I US patentskrift nr. 3 476 854 beskrives behandling av tannproteser med foringer og vevkremer, bestående av plast-preparater som inneholder harpiks valgt fra lavere alkyl-metakrylater, silikon, vinylkopolymerer og polyamid, hvori det er dispergert en antisoppforbindelse. Antisoppmidlene er sink-og kobbersalter av monokarboksylfettsyrer, opp til fettsyrer med middels kjedelengde, benzosyre, benzylbenzoat, salisylsyre og benzylsalisylat. Formålet ved dette preparatet er å til-veiebringe en pute for tannproteser i form av en plastforing for tilpasning av tannproteser som passer dårlig. Foringen avsettes i form av en gel slik at det resulterende plastlag har tilstrekkelig tykkelse til å danne pute. Foringen inneholder et antisopp-preserveringsmiddel som er spesielt utvalgt slik at det ikke skal lekke fra foringen. Foringen utgjør således ikke et avleveringssystem for legemiddel.

I PCT-søknad WO 87/02580, EP 298271 og DE 3 720 147 beskrives behandlingen av onykomykose med et neglebeleggpre-parat som inneholder et filmdannende, vannuoppløselig materiale og et antimykotisk middel. Det filmdannende materiale er f.eks. polyvinylacetat, blandede polymerer av vinylacetat og akryl-krotonsyre, polymerer av fettvinylestere eller metakryl-polymerer. Det antimykotiske middel er tioconazol, econazol, miconazol, ketoconazol eller clotrimazol. I alle tre tilfel-lene er formålet å danne et tørt legemiddelavleveringssystem som lar det antimykotiske middel bli absorbert direkte i en tørr eller uoppløst tilstand i neglen fra neglbelegget. Effek-ten av et slikt avleveringssystem er normalt betraktet for å være ubetydelig. Preparatet ifølge WO 87/02580 kan omfatte kjemiske midler for modifisering av de fysiske og/eller kjemiske egenskapene til bærerne eller filmene dannet fra bærerne. Eksempler på slike midler er fuktighetsregulerende og klebrighetsregulerende midler. Dessuten omtales det i littera-turhenvisningen ikke noen hydrofil mykner.

I GB-A-1 603 899 beskrives et poleringspreparat eller en kroppsvevlotion som omfatter en metylcelluloseoppløsning som videre kan inneholde fungicid. Metylcellulose er vannopp-løselig og virker som et fuktighetsbindende middel. Preparatet vil frigjøre fungicidet hurtig og kan ikke gi en langvarig legemiddelavlevering.

I EP-A2-250187 beskrives et medikament som inneholder en ekstrudert enkelt- eller flerlags selvbærende tynn film som er i stand til å feste seg til en våt slimhinneoverflate og som inneholder en hydroksypropylcellulose som er vannoppløse-lig og sørger for festing til våte overflater. Filmen inneholder dessuten en homopolymer av etylenoksid, en vannuopp-løselig polymer valgt fra gruppen bestående av etylcellulose, propylcellulose, polyetylen og polypropylen, og en mykner. Filmen inneholder ikke et oppløsningsmiddel og det brukes ikke noe oppløsningsmiddel ved ekstrusjonen av filmen. Den tørre film er uegnet for bruk på tannproteser.

I JP publisert patentsøknad nr. 60-228412 (A) beskrives et topisk preparat for påføring på huden, som omfatter et filmdannende middel, et antisoppmiddel, et oppløsnings-middel og en mykner. Før påføringer på huden fortynnes preparatet med 10 volumdeler vann pr. volumdel preparat.

I JP publisert, ikke-gransket søknad nr. 63-146972 beskrives et hydrofilt klebepreparat som omfatter en vann- og alkoholoppløselig polymer, en alkoholoppløselig og vannuopp-løselig polymer, et mykningsmiddel og et oppløsningsmiddel, eventuelt blandet med blant annet et antisoppmiddel. Preparatet er utformet i et klebeark som kan presses på en bærer, slik som en plastfilm, eller preparatet kan påføres på forskjellige måter direkte på bærermaterialet som blant annet kan brukes som et klebeplaster for slimhinnemembranen i munnhulen og for huden. Preparatet er fullstendig uegnet for påføring på tannproteser.

I EP 55396 beskrives en fremgangsmåte for behandling av soppinfeksjoner i huden med et fungicid preparat som omfatter 0,1-1 % aktiv bestanddel, 2-10 % spredningsmiddel, 1-8 % oppløseliggjører og celluloseeter som et filmdannende middel. I JP patentsøknad 59-83867 beskrives en lignende fremgangsmåte og lignende preparat hvor den aktive bestanddel er clotrimazol. Også ifølge disse to patentpublikasjonene bør legemidlet trenge direkte fra det filmdannende lag inn i huden.

Oppsummering av oppfinnelsen

Formålet ved foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddelavleveringssystem med en langvarig antimykotisk effekt i munnhulen hos tannprotesebærere, og som ikke påfører pasienten stort ubehag.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en tannproteselakk for behandling av sopp-inf eks joner i munnhulen hos brukere av kunstige tannproteser, som er kjennetegnet ved at et antimykotisk middel, et vann-uoppløselig filmdannende middel og fra 1 til 25 vekt% glyserolmonooleat som en hydrofil mykner, blandes med et opp-løsningsmiddel .

Lakken kan fordelaktig omfatte fra 1 til 30 vekt%

av minst ett antimykotisk middel, fortrinnsvis fra 2 til 10 vekt%; fra 1 til 30 vekt% av minst ett vannuoppløselig filmdannende middel, fortrinnsvis fra 5 til 15 vekt%; og fortrinnsvis fra 10 til 20 vekt% glyserolmonooleat som den hydrofile mykner. Resten av preparatet omfatter minst ett oppløs-ningsmiddel og valgfrie bestanddeler. Skjellakk er en valgfri bestanddel som kan være til stede i en mengde fra 0 til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 0,5 til 5 vekt%. Skjellakk er

nyttig på grunn av klebeegenskapene.

Lakken er slik at når den påføres en kunstig tannprotese, danner den et mekanisk stabilt belegg på tannprotesen som sørger for den langvarige frigjørelse av antimykotisk middel til bærerens munnslimhinne.

Med "filmdannende middel" er ment enhver forbindelse som er i stand til å danne en film etter avsetning av en blanding av en bærer og midlet på en overflate, slik som en kunstig tannprotese, og fordamping av bæreren.

Lakken anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av soppinfeksjoner i munnhulen hos brukere av kunstige tannproteser som omfatter påføring av den ovenfor nevnte lakk på kunstige tannproteser. Lakken påføres tannprotesene ved hjelp av hvilken som helst vanlig metode. Vanligvis bør lakken på-føres ved å male den på den delen av tannprotesen som passer mot slimhinnen. Lakken bør få tørke grundig før innsettelse av tannprotesen i munnen hos brukeren.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Oppfinnelsen er basert på det faktum at ved påføring av en tannproteselakk ifølge oppfinnelsen på overflatene i kontakt med munnslimhinnen etter at tannprotesen er blitt puttet på plass, vil det antimykotiske middel frigjøres til det vandige miljø i munnhulen i terapeutisk effektive konsen-trasjoner i løpet av et tidsrom på 2-3 uker. Dette betyr at pasienter med foreliggende oppfinnelse bare behøver å behandle sine tannproteser med tannlakken ved forholdsvis lange mellomrom.

Lakken er tilpasset for å danne, når den først er påført tannprotesen og tørket, et stabilt og elastisk belegg på tannprotesen som har fordelaktige mekaniske egenskaper. Dessuten frigjør det således dannede belegg det antimykotiske middel til tannprotesebærerens munnslimhinner i løpet av et langvarig tidsrom, idet det virker som en tynn, legemiddelfri-gjørende matriks. Den langvarige legemiddelfrigjørende profil gir bæreren kontinuerlig, langvarig beskyttelse mot soppvekst i og rundt munnslimhinnen etter bare en enkel påføring av lakk. Den nøyaktige varighet av kontinuerlig legemiddelfri-gjørelse og beskyttelsen mot soppvekst som derved tilveie-bringes, kan variere fra en tannprotesebærer til en annen. Den tiden som legemidlet frigjøres under, avhenger også av egenskapene til det antimykotiske middel, egenskapene til de andre bestanddelene i lakkpreparater, de relative mengder av disse bestanddelene og lignende. Det er imidlertid i forbindelse med foreliggende oppfinnelse funnet at frigjørelse av antimykotisk middel fordelaktig kan vare i en, to eller muligens tre uker etter en enkel påføring.

Det vannuoppløselige, filmdannende middel kan f.eks. omfatte vannuoppløselige derivater av cellulose, slik som C2-C3 alkyletere av cellulose, f,eks. etyl- og propylcellulose; polyvinylacetat; eller (poly)akrylsyrederivater, slik som C^-Cj-estere av akryl- eller metakrylsyrer. Skjellakk kan være tatt med som et valgfritt ytterligere filmdannende middel.

Oppløsningsmidlet kan omfatte ethvert egnet oppløs-ningsmiddel som er i stand til å oppløse den vannuoppløselige filmdanner, slik som f.eks. lavere alkoholer (dvs. Cj^-^-alkoholer) slik som metanol, etanol, 1-propanol eller 2-butanol, fortrinnsvis etanol; og estere av slike lavere alkoholer med eddiksyre, slik som f.eks. etylacetat, isopropylacetat eller n-propylacetat.

Glyserolmonooleat som mykner er som nevnt en hydrofil mykner i motsetning til en lipofil mykner. Hydrofile myknere gir en lakk som har passende elastisitet og mekanisk stabilitet. Dessuten antas det at bruken et hydrofilt middel som mykner favoriserer den langvarige frigjørelse av det antimykotiske middel fra lakken over tid, når lakken først er på-ført tannproteseoverflaten.

Det relative innhold av hydrofil mykner i tannproteselakken er viktig for legemiddelfrigjørelsen fra et tannprotesebelegget til spyttet og munnslimhinnen. Dess høyere innhold av hydrofil mykner, dess hurtigere legemiddelfrigjør-else. Den mekaniske stabilitet til tannprotesebelegget avtar imidlertid med økende innhold av mykner, og den mekaniske stabilitet anses for å være for lav ved myknerinnhold som er over 25 %. På den annen side er et minimalt innhold av 1 % mykner nødvendig for å forhindre tannprotesebelegget fra å sprekke.

Det antimykotiske middel som anvendes bør være stabilt og varig i lakken. Eksempler på slike antimykotiske midler omfatter: myconazol, econazol, ketoconazol, tioconazol og clotrimazol.

Effektiviteten av det antimykotiske preparat har blitt undersøkt i de følgende preliminære kliniske undersøk-elser:

Åtte- pasientundesøkelse

Den følgende undersøkelse utført i et sykehus i Malmø, Sverige med langtids geriatriske pasienter i tidsrommet 12.-28. september 1988. Åtte pasienter deltok i undersøkelsen. Pasientene ble valgt ut etter en fremgangsmåte hvor kriteriet var manifest protesestomatitt på grunn av Candidainfeksjon, diagnostisert med "Oricult-N".

Ved undersøkelse nr. 1 oppviste alle pasientene en klinisk middels til uttalt rødhet på munnslimhinnen. Betydelig soppvekst (mer enn 100 kolonier) ble påvist ved hjelp av "Oricult-N" gjærpåvisningssett (Orion Diagnostica, Espoo, Finland). Tannproteselakk fremstilt ifølge eksempel 1 nedenunder ble påført de rengjorte tannproteser. Fem sett tannproteser ble rengjort med vann; tre sett ble rengjort med hydrogenperoksid, alkohol og vann. Tannprotesene fikk tørke i 1-6 timer før de ble satt på plass i munnen.

Undersøkelse nr. 2 ble utført en uke senere. Det var en klinisk redusert betennelse i munnslimhinnen, og en objek-tivt bekreftet reduksjon i antallet kolonier, verifisert med "Oricult-N". Hos en pasient som hadde båret denne tannprotesen i munnen i ca. 90 % av tiden var tellingen for Candida-kolonier fullstendig negativ.

Undersøkelse nr. 3 ble utført en uke etter under-søkelse nr. 2. Antallet kolonier hadde økt i forhold til det antall som ble påvist under undersøkelse nr. 2. Klinisk sett var betennelsen ikke så betydelig som under undersøkelse nr. 1.

Undersøkelse nr. 4 ble utført etter ytterligere en uke. Resultatet atskilte seg ikke fra resultatet i under-søkelse nr. 3, og antallet kolonier var ikke blitt påvirket av rengjøringen av tannprotesene før påføringen.

Fem- pasientundersøkelse

Ved en annen undersøkelse var deltakerne fem kvinnelige brukere av tannproteser med diagnostisert oral Candida-infeksjon. Pasientenes tannproteser ble malt med en tannproteselakk fremstilt ifølge eksempel 1 nedenunder. Antallet Candida-kolonier ble tellet både på tannprotesen og på den tilgrensende munnslimhinne med mellomrom i fire uker. Resul-tatene er angitt i tabell 1:

Den første dyrkning ble utført før påføring av lakken, og både tannprotese og munnslimhinne ble testet med hensyn på vekst. Pasientene ble bedt om å holde sine tannproteser på plass så mye som mulig og, dersom de fjernet dem, å lagre tannprotesen under fuktige forhold, selv om de ikke ble senket ned i en væske.

Ved starten av undersøkelsen var tellingen positiv for alle pasienter, både fra tannprotesene og fra munnslimhinnen. Etter behandling i en uke var tellingen negativ for alle pasienter, bortsett fra pasient nr. 5. Hos denne pasienten var det betydelig oppvekst både på slimhinnen og på tannprotesen før oppstartingen av behandling. Munnslimhinnen oppviste en reduksjon i antall kolonier etter to ukers behandling.

Etter to uker var tellingen fortsatt negativ hos alle pasienter, bortsett fra nr. 5. Lakken ble så fjernet og testet med hensyn på gj enværende konsentrasj on av miconazol.

Etter ytterligere 14 dager var det et nytt anfall av Candida hos pasientene.

Tabell 2 viser mengden av miconazol frigjort fra tannproteselakken under den samme undersøkelse.

Det kan konkluderes ut fra disse undersøkelsene med at lakken har en betydelig terapeutisk effekt.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forskjellige typer tannproteselakk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

5 g miconazol oppløses i 86 ml etanol og 6 g etylcellulose, 1 g skjellakk og 2 g glyserol-mono-oleat tilsettes. Oppløsningen omrøres inntil den er fullstendig oppløst. Lakken fremkommer som en halvtransparent, viskøs oppløsning.

Lakken dispenseres fra en glassflaske med en pensel i lokket.

Eksempel 2

En lakk fremstilles som i eksempel 1, men ved at det brukes den samme mengde ketoconazol i stedet for miconazol som aktiv bestanddel.

Eksempel 3

4 g econazol oppløses i 33 ml isopropanol og 33 ml etylacetat. Til dette tilsettes 2 g glyserol-mono-oleat og 28 g oleat og 28 g polyvinylacetat. Oppløsningen ble omrørt inntil fullstendig oppløsning.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en tannproteselakk for behandling av soppinfeksjoner i munnhulen hos brukere av kunstige tannproteser, karakterisert ved at et antimykotisk middel, et vannuoppløselig filmdannende middel og fra 1 til 25 vekt% glyserolmonooleat som en hydrofil mykner, blandes med et opp-løsningsmiddel.

2. Fremgangmsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes fra 1 til 30 vekt% av et antimykotisk middel og fra 1 til 30 vekt% av et vannuoppløselig filmdannende middel.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes fra 2 til 10 vekt% av et antimykotisk middel, fra 5 til 15 vekt% av et vannuoppløselig filmdannende middel og fra 10 til 20 vekt% glyserolmonooleat som den hydrofile mykner.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det anvendes et antimykotisk middel valgt fra gruppen bestående av myconazol, ketoconazol, econazol, tioconazol, clotrimazol og blandinger derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det som antimykotisk middel anvendes myconazol.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at det anvendes et vann-uoppløselig filmdannende middel valgt fra gruppen bestående av C2-C3 alkyletere av cellulose, polyvinylacetat, C^-C^ estere av akryl- eller metakrylsyre, og blandinger derav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som filmdannende middel anvendes etylcellulose.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at det som oppløsnings-middel anvendes en C1-C4 alkohol eller en ester dannet av en C^-C,, alkohol og eddiksyre.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som oppløsnings-middel anvendes etanol.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at det anvendes skjellakk i en mengde fra 0 til 10 vekt%.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det anvendes skjellakk i en mengde fra 0,5 til 5 vekt%.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at det anvendes en blanding av skjellakk og, som et filmdannende middel, etylcellulose. '