NO178216B

NO178216B - Nye materialer for benerstatning og ben- eller protesesammenföyning

Info

Publication number: NO178216B
Application number: NO910375A
Authority: NO
Inventors: Josef Kretschmann; Johann-Friedrich Fues; Wolfgang Ritter
Original assignee: Henkel Kgaa
Priority date: 1988-08-09
Filing date: 1991-01-31
Publication date: 1995-11-06
Also published as: AU3972489A; BR8907595A; DK170017B1; DE58904522D1; NO178216C; JPH04500013A; DK22191D0; FI97331B; DK22191A; NO910375L; NO910375D0; WO1990001342A1; EP0428554B1; KR900701334A; FI97331C; FI910600A0; KR0134223B1; EP0428554A1; AU627209B2; US5552454A

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører et forbedret kombinasjons-materiale som med fordel kan anvendes innenfor området materialer for benerstatning eller -sammenføyning, samt ved implantering av protesemateriale i levende benvev. Oppfinnelsen vedrører følgelig kombinasjonen av kjente kroppskompatible, keramiske materialer, spesielt tilsvarende bioaktive materialer på basis av kalsiumfosfat, sammen med utvalgte oligoestere, som også er kroppskompatible og som er resorberbare av det menneskelige eller dyriske legemet.

Disse materialene danner i kroppsmiljøet en forbindelse med ben og overtar temporært en støttefunksjon. De erstattes som en følge av sin resorpsjon ved kroppseget osteogent vev, som deretter under forløpet av den naturlige bennydannelsen omvandles til kalsifisert og bæredyktig benvev. Slike materialer kan anvendes innenfor vide områder av ortopedisk kirurgi og kjevekirurgi, overalt hvor det tilstrebes en regenerasjon av ulykkes- henholdsvis sykdomsskadede områder av skjelettet, for eksempel ulykkesskadede områder av rørknokler, etter osteotomier og lignende.

Ved letingen etter et egnet benerstatningsmateriale for ubelastede henholdsvis overveiende med trykk belastede benavsnitt - eksempelvis ved operativ behandling av kontur-defekter i kjeve-ansiktsområdet, har i den senere tid keramiske materialer på basis av kalsiumfosfatforbindelser vunnet betydning, kfr. eksempelvis Fischer-Brandies et al., "Knochenersatzwerkstoff Hydroxylapatit", Colloquium med. dent. "Der Zahnarzt" 30 (1986), 567-583.

Den praktiske anvendelsen av slike benerstatningsmaterialer, som spesielt ofte står til disposisjon i kornet henholdvis granulert form, medfører betydelige praktiske problemer. Det er ikke tilstrekkelig bare å finne et stoff som har den nødvendige stabilitet, benerstatningsmaterialet bør i tillegg være mest mulig formbart slik at den opprinnelige formen av benet i størst mulig grad kan gjenopprettes. I biologisk forstand kreves det derved at implantatet innheles reak-sjonsløst og at det heller ikke ved lengre oppholdstid utløser patologiske vevsreaksjoner. Form og struktur for et slikt implantat må opprettholdes inntil eventuelt en erstatning med kroppseget ben finner sted. Ved anvendelse i kjeveområdet må materialet i tillegg ofte tillate en protesebelastning.

Keramiske materialer med forskjellige resorpsjonshastigheter på basis av kalsiumfosfater og spesielt trikalsiumfosfat "TCP" samt pentakalsium-hydroksyd-trifosfat "hydroksylapatitt", står i dag til disposisjon for operativ anvendelse, spesielt også i sintret form. De sintrede materialene utmerker seg ved store apatittkrystaller og eventuelt ved en ytterligere sammensmelting av enkeltpartiklene til en større kompositt. De tilsvarende materialene har dermed en forhøyet motstandsevne i det biologiske miljøet. Avhengig av den aktuelle fremstillingsfremgangsmåten og den anvendte sintringstemperaturen foreligger keramiske materialer med forskjellig porøsitet henholdsvis tetthet, hvorved det her kan skilles mellom mikroporer - i området 1 pm til 100 pm-og større makroporer.

Anvendelsen av et slikt forholdsvis finfordelt til kornet materiale, eksempelvis i kjeveområdet for restitusjon av benavsnitt, som er opprettholdt i kontinuitet, foregår ifølge den innledningsvis siterte litteraturreferansen på en slik måte at tannkjøttet løses fra benet og det dannes en uthuling som fylles i ønsket grad med kornet og/eller granulert erstatningsmateriale på kalsiumfosfatbasis. Den åpnede tann-kjøttlommen sys deretter sammen og holder fyllstoffet på ønsket sted.

Mulige problemer kan bestå i den ønskede formgivningen. Det risledyktige, keramiske, finpartikkelformige materialet viser ingen egen formbestandighet, men tilpasser seg derimot til den på forhånd frembrakte formen av den dannede vevslommen. Forskyvning av lommefyll ingen ved et senere tidspunkt - før erstatningsmaterialet er festet tilstrekkelig ved innvoksende nytt benvev - kan opptre. På den annen side kan det ved ufrivillig åpning av sårtråden komme til delvis tap av innført fyllegeme.

Betydelig eldre forslag, se i denne forbindelsen DE-OS

26 20 890 og DE-OS 26 20 891, beskriver helt eller delvis resorberbare benerstatnings-, bensammenføynings- og protese-forankringsmasser, som kombinerer sintrede kalsiumfosfater enten med myke plastiske organiske materialer eller med faste, harde polymerforbindelser. Det skal derved på den ene siden dannes knabare, plastiske masser og på den andre siden harde materialer, som er implanterbare i den levende organismen som faste legemer. Den i ethvert tilfelle anvendte lukkede organiske fasen av disse blandematerialene kan bestå av bioresistente eller resorberbare, henholdsvis bionedbrytbare polymerer. Som eksempler på disse organiske fasene kan nevnes polyestere av glykolsyre, melkesyre, polyamider eller alfa-aminosyrer, umodifiserte eller modifiserte naturlige polymerer som gelatiner eller stivel-ser, triglycerider av høyere alkankarboksylsyrer eller estere av polyhydroksyforbindelser samt polymetylmetakrylat og polycyanakrylat. Spesielt for fremstilling av det tilsvarende harde formlegemet er det forutsett at det porøse keramiske materialet gjennomfuktes med den polymerdannende monomeren og deretter bevirker in situ polymeri sasjon av de organiske utgangskomponentene i nærvær av det keramiske materialet.

De i disse eldre publikasjonene angitte modellforestillingene har hittil ikke hatt gjennomslag innen medisinsk praksis. En mulig forklaring ligger i at de organiske komponentene av disse organiske/uorganiske kombinasjonsmaterialene i reak-sjonsprosessene i levende organismer likevel får en større betydning enn tidligere antatt. Tålbarheten av slike implantater og deres bestemte funksjon i levende organismer medbestemmes på avgjørende måte ved valget og beskaffenheten av den anvendte, harpiksaktige organiske fasen. Først den riktige, konkrete utformingen av nettopp disse organiske polymerfåsene sikrer det tilstrebede synergistiske samvirket mellom de tre komponentene: levende organisme, spesielt ben/fosfatkeramisk materiale/organisk polymerfase.

Med utgangspunkt i disse vanskelighetene foreslås det ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbedrede komposittmaterialer av den omtalte typen, som både sikrer en lettere håndtering og også en rask og sikker innvoksing av det innførte, finpartikkelformige keramiske materialet i umiddelbar kontakt med intakt benvev. Løsningen av oppfinn-elsens oppgave omfatter at det sammen med det keramiske materialet anvendes utvalgte oligomerer og/eller polymere polyesterforbindelser som er kroppskompatible og spesielt også resorberbare i levende organisme, som ikke forstyrrer den tilstrebede substitusjonsprosessen ved ben ved uønskede sekundærreaksjoner, men derimot i en foretrukket utførelses-form sågar stimulerer denne og spesielt også er i stand til å lette den formgivende håndteringen av erstatningsmaterialet ved operasjonen og forbedrer formtroheten av implantatet, spesielt i den kritiske overgangsfasen inntil tilstrekkelig kroppsegen konsolidering er oppnådd.

Oppfinnelsen vil derved skaffe mulighet, på reproduserbar måte, for tilveiebringelse av kombinasjonsmaterialer av den nevnte typen i en hvilken som helst mengde og av jevn, på forhånd bestemt kvalitet, hvorved materialene på sin side utmerker seg ved optimal vevskompabilitet og ved at de kan fremstilles ved fremgangsmåter som muliggjør utelukkelse av kroppfremmede hjelpekjemikalier.

Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig i det minste delvis resorberbare benerstatnings- og/eller bensammenføyningsmater-ialer samt hjelpestoffer for implantering av protesemateria-ler i levende benvev, inneholdende som vesentlige komponenter kroppskompatible keramiske materialer i blanding med kroppsresorberbare oligomerer og/eller polymerer av lavere hydroksykarboksylsyrer, spesielt glykolsyre og/eller melkesyre (harpikskomponenter), hvorved det kjennetegnende trekket ved oppfinnelsen ligger i at harpikskomponentene er fremstilt under medanvendelse av molekylvektsregulerende koreaktanter fra klassen av en - eller flerfunksjonene karboksylsyrer henholdsvis tilsvarende alkoholer og er praktisk talt befridd for frie karboksylgrupper.

Vesentlig ved oppfinnelsen er følgelig en kombinasjon av elementer for definisjonen av harpikskomponentene fra komposittmaterialene av den nevnte typen. Disse harpikskomponentene er fortrinnsvis oppbygget av polyesteraktig forbundede glykolsyre- og/eller melkesyreenheter. Ved medanvendelsen av valgte koreaktanter muliggjøres det imidlertid, på i og for seg kjent måte, å fastlegge den midlere molekylvekten, som har medbestemmende betydning for overlevelsesvarigheten av harpikskomponentene i stoffskifte-prosessen i en levende kropp. Endelig krever oppfinnelsen anvendelse av harpikskomponenter av den nevnte typen, som er praktisk talt befridd for frie karboksylgrupper. Her ligger et viktig element for kropps- og spesielt vevskompatibili-teten av harpikskomponentene anvendt ifølge oppfinnelsen. Innenfor klassen av molekylvektsbestemmende koreaktanter har ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen glycerol, henholdsvis utvalgte glycerolpartialestere, spesiell betydning, dette skal beskrives nærmere i det følgende.

Vedrørende typen av kroppskompatible oligomerer og/eller polymerer av hydroksykarboksylsyrer skal det vises til DE-OS 3229540 og søkerens DE-OS 3716302 og 3825211. I disse patentskriftene beskrives kroppsresorberbare vokser, som spesielt skal finne anvendelse for mekanisk blodstillelse ved kroppseget hardvev, spesielt ved ben, og som utmerker seg ved at de består av ved kroppstemperatur seigviskøse til faste voksaktige polyester-oligomerer henholdsvis -polymerer av hydroksykarboksylsyrer. Egnede er for dette anvendelsesfor-målet spesielt tilsvarende oligomerer og/eller polymerer med en midlere molekylvekt i området fra 200 til 1500, fortrinnsvis i området fra 300 til 1000. De foretrukne polyester-oligomerene er dannet av monohydroksykarboksylsyrer som fortrinnsvis oppviser 2 til 10, og spesielt 2 til 6, C-atomer. Nevnes skal enkeltvis polyester-oligomerene av glykolsyrer, melkesyre, hydroksypropionsyre, hydroksysmørsyre og/eller hydroksybenzosyre. De i praksis viktigste hydroksy-karboksyl syrene for oppbygning av de her omtalte seigviskøse til faste polymerkomponentene er glykolsyre og/eller melkesyre.

Det har vist seg at disse hittil i det vesentlige for mekanisk blodstillelse ved ben foreslåtte voksene og tilsvarende forbindelsene også ved høyere molekylvekt kan finne fordelaktig anvendelse ved kombinasjon med mineraliske benerstatningsstoffer, spesielt av den innledningsvis nevnte typen. Blandes spesielt faste oligomerer og/eller polymerer av den nevnte typen i slike mengder med det partikkelformige, finfordelte uorganiske benerstatningsstoffet at den organiske fasen i kombinasjonsmaterialet foreligger som lukket fase, så står med oppfinnelsen et formbart og i ønsket tilfelle formstabilt materiale til disposisjon som kan utformes i en hvilken som helst romform som implantat og forenes med kroppseget benvev. Den organiske polyesterfasen er ikke bare fysiologisk ubetenkelig, den resorberes som beskrevet av søkeren i de nevnte tidligere søknadene, uten at det derved kommer til dannelse av toksiske nedbrytningsprodukter. Til samme tid, og i en foretrukket utførelsesform i det vesentlige synkront med dette, finner oppbygningen av kroppseget benstoff og implantatet av de nedbrytningsresistente, uorganiske partiklene i det dannede nyvevet sted. Herved har det vist seg at medanvendelsen av de ifølge oppfinnelsen utvalgte hydroksykarboksylsyrepolyestermaterialene sågar uttrykkelig kan stimulere en nydannelse av benvev av ønsket struktur. Det er innlysende at det ved anvendelse av komposittmaterialet ifølge oppfinnelsen kan oppnås en forbedring i flere henseende ved operative angrep med benerstatningsmaterialer på kalsiumfosfatbasis.

Nærmere bestemt gjelder, hva angår den organiske polyesterfasen av komposittmaterialene ifølge oppfinnelsen, angivelsene i søkerens nevnte eldre patenter, riktignok under den forutsetning at området for den midlere molekylvekten her kan velges bredere. Den ligger vanligvis i området fra 200 til 10.000, og kan fortrinnsvis ligge i området fra 300 til 5000 g/mol.

De ved kroppstemperatur fortrinnsvis seigviskøse til faste polyester-oligomerene av det angitte gjennomsnittlige molekylvektsområdet inneholder endestående koreaktanter for regulering av molekylvekten. Spesielt viktige hydroksykarboksylsyrer for dannelse av polyester-oligomersegmentet er den allerede nevnte glykolsyren, de isomere melkesyrene, de eventuelt isomere alfa- eller beta-hydroksypropionsyrene, de eventuelt isomere alfa-, beta- eller gamma-hydroksysmør-syrene, o-hydroksybenzosyre (salicylsyre), m-hydroksybenzosyre og/eller p-hydroksybenzosyre (anissyre). Det kan derved anvendes bestemte isomerer av de nevnte syrene eller også blandinger derav. Ved anvendelse av blandinger av forskjellige hydroksykarboksylsyrer, spesielt ved felles anvendelse av glykolsyre og melkesyre, kan i stor grad innvirkningen av nedbrytningshastigheten for voksen ved kroppsegne nedbrytningsreaksjoner tas hensyn til.

Høypolymere av den her omtalte typen og deres anvendelse innen den medisinske sektoren er kjent. De har vanligvis fiberegenskaper. Deres tålbarhet og nedbrytbar er inngående undersøkt. Kjent er eksempelvis syntetiske fibermaterialer som er resorberbare i organismen på basis av polyglykolsyre og polymelkesyre, kfr. eksempelvis US-patentene nr. 3297033, 3422871, 3626948, 2668162, 2676945 og 2703316. Ytterligere litteratur vedrørende anvendelsen av slike høypolymere materialer finnes i det nevnte DE-OS 3229540.

For målrettet reproduserbar innstilling av oligomeriserings-graden og dermed den ønskede seigviskøse til faste konsistensen av reaksjonsproduktet medanvendes det ved fremstillingen en-funksjonelle og/eller flerfunksjonene alkoholer, henholdsvis tilsvarende karboksylsyrer som koreaktanter. Egnede koreaktanter, og her spesielt eksempler på den viktige klassen av alkoholiske koreaktanter, er enkeltvis også beskrevet i de nevnte eldre patentpublikasjonene. Spesiell betydning har i denne sammenheng glycerol, som kan anvendes for optimalisering av vevstålbarheten for den seigviskøse til faste organiske fasen, slik som det er beskrevet innenfor rammen av den eldre DE-OS 3716302. Ved siden av glycerol har også dens partialestere med spesielt C^g^g-alkoholer betydning.

Uønskede vevsskader ved anvendelse av slike kroppsresorberbare harpikser, henholdsvis vokser, kan spesielt sikkert unngås når det ved fremstillingen av den nedbrytbare voksen sikres at dens innhold av ikke-omsatte karboksylgrupper i det minste reduseres sterkt, eller bedre unngås praktisk talt fullstendig. Den statistiske molekylvektsfordelingen, som fremgår umiddelbart fra fremstillingen av voksen, etterlater alltid en viss andel av frie karboksylgrupper i den oligomere reaksjonsblandingen, også når den i og for seg ønskede midlere tallverdien for molekylvekten er innstilt. Derved kan det også her dreie seg om andeler av frie monomere hydroksykarboksylsyrer.

For reduksjon av innholdet av frie karboksylgrupper i den organiske fasen står forskjellige muligheter til disposisjon. I den eldre publikasjonen DE-OS 3716302 renses i en foretrukket utførelsesform det voksaktige materialet for innholdet av ikke-omsatte utgangskomponenter i så stor grad at innholdet av ikke-omsatte hydroksykarboksylsyrer reduseres til restinnholdet under 0,5 vekt-#, og fortrinnsvis til rest-innhold under 0,2 vekt-#. Som regel kan restinnholdene av ikke-omsatte hydroksykarboksylsyrer i voksene som kommer til anvendelse ligge ved, eller under, 0,1 vekt-#. Rensingen av de primært dannede oligomerene for ikke-omsatte komponenter henholdvis omsetningsprodukter av en uønsket lav molekylvekt, kan på enkel måte utføres som følger: Man blander det primært dannede adduktet med et vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis med aceton, metanol eller etanol eller lignende og tilsetter den derved dannede oppslemmingen deretter i et oppløsningsmiddel som ikke oppløser den ønskede oligomerfraksjonen, men som imidlertid er et tilstrekkelig oppløsningsmiddel for ikke-omsatte komponenter, henholdsvis reaksjonsprodukter av lav molekylvekt. Isopropanol har vist seg å være et spesielt egnet utfellingsmedium for dette andre fremgangsmåtetrinn. Følgelig forutsetter en hensiktsmessig rensefremgangsmåte at primært utfelt oligomerisasjonsprodukt og oppløsningsmiddel av typen aceton, metanol og lignende blandes i et forhold på 1:1 og digereres intenst. Den dannede faststoffsuspensjonen innføres så i et flere ganger så stort volum, eksempelvis 7 til 12 ganger mengden av isopropanol og frafiltreres. Den flytende fasen frasuges, ettervaskes hensiktsmessig med isopropanol og tørkes. Enkelthetene ved denne rensebehand-lingen må naturligvis bare oppfattes som eksempler, de kan varieres innenfor rammen av fagmannens kunnskaper.

Ifølge oppfinnelsen blir i tillegg det dannede oligomerisa-sjonsproduktet befridd for frie karboksylgrupper på en helt annen måte. I denne utførelsesformen foretas en nøytralisa-sjon av de frie karboksylgruppene med egnede saltdannende og kroppskompatible kationer. Å nevne er her i første rekke alkali- og/eller jordalkalimetaller og spesielt kalsium og magnesium, om ønsket imidlertid også aluminium. Enkeltheter i dette henseende finnes i søkerens nevnte eldre DE-OS 3825211.

Når det gjelder naturen av de egnede keramiske materialene på basis av kalsiumfosfat og deres kjemiske definisjon vises til den innledningsvis nevnte publikasjonen av Fischer-Brandies et al. Foretrukket keramisk materiale er tilstrekkelig renset hydroksylapatitt og/eller trikalsiumfosfat. Ved utbytting kan andre ioner opptas i krystallgitteret, slik det er angitt i den nevnte litteraturreferansen. Sintret og, om ønsket, mikro- og/eller makroporøst materiale henholdsvis blandinger av slike materialer kan komme til anvendelse.

I en foretrukket utførelsesform inneholder det nye komposittmaterialet pulverformige og/eller granulerte keramiske masser på kalsiumfosfatbasis i grundig blanding med den organiske fasen, hvorved den uorganiske, finfordelte materialfasen foreligger som dispers fyllstoff-fase i hydroksykarboksyl-syre- oligomerer henholdsvis -polymerer, som som kontinuerlig henholdsvis lukket fase omhyller det disperst findelte fyllstoffet. Ifølge en ytterligere utførelsesform egner seg imidlertid også kombinasjonsmaterialer av de her nevnte uorganiske og organiske bestanddelene hvor den organiske fasen anvendes i så begrenset mengde at det oppnås en granulat- henholdsvis finkornkarakter av kombinasjonsmaterialet, hvorved imidlertid kjerner av uorganisk materiale av den nevnte typen er omhyllet av den organiske materialbe-standdelen og - i tilfellet porøse uorganiske materialer-eventuelt også i det minste delvis er gjennomtrukket av disse.

Den til sist omtalte første utførelsesformen med harpikskomponenten som kontinuerlig stoff-fase, som inneholder de disperst fordelte partiklene av keramisk materiale, kan være utformet som knabar masse, hvorved knabarheten om ønsket tilveiebringes ved anvendelse av svakt forhøyede temperaturer, ved romtemperatur og fortrinnsvis også ved kroppstemperatur foreligger en formstabil fast masse. Denne utførelsesformen omfatter imidlertid også materialer som kan bearbeides ved formgivende bearbeidelse ved sponfraskillelse, henholdsvis ved skjæring, frysing og lignende. Den andre av de til sist angitte utførelsesformene forutsetter et disperst benutbyttingsmateriale, som oppviser harpikskomponenten i det minste som omhylling av enkeltpartiklene, om ønsket imidlertid også suget opp i det indre av enkeltpartiklene. Her står ved anvendelse av harpikskomponentene ikke tildannelsen av på forhånd bestemte råformer i forgrunnen, avgjørende er innelukkingen og/eller oppfyllingen av den poreformede strukturen av det uorganiske materialet. Derved forhindres på den ene siden inneslutning av uønskede sekret- og/eller blodrester i sårområdet, for det andre opptrer også i denne formen den stimulerende funksjonen av harpikskomponenten for benveksten.

Dersom de nye kombinasjonsmaterialene foreligger som kohesive, eventuelt i varm tilstand formbare masser, så kan det keramiske materialet utelukkende foreligge som pulverfor-mig kalsiumfosfat, hvorved det som øvre grenser for partik-kelstørrelsesområdet for de pulverformige materialene må ansees 100 til 200 jam. Benaktige faste erstatningsmaterialer av denne typen oppstår spesielt når innholdet av disse materialene av keramisk pulver ligger på minst 30 vekt-#, og fortrinnsvis i området fra 40 til 80 vekt-#, spesielt 40 til 65 vekt-#.

Innholeder på den andre siden kombinasjonsmaterialene ifølge oppfinnelsen de keramiske materialene i granulatform, så gjelder følgende tallangivelser for de foretrukne partikkel-størrelsene for granulatene og de i ethvert tilfelle anvendte blandforholdene: Foretrukket partikkeldiameter for granulatet i området fra 0,1 til 3 mm, spesielt fra 0,1 til 2 mm, og fortrinnsvis 0,2 til 1 mm. Foretrukket granulatinnhold i området fra 20 til 70 vekt-# og spesielt i området fra 20 til 60 vekt-#, hvorved området fra 25 til 50 vekt-# kan ha spesiell betydning. Alle de her angitte vektprosentan-givelsene refererer til den samlede vekten av kombinasjonsmaterialet ifølge oppfinnelsen.

I en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen foreligger det Keramiske materialet i minst bimodal partikkelstørrelsesfor-deling, hvorved her spesielt blandinger av pulver og granulat kan anvendes. Riktignok er også andre kombinasjoner, eksempelvis anvendelsen av en blanding av granulatpartikler av forskjellig størrelse mulig. Ved disse forholdsreglene kan det innstilles på forhånd bestemte egenskaps- henholdsvis virkningskombinasjoner ved bearbeidelsen og/eller ved oppholdet av komposittmaterialet i kroppen. Følgelig er eksempelvis herved reguleringen av en "åpen porediameter" for det samlede materialstykket mulig, det vil si det lykkes dermed å oppnå regulering av den gjennomsnittlige gangdia-meteren, som fylt med harpikskomponent skiller de keramiske materialene fra hverandre henholdsvis forbinder disse med hverandre. På denne måten kan det oppnås en optimalisering av det frie rommet for den primært inntredende friske benveksten, som deretter i etterfølgende faser av helingspro-sessen fører til resorpsjon og opptak også av keramiske andeler i den levende kroppen.

Dersom det foreligger minst bimodal størrelsesfordeling med hensyn på det keramiske materialet, så kan blandinger av pulver og granulat være foretrukket, som oppviser pulveran-deler på 5 til 30 vekt-# og granulatandeler på 15 til 50 vekt-#, også her vekt-# på basis av det samlede materialet.

I en spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes harpikskomponenter på basis av lavere hydroksykarboksylsyrer og spesielt glykolsyre og/eller melkesyre, som er fremstilt ved kondensasjon av monomere utgangselementer i fravær av katalysatorer. En slik egenkondensasjon av glykolsyre og melkesyre lykkes som kjent under innvirkningen av de frie karboksylsyregruppene av anvendelsesmåterialet som katalyserer forestringen. Også her arbeides det i nærvær av koreaktanter som regulerer den ønskede molekylvekten, spesielt i nærvær av glycerol. Helt spesielt viktig i disse utførelsesformene er den avsluttende fjernelsen av frie karboksylgrupper i kondensasjonsproduktet, spesielt ved saltdannelse med eksempelvis kalsium og/eller magnesium. Dersom slike harpikskomponenter blandes med de keramiske materialene, unngås på optimal måte innføringen av uønskede fremmedelementer i kombinasjonsmaterialet og endelig dermed i den levende kroppen. Polykondensasjonen av harpikskomponentene kan i dette tilfellet på kjent måte først gjennomføres under normaltrykk og adskillelse av det dannede reaksjons-vannet og om ønsket i senere stadier av polykondensasjonen under tiltagende vakuum.

Blandingen av harpikskomponentene med de pulverformige og/eller granulerte keramiske materialene kan foregå på i og for seg kjent måte. Fortrinnsvis arbeides det derved med smeiten av harpikskomponentene. Spesielt ved innarbeidelse av begrensede mengder harpikskomponenter i forholdsvis større andeler av keramiske materialer kan det være hensiktsmessig, for blanding å medanvende inerte hjelpeoppløsningsmidler, som fraskilles etter blandetrinnet. Foretrukket er her tilstrekkelig lettflyktige oppløsningsmidler av typen aceton, lettflyktige alkoholer, estere og lignende.

Eksempler

1. Fremstilling og beskrivelse av de resorberbare harpikskomponentene

a) Harpikser, fremstilt fra glykolsyre/glycerol

Generell fremgangsmåte for fremstilling av omsetningsproduk-tene av glykolsyre med glycerol

I en trehalskolbe med rører og destillasjonsbro anbringes glykolsyre og glycerol. Under fullstendig inertisering med nitrogen oppvarmes det til 150°C og reaksjonen videreføres i 3 til 5 timer inntil det ikke avspaltes mer reaksjonsvann. Deretter evakueres det ved 150°C forsiktig til 10 Torr. Etter ytterligere 2 timer ved disse reaksjonsbetingelsene avkjøles det til 100°C, vakuumet oppheves og produktet nøytraliseres deretter som beskrevet under 2. og tømmes i varm tilstand.

Sammensetningen av blandingene og oligomeregenskapene fremgår av tabell 1.

b) Harpikser, fremstilt av laktid og glycerol

Generell fremgangsmåte for fremstilling av omsetningsprodukter av laktid og glycerol

Laktid (L(-)-laktid N, firma Bbhringer Ingelheim) og glycerol ble oppvarmet i vanlig laboratorieapparatur under nitrogen og under omrøring i 1 time til 195°C. Blandingen fikk deretter reagere i 3 timer ved 195°C og ble tømt etter nøytral isasjon i varm tilstand som beskrevet under 2. Som katalysator ble det anvendt en Sn-II-kloridoppløsning i eter (7 ml av en oppløsning av 2,5g SnCl2 i 1000 ml eter ved omsetningen av

3 mol laktid med 1 mol glycerol).

Sammensetningen av blandingene og oligomeregenskapene fremgår av tabell 2.

2. Fremgangsmåte for fylling av harpiksene og egenskaper for blandingene

I de under 1. omtalte harpiksene ble ved titrering innholdet av fri syre (glykolsyre/melkesyre) bestemt. Den frie syren ble nøytralisert ved tilsats av ekvimolar mengde CaC03 og intens gjennomblandet.

Smeiten av de nøytraliserte harpiksene ble under omrøring ved temperaturer på 120°C (lav fylling) til 160"C (høy fylling) blandet med hydroksylapatitt og intenst gjennomblandet i 15 minutter. Fyllingen av harpiksene med over 60$ hydroksylapatitt viste seg vanskelig. For dette formålet ble harpiksen oppløst i aceton (1:1), under røring fylt med hydroksylapatitt og deretter ble oppløsningsmidlet avdampet.

Etter avkjøling (lagring i 24 timer) i en aluminiumskål ble konsistensen bedømt og Shore-hardheten ble målt.

Resultatene er oppført i tabellene 3 til 7.

Målemetoder/ anvendte tilsatsstoffer

1) Shore-A-hådheten ble bestemt med apparatet fra firmaet Zwick (ifølge DIN 53505, ASTM D 2240) ved torneinntreng-ningsdybden 2) Hydroksylapatittpulver penta-kalsiumhydroksytrifosfat, Ca5(P04 ^(OH)

firmaet Merck/Darmstadt

hydroksylapatitt sintret granulat

Ca5(P04 )3(0H)

firmaet Heyl,; Chem.-pharm. Fabrik/Berlin 37

3) Bestemmelsen av viskositeten ble gjennomført med det etterfølgende apparatet: "Epprecht Torsionsviskosimeter Typ TVB". Målehode 4 ved 200 opm/70°C (tempererte prøver).

Claims

1. I det minste delvis resorberbare benerstatnings- og/eller bensammenføyningsmaterialer samt hjelpestoffer for implantering av protesemateriale i levende benvev inneholdende som vesentlige komponenter kroppskompatible keramiske materialer i blanding med kroppsresorberbare oligomerer og/eller polymerer av lavere hydroksykarboksylsyrer, spesielt glykolsyre og/eller melkesyre (harpikskomponenter), karakterisert ved at harpikskomponentene er fremstilt under medanvendelse av molekylvektsregulerende koreaktanter fra klassen av en- eller flerfunksjonene karboksylsyrer henholdsvis tilsvarende alkoholer og er praktisk talt befridd for frie karboksylgrupper.

2. Materialer ifølge krav 1, karakterisert ved at harpikskomponentene er fremstilt under medanvendelse av glycerol og/eller glycerolpartialestere med spesielt høyere monokarboksylsyrer, fortrinnsvis i tallområdet C^-IS*;

3. Materialer ifølge krav 2, karakterisert ved at i harpikskomponentene er opprinnelig foreliggende frie karboksylgrupper omdannet til kroppskompatible saltgrupper, spesielt slike av alkali- og/eller jordalkalimetaller henholdsvis av aluminium, hvorved tilsvarende kalsium-saltgrupper er spesielt foretrukne.;

4. Materialer ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at de i det minste delvis, fortrinnsvis overveiende eller utelukkende inneholder bioaktive keramiske materialer, spesielt fra klassen av resorberbare og/eller ikke-resorberbare kalsiumfosfat keramiske materialer i pulver- og/eller i granulatform.;

5. Materialer ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at de inneholder kornede keramiske materialer, som spesielt kan foreligge som porøst granulat, som er i det minste delvis fylt og/eller omhyllet med harpikskomponenten.;

6. Materialer ifølge kravene 1 til 5, karakterisert ved at de som hioaktive keramiske materialer inneholder trikalsiumfosfat og/eller hydroksylapatitt i usintret og/eller sintret form.;

7. Materialer ifølge kravene 1 til 6, karakterisert ved at de er utformet som kohesivt, ved romtemperatur og fortrinnsvis ved kroppstemperatur knabare eller stive komposittmaterialer, som inneholder harpikskomponentene som lukket fase, hvori de keramiske materialene foreligger i fortrinnsvis homogen fordeling.;

8. Materialer ifølge kravene 1 til 6, karakterisert ved at de er utformet som disperst kompositt-materiale, hvis enkeltpartikler er dannet ved keramiske partikler henholdsvis partikkelagglomerater som er omhyllet og eventuelt i det minste delvis gjennomtrukket med harpikskomponentene .;

9. Materialer ifølge kravene 1 til 8, karakterisert ved at de inneholder harpikskomponenter av en midlere molekylvekt i området fra 200 til 10000 g/mol og spesielt fra 300 til 5000 g/mol.;

10. Materialer ifølge kravene 1 til 9, karakterisert ved at de foreligger som kohesiv, i varm tilstand formbar masse og inneholder de keramiske materialene utelukkende i pulverform ved innhold av dette pulveret over 30 vekt-#, fortrinnsvis i området fra 40 til 65 vekt-#, hvorved den foretrukne partikkelstørrelsen av pulveret ligger under 100 \ im.;

11. Materialer ifølge kravene 1 til 9, karakterisert ved at de som koherent masse inneholder de keramiske materialene i granulatform, med foretrukket partikkeldiameter for granulatet fra 0,1 til 2 mm, spesielt 0,2 til 1 mm, hvorved granulatinnholdet fortrinnsvis ligger i området fra 20 til 60 vekt-# og spesielt i området fra 25 til 50 vekt-*.

12. Materialer ifølge kravene 1 til 11, karakterisert ved at de keramiske materialene foreligger i minst bimodal størrelsesfordeling, spesielt som blanding av pulver og granulat, hvorved fortrinnsvis pulverandelen utgjør 5 til 30 vekt-# og granulatandelen 15 til 50 vekt-#, begge beregnet på basis av det samlede materialet.

13. Materialer ifølge kravene 1 til 12, karakterisert ved at det som harpikskomponenter foreligger polymerer av glykolsyre og/eller melkesyre, som ikke inneholder rester av fremmede katalysatorer.