NO175964B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv, platinaholdig, makromolekylær, kompleks sammensetning - Google Patents
Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv, platinaholdig, makromolekylær, kompleks sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO175964B NO175964B NO880705A NO880705A NO175964B NO 175964 B NO175964 B NO 175964B NO 880705 A NO880705 A NO 880705A NO 880705 A NO880705 A NO 880705A NO 175964 B NO175964 B NO 175964B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- platinum
- molecule
- dextran
- carrier
- macromolecular
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 150000003058 platinum compounds Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-aminopropanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)C(=O)OCC GLFVNTDRBTZJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 3
- KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010054982 alanyl-leucyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OAOPDYUHWPBJCW-UHFFFAOYSA-N cyanoboron;sodium Chemical compound [Na].[B]C#N OAOPDYUHWPBJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- GZXVJRNJTCNEIL-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O GZXVJRNJTCNEIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 2
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCAGQKQGBZPMW-XUXIUFHCSA-N 2-amino-2-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]propanedioic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)C(N)(C(O)=O)C(O)=O XHCAGQKQGBZPMW-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- -1 3-maleimido-propionyl Chemical group 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår generelt fremstilling av sammensetninger inneholdende platina for bruk til lokalisering og/eller behandling av tumorceller, spesielt til fremstilling av vannoppløse-lige makromolekyler som inneholder platina og er kovalent bundet til målsøkende midler såsom monoklonale antistoffer, antistoffragmenter eller bioaktive peptider.
Den platinaholdige antitumorsammensetning cisplatin blir nå brukt i stor utstrekning som et medikament for forskjellige neoplasmaforstyrrelser, i noen tilfeller med høy effektivitet. Skjønt den eksakte virkningsmekanisme fortsatt er omdiskutert, er det generell enighet om at platina forårsaker tverrbind-inger mellom DNA-trådene som blokkerer transkripsjon og effektivt stopper tumorvekst. Foruten kvalme og oppkast som forårsaker ekstreme ubehag for pasienten, er et hovedproblem med cisplatin som medikament dets toksiske effekt på nyrene som begrenser dosene sterkt. Leting etter cisplatin-analoger med lignende antitumoregenskaper, mindre toksiske bivirkninger og et videre aktivitetsområde har ført til fremstilling av kar-boplatin, et diaminmalonat-platinakompleks som nå er i klinisk bruk. Den reduserte toksiske effekt på nyrer antas å skyldes malonatligandens større stabilitet in vivo sammenlignet med kloridene i cisplatin.
For å forbedre den kjemoterapeutiske aktivitet av platina-komplekser har man gjort anstrengelser for å utnytte målsøk-ende midler såsom monoklonale antistoffer til selektivt å levere platina til tumorceller, slik at man unngår de toksiske bivirkninger som er forbundet med intravenøs eller intraperitoneal tilførsel, samtidig som man oppnår en terapeutisk dose, se EP-A-167 310, EP-A-169 645 og EP-A-99 133. Bruken av biologisk nedbrytbare implantater inneholdende cisplatin er beskrevet, se GB-A-2 160 422. I tillegg er anvendelse av makromolekyler til å bære et medikament til et tumorsted også blitt foreslått. De hittil fremstilte medikament-bærerkonjugater innbefatter mitomycin-C-dekstran, 5-fluoruridin-dekstran, og cytosin-arabinosid-dekstran, metotreksat-poly-L-lysin, daunorubicin-polyglutamat og daunorubicin-dekstran samt adriamycin-polyvinylalkohol. Se Sezaki, H. et al (1980) J. Pharm. Pharmacol. 32_, 30-34 og Chem. Pharm. Bull (1985 ) 33./ 2941-2947, Hurwitz, E. et al
(1985) J. Med. Chem. 2_8, 137-140, Rosowsky, A. et al (1985 ) Mol. Pharm. 2_7, 141-7, Hurwitz, E. et al (1980) J. Appl. Biochem. 2_, 25-35 og Wingard, L.B., Jr. et al (1985) Cancer Res., 45, 3529-3536. '
Stort sett har disse makromolekylære medikamentkonjugater
vist seg å være mindre toksiske enn de monomere medikamenter, samtidig som de er like eller mer effektive når det gjelder å drepe cancerceller. Av de platina(II)-holdige makromolekyler som er blitt fremstilt til nå og testet for biologisk aktivitet, er alle bortsett fra én (Meshnick, S.R. et al (1984) Antimicrobal Agents Chemother. 25, 286-288) konjugater av platina(II)-diklorider. Se Alcock, H.R. et al (1976) J. Chem. Soc. Chem. Comm., 717, Carraher, CE. et al (1984) Polym. Mater. Sei. Eng. 49^, 210-214 og 5_1, 307-311, Hurwitz, E. et al ( 1982 ) JNCI (59 , 47-51 og EPO 99 133, De Clerq, E. et al (1983 ) Biochem. Biophys. Acta. 741, 358-363, og Takahaski, K. et al
(1985) Jpn. J. Cancer Res. (Gann) 7_6/ 68-74 . Som sådanne danner de lett aktive f platina-(akvo) ' n-forbindelser, noe som svarer for den observerte cytotoksitet, men binder ligander raskt og noen ganger irreversibelt når de dannes.
I tillegg til å binde serumproteiner kan platina-(akvo)n~arter oligomerisere monoklonale antistoffer. Ikke bare er medikament-stabiliteten høyst usikker i disse konjugater, men medikament-enes uforlikelighet med målsøkende midler gjør disse platina(II)-holdige bærere dårlig egnet for målrettet kjemo-terapi. Det eneste konjugat som ikke inneholder Pt(II)-diklorider, er et sterkt tverrbundet platina(II)-dikarboksylat som av denne grunn ikke bare er dårlig karakteriserbart, men antageligvis også høy-immunogent. Til nå har svært få anstrengelser vært gjort for å utvikle og styre kjemien med å binde antitumorplatinaforbindelser til makromolekylære bærere.
Det er et formål med oppfinnelsen å skaffe en sammensetning som kan benyttes til å oppdage, lokalisere og/eller behandle en tumor eller metastaser.
Et annet formål med oppfinnelsen er å skaffe en fremgangsmåte til å modifisere bærer-makromolekyler med platinamedikamenter, slik at (i) medikament-bærerkonjugatet er vannoppløselig etter modifiseringsprosedyren og (ii) frigjøring av et aktivt platinaantitumorkompleks fra bæreren er mulig.
Ytterligere formål og fordeler med oppfinnelsen vil fremgå av den følgende detaljerte beskrivelse.
Ifølge oppfinnelsen kan en terapeutisk aktiv, platinaholdig, makromolekylær,kompleks sammensetning fås ved at et farma-søytisk akseptabelt polysakkaridbærermolekyl aktiveres kjemisk ved oksidering og deretter bindes kjemisk til en platinaforbindelse i +2- eller +4-oksidasjonstilstanden via et totannet oksygenholdig ligandmolekyl som inneholder en amingruppe som er koblet til den oksiderte gruppe av det aktiverte polysakkarid. Liganden bindes til bæreren direkte eller via et kobler- eller mellommolekyl. Mellommolekylene kan være en forbindelse som kan spaltes enzymatisk. Platina-bærerkomplekset bindes,direkte eller indirekte via et mellom- eller koblermolekyl, til et målsøkende middel, f.eks. et monoklonalt antistoff. Den resulterende sammensetning kan merkes radioaktivt på en hvilken som helst av en rekke måter.
Bærermolekylet er et polysakkarid med en hvilken som helst molekylvektmen er fortrinnsvis et molekyl på 5-160 kilo-dalton-såsom dekstran. Ønskelige karakteristikker av medikamentbærersystemer er tidligere angitt, se
Arnold, L.J. Jr. 1985 Methods in Enzymology, 112A,
Widder, K.J. og Green, R. eds. 270-285, Molteni, L. ibid, 285-298, Bodmer, J.L. og Dean, R.T. ibid, 298-306, Sezaki, H. og Hashida, M. Directed Drug Delivery (1985), Borchardt, R.T., Repta, A.J. og Stella, V.J., eds., 189-208, Duncan, R. og Kopecek, J. (1984) Adv. Polym. Sei. 5J7, 51-101.
Vanligvis bør det makromolekylære bærermolekyl -være biologisk nedbrytbart eller i det minste ikke ha ødeleggende kumulative virkninger. I tillegg bør det makromolekylære bærermolekyl og dets metabolske nedbrytingsprodukter være ikke-immunogene og ikke-toksiske. Medikament-bærerkonjugatet bør oppfylle normale og rimelige kriterier for farmasøytiske preparater, slik som tilstrekkelig renhet, oppløselighet og stabilitet til å tillate bruk i mennesker.
Bindingen av platina-medikamenter til makromolekylære bærere kan gi én eller flere av følgende virkninger: (i) stabili-sering av medikamentet, (ii) øket oppløselighet, (iii) retensjon i kretsløpsystemet eller i vesikler, (iv) vedvarende eller styrt frigjøring og/eller (v) redusert eksponering av medikamentet for "ikke-mål"-vev. Bæreren kan enten omdirigere, intensivere eller modulere medikamentaktiviteten, eller den kan simpelthen redusere bivirkninger av mormedikamentet.
Dersom det platina-holdige bærerkompleks målrettes ved
hjelp av målsøkende midler såsom monoklonale antistoffer, antistoffragmenter eller et hvilket som helst tumorselektivt middel, vil bæreren gi den klare fordel at den tillater et større antall medikamentmolekyler å bli koblet til det mål-søkende middel, samtidig som det målsøkende middels evne til å lokalisere tumorstedet i meget liten grad settes i fare. En ekvivalent modifikasjon av monoklonale antistoffer med f.eks. monomere medikamenter vil skade antistoffet irreversibelt og resultere i utfelling eller et betydelig tap av opprinnelig immunspesifisitet. Gjennom bruk av målrettet medikament-bærer-konjugater blir cytotoksisiteten konsentrert i nærheten av tumoren, mens medikamentets kontakt med sensitive, normale
celler såsom cellene i fordøyelseskanalen og benmargen er meget liten.
Platina kan kobles til den makromolekylære bærer enten ved at et intakt, funksjonalisert platinakompleks omsettes med bæreren, som er aktivert kjemisk ved oksidering eller ved at bæreren først omsettes med en passende ligand som så kan tjene til å koordinere platina i en senere reaksjon. På hver av disse måter kan platina bindes til bæreren i +2- eller +4-oksidasjonstUstanden, slik at (i) bindingen av liganden til bæreren er kovalent, (ii) medikamentbærerkonjugatet forblir vannoppløselig etter modifiseringsprosedyren og (iii) frigjør-ing av et "aktivt" platina-antitumorkompleks fra bæreren er mulig.
Ligandmolekylet er totannet og kan bindes til bæreren enten direkte eller via mellommolekyler som igjen kan være spaltbare eller ikke-spaltbare in vivo ved enzymatiske, hydrolytiske eller fotolytiske prosesser. Bruk av mellommolekyler er fordelaktig i tilfelle av kovalent binding til bærermolekylet gjennom aminliganden(e), slik som i en amid eller ester av 2,3-diaminpropionsyre. Spesielt nyttige er mellommolekyler såsom peptider og estere som kan spaltes av katepsiner, peptidaser, esteraser etc. som er tilstede i tumorceller eller på overflaten av tumorceller, noe som kan hjelpe til med å få frigjort medikamenter fra bærermolekylet. Se Hjelle, J.T. et al J. Pharmacol. Exp. Ther. (1984) 229, 372-380, Barrett, A.J. og Kirschke, H. Methods in Enzymology (1981) 80, 535-561 og DeDuve, C. et al. Biochem. Pharmacol. (1974), 23, 2495-2531. Direkte binding av liganden til bæreren involverer typisk reaksjoner mellom en passende funksjonalisert ligand, f.eks. amino-malonsyre, og en bærer, f.eks. dekstran eller inulin, som også er blitt passende aktivert. Hvis bæreren er aktivert med natrium-meta-perjodat, vil man utføre reaksjonen i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrogenid. Bruk av tritiumbehandlet natriumborhydrid vil her tillate introduk-sjon av et radioaktivt merke. Ingen slik reduksjon ville være nødvendig dersom polyhydroksylbæreren ble aktivert med cyanogenbromid eller tresylklorid. Dialyse og etterfølgende reaksjon ved eller nær en pH-verdi på 6,0 med en diaminplatinadi-akva-forbindelse, f.eks. den fremstilt fra det tilsvarende diklorid eller diiodid etter behandling med vandig sølvnitrat, fulgt av dialyse og lyofilisering vil gi en platinaholdig bærer som er karakteriserbar, vannoppløselig, stabil og anvendelig til (i) å tilføres som en langtids frigjørings-sammensetning eller (ii) å målrettes ved ett av de målrettende midler som er beskrevet tidligere. Se Dhara, S.C. Indian J. Chem. (1970) 8, 193.
Indirekte binding av liganden til bæreren involverer typisk bruk av en ligand inneholdende den passende sidekjedefunk-sjonalitet, f.eks. |S -alanintartronsyreester eller alanyl-leucyl-alanyl-leucyl-aminomalonsyre, med platina som beskrevet ovenfor, for å tillate (i) kovalent binding til bæreren og (ii) økt frigjøring av platina fra bæreren. Peptider såsom AlaLeuAlaLeu kan spaltes med cellulære enzymer og har vist å kunne fremme medikamentfrigjøring fra bærere og målsøkende midler, se Troet, A. et al Proe. Nati. Acad. Sei. USA (1982) 79, 626-629.
Bindingen av den platina-hol-dige bærer til det målsøkende middel kan også være direkte eller indirekte. Direkte binding innebærer typisk reaksjon f.eks. mellom restaldehyder av et platina-malonatdekstran fremstilt ved en perjodatprosedyre, og amindeler av det målsøkende middel, f.eks. lysinrester,
i nærvær av et reduserende middel såsom natriumcyanoborhydrid i vannbuffer. Indirekte binding innebærer typisk bruk av et
mellom- eller koblermolekyl enten på bæreren eller på det målsøkende middel eller på begge. Tilsetting av 1-5% av et tverrbindende (cross-coupling) middel, f.eks. 3-maleimido-propionylhydratin, under reaksjonen mellom en aminomalonsyre og et aktivert dekstran vil spesifikt introdusere en kobler som er istand til å koble seg til det målsøkende middel via sulfhydrylgrupper som er naturlig tilstede, eller som kan introduseres kjemisk via reagenser såsom 2-iminotiolan. Se Jue, R. et al (1978) Biochemistry, 5399-5405. Reaksjonsfor-holdene for de ovenfor beskrevne koblinger er slik at (i) bind-ingsspesifisiteten til det målsøkende middel, f.eks. monoklonale antistoffer, aktive fragmenter fra dette eller et hvilket som helst tumorselektivt middel er i behold etter kobling med den platina-holdige bærer, (ii) det konjugat som dannes mellom det målsøkende middel og den platina-holdige bærer, forblir oppløselig under fysiologiske forhold og (iii) konjugatet kan lokaliseres in vivo.
Som man vil forstå, vil det målsøkende middel plassere den platina-holdige bærer på overflaten av tumorcellene, hvor det er en ekstracellulær frigjøring av platina-antitumordelen i tilfelle av ikke-modulerende reseptorer. Dette bidrar til en sterkt lokalisert konsentrasjon av medikamentet i nærheten av tumoren. I tilfelle av modulerende reseptorer blir konjugatet transportert inn i cellen, hvor intracellulær frigjøring forårsaker at tumorcellene dør.
Den platina-holdige bærer kan merkes radioaktivt ved (i) bruk av tritiumbehandlet (tritiated) natriumborhydrid som beskrevet ovenfor, (ii) bruk av Pt-195 i den kjemiske syntese av platina-komplekset, eller (iii) tilsetting av en prosentdel av en kjemisk forbindelse såsom tyramin eller tyrosin under reaksjonen mellom liganden og den aktiverte bærer. Denne kan være behandlet med radioaktivt jod før platinabehandlingen ved hvilken som helst av flere metoder til behandling av proteiner med radioaktivt jod. Se Greenwood, F.C. et al (1963) Biochem. J., 8_9, 114-116 med modifikasjoner av McConahey et al (1969) Int. Arch. Allergy Appen. Immunol. 2_9, 185.
Oppfinnelsen er belyst ved følgende eksempler:
EKSEMPEL 1
Pt- malonat- dekstran ( metode A)
Dekstran (2g, 4,93 x IO<-5> mol, midl. mol.vekt = 40 600) ble oksidert over natten med natrium meta-perjodat (2,12 g, 9,93 x 10 _3 mol) i 0,1M acetatbuffer, pH-verdi 5,6, ved romtemperatur i et forsøk på å oksidere 80% av sukkerrestene i dette dekstran (201/252). Dietyl-aminomalonat-hydroklorid (4,19
g, 1,98 x 10 — 2 mol) ble forsåpet méd lN natriumhydroksid (61,4 ml) ved omrøring over natten ved romtemperatur, mens dekstranet ble dialysert mot vann. Vandig aminomalonsyre inn-stilt på en pH-verdi på 6,5 med fosforsyre ble under omrøring satt til det dialyserte dekstran. Natrium-cyanoborhydrid (9,93 x 10 — 3 mol) ble også o tilsatt, og omrøringen fortsatte over natten ved romtemperatur.
_2
Cisplatin (5,94 g, 1,98 x 10 mol) og sølvnitrat (6,76 g, 3,98 x 10 — 2 mol) ble tillatt å o reagere i vann (25 ml) over natten ved romtemperatur i mørket og så filtrert gjennom diatomé jord. Dekstranet, som var dialysert påny og nå modifisert med malonsyrerester, ble justert til en pH-verdi på 6,0 med salpetersyre og forenet med platinaoppløsningen, som også var justert til en pH-verdi på 6,0 med IN natriumhydroksid. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten.ved romtemperatur, mens den var beskyttet mot lys, og deretter dialysert mot vann og lyofilisert. Grunnstoffanalyse: C 272,18, H 5,08, N 7,24,
Pt 28,30. <195>Pt NMR (<5, D2Q): 1873 (br) ppm. IR (KBr): 1610-1660 (br) cm ^. In vitro cytotoksisitetstesting: se tabell 1. Verdier for Pt-frigjøring: se tabell 2.
EKSEMPEL 2
Pt- malonatdekstran ( metode B)
-3 Dietylaminomalonathydroklorid (1,42 g, 6,72 x 10 mol) ble satt til IN natriumhydroksid (25 ml) og omrørt over natten ved
romtemperatur. Dekstran (1 g, midl. mol.vekt = 35,600) ble oppløst i vann (100 ml) og pH-verdien justert til 10,7 med IN -3 natriumhydroksid. Cyanogenbromid (475 mg, 4,48 x 10 mol) ble tilsatt i to porsjoner mens pH-verdien ble opprettholdt med IN natriumhydroksid. Etter omrøring i 1 time, ble pH senket til 9,0 med IN saltsyre. Aminomalonsyreoppløsningen forberedt som ovenfor ble så tilsatt dråpevis, mens pH-verdien på 9,0 ble opprettholdt med IN saltsyre. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble blandingen dialysert mot vann (2 x 2000 ml), vandig natriumbikarbonat med pH-verdi 9,0 (2 x 2000 ml) og tilslutt vann (1 x 2000 ml).
Cisdiioddiaminplatina(II) (2,1 g, 4,25 x 10 3 mol) og sølv-nitrat (1,41 g, 8,32 x 10~<3> mol) ble forenet i vann (50 ml), omrørt i 3 timer i mørke og deretter filtrert gjennom diatomé-jord. Filtratet ble tilsatt den dialyserte dekstranoppløsning med samtidig tilsetning av IN natriumhydroksid for å holde pH-verdien på 6,0. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer under beskyttelse mot lys, og deretter dialysert mot vann (5 x 2000 ml) og lyofilisert for å gi 1 g av et beige, fnugg-lignende, fast stoff. ICP-analyse viste 16,3% Pt (w/w). Grunn-stoff analyse : C 30,37, H 5,25, N 4,93. In vitro cytotoksisitetstesting og oppsummering av livslengde: se tabell 1. Verdier for Pt-frigjøring: se tabell 3.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av antistoff - Pt- malonat- dekstran- konjugater
Dekstran (molekylvekt = 15-20K) ble modifisert som beskrevet i eksempel 1. Forholdet mellom aminomalonsyre brukt til å oksidere restene var 0,5:1. Analyse viste at dette preparatet hadde 2 5,2 mol platina pr. mol dekstran og en endelig midlere molekylvekt på omtrent 31,500. Analyse: C 27,65%, H 4,42%,
N 5,36%, Pt 18,8%. Verdier for Pt-frigjøring: se tabell 4.
Monoklonalt antistoff G 26,3 (5 mg, 3,2 x 10 — 8mol) ved 2,24 mg/ml i 0,IM fosfatbuffer, pH-verdi 8,0, ble blandet med
Pt-malonatdekstran som beskrevet ovenfor. Natriumcyanobor-
_7
hydrid (3,2 x 10 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Konjugatet ble renset ved gelkromatografi i to fraksjoner. Både fraksjonen med høyest molekylvekt (midl. mol.vekt>190.000) og fraksjonen med lavest molekylvekt (midl. mol.vekt = 187.000) hadde et forhold mellom antistoff og Pt-malonatdekstran på 1:1 ved protein-(Bradford) og platina-(ICP) analyse. Undersøkelse av begge fraksjonene for binding til passende tumorcellelinje viser retensjon av mettbar binding av begge fraksjoner med bare en liten reduksjon av bindingskonstanten. Dette viser at det polymere antistoffkompleks er en stabil enhet som kan målrettes .
EKSEMPEL 4
Pt- malonatdekstran ( med esterkobler)
Dekstran (0,5 g, midl. mol.vekt = 35.600) ble oksidert med natriummeta-periodat (0,53 g) , dialysert mot vann (20 ml) og omsatt med /3-alanin-tartronsyreester, H2NCH2CH2C02CH(C02H)2, (575 mg, 3 mmol) i nærvær av natriumcyanoborhydrid (194 mg, 3,0 8 mmol) ved en pH-verdi på 6,5 som beskrevet i eksempel 1. Dialyse mot vann og etterfølgende reaksjon med diakvaforbind-elser avledet fra cisplatin (0,9 g, 3 mmol) og sølvnitrat (lg, 5,88 mmol) gav etter dialyse og lyofilisering den i overskriften angitte forbindelse, som viste seg å inneholde 13,9 vektprosent platina ved ICP-analyse. Grunnstoffanalyse:
C 31,04, H 4,91, N 4,52. Verdier for Pt-frigjøring: se
tabell 5.
EKSEMPEL 5
Pt- isoserinat- dekstran
Diamincykloheksandiklorplatina(II) (3,76 g, 9,89 x IO<-3> mol)
_3
ble omsatt med sølvsulfat (3,02 g, 9,69 x 10 mol) i vann (50 ml) under omrøring i mørke i 24 timer ved romtemperatur og deretter filtrert gjennom diatomé-jord. Filtratet ble om--3
satt med bariumhydroksid (1,66 g, 9,69 x 10 mol) ved om-røring i 24 timer i mørke ved romtemperatur og filtrert.
Dekstran (2 g, midl. mol.vekt = 35.600) ble oppløst i 0,2M acetatbuffer, en pH-verdi på 5,6 (100 ml), og fikk tilsatt natrium-metaperiodat (2,12 g, 9,9 x 10 mol). Etter omrøring over natten i mørke ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen dialysert mot vann og deretter omsatt med DL-isoserin (1 g, 9,51 x 10 -3 mol) og natriumcyanoborhydrid (620 mg, 9,87 x 10<-3 >mol). Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen dialysert mot vann og omsatt med den ovenfor angitte platinaoppløsning i tre dager i mørke. Dialyse og lyofilisering gav litt over 1 g av et beige pulver som viste seg å inneholde 19 vektprosent platina ved ICP-analyse. Grunn-stoff analyse: C 30,80, H 5,07, N 5,11. IR (KBr): 3350 (br), 2890, 2840, 1580 (br), 1010 cm<-1>. Verdier for Pt-frigjøring: se tabell 6.
EKSEMPEL 6
Pt- aspartat- inulin
_3
Cisplatin (3,65 g, 12,16 x 10 mol) ble omsatt med sølvnitrat _3
(4,05 g, 23,83 x 10 mol) i vann (50 ml) i 24 timer i mørke under omrøring ved romtemperatur og deretter filtrert gjennom diatomé-jord.
Inulin (2 g, midl. mol.vekt - 5.000) ble omsatt med natrium-metaperiodat (2,6 g, 12,16 x 10 3 mol) i vann (100 ml) over natten under omrøring ved romtemperatur i mørke, deretter dialysert mot vann og omsatt med L-aspartinsyre (1,62 g, 12,16 x 10 -3 mol) og natriumcyanoborhydrid (764 mg, 12,16 x 10<-3 >mol) i 24 timer under omrøring ved romtemperatur og en pH-verdi på 6,5-7,5. Reaksjonsblandingen ble deretter dialysert mot vann og omsatt med den ovenfor angitte platina-oppløsning ved en pH-verdi på 6,0. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur i mørke ble reaksjonsblandingen dialysert mot vann og lyofilisert. Dette gav 1,94 g av et hvitt pulver som viste seg å inneholde 22,7 vektprosent Pt ved ICP-analyse.
Grunnstoffanalyse: C 23,95, H 3,99, N 6,35, IR (KBr):
3380 (br), 2910, 1580 (br), 1380, 1100, 1050 cm"<1>.
EKSEMPEL 7
Pt- malonat- inulin
Inulin (2 g, midl. mol.vekt = 5000) ble oksidert som beskrevet i eksempel 6 og omsatt med aminomalonsyre, fremstilt fra dietylaminomalonathydroklorid (2,57 g, 12,16 x 10~3 mol) og IN natriumhydroksid (37,7 ml), og natriumcyanoborhydrid (764 mg,
-3
12,16 x 10 mol) samt dialysert i vann.
-3
Cisplatin (3,65 g, 12,16 x 10 mol) ble omsatt med sølvnitrat (4,05 g, 23,83 x 10~<3> mol) i vann (75 ml) og deretter filtrert og kombinert med den ovenfor beskrevne inulinoppløsning.
Dialyse og lyofilisering gav et beige pulver som viste seg
å inneholde 16,5 vektprosent platina ved ICP-analyse. Grunn-stoff analyse : C 25,42, H 4,49, N 6,45. Verdier for Pt-fri-gjøring: se tabell 7.
EKSEMPEL 8
Antistoff- Pt- malonat- inulinkonjugater
Monoklonalt antistoff 2H7 (7,5 mg, 4,8 x 10~<8> mol) ved 5,48 mg/ml i 0,IM fosfatbuffer med en pH-verdi på 8,0 ble omsatt med Pt-malonatinulin (4 mg) som beskrevet i eksempel 7 og
_7
natriumcyanoborhydrid (4,82 x 10 mol) ved romtemperatur i 2 0 timer under omrøring. Reaksjonen ble deretter dialysert mot 0,IM fosfatbuffer med en pH-verdi på 7,4 og renset ved gelkromatografi for å gi to konjugatfraksjoner. Fraksjonen med høyest molekylvekt (midl. mol.vekt > 180.000, 42%) ble funnet å inneholde 42 platinamolekyler pr. antistoffmolekyl, mens fraksjonen med lavest molekylvekt (midl. mol.vekt = 175.500, 58%) viste seg å inneholde 27,8 platinamolekyler pr. antistoffmolekyl som bekreftet ved protein-(Bradford) og platina-(ICP) analyse.
EKSEMPEL 9
Pt- malonat- xylan
Xylan (2 g, midl. mol.vekt = 10-20K) ble omsatt med natrium-metaperiodat (2,59 g, 12,1 x 10 <3> mol) i 0,2M acetatbuffer, en pH-verdi på 5,6, som beskrevet tidligere, deretter dialysert
-3
og omsatt med aminomalonsyre (15,13 x 10 mol) og natrium-cyanoborhydrid. Dette gav et hvitt pulver (2,08 g). Grunnstoffanalyse: C 35,04, H 4,99, N 3,27. IR (KBr): 3400 (br), 2940, 1600 (br), 1320, 1040 cm<-1>.
-3
Cisplatin (3,63 g, 12,1 x 10 mol) ble omsatt med sølvnitrat (4,03 g, 23,7 x 10 _3 mol) i vann (50 ml) i 24 timer under om-røring i mørke ved romtemperatur og deretter filtrert gjennom diatomé-jord og forenet med xylanet beskrevet ovenfor. Omrør-ing i 24 timer i mørket ved romtemperatur etterfulgt av dialyse og lyofilisering gav 1,98 g av et beige pulver som viste seg å inneholde 36 vektprosent platina ved ICP-analyse. Grunn-stoff analyse : C 21,35, H 3,94, N 8,22. IR (KBr): 3400 (br), 3260 (br), 2940, 1680 (br), 1370 (br), 1040 (br), cm"<1>. Verdier for Pt-frigjøring: se tabell 8.
EKSEMPEL 10
Pt- glykolat- dekstran
Natrium-metaperiodat (2,12 g, 9,8 mmol) ble tilsatt dekstran
(2 g, midl. mol.vekt = 35.600) i 0,lM acetatbuffer (20 ml, pH-verdi 5,6), omrørt i 6 timer ved romtemperatur og deretter uttømmende dialysert mot vann (spektrapormembran-molekylvekt-avstengning 12-14K).
Den vandige oppløsning inneholdende periodat-oksidert dekstran fikk tilsatt natriumcyanid (971,5 mg, 19,8 mmol) og CaC^
(1,22 g, 11 mmol). Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og deretter i 24 timer ved 50°C. I den siste perioden var ammoniakkutviklingen mer utpreget. Blandingen ble deretter avkjølt, filtrert, dialysert mot vann og lyofilisert,
hvilket gav 340 mg av et svakt farget, vannoppløselig pulver. IR (KBr): 3380 (br), 2920, 1720, 1580, 1400, 1020 cm"<1>.
Til diamincykloheksandiklorplatina(II) (711 mg, 1,87 mmol)
i vann (5 ml) ble det satt sølvsulfat (560 mg, 1,8 mmol) under omrøring. Etter 24 timer ved romtemperatur i mørke ble blandingen filtrert gjennom diatomé-jord og filtratet fikk tilsatt bariumhydroksid (307 mg, 1,8 mmol) under omrøring. Etter 24 timer ved romtemperatur i mørke ble blandingen filtrert, og filtratet ble tilsatt glykolatdekstranet (335 mg) i vann (5 ml). Etter omrøring i 24 timer under beskyttelse mot lys fikk blandingen stå 48 timer i mørke, og den ble så dialysert uttømmende mot vann og lyofilisert. ICP-analyse viste 22,2 vektprosent platina.
EKSEMPEL 11
Pt- malonat- dekstran ( med peptidkobler)
Dietyl-alaleualaleu-aminomalonat (0,9 g, 1,39 mmol) ble tilsatt 0,5N natriumhydroksid (8 ml) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningens pH-verdi ble justert til 6,8 med tynn salpetersyre.
Dekstran (1,0 g, midl. mol.vekt 35.600) ble aktivert ved oksi-dasjon med natrium-meta-periodat (1,92 g, 4,3 8 mmol) i 0,2M natriumacetat, en pH-verdi på 5,6 ved romtemperatur i 16 timer under beskyttelse mot lys. Reaksjonsblandingen ble dialysert gjentatte ganger mot vann (6 x 1000 ml). Etter dialyse ble blandingens pH-verdi justert til 6,8 med 0,5N NaOH.
Peptid-dekstrankoblingen ble utført ved sakte tilsetting av peptidblandingen til dekstranoppløsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer og etterfølgende tilsetning av natriumcyanoborhydrid (0,117 g, 1,82 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter dialysert gjentatte ganger mot vann (6 x 2000 ml).
Koblingsvirkningsgraden ble fastslått ved lyofilisering av
en del av ovenfor nevnte reaksjonsblanding og grunnstoffanalyse av det isolerte, hvite faststoff: C 29,64, H 4,62,
N 6,38. Koblingsvirkningsgraden var 61%.
Cis-diamino-diakvaplatina(II) ble fremstilt ved tilsetning av sølvnitrat (0,55 g, 3,24 mmol) til en omrørt blanding av cis-diamino-diklorplatina(II) (0,5 g, 1,66 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under beskyttelse mot lys og filtrert gjennom diatomé-jord. Oppløsningens endelige pH-verdi ble justert til 6,0 med IN natriumhydroksid.
Platinering av peptid-dekstran-konjugatet ble utført ved dråpevis tilsetning av cis-diamino-diakvaplatinaoppløsningen til dekstranløsningen, mens pH-verdien ble holdt på 6,0 med samtidig tilsetting av IN natriumhydroksid. Etter tilsetting ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer under beskyttelse mot lys. Etterfølgende dialyse mot vann (6 x 2000 ml) og lyofilisering gav et hvitt, flaklignende, fast stoff (0,32 g). ICP-analyse viste 12,8 vektprosent platina.
Det vil forstås av fagfolk at forskjellige andre modifikasjoner er påtenkt og underforstått.
3 Oppsummering av livslengde
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv, platinaholdig, makromolekylær, kompleks sammensetning,
karakterisert ved at et farmasøytisk akseptabelt polysakkaridbærermolekyl aktiveres kjemisk ved oksidering og deretter bindes kjemisk til en platinaforbindelse i +2- eller +4-oksidasjonstilstanden via et totannet oksygenholdig ligandmolekyl som inneholder en amingruppe som er koblet til den oksiderte gruppe av det aktiverte polysakkarid.
2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at bærermolekylet og ligandmolekylet bindes sammen via et mellom- eller koblermolekyl.
3. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 2,
karakterisert ved at der benyttes et mellom- eller koblermolekyl som kan spaltes in vivo.
4. Analogifremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det platinaholdige makromolekylære kompleks bindes til et målsøkende molekyl.
5. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 4,
karakterisert ved at det platinaholdige makromolekylære kompleks bindes til det målsøkende molekyl via et mellom- eller koblermolekyl.
6. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 4 eller 5,
karakterisert ved at der som målsøkende molekyl anvendes et monoklonalt antistoff eller et fragment av dette.
7. Analogifremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at den makromolekylære sammensetning merkes radioaktivt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/018,715 US4793986A (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Macromolecular platinum antitumor compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880705D0 NO880705D0 (no) | 1988-02-17 |
| NO880705L NO880705L (no) | 1988-08-26 |
| NO175964B true NO175964B (no) | 1994-10-03 |
| NO175964C NO175964C (no) | 1995-01-11 |
Family
ID=21789419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880705A NO175964C (no) | 1987-02-25 | 1988-02-17 | Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv, platinaholdig, makromolekylær, kompleks sammensetning |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4793986A (no) |
| EP (1) | EP0280474B1 (no) |
| JP (1) | JPS63284134A (no) |
| AT (1) | ATE96679T1 (no) |
| AU (1) | AU596774B2 (no) |
| CA (1) | CA1305665C (no) |
| DE (1) | DE3885317T2 (no) |
| DK (1) | DK96588A (no) |
| IE (1) | IE63003B1 (no) |
| NO (1) | NO175964C (no) |
| NZ (1) | NZ223549A (no) |
| ZA (1) | ZA881077B (no) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952676A (en) * | 1984-06-27 | 1990-08-28 | Johnson Matthey Plc | Monoclonal antibody-platinum co-ordination compound complex |
| US4956454A (en) * | 1984-06-27 | 1990-09-11 | Johnson Matthey Plc | Monoclonal antibody - platinum co-ordination compound complex |
| GB8806224D0 (en) * | 1988-03-16 | 1988-04-13 | Johnson Matthey Plc | Platinum chemotherapeutic product |
| US5057301A (en) * | 1988-04-06 | 1991-10-15 | Neorx Corporation | Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents |
| US4931553A (en) * | 1988-05-11 | 1990-06-05 | Gill Devinder S | Platinum-polymer complexes and their use as antitumor agents |
| SU1685944A1 (ru) * | 1988-06-06 | 1991-10-23 | Институт Физической Химии Им.Л.В.Писаржевского | Способ получени комплексного соединени платины (II) с высокомолекул рной н-ДНК из селезенки крупного рогатого скота марки А, обладающего противоопухолевой активностью |
| US5010176A (en) * | 1988-11-10 | 1991-04-23 | Eli Lilly And Company | Antibody-drug conjugates |
| AU648022B2 (en) * | 1989-03-14 | 1994-04-14 | Bionebraska, Inc. | Monoclonal antibodies for metallic cations on small molecules |
| US5639624A (en) * | 1989-03-14 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Monoclonal antibodies specific for metallic cations and method therefor |
| US5972656A (en) * | 1989-03-14 | 1999-10-26 | Bionebraska, Inc. | Mercury binding polypeptides and nucleotides coding therefore |
| DE69112684T2 (de) * | 1990-04-06 | 1996-02-01 | Univ Tulane | LHRH-Analoge. |
| US5827819A (en) * | 1990-11-01 | 1998-10-27 | Oregon Health Sciences University | Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting |
| US5543390A (en) * | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| US5871710A (en) * | 1992-09-04 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds |
| KR960704921A (ko) * | 1993-10-04 | 1996-10-09 | 알렝 갈로샤 | 세로토닌 전달을 조절하는 화합물 및 이의 진단과 치료적 이용 |
| EP0692252B1 (en) * | 1994-06-14 | 2001-04-04 | "Raffinerie Tirlemontoise", société anonyme: | Use of a composition containing inulin or oligofructose in cancer treatment |
| AU2701395A (en) * | 1994-06-27 | 1996-01-19 | General Hospital Corporation, The | Graft co-polymer adducts of platinum (ii) compounds |
| US5811510A (en) * | 1995-04-14 | 1998-09-22 | General Hospital Corporation | Biodegradable polyacetal polymers and methods for their formation and use |
| US6111079A (en) * | 1995-06-05 | 2000-08-29 | Bionebraska, Inc. | Lead binding polypeptides and nucleotides coding therefore |
| JP2002508758A (ja) * | 1997-06-12 | 2002-03-19 | エムエル・ラボラトリーズ・パブリック・リミテッド・カンパニー | 生物的に活性な材料 |
| US8106098B2 (en) | 1999-08-09 | 2012-01-31 | The General Hospital Corporation | Protein conjugates with a water-soluble biocompatible, biodegradable polymer |
| AU2762101A (en) * | 2000-01-04 | 2001-07-16 | Access Pharmaceuticals, Inc. | N,o-amidomalonate platinum complexes |
| JP2004501869A (ja) | 2000-03-22 | 2004-01-22 | ソルリンク・インコーポレイテッド | ヒドラジンベース及びカルボニルベースの二官能性架橋剤 |
| US6455073B1 (en) | 2000-07-10 | 2002-09-24 | Enzrel, Inc. | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| US20030082102A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-05-01 | Court Wayne S. | Radioactive platinum complexes for cancer treatment |
| DE60323936D1 (de) | 2002-01-14 | 2008-11-20 | Gen Hospital Corp | Bioabbaubare polyketale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| AU2003254023A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-02-09 | The General Hospital Corporation | Oxime conjugates and methods for their formation and use |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| CA2537993C (en) | 2003-09-05 | 2012-08-28 | The General Hospital Corporation | Dual phase drug release system |
| US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
| US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
| EP1745802A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-24 | Kreatech Biotechnology B.V. | Method of conjugating therapeutic compounds to cell targeting moieties via metal complexes |
| WO2007126078A1 (ja) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Onecell Inc. | ヌクレオチド－遷移金属錯体触媒 |
| US10010521B2 (en) | 2006-08-24 | 2018-07-03 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| US9844528B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-12-19 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| US20080300389A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-04 | Yang David J | Metal-polysaccharide conjugates: compositions, synthesis and methods for cancer therapy |
| US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
| PE20100746A1 (es) | 2008-12-10 | 2010-11-04 | Mersana Therapeutics Inc | Formulaciones farmaceuticas de conjugados de camptotecina-polimero biocompatibles y biodegradables |
| US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| NL2020121B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-06-26 | Linxis B V | Platinum-based functional moieties for preparing cell targeting conjugates |
| NL2020120B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-06-26 | Linxis B V | Methods for preparing cell targeting conjugates and conjugates obtainable by said methods |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4385046A (en) * | 1980-12-15 | 1983-05-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives |
| US4671958A (en) * | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
| CA1203164A (en) * | 1982-03-09 | 1986-04-15 | Thomas J. Mckearn | Antibody conjugates |
| IL66338A (en) * | 1982-07-15 | 1986-03-31 | Yeda Res & Dev | Anti-cancer drugs comprising platinum complexed antitumor immunoglobulins |
| US4584392A (en) * | 1982-11-10 | 1986-04-22 | Inco Alloys International, Inc. | Platinum and palladium complexes |
| IL67789A (en) * | 1983-01-31 | 1986-09-30 | Yissum Res Dev Co | Amino-substituted malonato platinum(ii)complexes and method for their preparation |
| US4673754A (en) * | 1983-10-14 | 1987-06-16 | Inco Alloys International, Inc. | Platinum and palladium complexes |
| EP0167310B1 (en) * | 1984-06-27 | 1991-05-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
| IL73972A0 (en) * | 1984-12-31 | 1985-03-31 | Yeda Res & Dev | Agents based on platinum compounds |
-
1987
- 1987-02-25 US US07/018,715 patent/US4793986A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-16 ZA ZA881077A patent/ZA881077B/xx unknown
- 1988-02-17 NO NO880705A patent/NO175964C/no unknown
- 1988-02-17 NZ NZ223549A patent/NZ223549A/xx unknown
- 1988-02-19 DE DE88301410T patent/DE3885317T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-19 AT AT88301410T patent/ATE96679T1/de active
- 1988-02-19 EP EP88301410A patent/EP0280474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DK DK096588A patent/DK96588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 AU AU12135/88A patent/AU596774B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 IE IE49888A patent/IE63003B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CA CA000559655A patent/CA1305665C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 JP JP63043257A patent/JPS63284134A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO175964C (no) | 1995-01-11 |
| AU1213588A (en) | 1988-09-01 |
| AU596774B2 (en) | 1990-05-10 |
| JPS63284134A (ja) | 1988-11-21 |
| EP0280474A3 (en) | 1990-01-31 |
| NO880705L (no) | 1988-08-26 |
| EP0280474A2 (en) | 1988-08-31 |
| DE3885317D1 (de) | 1993-12-09 |
| US4793986A (en) | 1988-12-27 |
| DK96588A (da) | 1988-08-26 |
| IE880498L (en) | 1988-08-25 |
| ZA881077B (en) | 1988-08-11 |
| DK96588D0 (da) | 1988-02-24 |
| EP0280474B1 (en) | 1993-11-03 |
| ATE96679T1 (de) | 1993-11-15 |
| NO880705D0 (no) | 1988-02-17 |
| CA1305665C (en) | 1992-07-28 |
| NZ223549A (en) | 1989-10-27 |
| IE63003B1 (en) | 1995-03-08 |
| DE3885317T2 (de) | 1994-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO175964B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv, platinaholdig, makromolekylær, kompleks sammensetning | |
| Liu et al. | Recent advances on the development of pharmacotherapeutic agents on the basis of human serum albumin | |
| US10722591B2 (en) | Cleavable conjugates of TLR7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof | |
| EP0955064B1 (en) | Process for producing drug complexes | |
| EP0640622B1 (en) | Polysaccharide derivative and drug carrier | |
| EP0916348B1 (en) | alkyldextran-polyalcohol drug complexes | |
| US9289510B2 (en) | Polymeric drug delivery conjugates and methods of making and using thereof | |
| CA2372841A1 (en) | Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers | |
| JP2009287036A (ja) | 薬物複合体 | |
| JPS5843926A (ja) | 選択性制癌剤 | |
| EP0325270A2 (en) | Anticancer conjugates | |
| JPH1192405A (ja) | 薬物複合体 | |
| JPH10158195A (ja) | 配位結合を利用した薬物−高分子複合体製剤の調製方法 | |
| JP2013513626A (ja) | 樹状高分子量ポリマー薬物担体および特に固形腫瘍の処置のための薬物とのそれらの結合体 | |
| JPS62167800A (ja) | オシド単位の酸化およびシツフ塩基の形成により変性されたリボソ−ム不活性化糖タンパク、およびこの糖タンパクを含む生体内持続性免疫毒素 | |
| Dadwal et al. | Polymer-drug conjugates: Origins, progress to date, and future directions | |
| Hoes et al. | Design of soluble conjugates of biodegradable polymeric carriers and adriamycin | |
| JPH0215193B2 (no) | ||
| JPH036790B2 (no) | ||
| CN113873893A (zh) | 胶囊蛋白质及其多聚体组合物以及使用其的医药组合物 | |
| JP2008120838A (ja) | 配位結合を利用した薬物−高分子複合体製剤の調製方法 | |
| US20040235719A1 (en) | Soluble protein-polymer systems for drug delivery | |
| AU2004201277A1 (en) | Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers | |
| JPH07309780A (ja) | 抗癌剤 | |
| PL227543B1 (pl) | Sposób wytwarzania koniugatu fibrynogenu glikowanego glukozą z metotreksatem |