NO166181B

NO166181B - Mellomprodukter.

Info

Publication number: NO166181B
Application number: NO873618A
Authority: NO
Inventors: Roger Charles Brown; David Hulme Robinson; John Dixon
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1985-08-31
Filing date: 1987-08-27
Publication date: 1991-03-04
Also published as: NO873618L; NO166181C; NO873618D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye mellomprodukter som kan benyttes for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, og spesielt ACE-inhiberende forbindelser.

En rekke forskjellige angiotensinomdannende enzym (ACE)-inhibitorer er kjente, f.eks. fra fransk patent 2.372.804 og europeisk patent 0012401.

Man har nå funnet et gruppe forbindelser som er nyttige i fremstillingen av forbindelser som har fordelaktige egenskaper, f.eks. som ACE-inhibitorer.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt nye mellomprodukter som er kjennetegnet ved at de har formelen:

hvor Y er S, 0 eller NR9,

n er 0 eller 1,

Rg er hydrogen eller alkyl Ci_io»

R3 er hydrogen, alkyl Cj^q, c<y>kloalkyl C3_10, CF3, SR10, pyridinyl, morfolinyl, furanyl, NR4R5, fenyl eller fenylalkyl ^7-12» naftalenyl, adamantyl, hvor den heterocykliske gruppen og en hvilken som helst fenylgruppe eventuelt er substituert med alkyl Ci_fc, halogen, alkoksy C^.^, CF3, SR5, NR7R11 eller hydroksy,

Rfc, R7 og Rn, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl Ci_iq.

R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl Ci_io eller fenyl,

<R>10 er alkyl C1_ 10,

og salter, estere, amider og tautomerer derav.

Et særlig foretrukket mellomprodukt med formel (II) er 5-t-butyl-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-karboksylsyre.

Når det gjelder anvendelsen av disse foreliggende forbindelser med formel (I) for fremstilling av sluttforbindelser som har terapeutisk aktivitet, så skal det vises til norsk patentsøknad 863457.

Salter av forbindelsene med formel (II) omfatter ammonium-salter, alkalimetallsalter , f.eks. natrium- og kaliumsalter;

jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsium- og magnesiumsalter; salter med organiske baser, f.eks. salter med dicykloheksylamin eller N-metyl-D-glukamin; og salter med aminosyrer, f.eks. med arginin, lysin, osv. Når molekylet inneholder en basisk gruppe, kan også salter med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, metanulfonsyre, toluensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre eller kamfersulfon-syre, dannes. De ikke-toksiske, fysiologiske akseptable saltene er foretrukne, skjønt andre salter er ogå nyttige, f.eks. ved isolering eller rensing av produktet.

Utgangsmaterialene for fremstilling av foreliggende forbindelser med formel (II) er enten kjente eller kan fremstilles frakjente forbindelser ved bruk av konvensjonelle metoder. Forbindelsene med formel (II) hvori n er 0, kan således fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:

eller et salt derav, hvori R3 og Y har de ovenfor angitte betydninger, med glyoksylsyre (eller et salt, ester, amid eller beskyttet derivat derav), f.eks. i en alkanol slik som metanol, ved romtemperatur. Forbindelsene med formel (II) kan eksistere i den tautomere formen med formelen

eller et salt, ester, amid eller beskyttet derivat derav, hvor R3 og Y har de ovnfor angitte betydninger.

Forbindelsene med formel II, hvori n er 1, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IV eller et salt derav, med en forbindelse med formelen:

eller et salt, ester, amid eller beskyttet derivat derav, hvori X har den ovnfor angitte betydning, f.eks. i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. benzen, ved en temperatur på 0-100°C og fortrinnsvis på 0-25°C og i nærvær av en base, f.eks. 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en.

Estere omfatter estere med C^.io alkoholer, f.eks. alkyl Ci_(, estere og estere med benzylalkohol. Amidene kan f.eks. våre usubtituerte eller mono- eller dl-C^.^-alkylamider og kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle teknikker, f.eks. omsetning av en ester av den tilsvarende syren ved ammoniakk eller et passende amin.

Når en hvilken som helst av R3, R4, R5, R^, R7, R9, R^q eller Rn representerer alkyl, kan de Individuelt være rette eller forgrenede, f.eks. inneholdende opptil og Innbefattende 6 karbonatomer.

Det er foretrukket at Rjq, er alkyl Ci_£,, og mer foretrukket metyl.

Når R3 representerer alkyl, kan den være rett, forgrenet eller cykloalkyl, f.eks. Inneholdende opp til og Innbefattende 10 karbonatomer. Betegnelsen cykloalkyl innbefatter enhver mono-, bi- eller tri-cyklisk alkan. Eksempler på R3 er metyl, pyridyl, furyl, metoksy, metyltio, t-butyl, isopropyl, cykloheksyl, morfolinyl, adamantyl, metylamino, benzyl, naftyl og fenyl eventuelt ubstituert med metyltio, metoksy, metyl, etyl, klor eller CF3.

Det er foretrukket at R3 er alkyl Ci_iq eller cykloalkyl C3_ IQ, mer foretrukket alkyl Ci_(} eller cykloalkyl C^-^. Særlig foretrekkes det at R3 er enten t-butyl eller cykloheksyl.

Y er fortrinnsvis 0 eller mer foretrukket S.

Det er foretrukket at n er 0.

Det er foretrukket at -COOH-substituenten på den Y-holdige heterocykliske ringen er uderivatisert. Videre foretrekkes det at det asymetriske karbonatomet på den Y-holdige heterocykliske ringen er i S-konfigurasjonen.

Forbindelsene med formel (II) kan inneholde ett eller flere asymetriske karbonatomer og kan derfor utvise optisk Isomerisme og/eller diastereoisomerisme. Diastereoisomerer kan separeres ved bruk av konvensjonelle teknikker, f.eks. kromatografl eller fraksjonert krystalliasjon. De forskjellige optiske isomerene kan isoleres ved separering av en racemisk eller annen blanding av forbindelsene ved bruk av konvensjonelle teknikker, f.eks. fraksjonert krystallisasjon eller HPLC. De ønskede optiske isomerene kan alternativt fremstilles ved omsetning av de passende optisk aktive utgangsmaterialene under betingelser som ikke vil bevirke racemisering. De forbindelser med formel (II) hvori eventuelle asymetriske karbonatomer er i S-konfigurasjonen, er foretrukket.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fordelaktige ved at de er nyttige i fremstillingen av forbindelser som er mer effektive, frembringer mindre bivirkninger, har lenger virkning, blir lettere aborbert, er mindre tokiske, fordeles i kroppsvevene på en forskjellig måte eller har andre fordelaktige egenskaper, sammenlignet med forbindelser med lignende struktur.

Visse av forbindelsene med formel (II) kan danne hydrater eller solvater, f.eks. med en alkohol slik som etanol eller kan, f.eks. når Y er NH, eksistere i tautomere former.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.

Eksempel 1

3-( N-( l-( S )- etoksvkarbonvl- 3- fenvlpropvl)- L- alanyl)- 2. 3-dihvdro- 5- fenyl- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylsyre

a) Benzyl- 2. 3- dihydro- 5- fenvl- l. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat

En oppløsning av benzenkarbotioinsyrehydrazid (2 g) og

benzylglyoksylat (2,6 g) i etanol (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under nitrogen. Oppløsningsmiddelet ved fjernet ved inndampning, og resten ble flammekromatografert for oppnåelse av undertittelproduktet (3,5 g) som et beige-farget fast stoff.

Et massespektrum viste M<+> 298 (basistopp 163).

<C>16<H>14N2°2S krever molekylvekt 298.

b ) benzyl- 3- TN-( l-( S )- etokykarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- alanyl~ l -

2. 3- dihydro- 5- fenyl- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( R)- karboksyIat

En omrørt blanding av N-(l-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin (3,1 g) og 1-hydroksybenzotriazol (17 g) i diklormetan (100 ml) ble behandlet med en oppløsning av produktet i trinn a) (6,85 g) i diklormetan (25 ml). En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (2,26 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt i løpet av 20 min., og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager under nitrogen.

Det suspenderte faste stoffet ble filtrert, filtratet inndampet, og resten ble renset ved flammekromatografI for oppnåelse av undertittelproduktet (5,23 g) som en gummi.

Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >560 (basistopp 91).

C31<H>33N3O5S krever molekylvekt 559.

c) Benzyl-- 3- rN-( l-( S)- etoksykarbony1- 3- fenylpropyl)- L-alanyll- 2. 3- dihydro- 5 - fenv1 - 1. 3- 4- tiadiazol- 2-( S)-karboksylat

En oppløsning av produktet fra trinn b) (0,16 g), pyrrolidin (0,16 ml) og 3A molekylarsikter (0,2 g) i acetonitril (3,2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med eter, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble flammekromatografert for oppnåelse av undertittelproduktet (0,05 g) som en gummi.

Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >560 (basistopp 91 ).

<C>31<H>33N3O5S krever molekylvekt 559.

d) 3- fN-( 1-( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl )- L- alanyl1- 2 . 3-dihydro- 5- fenyl- 1. 3. 4- tladiazol- 2-( S)- karboksyl syre

En oppløsning av produktet fra trinn c) (0,26 g) i etanol (20 ml) ble behandlet med 1096 palladium på trekull (0,1 g) og omrørt i en trykkbeholder under hydrogen ved 3 atmosfærer ved romtemperatur i 3 dager. Katalysatoren ble frafUtrert og filtratet inndampet. Resten ble triturert med eter for oppnåele tittelproduktet (0,08 g) som et hvitt fast stoff, smp. 180,5-182°C.

Et massespektrum (FAB) viste M<+> 470 (basistopp 234). <C>24H27N3O5S krever molekylvekt 469.

Eksempel 2

2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksapropyl ) - 5 - fenyl - 1 . 3. 4-tiadlazol- 2- karboksylsyre

a) Etyl- 2. 3- dihydro- 5- fenvl- l. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat

En oppløsning av benzenkarbotioinsyrehydrazid (0,4 g) og

etylglyoksylat (0,4 g) i etanol (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning og resten inndampet på nytt med toluen (x 2) for oppnåelse av undertittelproduktet (0,7 g) som en gummi.

Et massespektrum viste M<+> 234@6 (basistopp 163).

^11^121J2°2S krever molekylvekt 236.

b) Etyl- 3-( 3- acetyltio- l- oksopropyl)- 2. 3- dihydro- 5- fenyl-1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksvlat

En oppløsning av produktet i trinn 1) (2,36 g) i toluen (100 ml) ble behandlet med polyvinylpyridin (2,0 g) og 3-acetyltiopropanoylklorid (1,7 g), og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet omrørt med en mettet oppløsning av natriumbikar-bonat (100 ml) i 1 time. Den organiske fasen ble separert, vaket med vann, tørket og inndampet til en gummi. Resten ble renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (2,62 g) som en olje.

Et massespektrum viste M<+> 366 (basistopp 163).

C16<H>18N2°4S2 brever molekylvekt 366.

c ) 2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl )- 5- fenyl- 1. 3. 4-tiadiazol- 2- karboksylsyre

En oppløsning av produktet i trinn b) (2,6 g) i metanol (20 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen og behandlet dråpevis med en oppløsning av kaliumhydroksyd (1,42 g) i vann (8 ml). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet i 2 timer og deretter skilt mellom etylacetat og vann. Den vandige fasen ble surgjort med 2N HC1, og den organiske fasen separert, vasket med vann og tørket. Inndampning ga en olje som langsomt krystalliserte for dannelse av tittelproduktet (0,7 g) som hvite krystaller, smp. 145-6°C.

Funnet: C 48,54, H 4,17, N 9,49, S 21,68* C12<H>12<N>2°3S2 krever

C 48,65, H 4,05, N 9,46, S 21,62*

Eksempel 3

5- t- butyl - 3 - TN- ( 1- ( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl )- L-alanyll- 2. 3- dihydro- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylsyre

a) Benzyl- 5- t- butyl- 2. 3- dihvdro- l. 2. 4- tladiazol- 2- karboksvlat

En oppløsning av t-butylkarbotioinsyrehydrazld (0,7 g) og

benzylglyoksylat (1 g) i etanol (15 ml) ble omrørt under nitrogen i 16 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning og restn ble renset ved flammekromatografi (petroleumeter/etylacetat-elueringsmiddel) for oppnåelse av undertittelproduktet (1,1 g) som en gummi.

b ) Benzy 1- 5- t- butyl- 3- fN- ( 1-( S )- etoksykarbonvl- 3- fenvlpropyl )- L- alanvl1- 2. 3- dihydro- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( R)- karboksylat

En omrørt blanding av N-(l-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl )-L-alanin (0,57 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,28 g) I diklormetan (40 ml) ble behandlet med en oppløsning av produktet I trinn a) (1,14 g) I diklormetan (5 ml). Dicykloheksylkarbodiimid (0,42 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer under nitrogen. Det suspenderte faste stoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til en gummi. Resten ble renset ved flamme-kromatograf i for oppnåelse av undertittelproduktet (0,82 g) som en olje.

Et massespektrum (FAB) viste M<+> 540 (basistopp 91). C29H37N3O5S krever molekylvekt 539.

c ) Benzyl- 5- t- butyl - 3- fN- ( 1 - ( S )- etoksykarbonyl- 3- fenvlpropyl )- L- alanyl~| - 2 . 3- dihydro- l . 3. 4- tiadiazol- 2-( S^ karboksyl at

En oppløsning av produktet fra trinn b) (1,0 g) og pyrrolidin (1 g) i tørr acetonitril (30 ml) ble behandlet med knuste 3A molekylarsikter og blandingen omrørt ved romtemperatur i 6 timer. De flyktige materialene ble fjernet ved inndampning og S,S,S-isomeren separert fra den mer polare S,S,R-isomeren ved ' flammekromatografi (petroleumeter/etylacetat-elueringsmiddel). Undertittelproduktet (0,4 g) ble isolert som en klar gummi.

Et massespektrum viste M<+> 539 (basistopp 234).

C29H37N3O5S krever molekylvekt 539.

d) 5- t- butyl- 3- fN-( 1-( S )- etoksykarbonyl- 3- fenvlpropyl)- L-alanyll- 2. 3- dlhydro- l. 3. 4- tladiazol- 2-( S)- karboksvlsyre

En oppløsning av produktet fra trinn c) (0,56 g) i etanol (100 ml) ble behandlet med 10* palladium på karbon (0,6 g) og blandingen omrørt under en atmosfære av hydrogen i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet redusert i volum til ca. 2 ml ved inndampning. Den avkjølte oppløsninen ga tittelproduktet (0,3 g) som viste krystaller, smp. 165-8°C.

Funnet: C, 58,87; H, 6,89; N, 9,34; S, 7,21* <C>22<H>31N3O5S krever

C, 58,80; H, 6,90; N, 9,35; S, 7,13*

Et massespektrum (FAB) viste M<+> 450 (basistopp 234). <C>22H31N3O5S krever molekylvekt 449.

Eksempel 4

3- TN-( l-( S)- etoksykarbonyl- 3- fenvlpropyl)- L- alanvll- 2. 3-dihvdro- 5- r4-( metyltio ) f envll- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-( S )- karboksyl syre

a) l- l"( 4-( metyltio ) fenyl ) tioksometyl1pyrrolldin

En blanding av 4-(metyltio)benzaldehyd (50,0 g) og svovel

(15,8 g) ble avkjølt til 0°C, og pyrrolidin (41,1 ml) ble tilsatt i løpet av 30 min. Ved fullstendig tilsetning ble det hele oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble helt i varm tilstand i etanol (250 ml) og det resulterende faste stoffet frafiltrert. Omkrystallisasjon fra etanol ga undertittelforbindelsen som et lysebrunt, krystallinsk fast stoff (71,3 g), smp. 116,5-118°C.

b ) 4- r4- metyltio ) f envll - 4-( pyrrol idin- l- yllden- 3- tiobutan-syrebromid

En oppløsning av produktet fra trinn a) (20,0 g) og brom-eddiksyre (12,9 g) i benzen (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med eter for oppnåelse av undertittelforbindelsen (28,6 g) som et hvitt, fast stoff. Smp. 157-158°C.

c) r(( 4-( metvltlo) fenvlHioksymetyl) tio1eddiksvre

Hydrogensulfid ble ført gjennom en oppløsning av produktet

fra trinn b) (25,0 g) i metanol (250 ml) og avkjølt i et isbad i en periode på 3 timer.

Etter henstand ved 0°C i 18 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk, og resten ble triturert med vann. Det faste stoffet ble frafiltrert og omkrystallisert fra petroleumeter for oppnåelse av undertlttelforbindelsen (16,7 g) som et rødt krystallinsk fast stoff, smp. 117°C.

d) 4-( metyltio ) fenylkarbotionsyrehydrazld

Til en oppløsning av produktet i trinn c) (15,0 g) i metanol

(200 ml) ble det tilsatt vandig kaliumhydroksyd (58,0 ml, IM) fulgt av hydrazinmonohydrat (3,1 ml) dråpevis i løpet av 30 min. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen surgjort til pH 5 med konsentrert saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltert og omkrystallisert fra etanol for oppnåelse av undertlttelforbindelsen (9,9 g) som blekgule plater, smp. 152-153°C.

e) t- butyl- 2. 3- dihydro- 5- r4- metyltio) fenvll- 1. 3. 4- tiadiazol-2- karboksylat

Produktet i trinn d) (3,0 g) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen med t-butylglyoksylat (2,0 g) i metanol (100 ml) i 18 timer. Blandingen ble inndampet og resten renset ved flammekromatografi (eter/petroleumeter 1:3) for oppnåelse av undertittelforbindelsen (3,9 g) som et blekgult fast stoff, smp. 71-72°C.

f) t- butyl- 3- rN-( l-( S ) - etoksykarbonv 1- 3- f envl propyl )- L-alanyll- 2. 3- dihydro- 5- r4-( metyltlo) fenyl1- 1. 3. 4- tiadiazol-2-( S )- karboksylat

Dette ble fremstilt fra produktet i trinn e) og N-(1-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin ved prosesser i likhet med dem i eksempel 1, trinnene b) og c) som en gulolje.

Et massespektrum (FAB) viste M<+> 572 (basistopp 234) <C>29<H>37N3O5S2 krever 571.

g) 3- TN-( 1-( S )- etoksykarbonvl- 3- fenvlpropyl )- L- alanyll- 2 . 3-dihvdro- 5 - r4-( metvl tlo ^ fenvll - 1 . 3 . 4- tiadlazol- 2-( S )-karboksylsyre

En oppløsning av produktet (1,0 g) fra trinn f) 1 tørr dletyleter (50 ml) ble mettet med hydrogenklorid i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten ble renset ved kromatografi for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,1 g) som et blekgult fast stoff, smp. 163-164°C.

Funnet: C, 57,46; H, 5,53; N, 8,01; S, 12,14 C25<H>29<N>3°5S2• °«5 H2° krever

C, 57,25; H, 5,72; N, 8,01; S, 12,21

Eksempel 5

2- cykloheksyl- 5. 6- dihydro- 4-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 4H-1. 3. 4- tladiazin- 5- karboksylsyre

a) Benzyl- 2- cykloheksyl- 5. 6- dihydro- 4H- 1. 3. 4- ti ad iazin- 5-karboksylat

En oppløsning av 2-bromprop-2-en-syrebenzylester (1,68 g) i tørr benzen (10,2 ml) ble tilsatt til cykloheksankarbotion-syrehydrazid (1,0 g) i tørr dimetylformamld (10 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C og omrørt under en nitrogenatmosfære i løpet av gradvis tilsetning av 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en (0,78 g) og deretter i ytterligere 20 min. ved 0°C. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble inndampet under redusert trykk og den resulterende oljen renset ved flammekromatografi under anvendelse av 10* etylacetat/90* petroleumeter som elueringsmiddel for oppnåelse av undertittelproduktet (1,0 g) som et lyserødt fast stoff.

Et massespektrum viste M<+> 318 (basistopp 91).

C17<H>22N2°2S krever molekylvekt 318.

b) Benzvl- 4-( 3- acetyl ti o- l- oktopropyl)- 2- cvkloheksvl- 5. 6-dihydro- 4H- l. 3. 4- tiadiazin- 5- karboksylat

3-acetyltiopropanoylklorid (0,45 g) og poly-(4-vinylpyridin)

(0,8 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn )

(0,68 g) i tørr toluen (20 ml). Blandingen ble omrørt under en atmosfære av nitrogen i 20 timer. Dietyleter (30 ml) ble tilsatt og blandingen filtrert. Filtratet ble inndampet og produktet renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (1,05 g) som en blekgul olje.

Massespektrum (FAB) viste M<+> 449 (basistopp 91). <C>22<H>28<N>2°4S2 krever molekylvekt 448.

c) 2- cykloheksyl- 5. 6- dlhydro- 4-( 3- merkapto- l- oksopropyl))- 4H-1. 3. 4- tladiazin- 5- karboksylsyre 1 M kaliumhydroksydoppløsning i metanol (5,83 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn b) (0,87 g) i metanol (10 ml) og vann (5 ml). Blandingen ble omrørt under en atmosfære av nitrogen 12 timer. Eddiksyre ble tilsatt og oppløsningsmiddelet inndampet under redusert trykk. Blandingen ble renset ved flammekromatografi ved bruk av 1% eddiksyre/etylacetat som elueringsmiddel for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,24 g) som et hvitt fast stoff, smp. 95-97°C.

Massespektrum viste M<+> 316 (basistopp 156).

<C>13<H>20N2°3S2 krever molekylvekt 316.

Eksempel 6

2. 3- dlhydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 5- fenyl- 1. 3. 4-oksadlazol- 2- karboksylsyre

a) Etyl( benzoylhydrazono) acetat

En oppløsning av benzoylhydrazin (1,4 g) og etylglyoksylat

(1,32 g) i etanol (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten behandlet med eter for oppnåelse av undertittelproduktet (1,8 g) som et hvitt fast stoff, smp. 140-143°C.

b) 3-( acetyltio) propionsyreanhydrid

En oppløsning av 3-(acetyltio)propionsyre (3,4 g) i eter (20

ml) ble behandlet dråpevis med en oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (2,1 g) i eter med vannbadavkjøling. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, filtrert og filtratet inndampet for oppnåelse av undertittelproduktet (3,2 g) som en gul olje.

c) Etyl- 3-( 3- acetyltio- l- oksopropyl)- 2, 3- dihydro- 5- fenyl

En blanding av produktet fra trinn a) (2,6 g) og råproduktet

fra trinn b) (3,2 g) i pyridin (0,9 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det separerte organiske ekstraktet ble vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, vann, tørket og inndampet.

Resten ble renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (1,6 g) som en gul olje.

Et massespektrum viste M<+> 350 (basistopp 147).

C16<H>18N2°5S krever molekylvekt 350.

d) 2. 3- dihvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 5- fenvl- 1. 3. 4-oksadlazol- 2- karboksylvre

En oppløsning av produktet fra trinn c) (1,44 g) i metanol (40 ml) ble avkjølt til 15°C under nitrogen og behandlet dråpevis med en oppløsning av kaliumhydroksyd (0,69 g) i vann (40 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter ble oppløsningsmiddelet nøye inndampet. Resten ble opptatt i vann og vasket med eter. Den vandige fasen ble surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den separerte organiske fasen ble vasket mned vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved flammekromatografi for oppnåelse av et blekgult fast stoff. Det faste stoffet ble opptatt i diklormetan, behandlet med trekull, filtrert og filtratet inndampet for oppnåelse av tittelproduktet (0,24 g) som et gråhvitt fast stoff, smp. 106-109°C.

Eksempel 7

2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 5- r4-( trifluormetyl) fenyll- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylsyre

a) 4-( trifluormetyl) fenylkarbotioinsyrehydrazld

[((4-(trifluormetyl)fenyl)tioksometyl)tio]eddiksyre (6,7 g)

ble oppløst i metanol (50 ml). Kaliumhydroksyd (1,34 g) i vann (15 ml) ble tilsatt fulgt av hydrazinhydrat (1,28 ml). Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Iseddik ble tilsatt inntil pH-verdien var 5, og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble ekstrahert med dietyleter (250 ml) og oppløsningsmiddelet inndampet

under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble krystallisert fra cykloheksan som blekrosa krystaller (4,0 g) smp. 114-115,5°C.

b) Benzyl- 2 . 3- dihydro- 5- f4-( tr i f luormetvl ) f envll - 1 . 3. 4-tiadiazol- 2- karboksylat

Benzylglyoksalat (0,8 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn a) (1,0 g) i tørr etanol (30 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen i 5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og produktet ble krystallisert fra etanol for oppnåelse av undertittelproduktet (1,4 g) som hvite krystaller, smp. 99-100,5°C.

c) Benzyl- 3- f3- acetyltio- l- oksopropylS- 2. 3- dihydro- 5- f4-( trifluormetvl) fenyl1- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat

3-acetyltlopropanoylklorid (0,36 g), poly(4-vinylpyridin)

(0,8 g), og produktet fra trinn b) (0,8 g) ble omrørt sammen i tørr toluen (30 ml) under en nitrogenatmosfære i 20 timer. Dietyleter ble tilsatt og det faste stoffet frafiltrert og vasket med dietyleter. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende produkt ble krystallisert fra etanol for oppnåelse av undertittelproduktet (0,9 g) som et hvitt, fast stoff, smp. 120-121°C.

d) 2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 5- f4-( tr i fluor-metvl ) fenyl1- l. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylsyre-

Kaliumhydroksyd i metanol (1 M, 4,9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn c) (0,81 g) i metanol (10 ml) og vann (5 ml). Blandingen ble omrørt under en atmosfære av nitrogen i 2 timer. Iseddlk ble tilsatt, og oppløsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved f lammekromatograf i ved bruk av Vt> eddiksyre/99* etylacetat som elueringsmiddel for oppnåelse av tlttelforbin-delsen (0,23 g) som et lysebrunt fast stoff, smp. mykner ved 93-75°C.

Et massespektrum vite M<+> 364 (basistopp 231).

<C>13H11F3N2°3S2 krever molekylvekt 364.

Eksempel 8

Benzvl- 4- r3- acetvltio- l- oksopropvll - 5 . 6- dihydro- l- metyl- 2-fenvl- 4H- l. 3. 4- triazin- 5- karboksy

a) Benzyl- 5. 6- dihydro- l- metyl- 2- fenyl- 4H- 13. 4- t^ iazin- 5-karboksylat

Benzenkarboksimidinsyre-N-metylhydrazidmonohydroiodid (0,43

g) i tørr dimetylformamld (10 ml) og benzyl-2-brom-prop-2-enoat (0,41 g) i benzen (2,5 ml) ble avkjølt til 0°C og

omrørt sammen under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (0,4 ml) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt gradvis, og blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere 20 min. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med saltbppløsning (30 ml) og tørket over magnesiumulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk for oppnåelse av undertittelproduktet (0,46 g) som en orangefarget olje.

Et massespektrum viste M+ 309 (basistopp 91).

Et massespektrum oppnådd ved hurtig atombombardement viste M<+ >310 (basistopp 91).

^■18^19^3^2 krever molekylvekt 309.

b) Benzyl- 4- r3- acetyltio- l- oksopropyl1- 5. 6- dihydro- l- metyl- 2-fenyl- 4H- l. 3. 4- triazin- 5- karbokylat

3-acetyltiopropanoylklorid (0,25 g), poly(45-vinylpyridin)

(0,4 g) og produktet fra trinn a) ble omrørt sammen i tørr toluen (20 ml) under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt, og det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble renset ved flammekromatografi ved bruk av 10* etylacetat/90* petroleumeter som elueringsmiddel for oppnåelse av tittelforbindelsen (0,11 g) som en ravfarget olje.

Et massespektrum viste M<+> 439 (basistopp 93).

C23H25N3O4S krever molekylvekt 439.

NMR CDCI3, delta: 1,84 (S, 3H), 2,31 (S), 2,35-3,35 (m),

4,41 (m, 1H), 5,15 (m,), 7,08-7,51 (m)

Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 3 (ved bruk av passende utgangsmaterialer).

Eksempel 9

5- cykloheksvl- 3- TN-( 1-( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl )- L-alanvll- 2, 3- dihydro- l. 3. 4- tiadlazol- 2-( S)- karboksylsyre smp. 136-138°C.

Eksempel 10

3- TN-( 1-( S )- etoksykarbonvl- 3- fenylpropyl)- L- alanyll - 2. 3-dihydro- 5-( pyridin- 3- yl1- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-( 1- karboksylsyre smp. 160-163°C (mykner ved ca. 140°C).

Eksempel 12

3- TN-( l-( S)- etoksvkarbonyl- 3- fenvlpropyl)- L- alanyll- 2. 3-dihydro- 5- lsopropyl- l. 3. 4- tladlazol- 2-( S)- karboksylsyre

Eksempel 12

3- TN-( l-( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- alanyl1- 2. 3-dlhydro- 5- metyl- 1. 3. 4- tladlazol- 2-( S)- karboksylsyre smp.l61-162°C.

Eksempel 13

3- fN-( l-( S ) - etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl- L- alanvl1 - 2. 3-dlhydro- 5-( morfolln- 4- vl )- l. 3 . 4- ti ad i azol- 2-( S) - karboksyl - svremalelnsyresalt

En oppløsning av 3-[N-(1-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl] -2 ,3-dihydro-5-(morfolin-4-yl)-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-karboksylyre (0,47 g) (fremstilt fra de passende utgangsmaterialene ved fremgangsmåten i eksempel 3) i etanol (25 ml) ble behandlet med maleinsyre (0,11 g). Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning. Triturering av resten med acetonitril ga tittelproduktet som et hvitt fast stoff (0,31 g), smp. 174-175°C.

Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 2 ved bruk av passende utgangsmaterialer.

Eksempel 14

2 . 3- dihydro- 3 - ( 3- merkapto- l- oksopropyl )- 5-( 4- metoksyfenyl )-1. 3. 4- tiadlazol- 2- karboksylsyre

smp. 164°C.

Eksempel 15

Etyl- 3-( 3- acetyltio- l- oksopropyl )- 2 . 3- dihydro- 5- metylamino-1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat

smp.l02-103°C.

Et massepektrum viste M<+> 319 (basistopp 116).

<C>11<H>17N3°4S2 krever molekylvekt 319.

Eksempel 16

2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 5-( 2- metylfenyl )-1. 3. 4- tladiazol- 2- karboksylsyre

smp. 118-120°C.

Eksempel 17

5-( furan- 2- vl)- 2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- l. 3. 4-tiadiazol- 2- karboksylsyre

smp. 105-108°C.

Eksempel 18

Etvl- 3-( 3- acetyltlo- l- oksopropyl )- 5-( 4- kl or fenyl 1- 2. 3-dlhvdro- 1. 3. 4- tladiazol- 2- kart>oksylat

Fremstilt ved hjelp av metoder i likhet med dem i eksempel 2, trinn a) og b). Produktet ble isolert som en klar gummi.

NMR spektrum (CDCI3) av forbindelsen viste karakteristiske topper ved delta 7,50 (4H, q, aromatisk CHs), delta 2,34 (3H, s, -SCOCH3) og delta 6,30 (1H, s, heterocyklisk CH).

Eksempel 19

Benzvl- 3-( 3- acetyltlo-- l- oksoporopyl )- 5- benzyl- 2 . 3- dlhvdro-1. 3. 4- tladlazol- 2- karboksylat

Fremstilt ved bruk av passende utgangsmaterialer ved fremgangsmåten i eksempel 2, trinn a) og b). Produktet ble isolert som en olje.

NMR spektrum (CDCI3) viste et karakteristisk signal ved delta 6,17 (1H, s, heterocyklisk CH).

Eksempel 20

Benzvl- 3-( 3- acetyltio- l- oksopropyl)- 2. 3- dihydro- 5-( 2-fenyletyl)- l. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat

Fremstilt ved metoder i likhet med dem i eksempel 2, trinn a) og b). Produktet ble isolert som en olje.

NMR-spektrum (CDCI3) viste et karakteristisk signal ved delta 6,10 (1H, s, heterocyklisk CH).

Eksempel 21

Etyl - 3-( 3- acetyl tio- l- oksopropyl )- 2 . 3- dihvdro- 5( naf talen- 2-yl )- l. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat

a) Naftalen- 2- karbotioinsyrehydrazid

Undertittelproduktet ble fremstilt fra passende utgangsmaterialer ved fremgangsmåtene i eksempel 4, trinn a), b), c) og d). Smp. 166-167°C.

b) Etyl- 2. 3- dihvdro- 5-( naftal en- 2- yl)- 1. 3. 4- tiadiazol- 2-karboksylat

Fremstilt fra produktet i trinn a) og etylglyoksylat ved fremgangsmåten i eksempel 2, trinn a). Råproduktet ble benyttet uten ytterligere rensing.

c) Etyl- 3-( 3- acetyltlo- l- oksopropyl)- 2. 3- dihydro- 5-( naftalen-2- yl)- l. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksvlat

Fremstilt fra råproduktet i trinn b) og 3-acetyltiopropanoylklorid ved fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b), smp. 107-108°C.

Massespektrum (FAB) viste M<+> 417 (basistopp 213). <C>20<H>20N2°4S2 krever molekylvekt 416.

Eksempel 22

5-( adamant- l- vl)- 2. 3- dihvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl )-1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksvlsyre

a) Metyl- 1- adamantankarboditioat

En blanding av 1-adamantankarboksylsyreklorid (9,0 g) og 2,4-bis-metyltio-l,2,3,4-ditiafosfetan-2,4-disulfid (12,9 g) 1 tørr benzen ble oppvarmet under tllbakeløp 1 5 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten renset ved flammekromatografi for oppnåelse av undertittelproduktet (6,2

g) som et gult fast stoff, smp. 64,5-66°C.

b) Adamantan- l- karbotioinsvrehydrazid

En oppløsning av produktet i trinn a) (1 g) i metanol (50 ml)

ble behandlet med hydrazinhydrat (0,3 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble inndampet, resten triturert med vann og pH verdien justert til 7 for oppnåelse av undertittelproduktet (0,8 g) som et hvitt fast stoff, smp. 204-206°C.

c ) Etyl- 5-( adamant- l- vl )- 2 . 3- dihydro- l . 3. 4- ti ad i az ol- 2-karboks<y>lat

Produktet i trinn b) ble behandlet med etylglyoksylat ved fremgangsmåten i eksempel 2, trinn a) for oppnåelse av undertittelproduktet (1,5 g) som en olje.

d ) Et. vl- 5-( adamant- l- vl )- 2 . 3- dlhydro- 3 - ( 3- merkapto- l- oksopropyl 1- 1. 3. 4- tiadiazol- 2- karboksylat

Råproduktet i trinn c) ble behandlet med 3-acetyltiopropanoylklorid ved fremgangsmåten i eksempel 2, trinn b) for oppnåelse av undertittelproduktet som en olje.

Massespektrum (FAB) viste M<+> 425 (basistopp 221). C2o<H>28^2^4^2 krever molekylvekt 424.

e) 5 - ( adamant- 1- yl )- 2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- 6ksopropyl)-1. 3, 4- tiadiazol- 2- karboksylsyre

Produktet i trinn d) ble behandlet med kaliumhydroksyd ved fremgangsmåten i eksempel 3, trinn c) for oppnåelse av tittelproduktet som et hvitt fast stoff, smp. 183-184°C.

Massespektrum (FAB) viste M<+> 355 (basistopp 221). C16H22N2O3S2 krever molekylvekt 354.

Eksempel 23

2. 3- dihydro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl ) - 5 - metyl - 1. 3. 4-tiadlazol- 2- karboksylsyredicykloheksylaminsalt

En oppløsning av dicykloheksylamin (0,5 ml) i eter ( 10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2,3-dihydro-3-(3-merkapto-l-oksopropyl)-5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-karboksylsyre (0,5 g)

(fremstilt fra passende utgangsmaterialer ved fremgangsmåten i eksempel 3) i eter (20 ml). Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning.

Triturering av resten med eter ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,5 g), smp. 150-153°C.

Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 36 ved bruk av passende utgangsmaterialer.

Eksempel 24 2. 3- dlhvdro- 3-( 3- merkapto- l- oksopropyl)- 5- metvlt io- 1. 3. 4-tiadlazol- 2- karboksvlsvredlcvkloheksylaminsalt Smp. 150-153°C.

Eksempel 25

Benzyl-3-TN-(1-(S)- etoksykarbonyl- 3- fenylpropyl )- L- alanyl" l - 2. 3- dihydro- 5- metyltio- l. 3. 4- tiadiazol- 2-( S)- karboksylat

Fremstilt ved metoder lik de i eksempel 1 fra passende utgangsmaterialer. Produktet ble isolert som en klar gummi.

NMR-spekteret til forbindelsen viste karakteristiske signaler ved delta 2,55 (3H, s, -SCH3) og 6,32 6,32 (1H, s, heterocyklisk CH).

Claims

1. Mellomprodukt, karakterisert ved formelen: hvor Y er S, 0 eller NRg, n er 0 eller 1, Rg er hydrogen eller alkyl C^_ iq, R3 er hydrogen, alkyl C1_ 10, cykloalkyl C3_10, <C>F3, SR10, pyridinyl, morfolinyl, furanyl, NR4R5, fenyl eller fenylalkyl c7-12» naftalenyl, adamantyl, hvor den heterocykliske gruppen og en hvilken som helst fenylgruppe eventuelt er substituert med alkyl C^.f,, halogen, alkoksy Ci_fc, CF3, SR^, NR7R11 eller hydroksy, Rf,, R7 og Rn, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl C^_ iq, R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl cl-10 eller fenyl, <R>10 er alkyl C1_ 10, og salter, estere, amider og tautomerer derav.

2. Mellomprodukt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 5-t-butyl-2,3-dihydro-l,3,4-tiadiazol-2-(S)-karboksylsyre.