NO164355B - Fremgangsmaate for fremstilling av resotropin. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av resotropin.

Resotropin er et fast stoff som dannes ved omsetning av heksametylentetramin og resorcinol, og er nyttig, f.eks. ved forbedring av adhesjonen av gummi til bildekk-kord.

En fremgangsmåte for fremstilling av resotropin beskrives i US patent 4.069.220. I korthet omfatter fremgangsmåten utførelse av omsetningen av heksametylentetramin og resorcinol i en mengde oppløsningsmiddel som er mye mindre enn den som er nødvendig for å oppløse alle reaktantene samtidig. Vann og flere ikke-vandige oppløsningsmidler er foreslått.

Den tidligere litteratur, f.eks. US patent 2.414.416, foreslår fremstilling av resotropin fra vannoppløsninger av utgangsmaterialene.

Det er nå oppdaget at hvit resotropin av meget forbedret lagrlngsstabilitet kan oppnås i forbedrede utbytter og renhet ved å utføre omsetningen av heksametylentetramin og resorcinol i et oppløsningsmiddel bestående av metanol. Dessuten anvendes metanolen i en mengde som er tilstrekkelig til å oppløse vesentlig alle reaktantene eller 50-100$ av nevnte reaktanter.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av resotropin, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man omsetter heksametylentetramin og resorcinol i et oppløsningsmiddel som består av metanol i en mengde som er tilstrekkelig til å oppløse vesentlig alt av nevnte reaktanter.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle del- og prosentangivelser i eksemplene og andre steder er beregnet på vekt, med mindre annet er angitt.

Eksempel 1 (Sammenllgnlngseksempel)

Ifølge den generelle metoden 1 eksempel 9 i US patent 4.069.220 ble en agitator av halvmånetypen i en 1 liters kolbe med rund bunn tilført 154,0 g (1,4 m) resorcinol, og blandet i 5 min. med 196,2 g (1,4 m) heksametylentetramin. Deretter ble 24,4 g isopropanol tilsatt i løpet av 15 min. Blandingens temperatur steg fra 27 til 41°C, og blandingen ble avkjølt i et isbad, og omrørt i 1, timer ved 37-28°C. Blandingen var klumpete, og det var en oppbygning på veggene i reaktoren. Ved uttagning ble klumpene oppbrukt, vakuum-tørket ved 45°C og analysert ved IR- og UV-spektroskopi og med henblikk på vannoppløselighet. Produktet inneholdt en liten mengde vannuoppløselige stoffer, og renheten for resotropin ble bestemt til 93,8$ (15$ fritt heksametylentetramin ved IR). Utbyttet var 98 vekt-$.

Eksempel 2

Til en omrørt blanding nesten fullstendig i oppløsning av 70,1 g (0,5 m) heksametylentetramin i 40 ml metanol ved 40°C inneholdt I et apparat lik det benyttet i eksempel 1, ble det i små porsjoner i løpet av 10 min. tilsatt en oppløsning av 55,0 g (0,5 m) resorcinol i 100 ml metanol (ingen eksoterm ble observert). Blandingen ble omrørt ved ca. 40-45°C i 1,5 timer, deretter avkjølt til 25°C og sugefUtrert på papir i en Buchner-trakt. Filterkaken ble presset tørr under et gummilegeme, deretter lufttørket natten over og vakuumtørket i 2 timer ved 50-55°C/10 mm Hg for oppnåelse av 107,0 g (85,6$ utbytte) hvitt fast stoff. Renheten var 99,6$.

Eksempel 3 (resirkulering)

Til en omrørt blanding av 70,1 g (0,5 m) heksametylentetramin og 40 ml moderlut fra eksempel 2 ble det tilsatt en oppløs-ning av 55,0 g (0,5 m) resorcinol i 25 ml moderlut fra eksempel 2, og 75 ml metanol-supplement. Blandingen ble omsatt og opparbeidet som i eksempel 2. Et gråhvitt produkt (130,3 g) ble utvunnet for et utbytte på 104,2$ og renhet på 99,1$. Det gjennomsnittlige utbyttet av resotropin for eksempler 2 og 3 var 94,9$, og den gjennomsnittlige renhet 99,4$.

Eksempel 4 (resirkulering)

Et forsøk ble utført ved den generelle metoden i eksempel 2, men i dobbel målestokk og et utbytte på 83,6$ ble oppnådd av hvitt resotropin med en renhet på 98,3$. Moderluten ble benyttet i et etterfølgende forsøk, og resotropin ble oppnådd i en renhet på 97,4$ (utbytte 101,2$). Moderlut fra det forutgående forsøk ble benyttet i et etterfølgende forsøk, og resotropin ble oppnådd i en renhet på 97,3$ (utbytte 99,2$). Det gjennomsnittlige utbyttet og renhet for eksempler 2-4 var 94,7$ (utbytte) og 98,7$ (renhet).

Eksempel 5 (sammenligningseksempel)

Den generelle metoden i eksempel 2 ble gjentatt i vandig medium; en oppløsning av 660 g (6,0 m) resorcinol i 600 ml vann ble tilsatt til 840 g (6,0 m) heksamtylentetramin i 2280 ml vann. Resultatene er sammenlignet i nedenstående tabell med produktene fremstilt Ifølge eksempler 2-4 ifølge oppfinnelsen.

<a>) TGA = termogravimetrisk analyse.

Eksemplene ovenfor demonstrerer overlegenheten til foreliggende fremgangsmåte når det gjelder å fremstille resotropin av høy renhet. Mens produktet 1 sammenllgnlngseksempel 1 var klumpete, klebet seg til reaktoren og hadde en renhet på bare 93,8$, ga foreliggende fremgangsmåte renheter så høye som 99,6$ og utbytter så høye som 100$. Produktet var dessuten mer lagringsstabilt.

Likeledes var produktet i eksempel 5 dårligere. Det hadde en renhet på bare 95$, et utbytte på 81$ (uten resirkulering), og produktet var ikke stabilt.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av resotropin, karakterisert ved at man omsetter heksametylentetramin og resorcinol i et oppløsningsmiddel som består av metanol i en mengde som er tilstrekkelig til å oppløse vesentlig alt av nevnte reaktanter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at tilstrekkelig oppløsningsmiddel anvendes for å oppløse alle reaktantene .