NO163156B

NO163156B - Nivaamaaler.

Info

Publication number: NO163156B
Application number: NO875024A
Authority: NO
Inventors: Oeyvind Kaasa; Leidulf Lyngstad
Original assignee: Norsk Hydro As
Priority date: 1987-12-02
Filing date: 1987-12-02
Publication date: 1990-01-02
Also published as: NO875024D0; NO163156C; NO875024L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye N-acyl-3-indolyl-aldehyd-diacetaler for anvendelse som utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte a-(3_indolyl)-lavere alifatiske syrer med en eventuelt substituert benzoylgruppe bundet til nitrogenatomet i indolringen, og en fremgangsmåte ved fremstilling av disse utgangsmaterialer.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:

hvor R^ er fenyl som kan være substituert med hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, benzoyl, di-lavere alkylamino,

lavere alkanoylamido, N,N-di-(lavere alkyl)-carboxamido, nitro, halogen, halogen-lavere alkyl, halogen-lavere alkoxy, eller halogen-lavere alkanoyl,

R2 og R^ er hydrogen eller lavere alkyl,

Rc| er hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamido, di-lavere alkylaminomethyl, halogen, nitro, di-lavere alkyl-sulfamoyl, morfolino, N-methyl-piperazinyl, N-pyrrolidyl eller N-azacyclopropyl, og Ry er alkyl, alkenyl eller aralkyl eller de to Ry-grupper danner sammen én alkylengruppe som er bundet til begge oxygenatomer.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles disse forbindelser med formel I ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor , R q Ql3 Ry er som ovenf°r angitt, oppvarmes med et p-substituert fenylhydrazinsalt med den generelle formel: hvor R,- er som ovenfor angitt, og A er et anion, i et inert opp-løsningsmiddel hvorved der dannes en indol med den generelle formel:

hvor , R^> Rcj°9 Ry er som ovenfor angitt, som acyleres.

Foreliggende forbindelser kan anvendes til fremstilling av de terapeutiske forbindelser med den generelle formel:

hvor R^, R^, R2 og R^ er som ovenfor angitt, ved fremgangsmåten angitt i norsk patent nr. 123.282. Disse terapeutisk aktive for-bindelsers aktivitet er nærmere beskrevet i norsk patent nr. 111.007.

For å få utgangsmaterialer for foretrukne terapeutisk aktive forbindelser anvendes ved foreliggende fremgangsmåte en forbindelse med formel II hvor R^ er methyl og R^ er hydrogen, og en forbindelse med formel III hvor R^ er methoxy eller dimethyl-amino , og et acyleringsmiddel hvor R^ er p-klorfenyl.

Eksempel

En blanding av 16,8 g dimethylacetal av levulinsyrealdehyd, 17,4 g p-methoxyfenylhydrazin-HCl og 120 ml t-butanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling og i nitrogenatmosfære i 5 timer. Produktet utfelles ved tilsetning av 120 ml vann med påfølgende avkjøling til 0 - 5°C. Produktet frafiltreres, vaskes med 20 ml 50%-ig vandig tertiær butanol og med 35 ml vann. Ved tørring i vakuum ved 45 - 50°C får man 19,1 g 2-methyl-5-methoxy-indolyl-acetaldehyd-dimethylacetal.

En suspensjon av 5,5 g 50%-ig nat riumhydridemulsjon i

l6o ml tørr benzen tilsettes 19,1 g 2-methyl-5-methoxy-indolyl-acetaldehyd-dimethylacetal. Blandingen oppvarmes til 80°C i 30 minutter. Efter at utviklingen av hydrogen er avsluttet, avkjøles blandingen til 8°C og tilsettes 16,8 g p-klorbenzoyl-klorid ved 8 - 12°C i løpet av 30 minutter. Efter henstand ved 10°C i 1 time tilsettes der 7,2 ml eddiksyre dråpevis, ved 10°C og i løpet av 30 minutter. Det dannede natriumklorid fjernes ved filtrering og benzenoppløsningen inndampes til lite volum. Ved tilsetning av petrolether utfelles produktet som frafiltreres, vaskes med benzen og petrolether, og med petrolether. Ved tørr-ing i vakuum ved 45°C får man 22,6 g 1-p-klorbenzoyl-2-methyl-5 - methoxyindoly1-acetaldehyd-dimethylacetal.

For å identifisere denne forbindelse ble den overført til den terapeutisk aktive forbindelse som følger: a) Urent l-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indol-acetalde-hyd-diethylacetal (3,0 g) omrøres med 60 ml av en blanding av vann og alkohol i forholdet 1:1 og 3 ml konsentrert saltsyre, i 4 timer ved 25°C, hvorved man får det tilsvarende frie aldehyd som isoleres ved fortynning med 300 ml vann og ekstraksjon med ether. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet blir 1-p-klor-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetaldehyd tilbake i residuet. b) En oppløsning av 2,82 g l-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetaldehyd i 10 ml benzen tilsettes porsjonsvis 2,4 g sølvoxyd idet man holder temperaturen på 35 - 40°C ved utvendig kjøling. Efter 3 timers henstand frafiltreres sølvsaltet av forbindelse II og tørres i vakuum. Den frie syre frigjøres fra den vandige oppløsning av sølvsaltet ved tilsetning av eddiksyre. Råproduktet renses ved omkrystallisasjon fra t-butanol, og man finner at dette er identisk med en standardprøve av 1-p-klor-benzoyl -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre. c) En oppløsning av 2,82 g 1-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol-3-acetaldehyd i 5 ml vannfri dioxan tilsettes 0,5 g hydro-genert platina på trekull. Blandingen oppvarmes til 40°C og rystes i oxygenatmosfære inntil den teoretiske mengde oxygen er absorbert (efter ca. 2 timer). Efter frafilt re ring av kata-lysatoren fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og residuet om-kryst alliseres fra t-butanol.

Produktets smeltepunkt er 153-154°C, og det viser ingen ned-settelse av smeltepunktet i blanding med en autentisk prøve 1-p-klorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-eddiksyre. Pro - duktets spektrum i det infrarøde og ultrafiolette område er identisk med den autentiske prøve.

Claims

1. Kjemiske forbindelser for anvendelse som utgangsmateriale for fremstilling av terapeutisk aktive N-acylerte 3-indolyl-lavere alifatiske syrer med den generelle formel: hvor R er fenyl som kan være substituert med hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, benzoyl, di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamido, N ,N-di-(lavere alkyl)-carboxamido, nitro, halogen, halogen-lavere alkyl, halogen-lavere alkoxy eller halogen-lavere alkanoyl, R og R er hydrogen eller lavere alkyl, Rer hydrogen, hydroxyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamido, di-lavere alkylaminomethyl, halogen, nitro, di-lavere alkyl-sulfamoyl, morfolino, N-methyl-piperazinyl, N-pyrrolidyl eller N-azacyclopropyl samt estere og salter derav, karakterisert ved at de er N-acyl-3-indolyl-aldehyd-diacetaler med den generelle formel: hvor R^, R2, R^ og R^ er som ovenfor angitt, og Ry er alkyl, alkenyl eller aralkyl eller de to R^-grupper danner sammen én alkylengruppe som er bundet til begge oxygenatomer.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: nvor R2, R^ og R^ er som ovenfor angitt, oppvarmes med et p-substituert fenylhydrazinsalt med den generelle formel: hvor er som ovenfor angitt, og A er et anion, i et inert opp-løsningsmiddel hvorved der dannes en indol med den generelle formel: hvor R2, Rg, Rcj og R^ er som ovenfor angitt, som acyleres.