NO160848B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt aminocyklopentanol-heptensyre-derivat. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en aminocyklopentanol-syre med formel (1)

og de fysiologisk godtagbare salter og solvater derav.

De her angitte strukturformler skal forstås å omfatte enantiomerene av hver av de aktuelle forbindelser, såvel som blandinger av enantiomerene innbefattet racemater, selv om den nøyaktige sturktur som er angitt, bare gjelder for en enantiomer.

Forbindelsen med formel (1) har vist endoperoksyd og tromboksan antagonist-aktivitet, og er derfor av interesse ved behandling av astma og kardiovaskulære lidelser.

Ifølge et trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller et salt eller solvat derav, som omfatter reduksjon og samtidig eller påfølgende hydrolyse av en tilsvarende cyklopentanon-ester; og derefter eventuelt dannelse av et salt av forbindelsen med formel (1). Ifølge dette trekk ved oppfinnelsen er cyklopentanon-esteren en forbindelse med formel (3) angitt nedenfor. Reduksjon-og hydrolysetrinnene kan utføres som generelt beskrevet nedenfor for forbindelsene med formel (3) og formel (2).

Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller et salt eller solvat derav, ved hydrolyse av en tilsvarende ester med formel (2)

hvor R<1> er:

-OCR<7>R<8>R<9>, hvor R<7> og R<8> hver er fenyl (eventuelt substituert med C1_4 alkyl, Cj-4 alkoksy, di- ( C-^-^) alkylamino, nitro eller halogen), og R<9> er et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe som definert for R<7> og R<8>; og derefter eventuelt fremstilling av et salt av forbindelsen med formel (1). R<1> er fortrinnsvis trifenylmetoksy (hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med metyl, metoksy eller nitro), eller difenyl-metoksy (hvor fenylgruppene eventuelt er substituert med halogen, metyl, metoksy eller dimetylamino). Spesielt er R<1> trifenylmetoksy.

Hydrolysen av estrene med formel (2) kan generelt utføres under sure eller basiske betingelser, f.eks. i et organisk eller vandig organisk oppløsningsmiddel, og ved enhver egnet temperatur opp til tilbakeløpstemperatur, f.eks. -5 til 25°C, og fortrinnsvis ved romtemperatur.

Egnede baser omfatter uorganiske baser så som NaOH og KOH. Egnede syrer omfatter uorganiske syrer så som saltsyre, og organiske syrer så som trifluoreddiksyre eller eddiksyre.

Egnede oppløsningsmidler for slike hydrolyser omfatter tetrahydrofuran, dioksan, eter, vandig eter, CH2C12, toluen, CH3CN og vandige alkoholer.

Den fremstilte syre med formel (1) isoleres hensiktsmessig i form av et salt, f.eks. et salt med en uorganisk syre så som saltsyre. Eventuelt kan den frie syre frigjøres fra saltet og/eller omdannes til et annet salt hvis dette ønskes. Det først isolerte salt kan også omdannes direkte til et annet salt uten frigjøring av syren, f.eks. ved kationebytting.

Salter av uorganiske baser kan fremstilles ved at basen

settes til en oppløsning av syren med formel (1) i et vandig, organisk oppløsningsmiddel. Visse salter kan også fremstilles ved kationebytting, f.eks. kan kalsiumsaltet fremstilles ved at et kalsiumsalt (f.eks. kloridet eller acetatet) settes til en oppløsning av et salt av en forbindelse med formel (1), f.eks. et amin- eller alkalimetallsalt.

Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridsaltet av en forbindelse med formel (1) ved at forbindelsen med formel (1) behandles med hydrogenklorid eller saltsyre.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av et salt av en forbindelse med formel (1) som ( omfatter behandling av en ester med formel (2) med en syre eller base. Oppfinnelsen tilveiebringer også en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridsaltet av en forbindelse med formel (1) som omfatter hydrolyse av en tilsvarende ester med formel (2) hvor R<1> er C^g alkoksy og derefter behandling av den dannede syre med formel (1) med hydrogenklorid eller saltsyre. Hydrolysetrinnet kan foretas som generelt beskrevet ovenfor med hensyn til forbindelser med formel (2). Saltdannelse kan utføres i et egnet organisk oppløsningsmiddel, så som eter, etylacetat, CH2Cl2 eller dimetoksyetan, ved temperaturer på f.eks. 0°C til romtemperatur.

Estrene med formel (2) kan fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende cyklopentanon med formel (3)

I noen tilfeller, særlig når R<1> f.eks. er trityl, vil hydrolyse av den dannede ester med formel (2) finne sted enten under reduksjonen eller under isolering av produktet, med den fordel at intet separat hydrolysetrinn er nødvendig. Forbindelsen med formel (1) kan således fremstilles ved reduksjon og samtidig eller påfølgende hydrolyse av den tilsvarende forbindelse med formel (3).

Reduksjonen kan f.eks. utføres med et selektivt reduksjons-middel, så som diisobutylaluminium-2,6-di-t-butyl-4-metylfenoksyd, litium, trisamylborhydrid, 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenoksy-magnesiumhydrid eller kaliumtriisopropoksyborhydrid eller triisobutylaluminium. Reaksjonstemperaturen kan være fra -10 til

-78°C. Tetrahydrofuran og toluen er egnede oppløsningsmidler. Estrene med formel (3) fremstilles fortrinnsvis ved oksydasjon av en tilsvarende a-hydroksy-forbindelse med formel (4)

Egnede oksydasjonsmetoder omfatter anvendelse av et Cr<VI >oksydasjonsmiddel i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. kromsyre i aceton (f.eks. Jones reagens, fortrinnsvis anvendt i nærvær av en diatoméjord så som "Celite") eller Cr03 i pyridin. Disse reagenser anvendes f.eks. ved temperaturer fra -20°C til romtemperatur .

Andre viktige metoder omfatter anvendelse av et aktivert svovelreagens, f.eks. (i) N-klorsuccinimid-dimetylsulfid-kompleks i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen eller diklormetan) ved temperaturer på f.eks. -25 til 25°C, fortrinnsvis ved 0 til 5°C, (ii) et dialkylsulfoksyd (f.eks. dimetylsulfoksyd) aktivert med et egnet elektrofilt reagens (så som oksalylklorid, acetyl-bromid eller tionylklorid) i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. toluen eller diklormetan). f.eks. ved -70 til -20°C; og dicyklo-heksylkarbodiimid kan også anvendes som elektrofilt reagens (fortrinnsvis i nærvær av CF3C00H eller dens pyridiniumsalt) ved f.eks. -10°C til romtemperatur, under anvendelse av de samme oppløsningsmidler, eller (iii) pyridin-S03-kompleks i dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis ved 0°C til romtemperatur.

Valg av oksydasjonsmetode vil være avhengig av hva R<1> er.

Når piperidinogruppen er i a-konfigurasjon, bør betingelsene velges slik at man får epimerisering efter oksydasjon, f.eks. under anvendelse av et Cr<VI> oksydasjonsmiddel.

Forbindelsene med formel (4) kan fremstilles ved forestring av den tilsvarende karboksylsyre, dvs. en forbindelse med formel (4) hvor R<1> betyr en hydroksylgruppe. Vanlige forestringsmetoder kan anvendes.

Således kan f.eks. forbindelser med formel (4) fremstilles ved at den tilsvarende karboksylsyre omsettes med et passende halogenid R^-Hal, hvor Hal betyr halogen. Omsetningen utføres i nærvær av en egnet base, f.eks. kalium-t-butoksyd eller et sterisk hindret amin så som N,N-diisopropyletylamin eller trietylamin, i et egnet oppløsningsmiddel (så som CH3CN, CH2C12 eller dimetylsulfoksyd), f.eks. ved en temperatur fra 0°C til romtemperatur.

Utgangs-karboksylsyren som er nødvendig for fremstilling av estrene med formel (4), kan fremstilles ved metoder beskrevet i britisk patentskrift 2075503A.

Når en spesifikk enantiomer med formel (1) ønskes, bør utgangsmaterialer med den ønskede stereokjemiske konfigurasjon anvendes ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Slike mellom-produkter kan f.eks. fremstilles fra et enantiomert bromhydrin som generelt beskrevet i britisk patentskrift 2075503A.

Piperidinogruppen gjør det mulig for forbindelsen med formel (1) å danne salter med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. hydroklorider eller maleater. Salter kan også dannes med baser, og eksempler på slike salter er alklaimetall- (f.eks. natrium eller kalium), jordalkalimetall- (f.eks. kalsium eller magnesium),

i

ammonium-, substituert ammonium- (f.eks. trometamin eller dimetylaminoetanol), piperazin-, N,N-dimetylpiperazin-,

morfolin-, piperidin- og tertiære amino- (f.eks. trimetylamin) salter. Hydrokloridsaltet foretrekkes.

Generelt foretrekkes forbindelsen med formel (1), hvor karbonatomet som bærer -(CH2)2CH=CH(CH2)COOH-gruppen, er i R-konfigurasjon (og blandinger inneholdende denne isomer).

[lR-[loc(Z), 2P,3e,5a]]-(+)-7-[5-[[l,l'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-3-hydroksy-2-(1-piperidinyl)-cyklopentyl]-4-heptensyre-hydroklorid (referert til nedenfor som forbindelse A) er særlig foretrukket.

Utgangs-aminosyren for forbindelse A er beskrevet i vårt britiske patentskrift 2097397A, sammen med andre aminocyklo-pentanolsyrer og -estere. Forbindelse A er fordelaktig i en rekke henseender sammenlignet med disse forbindelser i sin alminnelighet og særlig sammenlignet med dens utgangs-aminosyre og andre salter eller solvater derav, både med hensyn til fremstilling og anvendelse i medisinen. Således kan f.eks. forbindelse A lett isoleres fra reaksjonsblandinger hvor den fremstilles, og den oppnås i krystallinsk form med høy renhet som har de ønskede egenskaper for farmasøytisk anvendelse.

Forbindelsen med formel (1) hemmer blodplateaggregasjon og bronkokonstriksjon. For å bestemme hemmingen av blodplate-aggregasjon, administreres utsultede marsvin oralt med forbindelsen i et egnet bæremiddel. Blodplaterik plasma fremstilles fra hvert dyr, og aggregasjon overfor et område av kollagenkonsentrasjoner måles ved metode ifølge Born (Nature 194. 927-929, (1962)). Kollagenkonsentrasjon-effektkurver for hver plasmaprøve beregnes, og resultatene uttrykkes som forskyvning av kurvene efter behandling med prøveforbindelsen.

Forbindelsens evne til å hemme bronkokonstriksjon bestemmes hos bedøvede marsvin ved å måle virkningen av forbindelsen på dose-reaksjonskurven for bronkokonstriktoren [lR-[loc,4a,5P(Z),6a-(1E,3S<*>)]]-7-[6-(3-hydroksy-l-oktenyl)-2-oksabicyklo[2,2,l]hept-5-yl]-5-heptensyre (U-46619).

Forbindelsen med formel (1), særlig forbindelse A, er

således av interesse for behandling av astma, og som en inhibitor for blodplate-aggregasjon og trombose for anvendelse ved nyre-dialyse og behandling eller forhindring av tilstoppende karsykdommer så som arteriosclerose, atherosclerose, perifere karsykdommer, cerebrale karsykdommer innbefattet forbigående

lokal blodmangel, slag, pulmonar emboli, diabetisk retinopati, postoperativ trombose, angina og myokardialt infarkt. Forbindelsene kan tilberedes på vanlig måte for bruk, med et eller flere farmasøytiske bæremidler.

For oral administrering kan det farmasøytiske preparat være

i form av f.eks. tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger eller siruper fremstilt på vanlig måte med godtatte hjelpestoffer.

Forbindelsene kan tilberedes for parenteral administrering for enkeltinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjon kan tilberedes i enhetsdoseform i ampuller eller i flerdosebeholdere med tilsatt konserveringsmiddel.

For administrering ved inhalering leveres forbindelsen hensiktsmessig i form av en aerosol-spray fra trykkpakninger eller en forstøvningsanordning, eller som en patron fra hvilken det pulveriserte preparat kan inhaleres ved hj elp av en egnet anordning. Når det gjelder en aerosol under trykk, kan enhetsdosen bestemmes ved å anvende en ventil som leverer en tilmålt mengde.

For anvendelse som antitrombotisk middel administreres forbindelsen fortrinnsvis oralt, f.eks. i mengder på 0,05 til 5

mg pr. kg kroppsvekt, 1 til 4 ganger daglig.

For anvendelse ved behandling av astma, kan forbindelsen

også administreres oralt i mengder på 0,05 til 5 mg pr. kg kroppsvekt, 1 til 4 ganger daglig; fortrinnsvis administreres den imidlertid ved inhalering i doser som varierer fra 0,3 til 30 mg, 1 til 4 ganger daglig. Forbindelsen kan anvendes i kombinasjon med andre anti-astmatiske midler.

Enhetsdose-preparater inneholder således vanligvis 3,5 til 350 mg av forbindelsen. Den nøyaktige dose som administreres,

vil selvsagt avhenge av pasientens alder og tilstand.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Temperaturer er i °C.

De følgende forkortelser anvendes:

TLC - tynnskiktkromatografi under anvendelse av Si02 hvis ikke annet er angitt.

ER - eter;

EA - etylacetat;

THF - tetrahydrofuran;

DIBAL - diisobutylaluminium-hydrid.

Kromatografi ble anvendt under anvendelse av silikagel.

"tørket" refererer til tørking med MgS04.

"Hyflor" er et filtreringshjelpemiddel.

Fremstilling av mellomprodukt 1 er beskrevet i britisk patentskrift 2075503A;

Mellomprodukt 1

r IR- fekso. endo)1-C-1- 2- brom- 3- hydroksybicvklor3. 2. 01heptan- 6- on

Fremstilling av mellomproduktene 2 og 3 er beskrevet i britisk patentskrift 2097397A.

Mellomprodukt 2

riR- notm. 2B. 30. 5a1-(+)- metyl- 7- r5r f 1. 1'- bif enyl)- 4- vl") - metoksy 1- 3- hydroksv- 2- ( 1- piperidinvl) cyklopentvl) ~) - 4- heptenoat Mellomprodukt 3

riR- fla. 2P. 3a. 5all- 5- r\( 1. 1'- bifenvl)- 4- vlImetoksVI- 3- hydroksy-2-( 1- piperidinyl) cyklopentan- acetaldehyd

Mellomprodukt 4

riR-( la. 2P. 3a. 5a) l- m - 5- r r ( 1 . l'- bifenyl) - 4- yl 1 metoksy")- 3-hydroksy- 2- f1- piperidinvl)- cyklopentan- propanal

En oppløsning av mellomprodukt 3 (13,0 g) i toluen (39 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon av kalium-tert-butoksyd (5,96 g) i toluen (52 ml). Metoksymetyltrifenylfosfoniumklorid (15,93 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over (18 timer). 2N saltsyre (52 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 40°C i 30 minutter. Fast K2C03

(13 g) ble tilsatt, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann (52 ml) og tørket azeotropisk for å gi en oppløsning av mellomprodukt 4 i toluen (115 ml). En del av oppløsningen (8,8 ml) ble renset ved kromatografi ved eluering med 9:1 EA-metanol for å gi tittelforbindelsen som et skum (0,53 g).

TLC 4:1 EA-metanol: Rf 0,15.

Mellomprodukt 5

riR- flafZ) . 26. 3a. Sa]]-(+)- 7- f5- r f( 1. l/- bifenvl)- 4- vl]- metoksy1-3- hvdroksv- 2-( 1- piperidinyl) cvklopentyll- 4- heptensvre- hydroklorid

Til en oppløsning av kalium-tert-butoksyd (21,49 g) i toluen (198 ml) og THF (52 ml) under N2 ble satt 3-(karboksypropyl)-trifenylfosfoniumbromid (41,14 g). Efter 1,5 timer ble en oppløsning av mellomprodukt 4 (24,5 g) i toluen (220 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Vann (125 ml) ble tilsatt, blandingen ble kraftig ristet, og fasene ble separert. Den vandige fase ble vasket med toluen (2 x 225 ml) (kastet), derefter surgjort (til pH 7,5) med 2N saltsyre og ekstrahert med CH2C12 (2 x 225 ml). De samlede CH2C12 ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen, base (24,47 g) som en gummi.

En oppløsning av basen (93 mg) i CH2C12 (1,5 ml) ble behandlet med et overskudd av eterisk hydrogenklorid. Opp-løsningsmidlene ble fjernet, og den gjenværende olje ble utgnidd med ER (5 ml). Det resulterende, faste stoff ble filtrert, vasket med ER og tørket for å gi tittelforbindelsen (82 mg),

sm.p. 132,5-136°C (mykner ved 128°).

Mellomprodukt 6

riR- riot( Z) . 26. 3a. 5a] - (+) - trifenvlmetyl- 7- f 5- r f ( 1. 1' - bif enyl) - 4- vilmetoksy1- 3- hvdroksy- 2- f1- piperidinyl) cyklopentvl- 4- heptenoat

Trietylamin (2,49 ml) ble satt til en kald (5°) oppløsning av mellomprodukt 5, base (5,88 g) og tritylklorid (4,4 g) i CH2C12 (24 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og derefter ble vann (60 ml) og ytterligere CH2C12 (30 ml) tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt og derefter inndampet i vakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med CH2C12 (60 ml) for å gi en olje (10,13 g) som ble kromatografert på aluminiumoksyd (500 g), idet eluering ble foretatt med EA for å gi tittelforbindelsen som en olje (5,14 g).

TLC (A1203) 49:1 EA-metanol: Rf 0,52.

Mellomprodukt 7

f IR- f la( Z) . 26. 5aT1- f-)- trifenYlmetyl- 7- r5- rrfl. l/- bifenvl)- 4-ylt- metoksy1-3-okso-2-( 1- piperidinyl) cyklopentyl]- 4- heptenoat

Trietylamin (9,17 ml) ble ved 2°C satt til en omrørt oppløsning av mellomprodukt 6 (6,47 g) i CH2C12 (65 ml), fulgt av en oppløsning av pyridin/S03 kompleks (5,75 g) i dimetylsulfoksyd (65 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 3-5°C i 2 timer og avkjølt ved dråpevis tilsetning av isvann (65 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 65 ml), og ekstrakten ble vasket med vann (65 ml), IM sitronsyre (4 x 10 ml) og vann (10 ml). Avdampning av de tørkede (Na2S04) oppløsnings-midler ga tittelforbindelsen som et skum (5,9 g).

IR (CHBr3) 1740 cm"<1.>

Eksempel 1

F IR- f la ( Z) . 26 . 36 . 5a] ] - (+) - 7- r 5- [" f ( 1. 1' - bif enyl) - 4- yl "| - metoksy! - 3-hydroksy- 2-( 1- piperidinyl) cyklopentyl1- 4- heptensyre- hydroklorid

Mellomprodukt 2 (10,38 g) ble omrørt med 74 OP etanol

(60 ml) og 5N NaOH (30 ml) ved 20° i 16 timer. Oppløsningen ble fortynnet med vann (400 ml) og derefter ekstrahert med ER

(2 x 150 ml). Den vandige fase ble regulert til pH 6 med 2N HC1 og ekstrahert med CH2C12 (3 x 200 ml). Inndampning av de samlede ekstrakter ga et skum (9,45 g), hvorav hovedmengden (9,3 g) ble tatt opp i CH2C12 (50 ml) og behandlet med et overskudd av en eterisk oppløsning av hydrogenklorid. Inndampning i vakuum og utgnidning av residuet med ER (4 x 75 ml) ga tittelforbindelsen som et pulver (9,28 g). Krystallisering av en prøve fra EA-metanol ga et materiale med sm.p. 124-126°.

[a]g5 = 63,1° (CHC13).

Eksempel 2

[ IR- flafZ). 26. 36. 5aH-(+)- 7- r5- rr( l. l,- bi f enyl) - 4- yl ] - metoksy ] - 3 - hydroksy- 2-( l- piperidinvl) cvklopentvll- 4- heptensyre- hydroklorid

DIBAL (IM i heksan, 5,5 ml) ble satt dråpevis ved 0-2° til en omrørt oppløsning av 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol (2,9 g) i CH2C12 (13 ml). Oppløsningen ble omrørt ved -5 til 0° i 1 time og derefter avkjølt til -20°. En oppløsning av mellomprodukt 7

(1,3 g) i CH2C12 (13 ml) ble tilsatt ved -18 til -20°. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2,5 timer, IN saltsyre (20 ml) ble derefter tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Fasene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12 (10 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet for å gi en gul gummi. Produktet ble utgnidd med dietyleter for å

gi et lysegult pulver (0,68 g). Omkrystallisering fra EA-metanol ga sm.p. 128-130°;

[a]g3 = + 66,5° (CHC13).

Mellomprodukt 8

F IR- f lo( Z) . 23, 33. 5a11- trifenylmetyl- 7- f 5- r\ 1. 1'- bifenyl)- 4- yll-metoksy1- 3- hydroksy- 2-( 1- piperidinvl) cyklopentvl]- 4- heptenoat

Tritylklorid (0,56 g) ble satt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av produktet fra eksempel 2 (0,376 g) i CH2C12 (5 ml) fulgt av trietylamin (0,45 ml).

Efter 1 1/4 time ble blandingen fortynnet med pH 6,5 fosfatbuffer (50 ml), og produktet ble ekstrahert inn i EA

(2 x 50 ml). EA-ekstrakten ble tørket og inndampet i vakuum for å gi en brun olje som ble renset ved kromatografi under anvendelse av 100:1 ER-trietylamin som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen (0,28 g) som en gummi.

TLC (A1203), Et20: Rf 0,7.

Eksempel 3

f IR- fla( Z ) . 26 . 36 . 5a1W+)- 7- f5- r r 1. 17- bifenyl)- 4- vl1- metoksy]- 3-hvdroksv- 2-( 1- piperidinyl)- cyklopentvll- 4- heptensyre- hydroklorid

En oppløsning av mellomprodukt 8 (0,27 g) i aceton (7 ml) og 2N saltsyre ble omrørt ved 20° i 2 timer. Mesteparten av acetonet ble fjernet i vakuum, og residuet ble ekstrahert med ER

(2 x 15 ml) (kastet). Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12

(2 x 15 ml), tørket, inndampet, og residuet ble utgnidd med ER

for å gi et fast stoff. Omkrystallisering fra EA-metanol ga tittelforbindelsen (104 mg), sm.p. 125-126°.

Claims (2)

1. Analogifreargangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (1) og de fysiologisk godtagbare salter og solvater (f.eks. hydrater) derav, karakterisert veda) hydrolyse av en tilsvarende ester med formel (2) hvor R<1> er -OCR<7>R<8>R<9>, hvor R<7> og R<8> hver er fenyl (eventuelt substituert med C;l_4 alkyl, <C>1-4 alkoksy, di-(<C>1_4)alkylamino, nitro eller halogen), og R<9> er et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe som definert for R<7> og R<8>; og derefter eventuelt fremstilling av et salt av forbindelsen med formel (1); eller b) reduksjon og samtidig eller påfølgende hydrolyse av en ester med formel (3) hvor R<1> er som angitt for fremgangsmåte a); og derefter eventuelt fremstilling av et salt av forbindelsen med formel (1); eller c) behandling av den frie syre med formel (1) med hydrogenklorid eller saltsyre for å danne hydrokloridsaltet; eller d) hydrolyse av en tilsvarende ester med formel (2) hvor R<1 >er C^.g alkoksy, og derefter behandling av den dannede syre med formel (1) med hydrogenklorid eller saltsyre for å danne hydrokloridsaltet .

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen [lR-[loc(Z) ,2P,3P,5a] ]-( + )-7-[5-[ [ (1 ,l'-bifenyl)-4-yl]metoksy]-3-hydroksy-2-(1-piperidinyl)cyklopentyl]-4-heptensyre-hydroklorid, karakterisert ved at man anvender passende utgangsmaterialer.