NO158098B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oxoprostacycloderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive prostacyclinderi-vater.

Prostacyclin (PGI2), én av hovedfaktorene i blodplateaggregering, har en dilaterende effekt på forskjellige, blodkar (Science 196, 1072), og kan derfor komme i betraktning som et middel for redusering av blodtrykk. PGI2utviser imidlertid ikke den nødvendige stabilitet for å kunne anvendes som et medikament. Eksempelvis er dets halverings-tid ved fysiologiske pH-verdier og ved romtemperatur bare noen få minutter.

Det er nå funnet at innføringen av en oxogruppe i 7-stillingen i prostacyclinet resulterer i stabilisering av prostacyclinmolekylet mens det farmakologiske virkningsområ-de bibeholdes og varigheten av virkningen av disse prostacycliner forlenges merkbart.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har

en hypotensiv bronchodilaterende virkning. Der er også egnet til inhibering av thrombocyteaggregering, vasokonstrik-sjon og mavesyresekresjon.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oxoprostacyclin-derivater med den generelle formel:

og fysiologisk aksepterbare salter derav,

i hvilken formel

R^betegner et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 4 carbonatomer som eventuelt er substituert med en C,-C.-alkoxygruppe,

W betegner en gruppe

hvis hydroxygruppe

eventuelt er substituert med en (C^-C^)-alkanoylgruppe eller en tetrahydropyranylgruppe, og kan foreligge i a- eller 0-konfigurasjon,

1*2 betegner en rettkjedet eller forgrenet, halogensub-stituert alkylgruppe med fra 3 til 7 carbonatomer, et rettkjedet eller forgrenet alkenylradikal med fra 3 til 7 carbonatomer eller et rettkjedet eller forgrenet alkynyl-radikal med fra 3 til 7 carbonatomer, hvor de to sistnevnte eventuelt er substituert med fluor, klor eller en (C1~C4)-alkylgruppe, og

R,, betegner en hydroxygruppe som eventuelt er substituert med en (C^-C^) -alkanoylgruppe eller en tetrahydropyranylgruppe.

Som alkylgrupper representert ved R^, kommer i betraktning rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl og tert.-butyl. Alkylgruppene R^kan eventuelt være substituert med en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer .

Hydroxygruppene representert ved R,, og de i W, kan være funksjonelt modifisert, f.eks. ved forethring eller forestring, men de frie hydroxygrupper foretrekkes. Ether- og alkanoylradikalene som kommer i betraktning, er vel kjent for fagmannen. Etherradikaler som kan lett splittes av, foretrekkes, slik som f.eks. tetrahydropyranyl. Egnede (C^-C^)-alkanoylradikaler er acetyl, propionyl, butyryl eller benzoyl-radikaler.

Som alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrupper representert ved , kommer i betraktning rettkjedede og forgrenede alkylradikaler med fra 3 til 7 carbonatomer og rettkjedede og forgrenede alkenylradikaler med fra 3 til 7 carbonatomer.

Som halogen som en substituent i alkyl- og alkenylgruppene representert ved , kommer brom, klor og fluor i betraktning. Klor og fluor foretrekkes.

For saltdannelse med de fri syrer (dvs. når R^= H), er uorganiske og organiske baser egnet, slik som de som er velkjente for fagmannen for dannelse av fysiologisk akseptable salter.

Som saltdannende midler kan f.eks. nevnes: alkali-metallhydroxyder som natrium og kaliumhydroxyd, jordalkali-metallhydroxyder, slik som calsiumhydroxyd, ammoniakk, ami-ner slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin, tris(hydroxymethyl)-methylamin

etc.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse av den generelle formel

hvori R^, og W har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, omsettes med selendioxyd, og om ønsket at en syre av generell formel I, omdannes til en ester eller at en ester omdannes til en syre av generell formel I, og om ønsket at en syre omdannes til et salt, et salt omdannes til en syre eller et salt omdannes til et annet salt.

Omsetningen av en forbindelse av generell formel II med selendioxyd kan utføres ved temperaturer på fra 20 til 140° C, fortrinnsvis ved fra 50 til 120° C, i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis dioxan eller tert.-butanol, fra 1/2 time til 10 timer under inert gass (som f.eks. nitrogen eller argon) og under omrøring og eventuelt ved tilsetning av en aminbase, slik som pyridin eller hexamethyl-disilazan. Omsetningen av en forbindelse av generell formel II med selendioxyd kan utføres etter kjente metoder innen faget.

Hydrolyse av 7-oxoprostacyclinesterne kan utføres etter kjente metoder innen faget, for eksempel med basiske katalysatorer. Innføring av estergruppen i hvilken R^betegner en alkylgruppe med fra 1 til4carbonatomer kan også utføres etter vel kjente metoder innen faget. Carboxy-forbindelsene kan omsettes på i og for seg kjent måte, for eksempel med diazohydrocarboner. Forestring med diazohydrocarboner kan utføres eksempelvis ved blanding av en løsning av diazohydrocarbon i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i diethylether, med carboxyforbindelsen i det samme eller et forskjellig løsningsmiddel, slik som for eksempel methylenklorid. Når reaksjonen er fullført etter 1-30 minutter, fjernes løsningsmidlet og esteren renes på vanlig måte. Diazoalkaner er enten kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder [Org. Reactions Vol.jS, s. 389 - 394

(1954)].

7-oxoprostacyclinderivatene av generell formel I hvori R2betegner et hydrogenatom kan omdannes til salter med egnede nøytraliserende mengder av en uorganisk base. Eksempelvis kan et fast uorganisk salt erholdes ved oppløs-ning av PG-syrene i vann inneholdende en støkiometrisk mengde av basen, hvoretter vannet fordampes eller etter tilsetning av et vannblandbart løsningsmiddel, for eksempel alkohol eller aceton.

For fremstillingen av et aminsalt, som kan utføres på vanlig måte, oppløses for eksempel PG-syren i et egnet løsningsmiddel, for eksempel ethanol, aceton, acetonitril, diethylether eller benzen, og minst den støkiometriske mengde av aminet tilsettes til denne løsning. I dette til-felle erholdes saltet vanligvis i fast form eller isoleres på vanlig måte etter fordampning av løsningsmidlet.

Den funksjonelle modifisering av de fri OH-gruppér kan utføres etter kjente metoder. For innføring av ether-beskyttende grupper, kan for eksempel reaksjonen utføres med dihydropyran i methylenklorid, benzen eller kloroform under anvendelse av en syrekatalysator, slik som for eksempel POCI3, p-toluensulfonsyre eller vannfri mineralsyre. Dihydropyran anvendes i overskudd, fortrinnsvis i 2 til 10 ganger den nødvendige teoretiske mengde. Reaksjonen full-føres vanligvis etter 15 - 30 minutter ved fra 0 til 30° C.

Acylbeskyttende grupper kan innføres ved omsetning av en forbindelse av generell formel I på kjent måte med et carboxylsyrederivat, slik som for eksempel et syreklorid eller syreanhydrid, i nærvær av en tertiær aminbase, slik som for eksempel pyridin og dimethylaminopyridin.

Frigivelse av en funksjonelt modifisert OH-gruppe til forbindelser av generell formel I kan utføres etter kjente metoder. Eksempelvis kan avsplitting av etherbeskyt-tende grupper utføres i en vandig løsning av en organisk syre, slik som f.eks. eddiksyre eller propionsyre, eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som for eksempel svovelsyre. For å forbedre løseligheten tilsettes med fordel et vannblandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik

som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinnsvis. Avsplittingen utføres fortrinnsvis ved temperaturer på mellom 20 og 80° C.

Hydrolyse av alkanoylgruppene kan for eksempel ut-føres med alkalimetall eller jordalkalimetallcarbonater eller hydroxyder i en alkohol eller en vandig løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer i betraktning alifatiske alkoholer slik som for eksempel methanol, ethanol og butanol, fortrinnsvis methanol. Som alkalimetallcarbonater og hydroxyder kan nevnes natrium og kaliumsalter, men kalium salter er foretrukket. Som jordalkalimetallcarbonater og hydroxyder er eksempelvis calsiumcarbonat, calsiumhydroxyd, og bariumcarbonat egnet. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området fra -10 til 70° C, fortrinnsvis ved 25° C.

Forbindelsene av generell formel II som anvendes som utgangsmaterialer kan f.eks. fremstilles ved omsetning på kjent måte av et kjent prostaglandin F-derivat av generelle formel

med jod i nærvær av et alkalimetallbicarbonat eller alkalimetallcarbonat under dannelse av en forbindelse av generell formel

[J. Tomoskåzi et al., Tetrahedron Letters, 2627 (1977)].

Deretter kan fri hydroxygrupper eventuelt beskyttes ved forestring eller forethring.

Omsetningen av en forbindelse av generell formel IV under dannelse av en forbindelse av generell formel II kan f.eks. utføres med 1,5-diazabicyclo[3.4.0]-5-nonen (DBN) eller 1,5-diazabicyclo[5.4.0]-5-undecen (DBU) i et inert løsningsmiddel slik som benzen, toluen og tetrahydrofuran eller med natriummethoxyd i methanol. Avsplittingen av et hydrogenhalogenid kan utføres ved en temperatur i området fra 0 til 120° C, fortrinnsvis fra 20 til 60° C.

Hvis endelig sluttprodukter som inneholder fri hydroxygrupper i prostanradikalet er ønsket, anvendes fortrinnsvis utgangsmaterialer hvori hydroxygruppene beskyttes temporært med ether eller alkanoylradikaler og som fortrinnsvis lett kan avsplittes.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen

har en hypotensiv og bronchodilaterende virkning. De er også egnet til inhibering av thrombocyte aggregering.

Følgelig er prostacyclinderivatene av generell formel I verdifulle farmasøytiske aktive forbindelser. Sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner utviser de - selv om de har lignende virkningsspekter - en høyere spesifisitet og fremfor alt betydelig lenger aktivitet. Sammenlignet med PGI2er de kjennetegnet ved større stabilitet. Den høye vevs-spesifisitet av prostaglandinene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er tydelig i undersøkelser på glattmuskulære organer slik som for eksempel ileum fra marsvin eller isolert traches av kaniner, hvor en betydelig lavere stimulering observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E,

A eller F-typen.

Den nedenfor angitte tabell viser sammenlignings-resultater for 7-oxoprostacycliner og den kjente forbindelse Iloprost, som er en vel anerkjent forbindelse og kjent fra

EP patentskrift 11591, og 16-methyl-7-oxo-PGI2, kjent fra

EP patentskrift 31426.

Som det fremgår fra sammenligningsresultatene, oppnås det med de nye 7-oxoprostacycliner for første gang en dissosia-sjon av hovedvirkningene (blodtrykssenkning og inhibering av blodplateaggregering) samtidig som bivirkningene vesentlig reduseres.

Det fremgår således fra tabellen at de nye forbindelser så godt som ikke bindes til PGI2-reseptoren. På grunn av denne svært lave binding til I^-reseptoren av de nye 7-oxoprostacycliner (70-500 ganger lavere enn de kjente forbind- eiser) reduseres vesentlig de kjente bivirkninger som er tilknyttet prostacycliner. Da også inhiberingen av trombo-cyttaggregering er opp til 100 ganger lavere enn ved Iloprost, hhv. 2 ganger lavere enn ved 16-methyl-7-oxo-PGI2, utgjør de nye forbindelser et verdifullt blodtrykks-senkende mdidel som bare i liten grad påvirker blodplate-aggregeringen.

Dosen av forbindelsene er vanligvis fra 1 til 1500 pg/kg/dag administrert til mennesker. Enhetsdosen for den farmasøytisk akseptable bærer er generelt fra 0,01 til 100 mg.

Når det gjelder intravenøs injeksjon til bevisste, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 ug/kg kroppsvekt, har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, vist seg å utvise en mer kraftig hypotensiv og lenger varende virkning enn PGE2og PGA2uten å bevirke diaré slik som PGE2eller hjertearrhytmia slik som PGA2.

Ved intravenøs injeksjon til bedøvede kaniner ut-viste forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med PGE2og PGA2, en kraftig og betydelig lenger varende reduksjon i blodtrykk uten at andre glattmuskulære organer eller organfunksjoner ble påvirket.

For parenteral administrering anvendes sterile, injiserbare vandige eller oljeaktige løsninger. For oral administrering er eksempelvis tabletter, dragéer eller kapsler egnet.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1

11, 15- bis( 0- acetyl)- 16- fluor- 7- oxoprostacyclin- methylester 45 mg selendioxyd ble tilsatt til en løsning av 470 mg 16-fluorprostacyclin-11,15-diacetatmethylester i 10 ml absolutt dioxan, og blandingen ble oppvarmet til 100° C under argon i 1,5 timer. Løsningen ble omrørt i isvann og blandingen ble ekstrahert alternerende med ether og éthyl-acetat. De organiske faser ble kombinert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. 228 mg urent produkt ble erholdt, som ble renset på preparative tynn-skiktsplater (i hexan/ethylacetat/triethylamin 7:3:0,5 som elueringsmiddel). 161 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i form av en olje. IR: 2940, 1740, 1710, 1660, 1360, 1250/cm.

Utgangsmaterialet for Eksempel 1 ble fremstilt som følger: la) 16- fluorprostaglandin F^-methylester ( tysk offentlighetsskrift 2 320 368

En diazomethanløsning ble tilsatt ved 0° C til en løsning av 840 mg 16-fluorprostaglandin F2a i 30 ml diethylether inntil den gule farve på reaksjonsløsningen var konstant. Overskudd av diazomethan ble fjernet ved dråpevis tilsetning av iseddik, og den farveløse løsning ble konsentrert i vakuum. Råproduktet ble kromatografert på silicagel ved gradient eluering i methylenklorid/acetonblanding. 790 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

lb) 5, 6- dihydro- 16- fluor- 5- jodprostacyclin- methylester 46 ml vann og 2,86 g natriumbicarbonat ble tilsatt til en løsning av 770 mg methylester fremstilt i Eksempel la) i 28 ml ether. Blandingen ble avkjølt til 0° C og 40 ml av en 2,5 %-ig jodløsning i ether ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Etter 4 timer ble ether tilsatt til reaksjonsblandingen, og den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med ether. De kombinerte etherfaser ble vasket suksessivt med 5 % thiosulfatløsning og saltvann. Etherløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det urene produkt ble filtrert over silicagel i methylenklorid/20 % aceton. 1,04 g av tittelforbindelsen ble erholdt,

lc) 5, 6- dihydro- 16- fluor- 5- jodprostacyclin- 11, 5-diacetatmethyles ter

1,04 g av diolen fremstilt i eksempel lb) ble løst i 5,7 ml pyridin hvoretter 1,50 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen ble kraftig konsentrert i vakuum og residuet ble filtrert over silicagel i pentan/ether (7:3). 1,17 g av tittelforbindelsen ble erholdt i form av en f arveløs olje. IR: 2960, 2950, 2860, 2730, 1246, 975/cm.

Id) 16- fluorprostacyclin- 11, 15- diacetat- methylester

3,0 ml diazobicycloundecen ble tilsatt til en løs-ning av 1,17 g jodether fremstilt som beskrevet i Eksempel

lc) i 10 ml benzen, og blandingen ble omrørt under argon i 3 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med ether og etherløsningen ble ekstrahert fire ganger med vann. Ether-fasene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. 910 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i form av en olje.

Eksempel 2

16, fluor- 7- oxoprostacyclin

En løsning av 80 mg av diacetatet fremstilt i Eksempel 1 ble tilsatt til 6,0 ml methanol, og deretter ble 0,45 ml IN natriumhydroxydløsning tilsatt.under argon. Etter 48 timer ble blandingen kraftig konsentrert i vakuum ved romtemperatur, og residuet ble løst i 2,0 ml vann.

Den vandige løsning ble ekstrahert med ether, etherfasen ble fraskilt og den gjenværende vandige løsning ble justert til pH 4,5 ved tilsetning av 0,1N svovelsyreløsning. Den vandige fase ble deretter ekstrahert flere ganger med ethylacetat, og de kombinerte ethylacetatekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. 62 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 3400 (bred), 2950, 1740, 1715, 1660, 1460, 1360/cm. Eksempel 3

11, 15- bis( 0- acetyl)- 18, 19- didehydro- 19- methyl- 7- oxoprostacyclin- methylester

Analogt med hva som er beskrevet i Eksempel 1 ble 141 mg av titelforbindelsen erholdt ut fra 480 mg 19-methyl-18,19-didehydroprostacyclin-ll,15-diacetat-methylester.

IR: 2950, 1750, 1710, 1670, 1370, 1240/cm.

Utgangsmaterialet for Eksempel 3 ble fremstilt som følger:

3a) 4- brom- 2- methyl- 2- buten ( dime. thylallylbromid)

212 g av en 37 %-ig hydrogenbromidløsning i iseddik ble tilsatt ved -15° C til 65,6 g friskt destillert isopren. Reaksjonsblandingen ble lagret ved -6° C i 2 dager og ble deretter helt over i 1,5 liter isvann. Oljen som utskiles ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De kombinerte organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum

og deretter destillert. 87 g av tittelforbindelsen ble erholdt: k.p. 41 - 50° C (30 mm).

3b) 2- ethoxycarbonyl- 5- methyl- 4- hexensyreethylester

( dimethylallyl- malonsyrediethylester)

11,5 g natrium (oppdelt i små stykker) ble anbragt i en trehalset kolbe med tilbakeløpskjøler, dråpetrakt og omrører. 250 ml absolutt ethanol ble dråpevis tilsatt slik at blandingen kokte livlig. 80 g malonsyrediethylester og 76 g dimethylallylbromid erholdt ifølge Eksempel 3a) ble tilsatt dråpevis og suksessivt til den varme alkoholatløsning. Blandingen ble opprettholdt ved koketemperatur under tilbake-løpsk jøling i 1 time. Natriumbromidet.som utfeltes ble deretter filtrert fra og bunnfallet ble vasket med ether. Filtratet ble vasket med natriumkloridløsning, etherfasen ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og destillert. 99 g av tittelforbindelsen ble erholdt: k.p. 130 - 132° C (13 mm).

3c) 2- carboxy- 5- methyl- 4- hexenoinsyre ( dimethylallyl-malonsyre)

19,6 g kaliumhydroxyd og 25 ml vann ble tilsatt til en løsning av 22,8 g av diesteren erholdt ifølge Eksempel 3b) i 50 ml ethanol, og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløpsk jøling i 4 timer. Løsningen ble deretter kraftig konsentrert i vakuum, residuet ble løst i 25 ml vann og løs-ningen ble surgjort (pH 1) ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre mens den ble avkjølt med is. Den vandige løsning ble ekstrahert fem ganger med ether, de kombinerte etherfaser ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tør-ket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra benzen og 13,7 g av tidttelforbindelsen ble erholdt: sm.p. 96 - 97° C.

3d) 5- methyl- 4- hexenoinsyre ( dimethylallyleddiksyre)

15 g av dicarboxylsyren erholdt ifølge Eksempel

3c) ble oppvarmet til 150 - 160° C i en destillasjonsapparatur. Når utviklingen av carbondioxyd hadde avtatt ble residuet destillert i vakuum. 10,1 g av tittelforbindelsen ble erholdt: k.p. 102 - 107° C (10 mm).

3e) 5- methyl- 4- hexenoinsyre- methylester ( dimethylallyleddiksyre- methylester)

En etherisk diazomethanløsning ble tilsatt til en løsning av 13,1 g av carboxylsyren erholdt ifølge Eksempel 3d) i 30 ml ether inntil den gule farve på reaksjonsløsnin-gen forble konstant. Overskudd av diazomethan ble fjernet ved dråpevis tilsetning av iseddik, og. den farveløse løsning ble konsentrert i vakuum. Residuet ble deretter destillert i vakuum. 10 g av tittelforbindelsen ble erholdt: k.p. 59 - 69° C (13 mm).

3f) ( 6- methyl- 2- oxo- 5- heptenyliden)- trifenylfosforan

53 ml n-butyllithiumløsning (2,2 M) ble tilsatt under argon til en suspensjon av 42,9 g trifenylmethylfosfoniumbromid i 400 ml absolutt ether, og løsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer. Over en periode på 1 time ble 8,2 g av esteren erholdt ifølge Eksempel 3e) i 100 ml absolutt ether og dråpevis tilsatt til den gule løsning av methylentrifenylfosforan.

Etter 1,5 time ble det hvite bunnfall filtrert fra og løst i vann. Den vandige løsning ble ekstrahert med ether og etherekstraktene ble kombinert med filtratet. Den kombinerte etherløsning ble vasket med mettet natriumkloridløs-ning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. For rensing ble residuet filtrert over silicagel i hexan/ 50-100 % ethylacetat. 12,34 g av tittelforbindelsen ble erholdt.

3g) ( 1S, 5S/ 6£, 7R)- 7- benzoyloxy- 6-[( E)- 7- methyl- 3- oxo-1, 6- octadienyl]- 2- oxabicyclo[ 3. 3. o]- octan- 3- on

En blanding av 3,9 g (IS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[303.0]octan-3-on [E.J. Corey et al., J. Am. CHem. Soc, 91, 5675 (1969)] og 5,5 g av fosforanet fremstilt ifølge Eksempel 3f) i 110 ml absolutt benzen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 5,5 time. Reaksjons-løsningen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silicagel i hexan/ 20 - 40 % ethylacetat. 3,8 g av tittelforbindelsen ble erholdt.

3h) (IS,5R,6R,7R,3<1>S)-7-benzoyloxy-6-[(E)-3-hydroxy-7-methyl-1,6-octadienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-on 135 ml etherisk zinkborhydridløsning ble tilsatt til en løsning av 1,9 g av ketonet erholdt i Eksempel 3g) i 132 ml dimethoxyethan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 2,5 time. Reaksjonsløsningen ble deretter fortynnet med 100 ml ether og 10 ml vann ble deretter dråpevis tilsatt. Etter 10 minutter ble etherløsnin-gen dekantert fra bunnfallet, og bunnfallet ble vasket gjen-tagende ganger med ether. De kombinerte etherfaser ble vasket med vann, tørket og magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Totalt fire slike omsetninger ble utført. De kombinerte urene produkter ble renset ved dobbel kolonnekromatografi på silicagel i methylenklorid/1 - 4 % alkohol.

2,4 g av tittelforbindelsen ble erholdt.

3i) 2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS, 3' S)- 4-[( E)- 3- hydroxy- 7- methyl-1, 6- octadienyl]- 5- hydroxyperhydrocyclopenta[ b]-furan- 2- ol

4,5 ml av en 20 %-ig løsning av diisobutylalumi-niumhydrid i toluen ble dråpevis tilsatt under argon ved -65° C til en løsning av 400 mg av alkoholen fremstilt ifølge Eksempel 3h) i 16,5 ml absolutt toluen. Etter 30 minutter ble 1,65 ml isopropanol tilsatt til blandingen, og temperaturen på løsnin en fikk stige til 0° C. 16,5 ml vann ble deretter tilsatt til løsningen, og det hele omrørt i 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid, de organiske faser ble kombinert, vasket med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. 353 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i form av en farveløs olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

3j) ( 5Z, 13E)-( 8R, 9S, 11R, 12R, 15S)- 9, 11, 15- tfihydroxy-19- methyl- 5, 13, 18- prostatrienoinsyre og

3k) methylesteren derav

3j) Til en løsning av 2,82 g 4-carboxybutyltrifenyl-fosfoniumbromid i 8 ml absolutt dimethylsulfoxyd ble dråpevis tilsatt 12,2 ml methansulfinylmethylnatrium i absolutt

dimethylsulfoxyd (2,0 g av en 50 %-ig natriumhydridsuspensjon ble løst i 40 ml absolutt dimethylfoxyd i løpet av 1/2 time ved 70° C under argon) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 30 minutter. Denne løsning ble deretter dråpetøis tilsatt til en løsning, avkjølt til 50° C,

av 353 mg av lactolen erholdt ifølge Eksempel 3i) i 5 ml absolutt dimethylsulfoxyd, og blandingen ble omrørt ved 50° C under argon i 3 timer. 40 ml vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med ether. De organiske ekstrakter ble fjernet. Den vandige fase ble surgjort (pH 4) med 10 %-ig sitronsyre-løsning og ekstrahert suksessivt tre ganger med en blanding av hexan/ether 1:1 og tre ganger med ren methylenklorid.

De kombinerte organiske faser ble vasket med mettet natrium-kloridløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagel i ethylacetat/methanol. 210 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

3k) Prostatriensyren erholdt ifølge Eksempel 3j) ble løst 2 ml methylenklorid og en etherisk diazomethanløsning ble tilsatt. Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silicagel med methylenklorid/1 - 8 % ethanol som elueringsmiddel. 180 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i form av methylesteren.

IR: 3390, 3000 - 2860, 1735, 1670, 1650, 1440, 1170, 1055,

1020/cm.

31) 5, 6- dihydro- 5- jod- 19- methyl- 18, 19- didehydroprostacyclin- methylester

Analogt med Eksempel lb) ble 1,10 g av titLtelfor-bindelsen erholdt fra 760 mg av methylesteren fremstilt ifølge Eksempel 3k).

3m) 5, 6- dihydro- 5- jod- 19- methyl- 18, 19- didehydroprostacyclin- 11, 15- diacetat- methylester

Analogt nfed Eksempel lc) ble 1,20 g av tittelforbindelsen erholdt ut fra 1,10 g av diolen fremstilt ifølge Eksempel 31).

3n) 18, 19- didehydro- 19- methylprostacyclin- ll, 15-diacetat- methylester

Analogt med Eksempel ld) ble 915 mg av tittelforbindelsen erholdt fra 1,20 g av diacetatet fremstilt ifølge Eksempel 3m).

Eksempel 4

18, 19- didehydro- 19- methyl- 7- oxoprostacyclin

En løsning av 130 mg 11,15-bis(O-acetyl)-18,19-didehydro-19-methyl-7-oxaprostacyclin-methylester i 7,4 ml methanolisk kaliumhydroxydløsning (1,94 g kaliumhydroxyd løst i 12,9 ml vann og 64,6 ml methanol) ble omrørt ved romtemperatur under argon i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble deretter konsentrert ved romtemperatur i vakuum, og 4 ml vann ble tilsatt til residuet. Den vandige løsning ble ekstrahert én gang med ether og etherekstraktet ble fjernet. Den vandige fase ble surgjort (pH 4,5 - 5,0) med en 10 %-ig sitronsyreløsning og ble ekstrahert suksessivt to ganger med kloroform, én gang med kloroform/10 % ethanol og én gang med ethylacetat. De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. 96 mg syre ble erholdt, som for rensing ble kromatografert over silicagel i methylenklorid/30 - 40 % aceton/3,9 % ethanol. 85 mg av tittelforbindelsen ble erholdt. IR: 3400 (bred), 2940, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm. Eksempel 5

18, 19- didehydro- 19- methyl- 7- oxoprostacyclin, tris( hydroxy-methyl)- aminomethansalt

En løsning av 38 mg av syren beskrevet i Eksempel

4 i 2,0 ml acetonitril ble oppvarmet til 40° C, og en løs-ning av 12 mg tris(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,1 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Overskuddet av løsningsmiddel ble deretter fjernet i vakuum og 86 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

Eksempel 6

11, 15- bis( O- 2- tetrahydropyranyl)- 19- klor- 18, 19- didehydro-7- oxoprostacyclin- methylester

Analogt med Eksempel 1 ble 185 mg av tittelforbindelsen erholdt ut fra 500 mg 18,19-didehydro-ll,15-bis(tetra-

hydropyran-2-yloxy)-19-klorprostacyclin-methylester.

IR: 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370, 1050, 980/cm.

Utgangsmaterialet fra Eksempel 6 ble fremstilt som følger:

6a) 3- klor- 2- butenylmalonsyre- ethylester

12,5 g natrium (oppdelt i små stykker) ble anbragt i en trehalset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler, dråpetrakt og omrører. 250 ml absolutt ethanol ble dråpevis tilsatt slik at blandingen kokte livlig. 80 g destillert malonsyrediethylester ble deretter dråpevis tilsatt til den varme alkoholatløsning. Løsningen fikk avkjøles til ca. 75° C, og 66,5 g cis-trans-1,3-diklor-2-buten ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Natriumkloridet som utfeltes ble deretter filtrert fra, og bunnfallet ble vasket med methylenklorid. Den organiske løs-ning ble konsentrert, residuet ble oppløst i methylenklorid og løsningen vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og destillert.

76 g av tittelforbindelsen ble erholdt: k.p. 100 - 180° C

(0,5 mm).

6b) 3- klor- 2- butenylmalonsyre

19,4 g kaliumhydroxyd ble tilsatt til en løsning av 24,87 g av diesteren beskrevet i Eksempel 6a) i 50 ml ethanol og 25 ml vann, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 35 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, residuet løst i 25 ml vann, og under av-kjøling med is, ble konsentrert saltsyre dråpevis tilsatt til løsningen (pH 1). Den vandige fase ble ekstrahert fem ganger under anvendelse av 100 ml ether hver gang, de kombinerte etherfaser ble vasket med mettet natriumkloridløs-ning, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra benzen. 15,2 g av tittelforbindelsen ble erholdt: sm.p. 95 - 97° C.

6c) 5- klor- 4- hexensyre

I en destillasjonsapparatur ble 15 g av dicarboxylsyren erholdt i Eksempel 6b) decarboxylert analogt med Eksempel 3d). Residuet ble destillert i vakuum og 10,8 g

av tittelforbindelsen ble erholdt: k.p. 129 - 130° C (13 mm).

6d) 5- klor- 4- hexensyre- methylester

Et svakt overskudd av etherisk.diazomethanløsning ble tilsatt til en løsning av 10,4 g av carboxylsyren erholdt i Eksempel 6c). Reaksjonsløsningen ble konsentrert i vakuum og deretter destillert. 10,4 g av tittelforbindelsen ble erholdt: k.p. 87 - 89° C (18 mm).

6e) 6- klor- 2- oxohept- 5- enfosfonsyre- dimethylester

21,8 ml n-butyllithiumløsning (2,2M i hexan) ble dråpevis tilsatt ved -65° C til en løsning av 5,58 g methan-fosfonsyre-dimethylester i 160 ml absolutt tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 minutter. En løsning av 4,05 g av methylesteren erholdt i Eksempel 6d)

i 10 ml tetrahydrofuran ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -65° C i 1 time. Løsningen ble oppvarmet til -10° c, 2,80 ml eddiksyre ble tilsatt bg blandingen ble konsentrert. Residuet ble fordelt mellom ether og vann, etherfasen ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble deretter renset ved kulerørdestillasjon. 4,23 g av tittelforbindelsen ble erholdt (badtemperatur 180 - 185° C, 1,5 torr).

6f) ( IS, 5R, 6R, 7R)- 6[ 1E, 6Z)- 3- oxo- 7- klor- l, 6- octadienyl]-7- benzoyloxy- 2- oxabicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on

Til en suspensjon av 720 mg natriumhydrid (50 % suspensjon i olje) i 85 ml absolutt dimethoxyethan ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur, en løsning av 4,2 g av fosfonatet fremstilt ifølge Eksempel 6e) i 15 ml dimethoxyethan, og denne blanding ble omrørt ved romtemperatur under argon i 2 timer. En løsning av 3,62 g (IS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0)octan-3-on [J.Am. Chem. Soc, 96, 5865 (1974)] i 45 ml dimethoxyethan ble deretter tilsatt ved -20° C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Løsningen ble deretter nøytralisert med eddiksyre, fortynnet med ether og vasket med 4 % natriumbicarbonatløsning. Etherfasen ble vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. 3,80 g av tittelforbindelsen ble erholdt i form av en olje.

IR: 2950, 1770, 1720, 1640, 1460, 1280, 1160, 1115,

715/cm.

6g) ( 1S, 5R, 6R, 7R)- 6-[( 1E, 6Z)-( 3S)- 3- hydroxy- 7- klor- l, 6-octadienyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on

235 ml av en etherisk zinkborhydridløsning (fremstilling: "Neuere Methoden der Pråparativen Organischen Chemie',' vol. IV, s. 241, Verlag Chemie) ble tilsatt ved 5° C til en løsning av 3,8 g av ketonet erholdt ifølge Eksempel 6f) i 230 ml dimethoxyethan, og blandingen ble omrørt i 5 timer. Etter forsiktig tilsetning av vann ble blandingen fortynnet med ether, og løsningen ble ristet med saltvann. Etter separering av fasene ble etherløsningen tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silicagel i en blanding av pentan/ether (8:2). 2,1 g av 2-alkohol (3S-konfigurasjon) og deretter 9 30 mg av den tilsvarende p-alkohol (3R-konfigurasjon) ble erholdt.

IR (a-alkohol): 3600, 2965, 1770, 1720, 1600, 1270, 975/cm. 6h) ( IS, 5R, 6R, 7R- 6-[( 1E, 6Z)-( 3S)- 4- hydroxy- 7- klor-1, 6- octadienyl]- 7- hydroxy- 2- oxabicyclo[ 3. 3. 0]-octan- 3- on

640 mg kaliumbicarbonat ble tilsatt til en løsning av 2,1 g av a-alkohol fremstilt ifølge Eksempel 6g) i 100 ml methanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 4 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum, 90 ml IN saltsyre ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Etter rensing ved kolonnekromatografi ble det erholdt 1,35 g av tittelforbindelsen i form av en farveløs olje.

IR: 3600, 2965, 1770, 975/cm.

6i) ( IS, 5R, 6R, 7R) - 6- [ ( 1E, 6Z,) - ( 3S) - 3- ( tetrahydropyran-2-yloxy)-7-klor-l,6-octadienyl]-7-(tetrahydropyran- 2- yloxy)- 2- oxabicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on 756 mg dihydropyran og 5,5 mg p-toluensulfonsyre ble tilsatt til en løsning av 1,20 g av diolen fremstilt ifølge Eksempel 6h) i 21 ml methylenklorid, og blandingen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter. Blandingen ble deretter fortynnet med methylenklorid og ekstrahert ved risting med en 4 %-ig natriumbicarbonatløsning. Den organiske fase ble

vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. 1,85 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i form av en farveløs olje.

IR: . 2950, 1768, 976/cm.

6 j) ( 2R S , 3aR, 4R, 5R, 6aS) - 4- [ ( 1E, 6Z.) - ( 3g_) - 3- ( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 7- klor- l, 6- octadienyl]- 2- hydroxy- 5-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- perhydrocyclopenta[ b]-f uran

Analogt med Eksempel 3i) ble 1,79 g av tittelforbindelsen erholdt fra 1,85 g av lactonet fremstilt i Eksempel 6i).

6k) ( 5Z, 13E, 18Z)-( 8R, 9S, 11R, 12R, 15S)- 9- hydroxy- ll, 15-bis ( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 19- klorprostatriensyre

Analogt md Eksempel 3j) ble 690 mg av prostatriensyren erholdt ut fra 1,75 g av lactolen fremstilt i Eksempel 6j) .

61) Methylesteren av titelforbindelsen ifølge

Eksempel 6k)

Analogt med Eksempel 3k) ble 6 70 mg av methylesteren erholdt ut fra prostatriensyren fremstilt i Eksempel 6k) .

6m) 5- jod- 5, 6- dihydro- 18, 19- didehydro- ll, 15- bis( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 19- klorprostacyclin- methylester

25,5 ml vann og 1,53 g natriumbicarbonat ble tilsatt til en løsning av 670 mg av methylesteren fremstilt i Eksempel 61) og blandingen ble avkjølt til 0° C. En løsning av 649 mg jod i 21 ml ether ble tilsatt dråpevis til den avkjølte løsning i løpet av 10 minutter, og. blandingen ble omrørt ved 0° C i 4 timer. Den vandige fase ble deretter fraskilt fra etherløsningen, og etherfasen ble vasket med 5 % natriumthiosulfatløsning. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert over silicagel i hexan/11 - 20 % ethylacetat. 757 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 2950, 1750, 1440, 1030, 980/cm.

6n) 18, 19- didehydro- ll, 15- bis( tetrahydropyran- 2-yloxy)- 19- klorprostacyclin- methylester

1,4 ml diazabicycloundecen ble tilsatt til en løsning av 750 mg av jodetheren beskrevet i Eksempel 6m) i 7,0 ml absolutt benzen, og blandingen ble omrørt ved 50° C under argon i 2 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med ether og vasket fem ganger med vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. 602 m av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.

Eksempel 7

19- klor- 18, 19- didehydro- 7- oxoprostacyclin- methylester

En løsning av 4 80 mg av bis-tetrahydropyranylethe-ren beskrevet i Eksempel 6 i 20 ml av en blanding av iseddik/ tetrahydrofuran/vann (65:35:10) ble omrørt under argon i 15 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med ethylacetat og vasket suksessivt med mettet natriumbicarbonatløsning og vann. Den organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silicagel i hexan/30 - 50 % aceton. 292 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 3450, 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.

Eksempel 8

19- klor- 18, 19- didehydro- 7- oxoprostacyclin

En løsning av 200 mg av diolen fremstilt i Eksempel 7 i 2,5 ml methanolisk kaliumhydroxydløsning (1,94 g kaliumhydroxyd i 12,9 ml vann og 64,6 ml methanol) ble om-rørt ved romtemperatur under argon i 3 timer. 10 ml vann ble deretter tilsatt til løsningen, og blandingen ble renset med ether. Etherfåsene ble fjernet. Den vandige fase ble surgjort (pH 4,5) med 10 %-ig sitronsyreløsning og ekstrahert suksessivt to ganger med kloroform/5 % ethanol og én gang med ethylacetat. De organiske faser ble kombinert, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. 189 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 3400 (bred), 2950, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm.

Eksempel 9

11, 15- bis( 0- 2- tetrahydropyranyl)- 18, 19- tetrahydroprostacyclin- methylester

130 mg kalium-tert.-butoxyd ble tilsatt til en løsning av 581 mg av prostacyclinderivatet erholdt ifølge eksempel 6n) i 3,5 ml absolutt dimethylsulfoxyd, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 3 timer. Is ble deretter tilsatt til løsningen og blandingen.ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (530 mg) kunne anvendes uten ytterligere rensing.

IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.

Eksempel 10 11, 15- bis( O- 2- tetrahydropyranyl)- 18, 19- tetradehydro- 7-oxoprostacyclin- methylester

Analogt med Eksempel 1 ble 115 mg av tittelforbindelsen erholdt fra 520 mg av acetylenderivatet fremstilt i Eksempel 9.

IR: 2950, 1740, 1715, 1665, 1440, 1370, 1050, 975/cm. Eksempel 11

7- OXO- 18, 19- tetradehydroprostacyclin- methylester

Analogt med Eksempel 7 ble 65 mg av tittelforbindelsen erholdt fra 110 mg av 7-keto-derivatet fremstilt i Ekempel 10.

IR: 3450, 2950, 1740, 1715, 1665, 1440, 1370/cm.

Eksempel 12

7- OXQ- 18, 19- tetradehydroprostacyclin

Analogt med Eksempel 8 ble 5 7 mg av tittelforbindelsen erholdt fra 65 mg av methylesteren beskrevet i Eksempel 11.

IR: 3400 (bred), 2950, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm. Eksempel 13

11, 15- bis( O- 2- tetrahydropyranyl)- 19- klor- 18, 19- didehydro- 16-methyl- 7- oxoprostacyclin- methylester

Analog med Eksempel 1 ble 2 35 mg av tittelforbindelsen erholdt fra 650 mg 16-methyl-18,19-didehydro-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-klorprostacyclin-methylester. IR: 2950, 1740, 1710, 1670, 1440, 1370, 1050, 980/cm.

Utgangsmaterialet fra Eksempel 13 ble fremstilt som følger: 13a) 3- klor- 2- butenylmethylmalonsyreethylester-( 2- ethoxy carbonyl- 2- methyl- 5- klor- 4- hexenoinsyre- ethylester)

Analogt med Eksempel 6a) ble 85 g av tittelforbindelsen, k.p. 105 - 112° C (0,5 mm) erholdt ut fra 66,5 g cis-trans-1,3-diklor-2-buten og 87 g methylmalonsyre-diethyl-ester.

13b) 16- methyl- 18, 19- didehydro- ll, 15- bis( tetrahydropyran-2- yloxy)- 19- klorprostacyclin- methylester

Ved å starte ut fra 3-klor-2-butenylmethylmalon-syre-ethylester fremstilt i Eksempel 13a) ble 720 mg av tittelforbindelsen erholdt på samme måte som beskrevet i Eksempler 6b) - 6n).

IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.

Eksempel 14

19- klor- 18, 19- didehydro- 16- methyl- 7- oxoprostacyclin-methylester

Analogt med Eksempel 7 ble 305 mg av tittelforbindelsen erholdt ut fra 520 mg av bis(tetrahydropyranyl)-etheren beskrevet i Eksempel 13.

IR: 3450, 2950, 1750, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.

Eksempel 15

19- klor- 18, 19- didehydro- 16- methyl- 7- oxoprostacyclin

Analogt med Eksempel 8 ble det fra 240 mg av diolen fremstilt i Eksempel 14 erholdt 215 mg av tittelforbindelsen. IR: 3400 (bred), 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm. Eksempel 16

16- methyl- ll, 15- bis( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 18, 19- tetradehydroprostacyclin- methylester

Analogt med Eksempel 9 ble 148 mg av tittelforbindelsen erholdt.ut fra 590 mg av 19-klorderivatet fremstilt i Eksempel 13b).

IR: 2950, 1750, 1705, 1440, 1370, 1050, 975/cm.

Eksempel 17

11, 15- bis( 0- 2- tetrahydropyranyl)- 16- methyl- 7- oxo- 18, 19-tetradehydroprostacyclin- methylester

Analogt med Eksempel 1 ble 132 mg av tittelforbin- deisen erholdt ut fra 490 mg av acetylderivatet fremstilt i Eksempel 16.

IR: 2950, 1740, 1715, 1660, 1440, 1370, 1050, 975/cm. Eksempel 18

16- methyl- 7- oxo- 18, 19- tetrahydroprostacyclin

Analogt med Eksempel 11 og 12 ble 6 3 mg av tittelforbindelsen erholdt fra 130 mg av ketonet fremstilt i Eksempel 17.

IR: 3400 (bred), 2950, 1740, 1710, 1670, 1440, 1370/cm. Eksempel 19

( 17j5) - 11, 15- bis ( 0- acetyl-) - 17 , 18- didehydro- 7- oxoprostacyclin-methylester

Analogt med Eksempel 1 ble 179 mg av tittelforbindelsen erholdt ut fra 480 mg 17,18-(cis)-didehydroprostacyclin-11,15-diacetat-methylester.

IR: 2950, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360, 1240/cm.

Utgangsmaterialet for Eksempel 19 ble fremstilt som følger: 19a) 17, 18-( cis)- didehydroprostacyclin- 11, 15- diacetat- methylester ( PG^- ll, 15- diacetat- methylester)

Analogt med Eksempel lc) og ld) ble 595 mg av tittelforbindelsen erholdt ut fra 750 mg 5-jod-17 ,18-(cis)-didehydro-PGI-^-methylester [R.Johnson et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 7690 (1978)].

IR: 2950, 1740, 1700, 1460, 1360, 1240/cm.

Eksempel 20

( 17Z)-17,18-didehydro-7-oxoprostacyclin

Analogt med Eksempel 2 ble 105 mg av tittelforbindelsen erholdt ut fra 160 mg av diacetatmethylesteren beskrevet i Eksempel 19.

IR: 3400 (bred), 2940, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360/cm. Eksempel 21,

16- fluor- 7- oxoprostacyclin- methoxymethylester

En løsning av 190 mg av prostacyclinderivåtet fremstilt ifølge Eksempel 2 ble løst i 0,5 ml absolutt methylenklorid, og ved 0° C ble 0,1 ml ethyldiisopropylamin og 0,0 6 ml klormethylmethylether tilsatt. Løsningen fikk stå i 2 timer hvoretter vann ble tilsatt til blandingen, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med ethylacetat. De organiske ekstraktertblekombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (hexan/ethylacetat 1:1)

og 136 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i form av en olje. IR: 3450, 2950, 1740, 1710, 1660, 1460, 1360/cm.

Eksempel 22

16- methyl- ll, 15- bis( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 18, 19- tetradehydroprostacyclin- methylester

Analogt med Eksempel 6n) ble 490 mg av tittelforbindelsen erholdt ut fra 630 mg 16-methyl-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-jod-5,6-dihydro-18,19-tetradehydroprostacyclin-methylester.

IR: 2945, 1740, 1705, 1440, 1030/cm.

Utgangsmaterialet for Eksempel 22 ble fremstilt som følger: 22a) 16- methyl- ll, 15- bis( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 18, 19- tetradehydroprostaglandin F ^ a methylester

En etherisk diazomethanløsning ble tilsatt til en løsning av 546 mg 16-methyl-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-18,19-tetradehydroprostaglandin (Tysk offentlig-gjørelsesskrift 2 729 960) i 5,0 ml ether inntil den gule farge på reaksjonsløsningen forble konstant. Overskudd av diazomethan ble fjernet ved dråpevis tilsetning av iseddik, og den fargeløse reaksjonsløsning ble konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silicagel ved gradienteluering i hexan/ethylacetat. 523 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 3045, 2940, 1740, 1440, 1030/cm.

22b) 16- methyl- ll, 15- bis( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 5- jod-5, 6- dihydro- 18, 19- tetradehydroprostacyclin- methylester Analogt med Eksempel lb) ble 645 mg av tittelforbindelsen erholdt ut fra 520 mg av methylesteren beskrevet i Eksempel 22a).

IR: 2945, 1740, 1440, 1040/cm.

Eksempel 23

7- QXO- 17, 18- tetradehydrc— 11, 15- bis( tetrahydropyran- 2- yloxy)-prostacyclin- methylester

210 mg selendioxyd ble tilsatt til en løsning av 530 mg 11,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18-tetradehydroprostacyclin-methylester i 40 ml dioxan, og blandingen ble oppvarmet til 95° C under argon i 2 timer. Løsningen ble omrørt i is-vann og ekstrahert flere ganger med ether. De organiske faser ble kombinert, vasket med halvmettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det urene produkt (590 mg) ble kromatografert på silicagel ved gradienteluering i hexan/20 % ethylacetat. Ytterligere separering ble utført ved preparativ tynnskiktskromatografi med en hexan/ethyl-acetatblanding (85:15) som elueringsmiddel. 145 mg av tittelforbindelsen ble erholdt i form av en olje.

IR: 2950, 1740, 1710, 1650, 1440, 1360, 1040/cm.

Utgangsmaterialet for Eksempel 2 3 ble fremstilt som følger:

2 3a) 3- hexynsyre- methylester

En løsning av 5,9 g av 3-hexynsyre i 50 ml ether ble behandlet med et svakt overskudd av etherisk diazomethan-løsning. Noen få dråper iseddik ble tilsatt til blandingen, blandingen ble konsentrert i vakuum og deretter destillert. 5,65 g av tittelforbindelsen ble erholdt: k.p. 62° C (5 mm). IR: 2950, 2220, 1730, 1430, 1250, 1160, 1010/cm.

2 3b) ( 2- oxo- 4- heptynyliden)- trifenylfosforan

61 ml butyllithiumløsning (1,3M i hexan) ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter til en suspensjon av 28,6 g trifenylmethylfosfoniumbromid i 300 ml absolutt ether, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt i løpet av 1/2 time en løsning av 5,04 g av esteren erholdt i Eksempel 23a).i 50

ml absolutt ether, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Det hvite bunnfall ble filtrert fra og vasket med ether, den organiske fase ble vasket med halvmettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det urene produkt ble renset over silicagel ved

gradienteluering i hexan/ethylacetat. 10,4 g av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 3080, 2940, 1590, 1400, 1120, 700/cm.

23c) ( S, 5R, 6R, 7R- 7- benzoyloxy- 6-[( 1E)- 3- oxo- l- octen- 5-ynyl]- 2- oxabicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on

En løsning av 7,4 g (IS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (E.J. Corey et al., J. Chem. Soc, 91, 5675 (1969)) og 10,3 g av forforanet fremstilt i Eksempel 23b) i 200 ml absolutt toluen ble omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert i vakuum og residuet kromatografert over silicagel ved gradienteluering i hexan/40 % ethylacetat. 9,7 g av tittelforbindelsen ble erholt.

IR: 3020, 1780, 1730, 1640, 1460, 1280, 1170, 1120, 1070,

975, 715/cm.

23d) ( lS_, 5R., 6R, 7£)- 7- benzoyloxy- 6- [ ( 1£) - ( 3S)- 3- hydroxy- l-octen- 5- ynyl]- 2- oxabicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on

5,81 g natriumborhydrid ble innført i en løsning av 9,5 g av ketonet fremstilt! Eksempel 23c) i 307 ml absolutt methanol kjølt til -40° C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer. Overskudd av natriumborhydrid ble deretter fjernet ved tilsetning av 9,62 ml iseddik, og blandingen ble konsentrert til tørrhet ved 3 0° C i vakuum. Vann ble tilsatt til residuet og løsningen ekstrahert flere ganger med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ble vasket med halvmettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. For å separere de epimere alkoholer ble det urene produkt (9,75 g) forsiktig kromato-graf ert på silicagel ved gradienteluering i pentan/ether.

4,4 g av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 3450, 3000, 2950, 1780, 1720, 1610, 1450, 1270, 1180,

1110, 1060, 980, 715/cm.

23e) ( IS , 5R, 6R, 7R) - 6- [ ( 1E) - ( 3g_) - 3- hydroxy- l- octen- 5- ynyl] -

7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on

712 mg vannfri kaliumcarbonat ble innført i en løsning av 4,3 g av alkoholen fremstilt i Eksempel 23d) i 4 7 ml methanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under' avkjøling med is ble 0,72 ml konsentrert

saltsyre deretter dråpevis tilsatt til reaksjonsløsningen, og det'.hele ble konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i methylenklorid, løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert over silicagel ved gradienteluering i methylenklorid/ aceton. 2,85 g av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 3950, 2940, 1770, 1420, 1160, 1070, 1030, 970/cm.

2 3f) ( 1S, 5R, 6R, 7RJ- 6-[( lE)-( 3S)- 3-( tetrahydropyran- 2-yloxy)-l-octen-5-ynyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on

1,0 ml dihydropyran og 12,5 mg p-toluensulfonsyre ble tilsatt til en løsning av 2,80 g av diolen fremstilt i Eksempel 23e) i 40 ml absolutt methylenklorid, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Løsningen ble fortynnet med methylenklorid og vasket med halvmettet natriumbicarbonatløsning. De organiske faser ble deretter vasket nøytrale med halvmettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det urene produkt ble kromatografert over silicagel ved gradienteluering i hexan/ 40 % ethylacetat. 4,42 g av tittelforbindelsen ble erholdt. IR: 2950, 1770, 1410, 1030/cm.

2 3g) ( 2RS, 2aR, 4R, 5R, 6aS)- 4-[( 1E)-( 3S)- 3-( tetrahydropyran-2- yloxy)- l- octen- 5- ynyl]- 2- hydroxy- 5-( tetrahydropyran-2- yloxy)- perhydrocyclopenta[ b] furan

17,9 ml av en diisobutylaluminiumhydridløsning

(20 % i toluen) ble dråpevis tilsatt under argon til en løs-ning av 4,3 g av lactonet fremstilt i Eksempel 23f) i 84 ml toluen kjølt til -70° C. Etter 1/2 time ble 1,0 ml isopropanol og 8,97 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen,

og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 time. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med methylenklorid, og de kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. 4,15 g av tittelforbindelsen ble erholdt i form av en olje.

IR: 3900, 2900, 1460, 1340, 1250, 1190, 1120, 1010, 970,

880/cm.

2 3h) ( 5Z, 13E)- ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15S)- 9- hydroxy- ll, 15- bis-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 17, 18- tetradehydroprosta-5, 13- diensyre og methylester

115 ml av en butyllithiumløsning (1,3M i hexan) ble tilsatt under argon til en løsning av 32,2 ml hexamethyl-disilazan i 92 ml absolutt tetrahyrofuran avkjølt til -12° C, og under avkjøling ble den resulterende farveløse løsning av lithiumhexamethylsilazid dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter under argon til en suspensjon av 34,0 g carboxy-butyltrifenylfosfoniumbromid i 370 ml absolutt tetrahydrofuran. Suspensjonen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur inntil en klar rød løsning ble erholdt (ca. 45 minutter). En løsning av 4,0 g av lactolen ble fremstilt i Eksempel 23g) i 270 ml absolutt tetrahydrofuran ble deretter dråpevis tilsatt til fosforanløsningen i løpet av 10 minutter, og blandingen ble oppvarmet til 42 - 45° C under argon i 3 timer. Når reaksjonen var fullført ble blandingen rørt inn i 2 liter 2,5 %-ig natriumkloridløsning og surgjort til en pH på 4,5 - 4,0 med en 10 %-ig sitronsyreløsning. Den vandige suspensjon ble ekstrahert fem ganger med 250 ml ether hver gang, og de kombinerte etherfaser ble ekstrahert . fire ganger med 40 ml 2 %-ig natriumhydroxydløsning hver gang.

De vandige natriumhydroxydekstrakter ble surgjort (pH 4,5) med en 10 %-ig sitronsyreløsning og ekstrahert fire ganger med 100 ml ether hver gang. Disse etherekstrakter ble tør-ket over magnesiumsulfat og konsentrert. 5,9 g av et urent produkt ble erholdt som ble løst i 100 ml methylenklorid og omdannet til methylesteren ved behandling med etherisk diazomethanløsning. Etter fullført reaksjon ble løsningen konsentrert i vakuum og det urene produkt ble renset ved kromatografi over silicagel ved gradienteluering i hexan/ 20 % ethylacetat. 4,15 g av tittelforbindelsen ble erholdt. IR: 3950, 2900, 1730, 1430, 1120, 1020, 960/cm.

23i) 5, 6- dihydro- 5- jod- 11, 15- bis( tetrahydropyran- 2- yloxy)-17, 18- tetradehydroprostacyclin- methylester

98 ml vann og 5,39 g natriumbicarbonat ble tilsatt til en løsning av 4,1 "g av methylesteren erholdt i Eksempel 23h) i 91 ml ether. Blandingen ble avkjølt til 4° C og en løsning av 4,11 g jod i 176 ml ether ble tilsatt under argon i løpet av 20 minutter. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen vasket i en skilletrakt, den vandige fase ble fraskilt

og den organiske fase ble vasket med en 5 %-ig natriumthio-sulfatløsning. Den farveløse etherfase ble vasket med halvmettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. 4,5 g urent produkt ble erholdt som ble kromatografert over silicagel ved gradienteluering i hexan/20 % ethylacetat. 4,28 g av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 2929, 1720, 1430, 1350, 1230, 1190, 1120, 1070, 1010,

960, 895, 860, 810, 730/cm.

23j) 11, 15- bis( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 17, 18- tetrahydroprostacyclin- methylester

4,1 ml diazobicycloundecen ble tilsatt til en løs-ning av 1,31 g av jodetheren fremstilt i Eksempel 23i) i 11,0 ml absolutt benzen, og løsningen ble omrørt ved 50° C

i 2 timer. Løsningen ble fortynnet med ethylacetat og vasket nøytralt med vann. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. 1,05 g av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 2900, 1730, 1680, 1430, 1350, 1230, 1020, 970/cm. Eksempel 24

7- OXO- 17, 18- tetradehydroprostacyclin- methylester

En løsning av 130 mg av 7-oxo-derivatet fremstilt i Eksempel 23) i 4,3 ml av en løsningsmiddelblanding omfat-teride eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65:35:10) ble omrørt ved romtemperatur under argon i 17 timer. Reaksjonsløsnin-gen ble omhyggelig omrørt i natriumbicarbonatløsning, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 50 ml methylenklorid hver time. De kombinerte organiske faser ble vasket nøytrale.med halvmettet natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet (92 mg) ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi i et kloroform/ethanolsystem (95:5) som elueringsmiddel (eluert to ganger). 73 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 3440, 2950, 1740, 1710, 1660, 1430, 1360/cm.

Eksempel 25

7- OXQ- 17, 18- tetradehydroprostacyclin

En løsning av 60 mg av methylesteren beskrevet i

Eksempel 24) i 1,2 ml methanolisk kaliumhydroxydløsning

(1,94 g av kaliumhydroxyd i 12,9 ml vann og 64,6 ml methanol)

ble omrørt ved romtemperatur under argon i 8 timer. Reak-

sjonsløsningen ble deretter fortynnet med 8 ml vann og ekstrahert to ganger med ether. Den vandige fase ble sur-

gjort (pH 4,5) med en 10 %-ig sitronsyreløsning og ble ekstrahert to ganger med ether og to ganger med ethylacetat.

De organiske faser ble kombinert, tørket over magnesiumsul-

fat og konsentrert i vakuum. 52 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

IR: 3400 (bred), 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370/cm.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oxoprostacyclinderivativer med den generelle formel:

   og fysiologisk aksepterbare salter derav, i hvilken formel R3betegner et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 4 carbonatomer som eventuelt er substituert med en C^-C^-alkoxygruppe, W betegner en gruppe

   hvis hydroxygruppe eventuelt er substituert med en (C^-C^)-alkanoylgruppe eller en tetrahydropyranylgruppe, og kan foreligge i a- eller konfigurasjon, R2 betegner en rettkjedet eller forgrenet, halogensub- stituert alkylgruppe med fra 3 til 7 carbonatomer, et rettkjedet eller forgrenet alkenylradikal med fra 3 til 7 carbonatomer eller et rettkjedet eller forgrenet alkynyl-radikal med fra 3 til 7 carbonatomer, hvor de to sistnevnte eventuelt er substituert med fluor, klor eller en (C^-C4)-alkylgruppe, og R5 betegner en hydroxygruppe som eventuelt er sub stituert med en (C^-C^)-alkanoylgruppe eller en tetrahydropyranylgruppe,karakterisert vedat en forbindelse av den generelle formel

   hvori R^, R^, Rg og W har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, omsettes med selendioxyd, og om ønsket at en syre av generell formel I, omdannes til en ester eller at en ester omdannes til en syre av generell formel I, og om ønsket at en syre omdannes til et salt, et salt omdannes til en syre eller et salt omdannes til et annet salt.