NO155826B

NO155826B - Roerbuntkabel til bruk under vann.

Info

Publication number: NO155826B
Application number: NO843991A
Authority: NO
Inventors: Ragnar Bognaes; Bjoern Kindem
Original assignee: Kvaerner Subsea Contracting
Priority date: 1984-10-04
Filing date: 1984-10-04
Publication date: 1987-02-23
Also published as: NO843991L; DK444785A; DK160898B; AU4793985A; BR8504969A; ES289850U; JPS6191804A; EP0177475A2; AU577621B2; ES289850Y; CA1258038A; JPH0570884B2; DK160898C; DE3577226D1; EP0177475A3; DK444785D0; EP0177475B1; CN1008781B; CN85107230A

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en rørledningskabel til bruk under vann og innbefattende et antall rørledninger som følger skruelinjer i kabelen, fyllstoff omkring og mellom rørledningene, og en beskyttende kappe. (9) som omgir rørledningene og fyllstoffet. Rørled-ningen er kjennetegnet ved at den har en trykkfast fyllstoffkjerne (5), at rørledningene (3,4) som i og for seg stive enkeltrør er slik innlagt rundt kjernen,(5) at de kan bevege seg i lengderetningen uten hinder av hverandre og av fyllstoffet, og slik at det ved en radiell trykkbelastning mot kappen (9) kan skje en kraftoverføring gjennom kappen og fyllstoffet til rørledningene som da kan oppta strekkbelastning.

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av [_ 4-(2-alkylenalkanoyl) - fenoxyj-lavere alkansyrer.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av [4-(2-alkylenalkanoyl)-fenoxy]-lavere alkansyrer ved oxydasjon av visse organiske forbindelser til de tilsvarende carboxylsyrer. Disse syrer er meget virksomme diurethica og er karakterisert ved den egenskap at de er istand til å frembringe ut-skillelse av store mengder elektrolytt fra legemet. Forbindelsene er følgelig nyttige i terapi ved behandling av tilstander som skyldes en for høy tilbakeholdelse av elektrolytt eller væske i legemet, såsom ved behandling av vatersott-tilstander som f. eks. skyldes hjertesvikt.

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles forbindelser av den generelle formel:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, halogen-lavere alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl hvor X<*> er hydrogen, halogen, lavere alkyl, trifluormethyl, lavere alkoxy eller carboxy, R<*> er hydrogen eller lavere alkyl, X er hydrogen, halogen, lavere alkyl, trifluormethyl eller lavere alkoxy eller, når de er substituert på nabocarbonatomer i benzenringen, kan to X-radikaler sammen danne en 1,3-butadienylen-kjede, m er et helt tall fra 1 til 4 og n er et helt tall fra 1 til 5, ved at en forbindelse av den generelle formel hvor R, R<1>, X, m og n er som ovenfor angitt, og Z er en vinyl-, ethinyl-, carbinol-, formyl-, dialkoxymethyl-, lavere alkylcarbonyl- eller 1,2-dihydroxyethyl-gruppe, omsettes med kromtrioxyd (kromsyre, kromsyrehydrid). En foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen består i å fremstille en gruppe l4-(2-methylenalkanoyl)-fenoxy]-eddiksyrer med formelen

hvor R er lavere alkyl, f.eks. ethyl, isopropyl, etc. eller 2,2,2-trifluorethyl, R1 er

-hydrogen eller methyl, X er hydrogen, halogen, f. eks. klor, brom, etc. , lavere

alkyl, f.eks. methyl, eller sammen kan de to X-grupper danne en 1,3-butadienylen-kjede (d. v. s. -CH-CH-CH-CH-) og n er et helt tall fra 1 til 5. Disse forbindelser har særlig god diuretisk aktivitet og representerer en foretrukken undergruppe av farmakalogisk nyttige produkter som kommer innenfor rammen av oppfinnelsen. De mest foretrukne fremgangsmåteforbindelser er [2,3-diklor-4-(2-methylenbutyryl) - fenoxy-eddiksyre, [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxyeddiksyre og [2,3-diklor-4-(2-ethylidenbutyryl) -f enoxyeddiksyr e.

Det vil være selvsagt for en fagmann at R-, R<*-> og X-radikalene i ovenstående formel bør være fri for lett oxyderbare grupper da tilstedeværelsen av en oxyder-bar enhet foruten Z i utgangsmaterialet, vil resultere i en konkurrerende reaksjon hvilket vil hindre dannelsen av de ønskede fenoxyeddiksyrer. Av denne grunn er radikalene R, R<*> og X grupper som er relativt inerte under reaksjonsbetingelsene og ikke undergår noen kjemisk forandring ved overføringen av utgangsmaterialet til sluttproduktet.

Reaksjonen utføres i et hvilket som helst fortynningsmiddel som er inert over-for de anvendte reaktanter. Oppløsningsmidler som har vist seg å være særlig egnet ved foreliggende fremgangsmåte er kloroform, benzen, aceton og dioxan, skjønt det vil være åpenbart for en fagmann at et hvilket som helst av en stor rekke inerte organiske oppløsningsmidler kan anvendes med like gode resultater.

Valget av en passende reaksjonstemperatur er vesentlig avhengig av reaktivi-teten av den forbindelse som skal oxyderes. Hvor f. eks. reaktanten er lett å oxydere, kan lavere temperaturer av størrelsesorden 0°C anvendes med gode resultater mens temperaturer opp til 70°C kan anvendes når reaktanten er mere motstandsdyktig mot oxydasjon.

Produktene fremstilt ved foreliggende oppfinnelse er faste stoffer og de kan eventuelt renses ved omkrystallisasjon fra et passende oppløsningsmiddel. Benzen eller en blanding av benzen med andre hydrocarboner er gode oppløsningsmidler fra hvilke produktene kan omkrystalliseres.

De anvendte reaktanter ved prosessen fremstilles på en rekke måter. Olefin-reaktanten, f. eks. , illustrert ved utgangsmaterialer hvor Z representerer gruppen

fremstilles ved omsetning av en 4-alkanoylfenol med formaldehyd eller paraformaldehyd i nærvær av et sekundært aminhydrohalogenid, f.eks. dimethylamin-hydrohalogenid, under dannelse av den tilsvarende 4-(2-dimethylaminomethylalkanoyl)-fenol, det således dannede Mannich-amin deamineres så under dannelse av den tilsvarende 4-(2-methylenalkanoyl)-fenol og denne forbindelse forethres med et alkenyl-halogenid, f. eks. et allylhalogenid, under dannelse av det ønskede 4-(2-methylen-alkanoyl)-allyloxybenzen. De følgende ligninger, hvor alkenylhalogenidet anvendt er et allylhalogenid, illustrerer denne fremstillingsmåte: hvor R, R 2, X og m er som angitt ovenfor, og representerer et sekundært amin, f. eks. dimethylamin, morfolin, piperidin, etc. Ved å anvende et propar gyl-halogenid (f. eks. R -C-C-CHghalogen) i stedet for allylhalogenidet i det Iste trinn i ovenstående ligning, dannes den tilsvarende acetylenether. Andre passende halogen-substituerte olefiner og acetylener kan også anvendes ved reaksjonen for å danne de ønskede olefiniske og acetyleniske ethere. Carbinolreaktantene i foreliggende fremgangsmåte illustrert ved utgangsmaterialer hvor Z betegner gruppen -CHgOH, fremstilles ved omsetningen av en 4-alkanoylfenol med et alkylenhalogenhydrin under dannelse av det tilsvarende 4-alkanoyl-fenoxyalkanolderivat, fulgt av omsetning av denne alkanol med formaldehyd eller paraformaldehyd og et sekundært amin-hydrohalogenid under dannelse av den tilsvarende 4-(2-sekundær aminomethylalkanoylfenoxy)-alkanol og deaminering av den aminosubsti-tuerte alkanol til dens 2-[4-(2-methylenalkanoyl)-fenoxy]-alkanol-derivat. De følgende ligninger hvor det anvendte halogenhydrin er ethylenhalogenhydrin, belyser reaksjonen: hvor R, X,

og m er som ovenfor angitt, HA representerer et hydrohalogenid

og w er et helt positivt tall. Mild oxydasjon av [4-(2-methylenalkanoyl)-fenoxy]-ethanolen, som f.eks. med kromtrioxyd, gir acetaldehyd-derivatet svarende til utgangsmaterialer, hvor Z representerer gruppen -CHO. En annen spesielt fordelaktig fremgangsmåte for å overføre carbinolen til det tilsvarende aldehyd består i å be-handle carbinolen med dicyclohexylcarbodiimid i dimethylsulfoxyd i nærvær av fosforsyre eller et pyridiniumsalt (Pfitzner og Moffat, J. Am. Chem. Soc. 85; 3027 (1963)).

For å fremstille de homologe 2-alkylidenreaktanter av [4-(2-methylenalkanoyl)-fenoxy]-alkanolene beskrevet ovenfor, som f. eks. deres 4-(2-ethyliden)- og 4-(2-pro-pyliden) homologer, må en annen fremgangsmåte forskjellig fra den i foregående avsnitt beskrevne anvendes. Denne bestemte vei går ut på først å omsette et passende forgrenetkjedet alkanoylhalogenid, f. eks. 2-ethylbutyrylklorid, 2-propyi-butyrylbro-mid, etc. , med en fenolether, f. eks. en anisol, for å danne den tilsvarende 4-alkanoyl-fenolether og denne forbindelse blir så avethret til den tilsvarende fenol og omsatt med et alkylenhalogenhydrin for å danne den tilsvarende (4-alkanoylfenoxy)-alkanol, som så halogeneres til den tilsvarende [4-(2-halogenalkanoyl)-fenoxy]-alkanol som så dehydrohalogeneres under dannelse av den tilsvarende [4-(2-alkylidenalkanoyl)-fenoxyl-alkansyre. De følgende ligninger hvor R, X og m er som ovenfor angitt, R^ er lavere alkyl, X^ er halogen, fenoletheren er representert av en anisol og alkylen-halogenhydrinreaktanten er representert av ethylenklorohydrin, illustrerer syntesen:

Acetalreaktantene i denne fremgangsmåte, d.v.s. hvor Z i utgangsmaterialet representerer gruppen -CH(OR 2 hvor R 2 er alkyl, fremstilles ved omsetningen av en 4-alkanoyl-fenol med et omega-halogenacetal for å danne et acetal av formelen:

hvor R, R 2, X, m og n er som ovenfor angitt. Dette acetal omsettes så med formaldehyd eller paraformaldehyd og et syreaddisjonssalt av et sekundært amin og det således dannede Mannich-amin deamineres til det ønskede [4-(2-methylen-alkanoyl)-fenoxyl-acetaldehyd-dialkylacetal ved omsetning av Mannich-forbindelsen med en

svak base, f. eks. natrium-bikarbonat.

Når utgangsmaterialet er et keton, d.v.s. Z er gruppen

fremstilles utgangsmaterialet ved a omsette en 4-(2-methylenalkanoyl)-fenol med et omega-halogenalkyl-methyl-keton i henhold til følgende ligning:

hvor R, R , X, m og n er som ovenfor angitt. 4-(2-methylen-alkanoyl)-fenolen som anvendes som utgangsmateriale i ovenstående reaksjon, kan fremstilles på en rekke mater . Ved en fremstillingsmåte innføres methylengruppen i 2-stillingen i alkanoyl-kjeden ved en to-trinns prosess som først går ut på å omsette formaldehyd og syre-addisjonssaltet av et sekundært amin med en 4-alkanoylfenol. Det således dannede Munnich-aminsalt behandles med en svak base, såsom natrium-bikarbonat, enten med eller uten oppvarming for å få den ønskede umettede acylforbindelse. I stedet for å overføre Mannich-saltet direkte til den umettede acylforbindelse, kan alternativt Mannich-derivatet først behandles med et alkylhalogenid eller -sulfat for å danne det tilsvarende kvatermure ammoniumsalt. Det således erholdte kvaternære ammoniumsalt overføres så til den ønskede umettede acylforbindelse ved behandling med en

vandig oppløsning av en svak base, d.v.s. natriumbikarbonat. 4-alkanoylfenolene som anvendes som forløpere ved fremstillingen av 4-(2-methylen-alkanoyl)-fenolene fremstilles selv ved omsetning av en fenolether med et passende alkanoylhalogenid for å fremstille den tilsvarende alkanoylsubstituerte fenolether. Etheren blir så avethret på konvensjonelt vis for å danne den tilsvarende alkanoylfenol.

Når radikalet Z i utgangsmaterialet er en 1,2-dihydroxy-alkylgruppe (f. eks. 1,2-dihydroxyethyl) er utgangsmaterialet en 4-(2-methylenalkanoyl)-fenoxy-l ,2-alkandiol (f. eks. en 3-[4-(2-methylenalkanoyl)-fenoxy]-l,2-propandiol) som bekvemt fremstilles ved omsetning av en omega-halogen-1,2-alkandiol (f. eks. glycerol-a-monoklorhydrin) med en 4-alkanoylfenol under dannelse av den tilsvarende omega-(4-alkanoylfenoxy)-l,2-alkandiol (f. eks. 3-(4-alkanoylfenoxy)-1,2-alkandiol, idet denne omega-(4-alkanoylfenoxy)-1,2-alkandiol så omsettes med formaldehyd eller paraformaldehyd og et sekundært amin, f. eks. dimethylamin, under dannelse av det tilsvarende Mannich-aminderivat som så deamineres til den ønskede 3-(2-methylen-alkanoyl)-fenoxy-l, 2-propandiol. Det har imidlertid vist seg at når 2-alkyliden-radikalet i utgangsmaterialet er en annen gruppe enn methylen, som f. eks. når R1 i formelen er en lavere alkylgruppe og -C^Hg^Z-radikalet betegner en 1,2-propan-diolgruppe, fremstilles 2-alkylidenreaktanten mest fordelaktig ved en dehydrohalogen-eringsprosess som innbefatter det første trinn som går ut på først å halogenere den passende 3-[4-(2-alkyl-substituert alkanoyl)-fenoxy]-l,2-propandiol til dens tilsvarende 2-halogenderivat og dehydrohalogenere dette halogenerte derivat til dets 3-[4-(2-alkyliden-alkanoyl)-fenoxy]-l,2-propandiol. 3-[4-(2-alkylsubstituert alkanoyl)-fenoxy]-l ,2-propandiolen som anvendes som utgangsmateriale i denne syntese, fremstilles bekvemt ved omsetning av et passende 2-alkyl-substituert alkanoylhalogenid med en fenolether, f. eks. en anisol, for å danne den tilsvarende 4-(2-alkyl-substituert alkanoyl)-fenolether, efterfulgt av avethring av denne ether til den tilsvarende fenol og omsetning av den således fremstilte 4-(2-alkyl-substituert alkanoyl)-fenol med et glycerol-oj-monoklorhydrin for å få den ønskede reaktant.

Eksemplene som følger, belyser fremgangsmåten ved fremstilling av [4-(2-methylenalkanoyl)-fenoxy]-eddiksyrene ved foreliggende fremgangsmåte og de angir også fremgangsmåten ved fremstilling av utgangsmaterialene som anvendes som reaktanter i den krevede syntese. Eksemplene er imidlertid bare illustrerende og det vil innsees av enhver at alle fremgangsmåteproduktene B kan fremstilles ved å anvende passende utgangsmaterialer i stedet for dem som er angitt i eksemplene. Eksempel 1

[ 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

Trinn A: 3- kloranisol

I en 3-liters 4-halset kolbe forsynt med mekanisk rører, tilbakeløpskjøler, termometer og to graderte dråpetrakter, ble innført 200 ml (2 mol) 10 N natriumhydroxyd, 400 ml methanol og 257 g (2 mol) m-klorfenol. Kolben ble anbragl på et dampbad, røreren ble satt igang og dampen innstilt slik at et rolig tilbakeløp ble opp-rettholdt i reaksjonsperioden. Reaksjonstemperaturen ved begynnelsen var 55 - 60°C og tilslutt var den 75 - 80°C.

En dråpetrakt ble påfylt 652 ml (880 g, 6,98 mol) methylsulfat og den annen 500 ml (5 mol) 10N natriumhydroxyd. De to oppløsninger ble tilsatt samtidig til reaksjonsblandingen idet det ble passet på at blandingen forble alkalisk under hele reaksjonen. Tilsetningen tok 2,5 timer.

Efter kokning under tilbakeløp i ytterligere 1 time ble blandingen avkjølt og heldt i 2 liter koldt vann. Den øvre, organiske fase ble fraskilt i en skilletrakt og vannfasen ekstrahert tre ganger med 400 ml's porsjoner ether. Dé forenede ether-og organiske faser ble tørret over vannfritt natriumsulfat.

Etheren ble fjernet ved destillasjon og residuet fraksjonert ved nedsatt trykk under anvendelse av et destillasjonsapparat med en 76 cm kolonne. Fraksjonen som kokte ved 65 - 67°C ved 7 - 8 mm (78 - 80°C ved 15 mm eller 81 - 83°C ved 18 - 20 mm) ble oppsamlet. Utbyttet varierte fra 263g (92%) til 281 g (99%) 3-kloranisol.

Trinn B: 3- klor- 4- butyrylanisol

En 2- liters harpikskolbe ble forsynt med mekanisk rører, termometer, til— bakeløpskjøler forsynt med kalsiumklorid-tørrerør og en Erlenmeyer-kolbe forbundet via Gooch-slange. Apparatet ble tørret i en ovn og sammensatt mens det var varmt. Systemet ble spylt med tørr nitrogen og 750 ml petrolether ("bensin" med kokepunkt 30 - 60°C, som på forhånd var tørret over natten over vannfritt aluminiumklorid) ble anbragt i kolben. 213,9g (1,5 mol) m-kloranisol og 191,8g (1,8 mol) butyrylklorid ble tilsatt og røreren satt igang. 200 g (1,5 mol) vannfritt aluminiumklorid ble anbragt i Erlenmeyer-kolben og tilsatt porsjonsvis til reaksjonsblandingen i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen skiftet gradvis farve fra blek gult til mørk oransje. Tilslutt begynte en rød olje å utskilles. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble rør-ingen fortsatt i ytterligere 2 timer. Under hele reaksjonstiden var der en kraftig utvikling av hydrogenklorid. Under reaksjonen oversteg temperaturen ikke 30°C.

Reaksjonsblandingen besto nu av to skikt. Det øvre, bensinskikt, ble dekantert av og kastet. Det viskøse bunnskikt ble heldt i en blanding av 1 kg knust is og 450 ml konsentrert saltsyre.

Efter at isen hadde smeltet, ble oljen skilt fra vannfasen som ble ekstrahert med 500 ml's porsjoner av ether. De forenede organiske og etherekstrakter ble vasket, først med 150 ml 5%' ig hydrogenklorid, derpå to ganger med 150 ml's porsjoner vann og tilslutt tørret over vannfritt natriumsulfat. Etheren ble fjernet ved destillering og residuet destillert ved nedsatt trykk under anvendelse av et destillasjonsapparat med en 76 cm kolonne.

Fraksjonen som kokte ved 100 - 110°C ved 0,1 mm (122 - 138°C ved 1,5 -

2,9 mm) ble oppsamlet. Utbyttet var 298g (94%). Produktet besto av en blanding av 3-klor-4-butyrylanisol og 2-butyryl-5-kloranisol i omtrent like store mengder. Adskillelse på dette stadium var vanskelig å utføre ved de vanlige fremgangsmåter.

De tilsvarende fenoler er imidlertid lett å skille, og blandingen ble derfor anvendt i

det følgende trinn.

Trinn C: 2'- klor- 4'- hydroxybutyrofenon

En 2 1 harpikskolbe ble utstyrt og sammensatt som beskrevet for ovenstående reaksjon. 1500 ml n-heptan tørret over natten over vannfritt aluminiumklorid ble an-

bragt i reaksjonskaret sammen med 298,6g, (1,4 mol) av blandingen av 3-klor-4-butyrylanisol og 2-butyryl-5-kloranisol fremstilt i trinn B. Røreren ble satt igang og 373,4 g (2,8 mol) aluminiumklorid ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Temperaturen steg fra 20°C til 55°C.

Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer under anvendelse av

et dampbad som varmekilde. Der var en kraftig utvikling av hydrogenklorid i denne periode og et viskøst brunt glass skiltes ut. Omrøring blir vanskeligere eftersom reaksjonen skrider frem og kan endog måtte avbrytes. Reaksjonsblandingen ble av-

kjølt til værelsetemperatur og den øvre, heptanfasen, fradekantert. Residuet ble behandlet med en blanding av 1 kg. knust is og 600 ml konsentrert saltsyre. En be-traktelig mengde omrøring og skraping er nødvendig for å bringe aluminiumkompleks-

et til å spaltes.

Blandingen inneholdende et gult fast stoff ble ekstrahert tre ganger med 500

ml's porsjoner ether. De forenede etherekstrakter ble vasket med to 250 ml's por-

sjoner vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Etheren ble fjernet ved destilla-

sjon og residuet fraksjonert. Den første fraksjon med kokepunkt 145°C ved 0,03 mm (155°C ved 0,2 mm) inneholdt 2'-hydroxy-4'-klorbutyrofenon og den annen fraksjon med kokepunkt 160 - 178°C ved 0,03 mm (155 t 175°C ved 0,2 mm) var ganske rent 2'-klor-4'-hydroxybutyrofenon. Utbyttet var 138g 2'-klor-4'-hydroxybutyrofenon som hurtig størknet ved avkjøling. Omkrystallisasjon av dette materiale fra ca. 2

liter cyclohexan ga et hvitt, krystallinsk produkt med smeltepunkt 82,5 - 84°C. Nok en omkrystallisasjon ga liten forandring i smeltepunktet.

Trinn D: 3- klor- 4-( 2- dimethylaminomethylbutyryl)- fenol

I en 250 ml rundbundet kolbe ble innført 73,2 g (0,368 mol) 2'-klor-4r<->hydroxybutyrofenon, 14,4g (0,467 mol) paraformaldehyd, 40g (0,475 mol) dimethylamin-hydroklorid, 70 ml absolutt ethylalkohol og 1,5 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble oppvarmet under vannfrie betingelser ved tilbakeløp i 3 timer og derpå ble alkoholen fjernet under vakuum. Den gjenværende olje ble rystet med 120 ml vann og 100 ml ether. Produktet skiltes ut fra vannfasen ved henstand. Efter omkrystallisasjon fra vann smeltet produktet, 3-klor-4-(2-dimethylaminomethylbutyryl)-fenol, ved 89-92°C.

Trinn E: 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenol

Mannich-saltet fra trinn D ble oppløst i 120 ml vandig mettet natriumbikarbonat, oppbevart i 24 timer ved værelsetemperatur, syret med konsentrert saltsyre og ekstrahert med ether. Etheren ble tørret over natriumsulfat og residuet destillert, hvorved man fikk 16g 3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenol som kokte ved 173°C ved 0,04 mm og smeltet ved 47 - 49°C.

Trinn F: 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl)- allyloxybenzen

0,92g (0,04 mol) natrium ble.oppløst i 50 ml absolutt alkohol og oppløsningen ble tilsatt dråpevis under omrøring til en kokende oppløsning av 8,4g (0,04 mol) 3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenol og 6,05g (0,05 mol) allylbromid i 20 ml absolutt ethanol i løpet av 2,5 timer. Blandingen forble nøytral under tilsetningen. Efter oppvarming i ytterligere 1/2 time ble blandingen syret med noen dråper eddiksyre. Det utfelte natriumbromid ble fjernet og oppløsningsmidlene ble fordampet ved 80 - 90°C. Residuet ble oppløst i ether. Etheroppløsningen ble vasket med 1%'ig natrium - hydroxydoppløsning, 2% eddiksyre og med vann og tørret over natriumsulfat. Efter fordampning av etheren ble residuet destillert og hadde kokepunkt 115 - 116°C ved 0,2 mm. Utbyttet var 4,3g farveløs bevegelig olje som ble identifisert som 3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-allyloxybenzen.

Trinn G: [ 3- klor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenoxy] - eddiksyre

11,5g (0,05 mol) 3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-allyloxybenzen ble oppløst i en blanding av 200 ml kloroform og 200 ml eddiksyre. Blandingen ble oppvarmet til en innvendig temperatur på 40°C og en oppløsning av 20 g kromoxyd i en blanding av 40 ml vann og 200 ml eddiksyre ble tilsatt under omrøring idet temperaturen ble holdt ved 40°C. Et sort fast stoff ble utskilt. Efter at alt kromoxyd var tilsatt og temperaturen begynte å falle, ble blandingen oppvarmet på et vannbad ved 50°C i 20 minutter. Oppløsningsmidlene ble så fjernet under nedsatt trykk (15 mm) ved 30 - 35°C. Det sorte viskøse residuum ble fortynnet med vann og syret med fortynnet saltsyre.

Blandingen ble ekstrahert med ether og etherekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre inntil det var klart og med vann inntil nøytralt. Etheroppløsningen ble-så ekstrahert med 250 ml 10%'ig natriumbikarbonatoppløsning i flere porsjoner. Bikarbonatekstraktet ble syret med saltsyre. Det faste stoff som skiltes ut ble oppsamlet ved filtrering, tørret og krystallisert fra en blanding av benzen-cyclohexan (5:7) hvorved man fikk rent [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre, med smeltepunkt 109 - 111°C.

Eksempel 2

[ 2, 3- diklor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenoxy] - eddiksyre

Trinn A: 2, 3- dikloranisol

En 5-liter, 4-halset rundbundet kolbe ble forsynt med rører, tilbakeløpskjøl-er og to dråpetrakter. 400 ml 2,3-diklorfenol og 245 ml (2,45 mol) 10N natriumhydroxyd ble innført. Temperaturen steg til 55°C. Blandingen ble oppvarmet til 80 - 85°C på et dampbad og 615 ml (6,15 mol) ION natriumhydroxyd ble anbragt i den ene dråpetrakt og 816 ml (1090 g, 8,6 mol) dimethylsulfat i den annen. Basen og dimethyl-sulfatet ble så tilsatt samtidig dråpevis i løpet av 3,5 timer under omrøring. Oppvarming og omrøring ble så fortsatt i 1 time. Blandingen ble så avkjølt og 600 ml vann ble tilsatt. Oljen som utskiltes, størknet snart. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i 500 ml ether. Filtratet ble ekstrahert med 400 ml ether, de to etheroppløsninger ble forenet og tørret over vannfritt natriumsulfat. Etheren ble fordampet og residuet ble tørret i en vakuumeksikator over fosforpentoxyd. Utbyttet var 428g (98%) 2,3-dikloranisol, med smeltepunkt 32 - 33°C.

Trinn B: 2', 3r- diklor- 4'- hydroxybutyrofenon

128,0 g (1,2 mol) butyrylklorid, 197,7 g (1,11 mol) 2,3-dikloranisol, fremstilt som beskrevet i trinn A, og 400 ml carbondisulfid ble anbragt i en 4-halset kolbe forsynt med mekanisk rører, termometer, tilbakeløpskjøler beskyttet med kalsiumkloridrør, og en Gooch-hylse som holdt en 250 ml Erlenmeyerkolbe inneholdende 160g (1,2 mol) vannfritt aluminiumklorid. Mens reaksjonsblandingen ble av-kjølt i et isbad, ble aluminiumkloridet tilsatt i små porsjoner under omrøring med en slik hastighet at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke oversteg 20 - 25°C. Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time, derpå

i et vannbad ved 55°C i 45 minutter og ble så holdt ved værelsetemperatur over natten.

400 ml n-heptan og 160 g (1,2 mol) aluminiumklorid ble så tilsatt. Kjøleren ble innstilt på destillasjon og blandingen ble omrørt og oppvarmet på vannbad og oppvarmet ved hjelp av et dampbad og carbondisulfidet ble destillert av. En annen por-sjon av 400 ml heptan ble tilsatt og kjøleren igjen innstilt på tilbakeløp, reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet i et bad ved 80°C i 3 timer og fikk så avkjøle. Heptanet ble dekantert og residuet hydrolysert ved sakte tilsetning av en oppløsning av 120 ml konsentrert saltsyre i 1500 ml vann. Det brune faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved sugefiltrering, vasket godt med vann og oppløst i ether. Etheropp-løsningen ble ekstrahert to ganger med tilsammen 21 5%'ig natriumnatriumhydroxyd. Natriumhydroxydekstraktet ble omrørt med 2-3 teskjeer avfarvende kull ("Norite") og filtrert ved å suges gjennom et lag diatomacejord ("Super-cel"). Ved syring utskiltes et lysebrunt fast stoff. Dette ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret ved 100° C i 3 timer.

Det tørrede faste stoff ble oppløst i 1 liter varm benzen og det uoppløselige materiale ble fjernet ved filtrering. Ved avkjøling utskiltes et svakt farvet fast stoff. Dette ble oppløst i 750 ml varm benzen, oppløsningen fikk avkjøle til værelsetemperatur og ble så avkjølt til 10°C i kjøleskap. 203 g (85%) produkt med smeltepunkt 109 - 110,5°C ble oppsamlet ved filtrering. Produktet ble tatt opp i 1500 ml varm benzen, behandlet med avf arvende kull ("Norite") og filtrert. Ved avkjøling skiltes der et hvitt —fast stoff som ble identifisert som 2\3'-diklor-4,-hydroxybutyrofenon i en mengde av 180g (75%) og med smeltepunkt 109 - 110°C.

Trinn C: 2, 3- diklor- 4-[ 2-( dimethylaminomethyl)- butyryl]- fenol- hydroklorid

46,62g (0,2 mol) 2\3'-diklor-4'-hydroxybutyrofenon, 12,01g (0,4 mol)paraformaldehyd, 32,62g (0,4 mol) dimethylamin-hydroklorid, 1 ml konsentrert saltsyre og 46 ml absolutt ethanol ble forenet og oppvarmet under tilbakeløp, beskyttet mot fuktighet, i 3 timer.

Efter henstand over natten ved værelsetemperatur ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under nedsatt trykk til en viskøs olje. Den gjenværende olje ble triturert med 150 ml vann og filtrert for å fjerne et hvitt fast stoff som viste seg å være ut-gangsfenolen (29% ble gjenvunnet). Det vandige filtrat ble ekstrahert med ether og derpå konsentrert til tørrhet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 62,3g 2,3-diklor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-fenol-hydroklorid som et hvitt fast stoff med smeltepunkt.130 - 150°C.

To omkrystallisasjoner fra absolutt ethnnol ga 27,3g (59%) materiale som smeltet ved 156 - 159°C.

Trinn D: 2, 3- diklor- 4-( 2- methylenbutyryl)- l' enol

1,'Og (0,00306 mol) 2,3-diklor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-fenol-hydroklorid ble oppløst i 25 ml vann og oppløsningen gjort basisk ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den farveløse oppløsning ble oppvarmet på dampbad ved 80 - 90°C i 30 minutter, avkjølt og syret mot Congo-rødtpapir ved tilsetning av 6N saltsyre. Det dannede halvfaste stoff ble ekstrahert med ether og de forenede ekstrakter ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etheren ble fordampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 0,65g (87%) 2,3-diklor-4-(methylenbutyryl)-1'enol med smeltepunkt 82 - 84°C.

To omkrystallisasjoner fra hexan ga hvite prismer som smeltet ved 84 - 85°C.

Trinn E: 2 , 3- diklor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - allyloxy- benzen

Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten beskrevet i trinn F i eksempel 1 hie 2,3-diklor-4-(2-methylenbutyryl)-fenol omdannet til 2,3-diklor-4-(2-methylenbutyryl) -allyloxybenzen.

Trinn F: [ 2 , 3- diklor- 4- ( 2- methylenbutyryl)- fenoxy] - eddiksyre

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i trinn G i eksempel 1, ble 2,3-diklor-4-(2-methylenbutyryl)-allyloxy-benzen omdannet til [2,3-diklor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 121 - 122°C.

Eksempel 3

[■'3-kl or- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

Trinn A: 2'- klor- 4'-( 2- hydroxyethoxy)- butyrofenon

I en 1 liter 4-halset, rundbundet kolbe forsynt med rører, termometer og kjøler beskyttet fra atmosfæren ved et kalsiumkloridtørrerør, ble innført 375 ml absolutt ethylalkohol og 23 g (1,0 gramatom) natrium-metall. Efter at reaksjonen var avsluttet, ble oppløsningen behandlet med 199g (1,0 mol) 2'-klor-4'-hydroxybutyrofenon, fremstillet som beskrevet i trinn A - C i eksempel 1, og derpå med 125 g (1,0 mol) ethylenbromhydrin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp på et dampbad i 6 timer, filtrert og ethylalkoholen fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 500 ml ether, vasket med flere porsjoner 5%'ig natriumhydroxyd.^yann og tørret over natriumsulfat. Etheren ble fordampet og produktet destillert hvorved man fikk 89 g (37%) 2'-klor-4'-(2-hydroxyethoxy)-butyrofenon som destillei-te ved 155-156°C ved 0,02 mm.

Trinn B: 2-[ 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenoxy]- ethanol

I en 50 ml rundbundet kolbe ble innført 24,3 g (0,10 mol) 2'-klor-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-butyrofenon, 3,5g (0,117 mol) paraformaldehyd, 8,9g (0,106 mol) dimethylamin-hydroklorid og 1 ml iseddik. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad i 2,5 timer, behandlet med 500 ml vann og ekstrahert med 600 ml ether i tre porsjoner for å fjerne utgangsmaterialet. Vannfasen ble behandlet med 5%'ig natriumhydroxyd inntil den var basisk og ble så ekstrahert med 400 ml ether i flere porsjoner. Ether-fraksjonen ble tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det erholdte produkt utgjorde 2,5 g 2-[3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-ethanol som destillerer ved 180°C ved 0,5 mm.

Trinn C: [ 3- klor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenoxy] - eddiksyre

20,32g (0,08 mol) 2,[3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-ethanol ble opp-løst i 150 ml benzen og 25 ml eddiksyre ble tilsatt. Til dette ble tilsatt sakte under omrøring ved 0°C en oppløsning av 10,8g (0,108 mol) kromsyreanhydrid i eddiksyre. Blandingen ble omrørt i 1/2 time ved 25°C og i 2 timer ved 70°C.

Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Etherskiktet ble ekstrahert med natriumbikarbonatoppløsning. Bikarbonatekstraktet ble vasket med ether og syret med saltsyre. Det faste stoff som utskiltes ble oppsamlet ved filtrering og krystallisert fra benzen, hvorved man fikk [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 109 - 111°C.

Eksempel 4

[ 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl) - fenoxy]- eddiksyre

Trinn A: [ 3- klor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenoxy] - acetaldehyd

20,3g (0,08 mol) 2-[3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-ethanol, fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 2, ble oppløst i 150 ml ren benzen, 25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til 0°C. Til dette ble tilsatt sakte under om-røring ved 0°C en oppløsning av 5,4g (0,054 mol) kromsyreanhydrid i eddiksyre. Blandingen ble omrørt i 1/2 time ved 0°C og 1/2 til 1 time ved 25 - 30°C. Blandingen ble fortynnet med vann og benzenskiktet ble fraskilt. Vannfasen ble ekstrahert med ether og de forenede ether- og benzenekstrakter ble vasket med natrium-bikarbonat inntil fri for syre, derpå med vann inntil nøytrale og oppløsningsmidlene ble avdampet. Residuet ble rystet med 30%'ig natriumbisulfittoppløsning i 3 timer og derpå

ble blandingen ekstrahert med ether for å fjerne ikke-aldehydmaterialet. Blandingen ble så dekket med et skikt ether og gradvis syret med saltsyre under rysting. Eftersom aldehydet befries for komplekset, taes det opp i etheren. Etherskiktet ble fraskilt og tørret over natriumsulfat. Etheren ble fordampet, hvorved man fikk [3-klor-4- (2-methylenbutyryl) -fenoxy] -acetaldehyd.

En alternativ fremgangsmåte ved fremstilling av[3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-acetaldehyd består i å oppløse 25,4g (0,1 mol) 2-[3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-ethanol i overskudd av dimethylsulfoxyd og å tilsette 61,9g (0,3 mol) dicyclohexylcarbodiimid og 4,9 g (0,05 mol) fosforsyre. Blandingen ble omrørt ved 20 - 25°C inntil bunnfallet av dicyclohexylurea opphørte å øke. Overskuddet av carbodiimid ble så spaltet ved tilsetning av 5,4 ml vann og det faste stoff ble fjernet ved filtrering og vasket på filteret med en stor mengde vann, som fikk lov til å blande seg med det opp-rinnelige filtrat. Det faste stoff på filteret ble så vasket med ether og de forenede vann-etherfiltrater ble overført til en skilletrakt, mere ether ble tilsatt og blandingen ble rystet omhyggelig. Skiktene ble så skilt og [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-acetaldehydet ble isolert fra etherekstraktet ved fremgangsmåten beskrevet i foregående avsnitt.

Trinn B: [ 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

20,Og (0,08 mol) [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-acetaldehyd ble opp-løst i 150 ml benzen og 25 ml eddiksyre ble tilsatt. Til dette ble tilsatt under om-røring ved 0°C en oppløsning av 5,4g (0,054 mol) kromsyreanhydrid i eddiksyre. Blandingen ble så omrørt ved 25 - 30°C i 1/2 time og ved 65 - 70°C i 1 time.

Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Etherskiktet ble ekstrahert med natriumbikarbonatoppløsning. Bikarbonatekstraktet ble vasket med vann og syret med saltsyre. Det faste stoff som utskiltes ble oppsamlet ved filtrering og krystallisert fra benzen, hvorved man fikk [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 109 - 111°C.

Eksempel 5

[ 3- klor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenoxy] - eddiksyre

Trinn A: ( 3- klor- 4- butyrylfenoxy)- acetaldehyd- diethylacetal

I en 250 ml, 3-halset, rundbundet kolbe forsynt med rører, termometer og kjøler beskyttet fra atmosfæren med et kalsiumkloridrør, ble innført 150 ml absolutt ethyl-alkohol og 11,5 g (0,5 gramatomer) natrium-metall. Da reaksjonen var full-stending, ble oppløsningen behandlet med 99,5 g (0,50 mol) 3-klor-4-butyrylfenol, fremstilt som beskrevet i trinn C i eksempel 1, og 98,5g (0,50 mol) bromacetal. Oppløsningen ble overført i en autoklav og oppvarmet ved 155°C i 4 timer.

Heaksjonsblandingen ble avkjølt, det dannede natriumbromid frafiltrert og alkoholen fjernet ved avdampning i vakuum. Produktet ble behandlet med 400 ml vann og ekstrahert med 300 ml ether. Efter tørring av etherfasen over natriumsulfat, ble etheren avdampet og produktet destillert. Utbyttet var 130 g (3-klor-4-butyryl-fenoxy)-acetaldehyd-diethylacetal som kokte ved 178 - 184°C ved 0,08 mm.

Trinn B: [ 3- klor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenoxy] - acetaldehyd- diethylacetal

I en 100 ml rundbundet kolbe ble innført 31,5g (0,10 mol) [3-klor-4-butyryl-fenoxy)-acetaldehyd-diethylacetal 4g (0,133 mol) paraformaldehyd, 10g (0,17 mol) dimethylamin-hydroklorid, 30 ml absolutt ethylalkohol og 0,4 ml konsentrert saltsyre.

Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer i løpet av hvilken tid fire 1 g tilsetninger av paraformaldehyd ble foretatt. Oppløsningen ble behandlet med 200 ml vann og ekstrahert med to 100 ml's porsjoner ether. Vannfasen ble gjort basisk med natriumbikarbonat, oppvarmet i 15 minutter på et dampbad og ekstrahert med tre 100 ml's porsjoner ether. Etheroppløsningen ble tørret over natriumsulfat, inndampet i vakuum og produktet destillert, hvorved man fikk 2,5g (7,7%) [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-acetaldehyd-diethylacetal med kokepunkt 185°C ved 0,3 mm.

Trinn C: [ 3- klor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenoxy] - eddiksyre

0,02 mol av ovenstående acetal ble oppløst i 20 ml aceton og til denne oppløs-ning ble tilsatt 8,0 g (0,08 mol) kromtrioxyd i 30 ml og 5,6 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt under omrøring ved 0°C i løpet av 2 timer. Efter ytterligere 1/2 time ble reaksjonsblandingen heldt i vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med ether og etherekstraktet ble så ekstrahert med natriumbikarbonatoppløsning. Natriumbikarbo-natekstraktet ble vasket med ether og syret ved tilsetning av saltsyre. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet, tørret og krystallisert fra benzen, hvorved man fikk produktet, [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 109 - 111°C.

Eksempel 6

[ 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

Trinn A: 3-( 3- klor- 4- butyrylfenoxy)- l, 2- propandiol

7,9 g natrium ble oppløst i 200 ml absolutt ethanol og den dannede oppløsning av natriumethoxyd ble tilsatt i løpet av 1/2 time, dråpevis under omrøring til en opp-løsning av 64,2g (0,3 mol) 2r<->klor-4'-hydroxy-butyrofenon i 200 ml absolutt ethanol. Blandingen ble oppvarmet til kokning og derpå ble 32,34 g (0,33 mol) glycerol-c*-monoklorhydrin tilsatt dråpevis under omrøring. En kraftig reaksjon fant sted og natriumklorid ble utskilt. Efter tilsetningen av halogenidet var avsluttet, ble blandingen omrørt og kokt under tilbakeløp i ytterligere 1 time. Alkoholden ble så fjernet ved destillasjon, vann ble tilsatt for å oppløse det utfelte natriumklorid og det olje-aktige produkt ble ekstrahert med ether. Etherskiktet ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og etheren ble fordampet. Residuet ble destillert under nedsatt trykk, hvorved man fikk 3-(3-klor-4-butyrylfenoxy)-l,2-propandiol.

Trinn B: 3-[ 3- klor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenoxy] - 1, 2- propandiol

27,2g (0,1 mol) 3-(3-klor-4-butyrylfenoxy)-l,2-propandiol, 3g (0,1 mol) paraformaldehyd og 8,1 g (0,1 mol) dimethylamin-hydroklorid ble tilsatt til 40 ml absolutt ethanol i en reaksjonskolbe beskyttet mot fuktighet med et kalsiumkloridrør. Blandingen blé omrørt og oppvarmet i 6,5 timer, derpå avkjølt og 250 ml absolutt ether ble tilsatt. Et hvitt fast stoff utskiltes og ble oppsamlet ved filtrering og opp-løst i vann. Oppløsningen ble gjort basisk ved tilsetning av 10%'ig natriumbikarbonat-oppløsning og oppvarmet ved 80 - 90°C i 10 minutter. Oppløsningen ble avkjølt, syret med saltsyre og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble tørret og inndampet. Residuet ble destillert ved nedsatt trykk, hvorved man fikk 3-[3-klor-4-(2-methylenbutyryl) -fenoxy] -1,2-propandiol.

Trinn C: [ 3- klor- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

14,2g (0,05 mol) 3-[3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-1,2-propandiol ble oppløst i 150 ml aceton. 15 g (0,15 mol) kromtrioxyd i 180 ml vann og 18 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt under omrøring ved -10°C (innvendig temperatur) i løpet av 2 timer. Efter omrøring i ytterligere 30 minutter ble blandingen heldt i 500 ml vann. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert med ether og syret. Det faste stoff som utskiltes, ble krystallisert fra benzen-cyclohexan, hvorved man fikk [3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 109 - 111°C.

Eksempel 7

[ 2, 3- diklor- 4- ( 2- ethylidenbutyryl) - fenoxy] - eddiksyre

Trinn A: 2- ethyl- 2', 3'- diklor- 4t- hydroxybutyrofenon

En blanding av 53,1 lg (0,3 mol) 2,3-dikloranisol, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 2, 350 ml carbondisulfid og 80,77 g (0,6 mol) 2-ethylbutyrylklorid ble behandlet, under vannfrie betingelser, med 40,00g (0,3 mol) aluminiumkloridpulver i 5 minutter under omrøring. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved værelsetemperatur og fikk så stå ved værelsetemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring i et 55°C vannbad inntil utviklingen av hydrogenklorid opphørte (1,5 timer), avkjølt til værelsetemperatur og behandlet, under vannfrie betingelser, med 40,00g (0,3 mol) aluminiumkloridpulver i 5 minutter under omrøring. Carbondisulfidet ble fjernet ved destillasjon, et like stort volum tørr heptan ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet på et dampbad under omrøring i 3 timer. Efter avkjøling til værelsetemperatur ble heptanet dekantert og det gummi-aktige residuum ble tilsatt til en blanding av 450 g is og 45 ml konsentrert saltsyre. Den dannede olje ble ekstrahert med ether, tørret over vannfritt natriumsulfat og etheren ble så fjernet under nedsatt trykk, hvorved man fikk et halvfast residuum. Dette materiale ble behandlet med overskudd av 5%' ig vandig natriumhydroxydopp-løsning og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, derpå avkjølt og ekstrahert med ether for å fjerne uoppløselig olje. Den klare, vandige oppløsning ble syret med konsentrert saltsyre og den gjenværende olje ble destillert, hvorved man fikk 34,45 g (44%) 2-ethyl-2',3'-diklor-4'-hydroxy-butyrofenon i form av en væske med kokepunkt 140 - 142 C ved 0 ,5 mm trykk. Efter tre omkrystallisasjoner fra hexan fikk man 2-ethyl-2',3'-diklor-4'-hydroxybutyrofenon i form av hvite nåler med smeltepunkt 85 - 86°C.

Trinn B: 3-[ 2, 3- diklor- 4( 2- ethylidenbutyryl)- fenoxyl- 1, 2- propandiol

Ved å anvende en ekvimolar mengde 2-ethyl-2',3'-diklor-4'-hydroxybutyrofenon i stedet for 2'-klor-4'-hydroxybutyrofenon i trinn A i eksempel 7 fikk man 3-[ 2,3-diklor-4- (2-ethylidenbutyryl) -fenoxy] -1,2-propandiol.

Trinn C: 3-[ 2, 3- diklor- 4-( 2- brom- 2- ethylbutyryl)- fenoxy]-! , 2- propandiol 33,5g (0,1 mol) av produktet fra trinn B ble oppløst i carbontetraklorid og 16g (0,1 mol) brom ble tilsatt dråpevis under omrøring så hurtig at bromen ble av-farvet. Reaksjonsblandingen ble så rystet med fortynnet natriumbisulfitoppløsning og det organiske skikt ble fraskilt og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Det således erholdte 3-[2,3-diklor-4- (2-brom-2-ethylbutyryl) -fenoxy] -1,2-propandiol ble anvendt direkte i det neste trinn.

Trinn D: 3-[ 2, 3- diklor- 4-( 2- ethylidenbutyryl)- fenoxy]- 1, 2- propandiol

20,7 g (0,05 mol) av produktet fremstilt i trinn C ble oppløst i 100 ml dimethyl-formamid og 14g (0,15 mol) lithiumbromid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 80 - 90°C i 4 timer og derpå avkjølt og tilsatt til 1 liter vann. Det faste stoff som ble

utskilt var 3-[2,3-diklor-4-(2-ethylidenbutyryl)-fenoxy]-1,2-propandiol, som ble

renset ved krystallisasjon fra benzen.

Trinn E: [ 2, 3- diklor- 4- ( 2- ethylidenbutyryl) - fenoxy] - eddiksyre

Ved å anvende en ekvimolar mengde 3-[2,3-diklor-4-(2-ethylidenbutyryl)-fenoxy]-1,2-propandiol i stedet for 3-[3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxy]-1,2-propandiolen i trinn C i eksempel 7, og ved å følge stort sett den der beskrevne fremgangsmåte, fikk man [ 2,3-diklor-4-(2-ethylidenbutyryl)-fenoxyl-eddiksyre med smeltepunkt 124,5 - 125,5°C.

Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i ovenstående eksempler og anvende de passende reaktanter i stedet for de der angitte, kan alle fenoxyeddiksyrene ifølge oppfinnelsen fremstilles. Eksempelvis kan 4-alkanoylfenolene og 4-alkanoylnaftholene som anvendes som mellomprodukter ved fremgangsmåten, fremstilles ved valget av det passende fenol- eller nafthol-utgangsmateriale, og overføre denne fenol- eller nafthol-reaktant til det tilsvarende fenol- eller nafthol-ether, som vist i trinn A i eksempel 1, hvorpå nevnte ether så omsettes med et passende alkanoylhalogenid for å danne det ønskede 4-alkanoylderivat som angitt i trinn B i eksempel 1, og den nevn-—te alkanoylsubstituerte forbindelse av-ethres så til den tilsvarende 4-alkanoylfenol eller 4-alkanoylnafthol, som angitt i trinn C i eksempel 1. Ved å anvende den således fremstilte 4-alkanoylfenol eller 4-alkanoylnafthol i stedet for de tilsvarende fenol-reaktanter beskrevet i trinn D i eksempel 1 og trinn A.i eksempel 2 og 4, og ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1-5, kan de tilsvarende vinyl-, ethinyl-, carbinol-, formyl-, dialkoxymethyl-, methylcarbonyl- og 1,2-dihydroxyethyl-deri-vater fremstilles og overføres til de tilsvarende eddiksyrer. Den efterfølgende tabell illustrerer overføringen av de forskjellige 4-alkanoyl-substituerte fenoler til de tilsvarende [4-(2-methylenalkanoyl) -fenoxy]-eddiksyrederivater. I hvert tilfelle ble de nevnte 4-alkanoyl-fenoler fremstilt ifølge trinnene A - C i eksempel 1 og så over-ført til sluttproduktene ved praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksemplene angitt i siste kolonne i tabellen.

Det vil innsees at doseringen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen vil variere over et vidt område avhengig av alder og vekten av pasienten som behandles, av den spesielle lidelse som skal behandles, og den relative styrke av

det valgte diuretiske middel. Av denne grunn kan tabletter, piller, kapsler og lign-ende inneholdende f. eks. 25, 50, 100, 150, 250, 500 mg eller mere aktiv bestand-del gjøres tilgjengelig for symptomatisk avpasning av dosen til den enkelte pasient.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av den generelle formel:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, halogen-lavere alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hvor er hydrogen, halogen, lavere alkyl, trifluormethyl, lavere alkoxy eller carboxy, R* er hydrogen eller lavere alkyl, X er hydrogen, halogen, lavere alkyl, trifluormethyl eller lavere alkoxy eller, når de er substituert på nabocarbonatomer i benzenringen, kan to X-radikaler sammen danne en 1,3-butadienylen-kjede, m er et helt tall fra 1 til 4, og n er et helt tall fra 1 til 5, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel: hvor R, R1, X, m og n er som ovenfor angitt, og Z er en vinyl-, ethinyl-, carbinol-, formyl-, dialkoxymethyl-, lavere alkylcarbonyl- eller 1,2-dihydroxyethyl-gruppe, omsettes med kromtrioxyd. Anførte publikasjoner: Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5, 1962, p 660-662, Endre Berner: Lærebok i organisk kjemi, fjerde utgave, Oslo 1958, s.114.