NO155242B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(substituert alkyl)-n-(1,3-dithiolan-2-yliden) aniliner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(substituert alkyl)-n-(1,3-dithiolan-2-yliden) aniliner. Download PDF

Info

Publication number
NO155242B
NO155242B NO831272A NO831272A NO155242B NO 155242 B NO155242 B NO 155242B NO 831272 A NO831272 A NO 831272A NO 831272 A NO831272 A NO 831272A NO 155242 B NO155242 B NO 155242B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
dithiolan
solution
ylidene
mixture
Prior art date
Application number
NO831272A
Other languages
English (en)
Other versions
NO155242C (no
NO831272L (no
Inventor
Boyd L Harrison
Niall S Doherty
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO831272L publication Critical patent/NO831272L/no
Publication of NO155242B publication Critical patent/NO155242B/no
Publication of NO155242C publication Critical patent/NO155242C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R er hydrogen eller lavere alkyl med 1 - 6 C atomer,
R<1> er hydrogen, lavere alkyl med 1 - 6 C atomer eller lavere alkanoyl med 2 - 6 C atomer, og n er 0 - 10 og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
De lavere alkylgrupper angitt ovenfor inneholder
1- 6 carbonatomer. Eksempler på slike lavere alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl og hexyl. De lavere alkanoylgrupper referert til ovenfor inneholder 2- 6 carbonatomer og kan eksemplifiseres ved acetyl, pro-pionyl, butyryl og hexanoyl.
De farmasøytisk akseptable svreaddisjonssalter er
salter med uorganiske syrer slik som f.eks. saltsyre, hydro-bromsyre, svovelsyre og fosforsyre med organiske carboxyl-syrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymalein-
syre og dihydroxymaleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzosyre, 4-hydroxybenzosyre,anthranilsyre, cinnamin-syre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, 2-acetoxybenzosyre, mandelsyre og med
organiske sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 4-toluen-sulfonsyre.
En foretrukken forbindelse er 6-(4-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)fenylj hexanol.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et amin av formel
hvori R, R<1> og n er som ovenfor definert, omsettes med reagens valgt fra: (a) et methyl(1,3-dithiolan-2-yliden)sulfoniumsalt i et inert løsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin, eller "(b) carbondisulfid og alkalimetallbase i et inert løsnings-middel etterfulgt av ethylendibromid,
eventuelt etterfulgt, når R<1> er hydrogen i utgangsmateri-alet, av omdannelse til de tilsvarende R' ethere og estere ved standardprosedyrer, og eventuelt etterfulgt av omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre under dannelse av det tilsvarende syreaddisjonssalt.
Reaksjon (a) utføres ved romtemperatur i et inert løs-ningsmiddel slik som dimethylformamid i nærvær av et tertiært amin slik som triethylamin. Den således erholdte alkohol kan deretter omdannes til etherne og esterne ved standardprosedyrer. Omsetning av alkoholproduktet med en sterk base slik som natriumhydrid, gir således det tilsvarende alkohol-salt som deretter omsettes med et alkylhalogenid eller lignende forbindelse under dannelse av etheren. Hvis alkoholproduktet omsettes med et syrehalogenid, fortrinnsvis kloridet, eller et syreanhydrid via standardprosedyrer, erholdes den tilsvarende ester. Alternativt er det mulig å oppnå de ønskede ethere og estere ved anvendelse av det egnede ether- eller ester-substituerte anilin i den tid-ligere beskrevne generelle prosedyre.
Ved fremgangsmåtealternativ (b) omsettes det egnede substituerte anilin med carbondisulfid og en base, etterfulgt av omsetning med 1,2-dibromethan under dannelse av det ønskede produkt. Den anvendte base kan være kaliumcarbonat eller en lignende forbindelse. I fremgangsmåten omsettes aminet først med carbondisulfid under dannelse av det tilsvarende dithiocarbamatsalt, som deretter reagerer med 1,2-dibromethan under dannelse av dithiolanringstrukturen.
De substituerte aniliner anvendt ved den ovenfor beskrevne prosedyre kan fremstilles ved standardprosedyrer. Mest hensiktsmessig nitreres en benzenalkansyre under dannelse av den 4-nitrofenylforbindelse som reduseres trinnvis (først med et reduksjonsmiddel slik som boran-dimethylsulfid-kompleks for å redusere carboxylsyregruppen til en alkohol, etterfulgt av katalytisk reduksjon for å omdanne nitrogruppen til en aminogruppe), under dannelse av de ønskede utgangs-materialer. Under anvendelse av forskjellige egnede kom-binasjoner av reaksjoner kan de tilsvarende ether- og ester-utgangsmaterialer også erholdes. Selvom den ovenfor angitte nitreringsprosedyre er generelt helt tilfredsstillende, lider den av den ulempe at nitreringen gir en viss grad av polynitrerte produkter og nitroisomerer som må fjernes under dannelse av det rene mellomprodukt.
Alternativt kan man starte med 4-nitrobenzaldehyd og reagere dette med et egnet substituert ylid under dannelse av et 4-nitro (substituert alkenyl) benzen, og deretter redusere de forskjellige umettede grupper ved standardprosedyrer under dannelse av det ønskede materiale. Selvom denne prosedyre innbefatter et ytterligere trinn, unngår man de renseproblemer som andre prosedyrer er beheftet med.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er anvendbare som antiinflammatoriske midler, analgetiske midler og som antiastmatiske midler. Som antiinflammatoriske midler er forbindelsene særlig egnet for behandling av smertefulle in-flammasjonstilstander slik som rheumatoid arthritis eller osteoarthritis eller dentalsmerter. De nye forbindelser vil også være anvendbare ved behandling av dysmenorrhea, Selvom alle av forbindelsene er anvendbare for de: ovenfor angitte formål er alkoholene og esterene å foretrekke som antiinflammatoriske midler, mens etherene er fortrukne som antiastmatiske midler. Esterene er særlig foretrukne som antiinflammatoriske midler fordi langvarig bruk av vanlige antiinflammatoriske midler vanligvis fremkaller mavesår, mens foreliggende estere bare gir en meget lav grad av magesår-
dannelse.
Aktivitetene av de nye forbindelser ble bestemt ved standard testprosedyrer. Således ble den antiinflammatoriske aktivitet demonstrert ved carrageenan pbte-ødemtesten. Grupper av Sprague-Dawley hannrotter ble fastet over natten før de ble gitt testforbindelsene. Den vanlige screening dose er 100 mg/kg. En time etter dosering ble 0,05 ml 1%'ig carrageenan injisert i venstre bakpote på dyrene og opphov-ningen ble målt 3 timer senere. Dyrene ble deretter under-kastet autopsi og magen ble undersøkt med hensyn til sår-dannelse. Når forbindelsene ble testet
ved den ovenfor angitte prosedyre, ble det funnet at de re-duserte poteopphovningen og er således antiinflammatoriske midler.
Magesår ovservert etter oral administrering av 100 mg/kg testforbindelse til fastede rotter avlivet 5 timer etter dosering.
En ytterligere indikasjon på antiinflammatorisk aktivitet bie demonstrert ved provosert arthritis-test på rotter. Arthritis ble fremkalt vedtinjeksjon av varmedrepte Mycobac-terium tubercolosis i halen på Sprague-Dawley rotter. Når sykdommen var fullt utviklet 15 dager senere ble dyrene veiet, volumet av bakpotene ble bestemt og en behandling med testforbindelsen ble startet. Målingene ble gjentatt etter 8 daglige doser. Reduksjonen i potevolum demonstrerer aktivi-teten ved denne prosedyre. Alkoholene fremstilt ifølge oppfinnelsen, var særlig aktive ved denne test.
Analgetisk aktivitet av de nye forbindelser ble demonstrert ved eddiksyre- vridningstesten. Metoden var en modi-fikasjon av prosedyren ifølge Whittle (Brit. J. Pharmacol., 22, 246 (1946). Grupper på 5 til 10 mus ble administrert med én eller flere doser av testforbindelsen ved den ønskede administreringsmåte (unntatt intraperitonealt). Ved et valgt tidspunkt deretter ble eddiksyre (0,4 ml'av en 0,25%'ig v/v løsning) adminstrert intraperitonealt til musene. 5 minutter senere ble dyrene observert i en periode på 15 minutter for tilsynekomst av abdominal vridning og antallet av vridninger for hver mus ble tellet. Analgetisk aktivitet ble betraktet som signifikant i de mus som ikke vred seg under den 15 minutter lange observasjonsperiodé. For å bestemme ED^-q ble 4 eller flere doser testet i grupper på 10 mus. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen var aktive når de ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre.
Den antiastmatiske aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved inhibering av SRSA biosyntese in vitro. I denne prosedyre ble rotte-peritoneale celler inkubert ved 37°C i Hanks' balanserte saltløsning inneholdende et 1 yg/ml indomethacin, og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen i 30 minutter før tilsetning av kalsiumionofor. Etter ytterligere 15 minutters inkubering ble reaksjonen stoppet, SRS ble ekstrahert og bioanalysert. Indomethacinet var tilstede under inkuberingen for å blokkere dannelse av prostaglandiner som kunne interferere med biobestemmelsen. Når forbindelsene ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre ble det funnet at de inhiberte SRS biosyntesen.
De antiinflammatorisk aktive og antiastmatiske midler kan administreres på en hvilken som helst
måte som gir kontakt av det aktive middel med midlets virk-ningssete i kroppen på et pattedyr. De kan administreres på en hvilken som helst egnet måte som er tilgjenglig for anvendelse i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som indivi-duelle terapeutiske midler, eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.
Preparatene kan anvendes i form av tabletter, kapsler, drageer, geler, granuler, stikkpiller,irijekserbare løsninger eller suspensjoner, pomader, kremer, geler og aerosolprepar-ater anvendt på vanlig måte. Eksempler på egnede excipienter er talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandig og ikke-vandige bærere, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafiniske deri-vater, glycoler, diverse fuktemidler, dispergerings- og emulgeringsmidler og konserveringsmidler.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske egenskaper av det bestemte middel og dets virkemåte og administreringsmåte; alder, helse og vekt på mottakeren, arten og graden av symptomer, type på ledsagende behandling, hyppighet av be-handlingen og den ønskede effekt. For antiinflammatoriske formål kan en daglig dose av aktive bestandde<1>~r være fra 0,5 til 500 milligram pr. kilo (fortrinnsvis 5 - 100 milligram pr. kilo), kroppsvekt pr. dag for voksne pasienter ved oral administrering. Den aktive bestanddel kan gis i en enkelt daglig dose, i oppdelte doser 2 til 4 ganger daglig eller i en form for forlenget frigivelse for å oppnå de ønskede resultater.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling
av utgangsforbindelser og aktive forbindelser av formel I.
Fremstilling av utgangsforbindelse
En løsning av 33,9 g 2-fenylsmørsyre i 340 ml kon-sentrert svovelsyre ble avkjølt til -10°C under omrøring.
Til denne løsning ble tilsatt dråpevis en blanding av 39,4 ml 70%'ig salpetersyre og 170 ml eddiksyre i slik hastighet at temperaturen ble holdt under 0°C. Blandingen ble deretter oppvarmet til 2 0°C i løpet av 1 time og ble helt over i isvann. Det off-hvite faste materiale som ble dannet ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med isvann og suget så tørt som mulig på filteret. Det resulterende faste materiale ble oppløst i kloroform, et vannlag ble fraskilt og kloroformlaget ble tørket over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av
et urent fast materiale som ble omkrystallisert fra en blanding av varm toluen/hexan under dannelse av 2-(4-nitrofenyl)-smørsyre.
Fremstilling av utgangsforbindelse
30 g 6-fenylhexansyre ble dråpevis tilsatt i løpet av 6,5 timer til 125 ml 90%'ig salpetersyre under avkjøling til -30 til-20°C. Når tilsetningen var fullført ble blandingen oppvarmet til -10°C i løpet av 30 minutter og ble deretter helt over i isvann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med diethylether og ekstraktet ble vasket med vann og mettet vandig natriumkloridløsning, og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fordampet under dannelse av et urent gult fast materiale som ble under-kastet høytrykksvæskekromatografi under anvendelse av ethyl-acetat/hexan/iseddik som elueringsmiddel. Denne kromatografi fjernet'dinitrert materiale og gav en gul sørpe som ble omkrystallisert fra en blanding av toluen og hexan under dannelse av 6-(4-nitrofenyl/hexansyre.
Fremstilling av utgangsforbindelse
Til en løsning av 20,9 g 2-(4-nitrofenyl)smørsyre
ble 500 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt 1,1 ekvi-valenter av 10 M borandimethylsulfidkompleks i 1.00 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur
i 1,5 timer og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer og ble tilslutt avkjølt til romtemperatur, 10 ml methanol ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 30 minutter og løsningsmidlet ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 100 ml methanol og løsningsmidlet ble fordampet ,og denne prosedyre ble gjentatt tre ganger. Den resulterende olje ble renset ved kromatografi på silicagel, ble eluert med 1:1 ethylacetat/hexan under dannelse av 2-(4-nitrofenyl)butanol som en lysgul olje.
Frem stilling av utgangsforbindelse
Til en løsning av 9,1 g 6-(4-nitrof enyl) hexansyre "i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis en løsning av 0,042 mol borandimethylsulfidkompleks i 40 ml tørret tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter oppvarmet ved til-bakeløpskokning i 1 time før den igjen ble avkjølt til romtemperatur. 10 ml vann ble tilsatt, blandingen ble om-rørt i 15 minutter og mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet og vann ble tilsatt til residuet. Den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med diethylether og ekstraktet ble vasket med vandig mettet natriumbicarbonatløsning, vann og vandig mettet natriumkloridløsning og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fordampet under dannelse av 6-(4-nitrofenyl)hexanol som en gul olje.
Fremstilling av utgangsforbindelse
Til en blanding av 2,2 g natriumhydrid (som en 50%'ig oljedispersjon) og 15,5 g methyljodid i 300 ml tørret dimethylformamid ble dråpevis tilsatt en løsning av 7, lg 2-(4-nitrofenyl)butanol i 100 ml dimethylformamid.' Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 0
timer og ble deretter helt over i en vandig løsning inneholdende 0,2 M kaliumhydrogenfosfat/kaliumdihydrogenfosfat-bufferløsning (pH 7). Den resulterende blanding ble ekstrahert flere ganger med diethylether, og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vandig fortynnet natrium-thiosulfatløsning, vann og vandig mettet natriumkloridløsning.
og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løs-ningsmidlet ga en rød olje som ble renset ved kromatografi på silicagel og eluert med ethylacetat/hexan under dannelse av 4- {1-(methoxymethyl)-propylJnitrobenzen.
Fremstilling av utgangsforbindelse
En løsning ble fremstilt fra 12,9 g 2-(4-nitrofenyl)-butanol og 250 ml absolutt ethanol, 0,65 g 10%'ig palladium-på-carbotricatalysator ble tilsatt og blandingen ble hydro-genert i en Parr apparatur ved 2,7 atmosfærer i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet
ble fordampet fra filtratet under dannelse av en uren olje som ble renset ved kulerørdestillasjon (115°C ved 0,2 mm trykk) under dannelse av 2-(4-aminofenyl)butanol som en klar hvit væske.
Fremstilling av utgangsforbindelse
Til en løsning av 6,5 g 4- {1-(methoxymethyl)propyl}-nitrobenzen i 125 ml ethanol ble tilsatt 0,32 g 10%'ig Pd/C katalysator, og den resulterende blanding ble ristet under hydrogen (2,7 - 3,3 atmosfærer) ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet
ble fordampet fra filtratet under dannelse av en uren orange olje som ble renset ved kulerørdestillasjon (68 - 69°C, 0,005-0,007 mm kvikksølv). Dette ga 4- [1(methoxymethyl)propyl}-anilin som en lysgul olje.
F remstilling av utgangsforbindelse
En løsning ble fremstilt fra 8,5 g 6-(4-nitrofenyl)-hexanol og 150 ml ethanoljog 0,42 g av 10%'ig Pd/C katalysator ble tilsatt. Den resulterende blanding ble ristet under hydrogen (2,7 - 3,3 atmosfærer) ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering og løsnings-midlet ble fordampet fra filtratet under dannelse av et urent brunfarvet fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetat/hexan under dannelse av 6-(4-aminofenyl)hexanol.
Fremstilling av utgangsforbindelse
En løsning ble fremstilt fra 13,6 g 1,3-dithiolan-2-thion (ethylentrithiocarbonat) i 25 ml av nitromethanreagens og 14, 2 g methyljodid ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur under omrøring under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omhyllet med folie for beskyttelse mot lys og omrøringen ble fortsatt i 16 timer. Krystallene som ble dannet ble fraskilt ved filtrering, ble vasket med tørr benzen og tørket i vakuum under dannelse av methyl(1,3-dithiolan-2-yliden)sul-foniumjidid som brune krystaller som smelter ved 80 - 83°C.
Eksempel 1
Til 450 ml dimethylformamid inneholdende 23,8 ml triethylamin ble tilsatt 11,4 g 2-(4-aminofenyl)butanol og til den resulterende løsning ble tilsatt i porsjoner i løpet av 45 minutter 21 g methyl(1,3-dithiolan-2-yliden)sulfonium-jodid. Den resulterende blakkgule løsning ble omrørt i 2 timer og ble deretter helt over i isvann. Den vandige blanding ble ekstrahert 5 ganger med diethylether og de kombinerte organiske ekstrakter ble vaslet 7 ganger med 0,2
N saltsyre, 2 ganger med vann og 1 gang med mettet vandig natriumkloridløsning og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet og det resulterende urene resi-duum ble renset ved kromatogfafi på silicagel og ble eluert med 1:1 ethylacetat/hexan. Den erholdte rensede lysgule olje ble umiddelbart oppløst i varm diethylether og fikk om-krystallisere. Det faste materiale som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og ble tørket under dannelse av 2-{4-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)fenyl}butanol som hvite staver som smelter ved 98,5 - 100,5°C. Denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 2
Til en løsning av 5,1 g 4- {1-(methoxymethyl)propyl}anilin og 210 ml tørret dimethylformamid ble tilsatt 7,25 tri-ethylamid. Deretter ble 8,8 g methyl-(1,3-dithiolan-2-yliden)-sulfoniumjodid tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter helt over i vann og den resulterende vandige blanding ble ekstrahert med 2.-1 diethylether/ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med 0,2 N saltsyre inntil alt uomsatt anilin var blitt fjernet som vist ved tynnskiktskromatografi. Den organiske løsning ble deretter vasket med vann og vandig mettet natrium-kloridløsning, og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet under dannelse-'av en uren gul olje som ble renset ved flash kromatografi under anvendelse av silicagel med ethylacetat/hexan som elueringsmiddel. Den erholdte gule olje var N-(1,3-dithiolan-2-yliden)-4- {1-(meth-oxymethyl) propyl} anilin og ble oppløst i 250 ml diethylether. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 2 g svovelsyre i 110 ml diethylether. Når tilsetningen var full-ført ble den resulterende blanding plassert i en fryser. Det faste materiale som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av N-(1,3-dithioian-2-yliden)-4- {1-(methoxymethyl)propyl)anilin som små hvite krystaller som smelter ved 134 - 137,5°C.
Eksempel 3
Til en blanding av 3 g 2- {4-(1,3-dithiolan-2-yliden-amino)fenyl>butanol og 1,25 g triethylamin i 50 ml tørr methylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,88 g acétylklorid i 25 ml methylenklorid. Den resulterende løs-ning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den ble deretter vasket en gang med 0,1 N saltsyre, 2 ganger med vann og 1 gang med mettet vandig natriumkloridløsning og ble tørket over magnesiumsulfat. Det faste materiale ble fjernet under dannelse av en uren orange olje som ble renset ved flash kromatografi under anvendelse av 15 cm silicagel og ethylacetat/hexan som elueringsmiddel. Dette ga en farveløs olje som var 4- {1-(acetoxymethyl)propyl}-N-(1,3-dithiolan-2-yliden)anilin. Denne olje ble oppløst i 150 ml diethylether og til denne løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,2 g svovelsyre i 75 ml diethylether. Når tilsetningen var full-ført ble blandingen anbragt i en fryser. Bunnfallet som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og ble omkrystallisert fra aceton/diethylether under dannelse av 4-{1-(acetoxymethyl)propyl}-N-(1, 3-dithiolan-2-yliden)anilindihydrogensulfat som hvite plater som smelter ved 128,5 - 131°C. Den fri base av denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 4
Til en løsning av 6,4 g 6-(4-aminofenyl)hexanol i
255 ml tørr dimethylformamid ble tilsatt 8,34 g triethylamin. Deretter ble 10,1 g methyl(1,3-dithiolan-2-yliden)-sulfoniumjodid tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den ble deretter helt over i vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med diethylether. Etherekstraktet ble vasket med 0,2 N saltsyre inntil intet uomsatt anilin var tilbake som vist ved tynnskiktskromatografi. Etherløsningen ble deretter vasket med vann og vandig mettet natriumkloridløsning og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under dannelse av en viskøs orange olje som ble renset ved flash kromatografi under anvendelse av 15 cm silicagel med ethylacetat/hexan som elueringsmiddel. Dette ga 6- {4-(1,3-dithiolan-2-yliden-amino)fenyl}hexanol som en lysgul olje. En porsjon av oljen (1.5 g) ble oppløst i 70 ml diethylether og til den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,55 g svovelsyre i 30 ml diethylether. Når tilsetningen var full-ført ble reaksjonsblandingen anbragt i en fryser. Bunnfallet som ble dannet ble fraskilt ved filtrering under dannelse
av et off-hvitt pulver som var 6- {4-(1,3-dithiolan-2-yliden-amino)fenyljhexanoldihydrogensulfat og som smeltet ved 11/ -. J.18°c under spaltning. Den fri base av denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 5
Til en blanding av 0,97 g natriumhydrid og 5,7 g methyljodid i 40 ml tørr dimethylformamid ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,4 g 6- {4-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-fenylihexanol i 25 ml dimethylformamid. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter helt over i en vandig løsning inneholdende 0,2 M kalium-hydrogenfosfat/kaliumdihydrogenfosfatbufferløsning (pH 7) med noen få krystaller av natriumf-hiosulfat tilsatt. Denne vandige blanding ble ekstrahert med diethylether og det organiske ekstrakt ble deretter vasket med vann og vandig mettet natriumkloridløsning og ble tørket over magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under dannelse av en uren orange olje som ble renset ved flash kromatografi under anvendelse av 15 cm silicagel og ethylacetat/hexan som elueringsmiddel. Den erholdte gule olje var N-(-l,3-di-thiolan-2-yliden)-4-(6-methoxyhexyl)-anilin og 1,76 g av oljen ble oppløst i 75 ml diethylether. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,6 g svovelsyre i 35 ml diethylether. Når tilsetningen var fullført ble blandingen anbragt i en fryser. Bunnfallet som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og krystallisert fra acetonitril under dannelse av N-(l,3-dithiolan-2-yliden)-4-(6-methoxyhexyl)anilindihydrogensulfat som hvite krystaller som smelter ved 141 - 142,5°C.
Eksempel 6
Til en blanding av 1 g 6- {4-(1,3-dithiolan-2-yliden-amino)fenyl}hexanol og 0,38 g triethylamin i 20 ml tørr methylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,27 g acetyl-klorid i 10 ml tørr methylenklorid. Den resulterende løs-ning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble deretter vasket i 0,1 N saltsyre, 2 ganger med vann og 1 gang med vandig mettet natriumkloridløsning, og ble deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under dannelse av en uren gul olje som ble renset ved flash kromatografi under anvendelse av 15 cm silicagel og ethylacetat/hexan som elueringsmiddel. Dette ga en farveløs olje som var 4-(6-acetoxyhexyl)-N(1,3-dithiolan-2-yliden)-anilin. Denne olje ble oppløst i 40 ml diethylether og det ble tilsatt dråpevis en løsning av 0,29 g svovelsyre og 20
ml diethylether. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen anbragt i en fryser. Bunnfallet som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra acetonitril/ethylacetat under dannelse av 4-(6-acetoxyhexyl)-N-(1,3-dithiolan-2-yliden)anilindihydrogensulfat som hvite nåler som smelter ved 151,5 - 153,5°C. Den fri base av denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempel 7
Til en blanding av 2,7 g 6-(4-aminofenyl)-hexanol og 3,86 g kaliumcarbonat i 45 ml tørt dimethylformamid ble tilsatt 1,17 g carbondisulfid. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvorpå en løsning av 3,16 g 1,2-dibromethan i 10 ml tørt dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Da tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med diethylether/ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann og mettet, og vandig natriumkloridløsning og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under dannelse av 3,47 g av en viskøs, orange-gul olje. Utbyttet av den urene forbindelse var 84%, og NMR var i overensstemmelse med 6-[4-(1,3-dithiolan-2-yliden-amino)-fenyl]-hexanol.
Eksempel 8
Den generelle prosedyre beskrevet i eksempel 7, ble også anvendt for å fremstille 4-[4-(1,3-dithiolan-2-yliden-amino)-fenyl]-butanol fra 4-(4-aminofenyl)-butanol. Det urene produkt ble renset ved flash-kromatografi under anvendelse av 20 cm silicagel med ethylacetat/hexan som elueringsmiddel under dannelse av 4-[4-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-fenyl]-butanol som en gul olje. Utbytte etter rensning var 59%, og NMR var i overensstemmelse med den ønskede forbindelse. Monohydrokloridsaltet ble deretter fremstilt under anvendelse av gassformig hydrogenklorid i aceton/diethylether, smp. 124 - 126°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori R er hydrogen eller lavere alkyl med 1 - 6 C atomer, R' er hydrogen, lavere alkyl med 1 - 6 C atomer eller lavere alkanoyl med 2 - 6 C atomer, og n er 0 - 10 og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at et amin av formel hvori R, R' og n er som ovenfor definert, omsettes med reagens valgt fra: (a) et methyl(1,3-dithiolan-2-yliden)sulfoniumsalt i et inert løsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin, eller "(b) carbondisulf id og alkalimetal lbase i et inert løsnings-middel etterfulgt av ethylendibromid, eventuelt etterfulgt, når R' er hydrogen i utgangsmateri-alet, av omdannelse til de tilsvarende R' ethere og estere ved standardprosedyrer, og eventuelt etterfulgt av omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre under dannelse av det tilsvarende syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6- {4-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-fenyl}hexanol, karakterisert ved at 6-(4-aminofenyl)hexanol omsettes med methyl(1,3-dithiolan-2-yliden)sulfoniumjodid.
NO831272A 1982-04-12 1983-04-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(substituert alkyl)-n-(1,3-dithiolan-2-yliden) aniliner. NO155242C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/367,540 US4391818A (en) 1982-04-12 1982-04-12 4-(Substituted alkyl)-N-(1,3-dithiolan-2-ylidene(aniline

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO831272L NO831272L (no) 1983-10-13
NO155242B true NO155242B (no) 1986-11-24
NO155242C NO155242C (no) 1987-03-04

Family

ID=23447596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831272A NO155242C (no) 1982-04-12 1983-04-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(substituert alkyl)-n-(1,3-dithiolan-2-yliden) aniliner.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4391818A (no)
EP (1) EP0092120B1 (no)
JP (1) JPS58188877A (no)
KR (1) KR880002003B1 (no)
AT (1) ATE17481T1 (no)
AU (1) AU554544B2 (no)
CA (1) CA1189519A (no)
DE (1) DE3361830D1 (no)
DK (1) DK159440C (no)
ES (2) ES8504763A1 (no)
GR (1) GR78826B (no)
IE (1) IE54477B1 (no)
NO (1) NO155242C (no)
NZ (1) NZ203833A (no)
PH (1) PH22355A (no)
ZA (1) ZA832445B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2537379A1 (de) * 1975-08-22 1977-03-03 Bayer Ag Substituierte 2-phenylimino-1,3- dithiolane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als ektoparasitizide mittel
US4004019A (en) * 1975-09-12 1977-01-18 American Cyanamid Company Insect control compounds
US4172941A (en) * 1978-05-12 1979-10-30 Richardson-Merrell Inc. 7-[2-[ω-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituted]-acetylamino]cephalosporanic acid derivatives
US4131683A (en) * 1978-05-12 1978-12-26 Richardson-Merrell Inc. ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO155242C (no) 1987-03-04
ES8505667A1 (es) 1985-06-16
DE3361830D1 (en) 1986-02-27
CA1189519A (en) 1985-06-25
NO831272L (no) 1983-10-13
KR840004421A (ko) 1984-10-15
DK159440B (da) 1990-10-15
ES521375A0 (es) 1985-05-01
ES8504763A1 (es) 1985-05-01
ZA832445B (en) 1983-12-28
US4391818A (en) 1983-07-05
NZ203833A (en) 1985-09-13
PH22355A (en) 1988-08-12
JPS58188877A (ja) 1983-11-04
EP0092120B1 (en) 1986-01-15
AU1327883A (en) 1983-10-20
GR78826B (no) 1984-10-02
KR880002003B1 (ko) 1988-10-11
DK158683A (da) 1983-10-13
ES533854A0 (es) 1985-06-16
DK159440C (da) 1991-03-18
DK158683D0 (da) 1983-04-11
JPH0472837B2 (no) 1992-11-19
IE830819L (en) 1983-10-12
ATE17481T1 (de) 1986-02-15
EP0092120A1 (en) 1983-10-26
AU554544B2 (en) 1986-08-28
IE54477B1 (en) 1989-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Confalone et al. Stereospecific total synthesis of d-biotin from L (+)-cysteine
US3960911A (en) Ferrocene compounds and preparation
US3067101A (en) Method for controlling hypertension
EP0087655B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acemetacin
US4272507A (en) Phenylaminothiophenacetic acids, their synthesis, compositions and use
US4435420A (en) Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents
NO155242B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(substituert alkyl)-n-(1,3-dithiolan-2-yliden) aniliner.
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
CA1075688A (en) Iminodibenzyl derivatives
US3720709A (en) Sulfonylphenoxyalkanoic acids
US4259523A (en) Organic compounds
KR830001838B1 (ko) 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법
US4171443A (en) 10B-Azafluoranthene derivatives and precursors thereof
US4374284A (en) Antiulcer, antiinflammatory, and antiallergic agent comprising as the main ingredient olean-12-ene-3β, 30-diol which is devoid of side effects of glycyrrhetinic acid and a new process for preparation of olean-12-ene-3β, 30-diol
US3781270A (en) Substituted methano dibenzazocines and dibenzazonines
EP0033797A1 (en) 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles, their preparation, pharmaceutical compositions containing same and their preparation, intermediates therefor and their preparation
US4156009A (en) Diazepine derivatives
US4486429A (en) Amino derivatives of 4-phenyl 4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods for preparing and therapeutically using them
KR790000984B1 (ko) 8α-에르골린 유도체의 제조방법
WO1981002012A1 (en) New 2-amino methyl-6-halogenophenols,preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
JPH03133974A (ja) 新規なスルホンアミド誘導体
DK143027B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoxazolderivater
BE858434A (fr) Medicament a base d&#39;un derive de l&#39;acide phenylacetique
DK148825B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af farmakologisk virksomme n-(2-morpholinoethyl)-thiobenzamider
BE825639A (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide indane-1-carboxylique, leur preparation etleur application comme medicaments