NO152308B

NO152308B - Spjeldventil

Info

Publication number: NO152308B
Application number: NO791933A
Authority: NO
Inventors: Folke Hubert Hubertson
Original assignee: Somas Ventiler
Priority date: 1978-11-17
Filing date: 1979-06-11
Publication date: 1985-05-28
Also published as: FI793305A; JPS5569362A; DE2945817A1; DE2945817C2; FI70461B; FI70461C; JPS6249511B2; NO152308C; SE7909460L; NO791933L; SE437711B; CA1131607A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme fenyleddiksyrederivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en remgangsmåte ved fremstilling av nye 2-alkylidenacyl)-fenyleddiksyrederivater iv formelen

ivor

V er lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl eller

fenoxy,

?2 er hydrogen eller lavere alkyl,

er hydrogen, halogen (særlig klor, brom,

fluor) og lavere alkyl (fortrinsvis methyl), og

er hydroxyl, en -OM-gruppe hvor M er et metallatom, såsom natrium-, kali-um, calcium og lignende, en ammoni-umgruppe, en alkoxy-, en amino- eller en 1,1 -di-lavere-alkyl-hydrazinogruppe.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfin-ielsen og særlig forbindelser med den

>venfor viste struktur hvor R<1> er lavere ilkyl, særlig ethyl, R<2> er hydrogen, R:! er lydrogen, klor, brom eller methyl og X er lydroxyl så vel som derivater av disse eller 'orløpere for dem som ved anvendelse vil lanne forbindelsene ifølge oppfinnelsen, iar diuretiske, natriuretiske og kloruret-ske egenskaper og er derfor nyttige ved

>ehandling av lidelser som følger av en for iterk tilbakeholdelse av væske eller en for

sterk tilbakeholdelse av elektrolytter, særlig natriumklorid eller natrium- og klor-idioner, som ved behandling av edema og andre tilstander forbundet med elektro-lytt- og væsketilbakeholdelse. De nye forbindelser kan anvendes enten oralt eller intraperitonealt i form av piller, kapsler,

tabletter, eliksirer eller injiserbare oppløs-ninger som alle kan fremstilles ved vel-kjente metoder i farmasien slik at de inne-holder fra ca. 50 mg til ca. 250 mg pr. en-hetsdosering. Da mengden som skal gies hver enkelt pasient varierer etter alder, vekt og mange andre faktorer, gjøres disse tilførselsformer tilgjengelig slik at dosen kan avpasses bekvemt av legen for å få den optimale virkning ved hver enkelt pasient.

Disse forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at:

(a) en forbindelse av formelen:

hvor R<1> og R<3> er som angitt ovenfor, Y og Y<l> er lavere alkyl eller danner sammen med det nitrogenatom som de er bundet

til, en monokjernet heterocyclisk amino-gruppe, og HA er en organisk eller uorgan-isk syre som kan danne et syre-addisjons-salt med aminet, omsettes med en base, eller

(b) en forbindelse av formelen:

hvor R<1>, R- og W er som angitt ovenfor, og X<1> er halogen, omsettes med et dehydro-halogeneringsmiddel, og at eventuelt de ved reaksjonene (a) og (b) erholdte syrer på i og for seg kjent vis overføres til de respektive salter, estere, amider eller hydrazider.

Fremstillingen kan illustreres ved følg-ende reaksjonsskjema:

En av de ovenfor illustrerte metoder, dvs. Mannich-reaksjonen, innbefatter

overføring av den mettede-acylforbindelse (VIII) til et salt av en Mannich-base med

omsetning av VIII med salt av et sekun-dært amin, HNYY<1>, såsom et di-lavere-aikylamin eller cyclisk amin som piperi-din, morfolin og lignende i nærvær av for-maldehyd eller paraformaldehyd. Behandling av Mannichsaltet (IX) med en base såsom natriumbikarbonat enten med eller uten oppvarming gir den ønskede 2-me-thylenacylfenyleddiksyre (XI).

Saltene av Mannich-basene fremstilt ved ovennevnte fremgangsmåte er nye produkter og danner et annet trekk ved oppfinnelsen.

Når i forbindelse VIII Z=CH:! eller

-CH2-lavere alkyl, anvendes en alternativ metode hvori den umettede acylgruppe

kan dannes ved å bromere (eller halogene-re) den mettede-acylgruppe i forbindelse VIII under dannelse av forbindelse X og derpå fjerne hydrogenbromid (eller hyd-rogenhalogenid), og således innføre en dobbeltbinding, ved behandling med et de-hydrohalogeneringsmiddel såsom sølvace-tat eller sølvfluorid i benzen eller lithium-klorid eller -bromid i dimethylformamid og lignende, under dannelse av forbindelse Xla.

De (mettede-acyl)fenyleddiksyrer (VIII) som anvendes som utgangsmateriale i de foregående fremgangsmåter, kan i al-minnelighet fremstilles ved den nedenfor illustrerte metode.

Mens noen av de (mettede-acyl)fenyl-eddiksyrer (VIII) kan fremstilles ved Friedel-Craft-reaksjonen under anvendelse av fenyleddiksyre og et mettet-acylhalogenid, er direkte syntese ikke alltid mulig. Det har imidlertid vist seg at praktisk talt alle de (mettet-acyl)fenyleddiksyre-forbindeiser (VIII) som trenges som mel-lomprodukter ved fremstillingen av de nye produkter ifølge oppfinnelsen kan synteti-seres fra fenylpropionsyrer (hydrokanel-syrer), I, ved den ovenfor illustrerte pro-sess.

Friedel-Craft-reaksjonen anvendes til å fremstille (mettet-acyl)fenylpropion-syren (II) ved omsetning av en fenylpro-pionsyre (I) med et acylhalogenid, R'CH2COhalogenid, i nærvær av aluminiumklorid.

Carbonylgruppen i acylenheten i II re-duseres så, fortrinnsvis med natriumborohydrid, til carbinolen, under dannelse av forbindelse III og carboxylgruppen forestres så med en hvilken som helst lavere alkanol, som methanol, ethanol og lignende under dannelse av forbindelse IV.

Omsetning av IV med Grignard-rea-genset, CcH,MgBr, fortrinnsvis under oppvarming og i en inert atmosfære, fortrinnsvis under anvendelse av et overskudd av Grignard-reagens, gir 4-(l-hydroxyalkyl)-l-(3,3-difenyl-3-hydroxypropyl) benzen

(V).

Mild oxydasjon av V, under anvendelse av kromtrioxyd, f. eks., regenererer carbonylgruppen i acylenheten under dannelse av 4-(mettet-acyl)-l-(3,3-difenyl-3-hydroxypropyl)benzen (VI).

Dehydrering av VI med eddiksyreanhydrid i eddiksyre, under oppvarming gir en 4-(mettet-aeyl)-l-(3,3-difenylallyl)-benzen (VII).

Videre oppvarming av VII med kromtrioxyd gir den ønskede (mettet-acyl)-fenyleddiksyre (VIII).

Skjønt denne fremgangsmåte har al-minnelig anvendelse ved fremstillingen av (mettet-acyl)-fenyleddiksyre-mellompro-duktene (VIII), er det også mulig i noen tilfelle, å syntetisere den direkte ved omsetning av fenyleddiksyren med et mettet-acylhalogenid ved Friedel-Craft-reaksjonen, og hver av disse foretrukne fremgangsmåter vil bli beskrevet mere spesielt i de følgende eksempler.

(Mettet-acyl)fenyleddiksyreforbind-elser (VIII) kan også fremstilles ved hyd-rogenering av (2-alkylidenacyl)-fenyled-diksyrene (XI eller Xla). Det er en nyttig fremgangsmåte å fremstille (mettet-acyl)-fenyleddiksyreforbindelser som, i acyl-

gruppen, har et forgrenet kjede-a-carbon-atom, dvs. forbindelse VIII hvor Z=CH.,. Disse forbindelser kan så behandles med et halogeneringsmiddel for å danne forbindelse X, som ved behandling med et de-hydrohalogeneringsmiddel danner (2-al-kylidenacyl)-fenyleddiksyren (Xla). Disse fremgangsmåter er beskrevet i mere detalj ovenfor ved omtalen av fremstillingen av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Dehydrohalogenering av forbindelser av typen illustrert ved X hvori R og Z er forskjellige, kan skje på mere enn én måte og blandinger av isomerer kan fremstilles. Når imidlertid R eller Z=CH:!, vil den ene isomer vanligvis dominere. Når blandinger av isomerer dannes, kan de ofte skilles ved fraksjonert krystallisasjon. Når R=Z er selvsagt bare én stillingsisomer mulig, skjønt muligheten for cis-transisomeri eksisterer.

De følgende eksempler beskriver forskjellige metoder som har vist seg særlig nyttig ved fremstilling av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

4-( 2- methylenbutyryl) fenyleddiksyre.

Trinn A: Fremstilling av 4- butyrylfenyleddiksyre.

Til en omrørt blanding av fenylaceto-nitril (11,7 g, 0,1 mol) og aluminiumklorid (53,6 g, 0,4 mol) ble tilsatt butyrylklorid (21,4 g, 0,2 mol) i løpet av 2 timer. Blandingen ble oppvarmet og omrørt i 3 timer på dampbad, og derpå helt i isvann. Detolje-aktige produkt ble destillert, hvorved man fikk 12 g av produktet, med kokepunkt 148 —163° C ved 0,7 mm trykk. Denne olje krystalliserte delvis ved avkjøling og del krystalline 4-butyrylfenylacetonitril ble er-holdt ved å presse blandingen på en porøj flis. Krystallisasjon fra vandig ethanol ga 2,5 g 4-butyrylfenylacetonitril, med smeltepunkt 65—68° C.

4-butyrylfenylacetonitril (8,8 g, 0,04' mol) og konsentrert saltsyre (150 ml) bl£ oppvarmet og omrørt i 3/4 time på dampbad. Da blandingen var avkjølet, krystalliserte produktet. Omkrystallisasjon fra vandig ethanol ga 5 g 4-butyrylfenyleddiksyre med smeltepunkt 78—82°C. Videre omkrys tallisering ga produktet med et konstan smeltepunkt på 80—82° C.

Analyse beregnet for: C10Hn0.t:

C 69,88 %, H 6,84 %

Funnet: C 70,00 %, H 6,87%

Trinn B: Fremstilling av 4-( 2- dimethyl-aminomethylbutyryl) - fenyleddiksyre- hydroklorid.

En blanding av 4-butyrylfenyleddiksyre (20,6 g, 0,1 mol), paraformaldehyd (4,2 g, 0,14 mol), dimethylaminhydroklorid (9,0 g, 0,11 mol) og ethanolisk saltsyre (1.5 ml) ble oppvarmet i 1 time på dampbad. Den dannede faste kake ble malt med 250 ml kokende isopropylalkohol og det krystalline produkt oppsamlet, hvorved man fikk 21,0 g 4,(2-dimethylaminomethylbu-tyryl) fenyleddiksyre-hydroklorid, med

smeltepunkt 180—185° C.

Trinn B: Fremstilling av 4-( 2- methylenbutyryl ) - fenyleddiksyre.

En oppløsning av 4(2-dimethylamino-methylbutyryl)-f enyleddiksyre-hydroklorid (18 g, 0,06 mol) i mettet natrium-bikarbonatoppløsning (150 ml) ble oppvarmet i 12 minutter på dampbad. Oppløsnin-gen ble avkjølet og syret for å felle produktet som ble omkrystallisert gjentatte gan-ger fra cyclohexan-benzen, hvorved man fikk 2,3 g 4-(2-methylenbutyryl)-fenyleddiksyre med smeltepunkt 73—75° C

Analyse beregnet for C,.,!!,,©..:

C 71,54, H 6,47

Funnet: C 71,52, H 6,35

Eksempel 2.

3- methyl- 4-( 2- methylenbutyryl) fenyleddiksyre.

Trinn A. Fremstilling av 3- methyl- 4-butyrylfenyleddiksyre.

Til en 500 ml rundbundet kolbe for-synt med rører, tilbakeløpskjøler lukket med kalsiumkloridrør og en Gooch-trakt ble tilsatt 3-methylfenyleddiksyre (30,0 g, 0,2 mol), butyrylklorid (23,4 g, 0,22 mol) og carbondisulfid (100 ml). Til den dannede oppløsning ble tilsatt, porsjonsvis, aluminiumklorid (80,4 g, 0,6 mol) gjennom Gooch-trakten. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen oppvarmet på vannbad ved 50° C i 3 timer, av-kjølt og carbondisulfidet fjernet ved de-kantering. Isvann og konsentrert saltsyre (20 ml) ble så tilsatt og produktet som skiltes ut ble tatt opp i ether, etheroppløs-ningen ble så vasket med vann og derpå ekstrahert med 5 pst.-ig natriumbikarbonat (totalt volum 700 ml). Ved syring av bikarbonatoppløsningen med konsentrert saltsyre, skilte der seg ut en grønn olje som ble tatt opp i ether og tørret over natriumsulfat, filtrert og etheren derpå fjernet under fordampning. Residuet ble destillert og fraksjonen som kokte mellom 145—170° C ved 0,5 mm trykk ble samlet opp og tatt opp i benzen. Petrolether ble tilsatt inntil et hvitt fast materiale falt ut som hadde smeltepunkt 110—112° C. Krystallisasjon av dette produkt fra benzen (20 ml) og petrolether (40 ml) ga 3-methyl-4-butyrylfenyleddiksyre, med smeltepunkt 112—

113° C.

Analyse beregnet for Cr(HHiOH:

C 70,81, H 7,32

Funnet: C 70,86, H 7,27

Trinn B: Fremstilling av 3- methyl- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenyleddiksyre.

Ved å erstatte 4-butyrylfenyleddik-syren anvendt i eksempel 1, trinn B, med en ekvimolar mengde 3-methyl-4-butyrylfenyleddiksyre, og ved anvendelse av praktisk talt samme fremgangsmåte beskrevet i trinn B i eksempel 1, fikk man 3-methyl-4-(2-dimethylaminomethylbutyryl)fenyl-eddiksyrehydroklorid som, når den ble be-handlet med natriumbikarbonat ved praktisk talt samme fremgangsmåte beskrevet i trinn C i eksempel 1, dannet 3-methyl-4-(2-methylenbutyryl) fenyleddiksyre.

Eksempel 3.

4-( 2- ethylidenpropionyl)- fenyleddiksyre.

4- (2-methylenbutyryl) fenyleddiksyre (0,03 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i isopropylalkohol (250 ml) og 5 pst. palladium på trekull (3 g) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved et begynnelsestrykk på 2,5 kg/cm-' på et Parr-apparat. Da den nødvendige mengde hydrogen var absorbert, ble oppløsningen var-met og filtrert for å fjerne katalysatoren, og alkoholen fjernes så ved fordampning, hvorved man fikk 4-(2-methylbutyryl)-fenyleddiksyre. Dette produkt ble oppløst i eddiksyre (200 ml) og en ekvimolar mengde brom i eddiksyre (50 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av ca. 15 minutter etter at reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 2 dråper 48 pst-ig hydrogenbromid. Reaksjonsblandingen ble så helt i 1 liter vann inneholdende en liten mengde natriumbisulfitt og produktet som ut-feltes ble fraskilt ved filtrering hvorved man fikk 4-(2-brom-2-methylbutyryl)-fenyleddiksyre. Dette produkt ble blandet med et overskudd av lithiumbromid og dimethylformamid, oppvarmet ved 80—90° C i 4 til 5 timer og helt i vann. Produktet som skiltes ut ble fjernet ved filtrering, hvorved man fikk 4-(2-ethylidenpropio-nyl) fenyleddiksyre.

Eksempel 4.

3- klor- 4-( 2- methylentiutyl) fenyleddiksyre.

Trinn A: Fremstilling av 3-( 3- klor- 4-butyrylfenyl) - propionsyre.

Aluminiumklorid (61,0 g, 0,456 mol) og 3-klorhydrokanelsyre (25,8 g, 0,140 mol) ble tilsatt til carbondisulfid (200 ml) og blandingen ble omrørt ved 50° C i 10 minutter. Blandingen ble så avkjølt til 25° C og butyrylklorid (18,6 g, 0,175 mol) tilsatt dråpevis i løpet av V2 time. Etter tilsetningen av syrekloridet, ble blandingen oppvarmet i vannbad ved 50° C i 5 timer, derpå avkjølet i isbad og carbondisulfidet dekantert. Under kjøling i et isbad, ble isvann (100 ml) og konsentrert saltsyre (15 ml) tilsatt til det mørke gummiaktige residuum. Oljen som separertes, ble ekstrahert med ether og etheroppløsningen så ekstrahert med fem 100 ml-porsjoner 5 pst-ig natriumbikarbonat. Bikabonatekstr aktet ble syret med saltsyre, hvorved man fikk 12 g 3-(3-klor-4-butyrylfenyl)propioiisyre som, etter krystallisasjon fra methylcyclohexan, smeltet ved 79—80° C.

Analyse beregnet for C^^CIG,:

C 61,30, H 5,93

Funnet: C 61,13, H 5,93

Trinn B: Fremstilling av 3-\_ 3- klor- 4-( l-hydroxybutyl) - fenyl] - propionsyre.

Forbindelsen fremstilt i trinn A (28,0 g, 0,110 mol) ble oppløst i en oppløsning av natriumhydroxyd (7 g) i vann (100 ml) og en oppløsning av natriumborohydrid (1,69 g) i vann (25 ml) ble tilsatt i løpet av % time. Det brune kompleks ble så hydro-lysert ved tilsetning av fast natriumhydroxyd (15 g), under omrøring i % time og derpå kokt i 1 time. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med ether, etherekstraktet vasket godt med vann og tørret over natriumsulfat. Etter fjernelse av etheren ved fordampning, fikk man 29,0 g 3-[3-klor-4^

(1-hydroxybutyl)fenyl]propionsyre som ble anvendt i det neste trinn uten rensing.

Trinn C: Fremstilling av methyl- 3-[ 3- klor-4-( l- hydroxybutyl) fenyl\ - propionat.

Forbindelsen fremstilt i trinn B (27,0

g) ble oppløst i methanol (250 ml), temperaturen innstilt på 0° C, og konsentrert

svovelsyre (7 ml) forsiktig tilsatt. Blandingen ble holdt ved 0° C i 16 timer (en høy-ere temperatur bevirker forethring av hyd-roxylgruppen) hvorpå vann (1 liter) ble

tilsatt. Den vandige blanding ble ekstrahert med ether (tre 60 ml porsjoner) og etherekstraktet vasket med 10 pst-ig natriumbikarbonat (50 ml), og tørret over natrium.sulfat. Ved fjernelse av etheren ved fordampning, ble residuet destillert, hvorved man fikk 23,3 g methyl-3-[3-klor-4- (1-hydroxybutyl) f enyl] propionat, med kokepunkt 152—153° C ved 0,3 mm trykk. Produktet synes å være homogent ved dampfasekromatografiundersøkelse.

Analyse beregnet for C, ^^CIO.^:

C 62,10, H 7,07, Cl 13,10 Funnet: C 62,51, H 6,93, Cl 12,87

Trinn D: Fremstilling av 3-[ 3- klor- 4-( l-) iydroxybutyl) fenyl\- l, l-difenylpropanol- 1.

Til et Grignard-reagens fremstilt fra magnesium- (12,4 g, 0,5 mol) og bromben-zen (80 g, 0,5 mol) i ether (160 ml) ble tilsatt i løpet av y2 time, en oppløsning av forbindelsen fremstilt i trinn C (11,1 g, 0,041 mol) i tetrahydrofuran (40 ml). En rolig strøm av nitrogen ble ført gjennom kolben og blandingen kokt under tilbake-løp i 5 timer, idet etheren ble erstattet med tetrahydrofuran ettersom den fordampet ved medrivning med nitrogenet (tilsam-men 240 ml tetrahydrofuran ble anvendt). Den erholdte mørkebrune blanding ble av-kjølt og tilsatt til en blanding av is (400 g) og konsentrert saltsyre (100 ml). Lagene ble skilt og vannlaget ekstrahert med tre 75 ml porsjoner ether. Det kombinerte tetrahydrofuran- og etherekstrakt ble så vasket med fortynnet saltsyre, vann, 5 pst.-ig natriumhydroxyd og igjen med vann. Oppløsningen ble inndampet og residuet underkastet dampdestillasjon for å fjerne det i reaksjonen dannede bifenyl (3,5 1 av destillatet ble oppsamlet). Det gjenværende residuum ble avkjølt, ekstrahert med ether og det rå produkt isolert ved fordampning av etheren. Råproduktet (15 g) ble oppløst i litt benzen og anbragt på en kolonne nøytralt aluminiumoxyd (140 g). Kolonnen ble eluert med benzen (2 1), og effluenten inneholdende biproduk-ter kastet. Produktet ble fjernet fra kolonnen ved eluering med ether (600 ml), hvorved man fikk 5,1 g av produktet. Videre eluering med ethanol (500 ml) ga nok 4,6 g 3-[3-klor-4-(l-hydroxybutyl)fenyl]-1,1-difenylpropanol-l.

Analyse beregnet for Oj-H^ClOc,:

C 76,03, N 6,89" Cl 8,98

Funnet: C 76,29, N 6,85, Cl 8,96

Trinn E: Fremstilling av 3-( 3- klor- 4-butyrylfenyl )- l, l- difenylpropanol- 1.

Forbindelsen fremstilt i trinn D (4,84 g, 0,0122 mol) ble oppløst i aceton (35 ml) og oppløsningen avkjølt til —15° C. En oppløsning av kromtrioxyd (2,44 g, 0,0244 mol) i en blanding av vann (5 ml) og konsentrert svovelsyre (2 ml) ble tilsatt under omrøring i løpet av 1 time. Blandingen ble holdt ved —10° C, i 4 timer og derpå helt på is. Den vandige blanding ble ekstrahert med ether, etherekstraktet vasket med vann inntil klart, tørret over natriumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 4,8 g 3-(3-klor-4-butyrylf enyl) -1,1 -dif enylpro-panol-1 som ble anvendt i neste trinn uten rensing.

Trinn F: Fremstilling av 2'- klor- 4'-( 3, 3-difenylallyl)- butyrofenon.

En oppløsning av forbindelsen fremstilt i trinn E (9 g) i eddiksyre (90 ml) og eddiksyreanhydrid (50 ml) ble kokt under tilbakeløp i 1 time og oppløsningsmidlene derpå fjernet ved fordampning ved redu-sert trykk. Residuet ble oppløst i ether, etheroppløsningen vasket med natriumbi-karbonatoppløsning og derpå vann, og tør-ret over natriumsulfat. Ved fjernelse av etheren ved fordampning fikk man 8,24 g 2'-klor-4"-(3,3-difenylallyl)butyrofenon

som en tung sirup.

Analyse beregnet for C,,-H2IC10:

C 79,88, H 6,43

Funnet: C 78,78, H 6,42

Trinn G: Fremstilling av 3- klor- 4- butyrylfenyleddiksyre.

Forbindelsen fremstilt i trinn F (1 g, 0,00264 mol) ble oppløst i kloroform (10 ml) og oppløsningen oppvarmet til 40°C. En oppløsning av kromtrioxyd (1,0 g, 0,01 mol) i vann (2 ml) og eddiksyre (5,4 ml) ble så tilsatt dråpevis under omrøring. Temperaturen steg til 46°C og et sort fast stoff skiltes ut. Da temperaturen begynte å falle, ble blandingen oppvarmet til 50°C i 20 minutter. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved 35°C under nedsatt trykk og fortynnet saltsyre og ether ble tilsatt til residuet. Etheroppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre inntil klar og derpå med 10 pst.ig natriumbikarbonatoppløs-ning (25 ml). Da bikarbonatekstraktét ble syret, skilte det seg ut en olje som snart størknet, hvorved man fikk 3-klor-4'-butyrylfenyleddiksyre som etter krystallisasjon fra methylcyclohexan smeltet ved ca. 67°C.

Analyse beregnet for CpH^ClO,,:

C 59,88, H 5,44, "Cl' 14,73, Funnet: C 59,56, H 5,37, Cl 14,83.

Trinn H: Fremstilling av 3 klor- 4-( 2- methylenbutyryl)- fenyleddiksyre.

3-klor-4-butyryleddiksyre (1 g, 0,0041 mol) ble blandet med dimethylamin-hydroklorid (0,335 g, 0,0041 mol) og paraformaldehyd (0,15 g, 0,0041 mol). Eddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på dampbad i 1 time. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen så ekstrahert med ether. Det vandige skikt ble fraskilt og gjort basisk med natriumbikarbonat, oppvarmet på dampbad ved 90°C i 10 minutter, derpå avkjølet og syret, hvorved blandingen ble blakket. Den vandige blanding ble ekstrahert med ether, etheren ble så fordampet, hvorved man fikk 3-klor-4-(2-methylenbutyryl) fenyleddiksyre.

Analyse beregnet for C^H^CIO,,:

C 61,78, H 5,20, Cl 14,03, Funnet: C 61,56, H 5,30, Cl 13,80.

Eksempel 5.

3- brom- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenyleddiksyre.

Ved å erstatte 3-klorhydrokanelsyren anvendt i eksempel 4, trinn A, med en ekvimolar mengde 3-bromhydrokanelsyre, og under anvendelse av praktisk talt samme fremgangsmåte og de samme reagenser og reaktanser anvendt i trinn A—H i eksempel 4, fikk man 3-brom-4- (2-methylenbutyryl )fenyleddiksyre.

Eksempel 6.

4- ( 2- fenoxyacryloyl) fenyleddiksyre.

Trinn A: Fremstilling av 4- bromacetyl-fenyleddiksyre.

4-acetylfenyleddiksyre (17,8 g, 0,1 mol) fremstilt ved praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2, trinn A, men ved erstatning av 3-methyl-fenyleddiksyren og butyrylkloridet med ek-vimolare mengder av fenyleddiksyre og acetylklorid, ble oppløst i eddiksyre (100 ml) og brom (16 g, 0,1 mol) i eddiksyre (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved 25—30°C. Hvis de første par dråper av brom som tilsettes ikke avfarves straks, tilsettes 2 dråper 48 pst.ig hydrogenbromid for å bevirke øyeblikkelig avfarvning av bromet. Etter at alt brom var tilsatt, ble blandingen holdt i 30 minutter ved 25—30°C og derpå helt i vann (1 liter) inneholdende 2—3 g na-

triumbisulfitt. Det faste materiale som ble utskilt ble oppsamlet, vasket med vann og tørret over fosforpentoxyd, hvorved man fikk 4-brom-acetylfenyl-eddiksyre.

Trinn B: Fremstilling av 4- fenoxyacetylfenyleddiksyre.

Natrium (4,6 g) ble oppløst i absolutt ethanol (200 ml) og fenol (9,4 g, 0,1 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet på et dampbad, derpå ble 4-brom-acetylfenyleddiksyren, fremstilt i trinn A, oppløst i alkohol og tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen kokt under tilbakeløp i 2 timer. Alkoholen ble fjernet ved destillasjon og vann ble tilsatt til residuet. Ved styring av residuet ble der utskilt en olje som ble tatt opp i ether, etheroppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og vann og tørret over natriumsulfat. Etheren ble så fordampet, hvorved man fikk 4-fenoxyacetylfenyleddiksyre som ble krystallisert fra benzen.

Trinn C: Fremstilling av 4-( 2- fenoxyacryloyl)- fenyleddiksyre.

4-fenoxyacetylfenyleddiksyre (10 g, 0,03 mol), paraformaldehyd (1,2 g, 0,04 mol), dimethylamin-hydroklorid (3,24 g, 0,04 mol) og eddiksyre (5 dråper) ble oppvarmet ved 80—90°C i 2 timer. Vann og ether ble så tilsatt, blandingen rystet og etherskiktet fjernet. Det vandige skikt ble gjort basisk med natriumbikarbonat og blandingen oppvarmet ved 80—90°C i 20 minutter. Ved syring utskiltes 4-(2-fen-oxyacryloylfenyleddiksyre, som ble krystallisert1 fra benzen.

Eksempel 7. 4-( 2- methylen- 3- fenylpropionyl) -

fenyleddiksyre.

Trinn A: Fremstilling av 4-( 3- fenylacryl-\

oyl)- fenyleddiksyre.

4-acetylfenyleddiksyre (3,4 g, 0,0193 mol) fremstilt som beskrevet i eksempel 6, trinn A, og benzaldehyd (2,1 g, 0,0193 mol) ble oppløst i en blanding av natriumhydroxyd (1,8 g, 0,045 mol) i vann (160 ml) og ethanol (10 ml). Oppløsningen ble holdt ved 25—30°C i 16 timer, syret og det faste materiale som utskiltes ble oppsamlet, tørret ved 65 °C og krystalliserte fra ben-en, hvorved man fikk 4-(3-fenyl-acryloyl)-fenyleddiksyre.

Trinn B: Fremstilling av 4-( 3- fenylpropionyl) fenyleddiksyre.

4-(3-fenylacryloyl)fenyleddiksyre (19,5 g, 0,0764 mol) ble oppløst i varm isopropylalkohol (25 ml), oppløsningen ble avkjølt og 5 pst. palladium på carbon (4 g) ble tilsatt under nitrogen. Blandingen ble om-rystet under hydrogen ved 755 mm kvikk-sølvtrykk inntil 1900 ml hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble fjernet og opp-løsningsmidlet fordampet under nedsatt trykk ved 90—100°C. Den gjenværende gule olje ble fast ved henstand og ble krystallisert fra benzen, hvorved man fikk 4-(3-fenylpropionyl) fenyleddiksyre.

Trinn C: Fremstilling av 4-( 2- metylen- 3-fenylpropionyl)- fenyl- eddiksyre.

4-(3-fenylpropionyl) fenyleddiksyre (4,25 g, 0,017 mol) ble blandet med paraformaldehyd (0,5 g, 0,017 mol) og dimethylamin-hydroklorid (1,4 g, 0,017 mol). Etter tilsetning av 5 dråper eddiksyre, ble blandingen oppvarmet ved 80—90°C i 1 time. Blandingen ble rystet med vann og ether, vannskiktet fraskilt og gjort basisk med natriumbikarbonat og derpå oppvarmet ved 80—90°C i 20 minutter. Oppløsningen ble avkjølt og syret med saltsyre, hvorved man fikk 4-(2-methylen-3-fenylpropionyl)-fenyleddiksyre som et fast stoff, som ble krystallisert fra benzen.

Eksempel 8.

Natrium- 4-( 2- methylenbutyryl) -

fenylacetat.

4- (2-methylbutyryl) -fenyleddiksyre, fra eksempel 1, (5 g, 0,023 mol) ble sakte tilsatt under rysting til en oppløsning av 1 N natriumhydroxyd (inneholdende 0,023

mol natriumhydroyd), hvorved man fikk en oppløsning av natrium-4-(2-methylenbutyryl) fenyleddiksyre i vann. Saltet kan isoleres ved inndampning av oppløsningen til tørrhet.

Eksempel 9.

Methyl- 4- ( 2- methylenbutyryl) - fenylacetat.

4-(2-methylenbutyryl) fenyleddiksyre fra eksempel 1, (21,8 g, 0,1 mol) ble opp-løst i methanol (125 ml), spor av hydro-genkloridgass ble tilsatt og blandingen holdt ved 25—30°C i 48 timer. Blandingen ble så inndampet til tørrhet under nedsatt trykk-ved 35°C. Den gjenværende olje ble tatt opp i ether, etheroppløsningen vasket med 10 pst.s natriumbikarbonat og derpå med vann, og tørret over natriumsulfat.

Etheren ble fordampet og residuet destillert, hvorved man fikk methyl-4-(2-methylenbutyryl ) f enylacetat.

Eksempel 10.

4-( 2- methylenbutyryl) f enylacetamid.

4- (2-methylenbutyryl) fenyleddiksyre

fra eksempel 1, (21,8 g, 0,1 mol) ble oppløst

i tørr benzen (75 ml) og thionylklorid (0,11

mol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet

på dampbad i 1 time og benzenet og overskudd av thionylklorid ble avdampet ved

30°C under nedsatt trykk. Nok to porsjoner

(75 ml) tørr benzen ble tilsatt og fordampet.

Det således erholdte 4-(2-methylenbutyryl) f enylacetylklorid. ble oppløst i ether

(75 ml) og vannfri ammoniakk ble boblet

inn i oppløsningen inntil kolben fikk kon-stant vekt (absorpsjonen av ammoniakk

sluttet). Vann ble tilsatt for å oppløse am-moniumkloridet som hadde skilt seg ut.

Etherskiktet ble fraskilt, vasket med vann,

tørret og inndarnpet, hvorved man fikk 4-(2-methylenbutyryl) f enylacetamid.

Eksempel 11.

14-( 2- methylenbutyryl) fenylacetat] - N',

W- dimethyl- hydrazid- hydroklorid.

4- (2-methyienbutyryl) f enylacetylklo-rid (9 g, 0,0348 mol), fremstilt som i eksempel 10, ble oppløst i ether (30 ml) og

usymmetrisk dimethylhydrazin (4,16 g,

0,0696 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av

1 time. En kraftig reaksjon inntrådte og

fast dimethylhydrazin-hydroklorid ble utskilt. Vann ble tilsatt og etherskiktet fraskilt, vasket med vann og tørret over natriumsulfat. Alkoholisk hydrogenklorid ble

så tilsatt dråpevis til etheroppløsningen.

En liten mengde gul olje skiltes ut, etheren

ble så dekantert fra oljen som ble kastet,

og alkoholisk hydrogenklorid ble tilsatt til

etheroppløsningen inntil utfelningen opp-hørte. Etheren ble dekantert slik at der

ble igjen en olje som ble fast ved gnidning

med frisk ether. [4- (2-methylenbutyryl) -

f en<y>lacetat]-<N>\N'-dimethylhydrazid-hydrokloridet ble oppsamlet og tørret over

fosforpentoxyd.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme fenyleddiksyrederivater av formelen

hvor R<1> er en lavere alkyl-, en fenyl-lavere- alkyl- eller fenoxygruppe, R<L>> er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R:! er hydrogen, et halogen, eller en lavere alkylgruppe, og X er en hydroxylgruppe, en -OM gruppe, hvor M er et metallatom, såsom natrium, ka- lium eller calcium, en ammonium-gruppe, en alkoxygruppe, en amino-gruppe eller en 1,1-di-lavere-alkyl-hydrazinogruppe,karakterisert ved at (a) en forbindelse av formelen: hvor R<1> og R<:1> er som angitt ovenfor, Y og Y' er lavere alkylgrupper eller danner sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, en monokjernet heterocyclisk ami-nogruppe, og HA er en organisk eller uor-ganisk syre som kan danne et syre-addi-sjonssalt med aminet, omsettes med en base, eller (b) en forbindelse av formelen: hvor R1, R2 og R:<1> er som ovenfor angitt, og X1 er halogen, omsettes med et dehydro-halogeneringsmiddel, og at eventuelt de ved reaksjonene (a) og (b) erholdte syrer på i og for seg seg kjent vis overføres til de respektive salter, estere, amider eller hydrazider.