NO148746B - Mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av farmakologisk aktive dibenzo(b,d)pyranderivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye mellomprodukter som

er nyttige ved fremstilling av nye dibenzopyraner som er 1,9-dihydroksy- og l-hydroksy-9-okso-heksahydrodibenzopyraner som i. 3-stillingen har (1) en aryl- eller cykloalkyl-gruppe (W) koplet til nevnte stilling ved en alkylengruppe; eller (2) en metyl-,

aryl- eller cykloalkyl-gruppe koplet til nevnte stilling via (a) en O-gruppe; eller (b) en alkylen-gruppe avbrutt med en O-gruppe; eller (c) en alkylen-gruppe festet til nevnte 3-stil-

ling eller til nevnte metyl-, aryl- eller cykloalkylgrupper ved 0. Nevnte dibenzopyraner og derivater derav er nyttige som analgetiske, hypotensive, antisekretoriske og anti-urovirkende midler, og som immuno-undertrykkende og beroligende midler for pattedyr, innbefattet mennesker, og fremstilling derav er gjenstand for norsk patentansøkning 76.3725.

På tross av en utbredt tilgjengelighet av en rekke analgetiske midler, fortsetter forskningen etter nye og forbedrede midler, og dette poengterer mangelen på et middel som er nyttig til å behandle en rekke forskjellige former av smerte, og som bare medfører minimalt med bivirkninger. Det vanligst anvendte middel, aspirin, har ingen praktisk verdi til behandling av al-vorlig smerte og det er kjent for å fremvise forskjellige uønskede bivirkninger. Andre analgetiske midler som er kraftigere, såsom d-propoksyfen, kodein og morfin, er tilbøyelig til å virke til-vennende. Behovet for forbedrede og kraftige analgetiske midler er derfor åpenbart.

De analgetiske egenskaper til 9-nor-93~hydroksy-heksahydrocannabinol og andre cannabinoide strukturer, såsom A Q -tetrahydrocannabinol (A Q-THC) og dens primære metabolitt, 11-hydroksy-A p-THC, har blitt omtalt av Wilson og May, Absts, Papers, Am. Chem. Soc, 168 Meet., MEDI 11 (1974), og J. Med. Chem. ,

17, 475-476 (1974).

U.S. patentskrifter 3.507.885 og 3.636.058, utgitt henholdsvis 21. april 1970 og 18. januar 1972, beskriver forskjellige l-hydroksy-3-alkyl-6H-dibenzo[b,d]pyraner som i 9-stillingen har slike substituenter som: okso, hydrokarbyl og hydroksy eller klor, hydrokarbyliden, og mellomprodukter derav.

U.S. patentskrift 3.649.650, utgitt 14. mars 1972, omtaler en rekke tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-derivater som i 1-stillingen har en u-dialkylaminoalkoksy-gruppe, hvilke er aktive psykoterapeutiske midler.

B.R.D. off.skrift 2.451.934, publisert 7. mai 1975, beskriver 1,9-dihydroksy-heksahydrodibenzo[b,d]pyraner og visse 1-acyl-derivater derav som i 3-stillingen har en alkyl- eller alkenyl-gruppe, som hypotensive, psykotropiske, sedative og analgetiske midler. Forløperen, heksahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, som anvendes ved deres frtsmstilling og som er angitt å ha samme nytte som de tilsvarende 9-hydroksy-forbindelser, er beskrevet i B.R.D. off.skrift 2.451.932, publisert 7. mai 1975.

B.R.D. off.skrift 2.415.697/ publisert 17. oktober 19 74, beskriver l-hydroksy-6,6,9-trimetyl-heksahydrodibenzo[b,d]-pyranderivater, og mellomprodukter for disse, som har en aralkyl-, (substituert aralkyl)- eller pyridylalkyl-gruppe i 3-stillingen.

De er nyttige som analgetiske midler og som milde beroligelses-midler.

U.S.. patentskrift 3.856.821, utgitt 24. desember 1974, beskriver en rekke 3-alkoksy-substituerte dibenzo[b,d]pyraner som har antiartrittisk aktivitet, antiinflammatorisk aktivitet og aktivitet for sentralnervesystemet.

En stereospesifikk syntese av (-)-trans-6a,7,8,10a-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ol, mer vanlig kjent som (-)-A^-tetrahydrocannabinol, har blitt omtalt av Razdan et al. (J. Am. Chem. Soc, 96, 5860-5, 1974). Denne fremgangsmåte, som er en en-trinns syntese, omfatter omsetningen av cis/trans-(+)-p-menta-2,8-dien-l-ol med olivetol i nærvær av 1% bortrifluorideterat og vannfritt magnesiumsulfat i metylenklorid ved 0°C. Den således dannede tetrahydro-forbindelse blir omdannet til den tilsvarende 9-keto-heksahydro-forbindelse ved fremgangsmåten til Wildes et al., J. Org. Chem., 36, 721-3 (1971). Fremgangsmåten innebærer metylering av 1-hydroksy-tetrahydro-forbindelsen til dens metyleter og følgelig til hydrogen-klorid-adduktet ved omsetning med sinkklorid og HC1 ved 0°C i kloroform. Adduktet blir så dehydrohalogenert ved omsetning med kaliumtri-cyklopentylkarbinolat for å gi den tilsvarende 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-heksahydro-3-pentyl-6,6-dimetyl-9-metylen-6H-dibenzo[b,d]-pyran-l-ol-metyleter. Oksydasjon av 9-metylen-gruppen med kalium-permanganat-perjodat gir 9-ketonet. Demetylering av metyleteren med pyridiniumklorid eller andre sure reagenser gir alkoholen.

Bergel et al., J. Chem. Soc, 286-7 (1943) ut-' forsket erstatning av pentyl-gruppen i 3-stillingen av 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ol med alkoksy (butoksy, pentoksy, heksoksy og oktoksy) og fant at dette førte til biologisk inaktivitet. Heksoksy-derivatet ble angitt å fremvise svak hasjisj-aktivitet ved 10 til 20 mg/kg. De øvrige estere viste ingen aktivitet ved dosiser på opptil 20 mg/kg.

Ved nyere undersøkelser omtales av Loev et al.,

J. Med. Chem., 16, 1200-6 (1973), en sammenligning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituert-6,6,9-trimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-oler i hvilke 3-substituenten er -OCH (CH0) CCH, , , -CH-.CH (CHJ C.-H, n eller CH (CH^) Cj-H.^ . Forbindelsen inneholdende eter-sidekjeden var 50% mindre aktiv ved sentralnervesystem-aktivitet enn den tilsvarende forbindelse i hvilken alkyl-sidekjeden er direkte festet til den aromatiske ring, fremfor gjennom et mellomliggende oksygen-atom, og 5 ganger så aktiv som den forbindelse hvori oksygen er erstattet med metylen.

Som angitt i vår ovennevnte patentansøkning 76.3725,

er det nå blitt funnet nye forbindelser som er effektive som analgetiske, hypotensive, anti-sekretoriske og anti-urodannende midler og som immunoundertrykkende og beroligende midler,

nemlig 1,9-dihydroksy-dibenzo[b,d]pyraner (formel I) som er ikke-narkotiske og som er fri for vanedannende tilbøyeligheter. Forbindelser med formel II kan anvendes både som mellomprodukt

ved fremstilling av forbindelser med formel I og som farmakologisk aktive forbindelser i likhet med forbindelsene med formel I. Forbindelsene med formel I og II kan fremstilles fra mellomproduktene med formel III. Disse sistnevnte forbindelser med formel III er gjenstand for foreliggende oppfinnelse . Forbindelsene har formlene:

hvor R er hydrogen eller acetyl;

R-j^ er hydrogen eller acetyl;

R4 °9 R5 er hydrogen eller metyl;

Z er

(a) alkylen med fra ett til ni karbonatomer; eller

(b) - (alk.^-0- (alk2)n- hvor hver av (alk.^ og (alk2)

er alkylen med fra 1 til 9 karbonatomer, med den betingelse at. summen av karbonatomer i (alk^ pluss (alk2) ikke er større enn 9;

hver av m og n er 0 eller 1; og

W er metyl, pyridyl, fenyl eller cyklopentyl med den betingelse at når W er metyl er Z - (alk-,) -0-(alk„) -.

lm 2 n Forbindelser med de ovennevnte formler inneholder asymmetriske sentrer i 6a- og/eller lOa-stillingene. Det kan være ytterligere asymmetriske sentrer i 3-stillings-substituenten (-Z-W), 6-stillingen og 9-stillingen. Diastereomerer med 93-konfigurasjon foretrekkes vanligvis fremfor 9a-isomerene på grunn av sterkere (kvantitativ) biologisk aktivitet. På lignende måte foretrekkes trans(6a,10a)diastereomerene fremfor cis(6a,10a)-diastereomerene.

I ovennevnte formler er de bølgete linjer ment å avtegne diastereomerene i 9- og 6a,10a-stillingene.

Vanligvis inneholder de optisk aktive enantiomerer den samme absolutte konfigurasjon ved både 6a- og 10a-stillingene siden de naturlige cannabinoler er foretrukket på grunn av sterkere (kvantitativt) biologisk aktivitet. De racemiske modifika-sjoner av disse forbindelser kan anvendes som sådanne på grunn av at de inneholder 50% av den mest aktive enantiomer. Nytten av de racemiske blandinger, de diastereomere blandinger og også

de rene enantiomerer og diastereomerer blir bestemt ved de bio-logiske bedømmelser beskrevet nedenfor.

Selv om forbindelser med formel II her er beskrevet som mellomprodukter for forbindelser med formel I, så fremviser mange analgetisk og beroligende aktivitet.

De foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor OR-gruppen i C-9-stillingen har B-konfigurasjon\ Slike forbindelser er kraftigere og mer effektive enn de tilsvarende a-forbindelser.

Av spesiell interesse er forbindelser med formel I hvor de enkelte variable har de betydninger som er vist i tabell A nedenfor:

Spesielt foretrukne på grunn av deres kraft, er slike forbindelser med formel I, tabell A, hvor Z-W, C-3-substituenten, har de betydninger som er angitt i tabell B nedenfor:

I tabellen ovenfor er hver q og t et helt tall

fra 1 til 4, og hver av m og n er 0 eller 1, med den betingelse at bare en av m og n er 0.

Dessuten er mellomproduktene for de ovennevnte interessante forbindelser (tabellene A og B), og spesielt 6a,7-dihydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-(8H)-oner og 6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-oner méd formlene II og III, den foretrukne gruppe av mellomprodukter på grunn av deres forløperfor-

hold til forbindelsene i tabellene A og B ovenfor.

Mellomproduktene i henhold til oppfinnelsen med

formel III kan lett fremstilles ved ringslutning av et passende 5-OR^-3-hydroksymetylen-2-R^R^-7-(Z-W)-4-kromanon med metylvinyl-

keton i nærvær av en base, for eksempel et alkalimetall-hydroksyd eller -alkoksyd eller en tertiær organisk base, såsom trietylamin,

for å bevirke Michael-addisjon, fulgt av behandling med en base,

f.eks. et alkalimetall-hydroksyd eller -alkoksyd (natrium- eller kalium-hydroksyd, -etoksyd eller -metoksyd) for å fullføre aldol-ringslutningen.

Det resulterende 6a,7-dihydro-l-OR^-6,6-R4,R^_3-(Z-W)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on blir så via Birch-reduksjon omdannet til den tilsvarende 6aB,7,10,10aa-tetrahydro-forbindelse (formel II). Reduksjonen blir bekvemt utført ved anvendelse av litium som metallet. Alternativt kan natrium eller kalium anvendes. Omsetningen blir utført ved en temperatur på fra ca. -35°C

til -80°C. Birch-reduksjonen foretrekkes fordi den gir stereo-selektivitet som resulterer i dannelse av det .ønskede trans-keton med formel II.

Reduksjon av 9-okso-gruppene av forbindelser med formlene II og III via metallhydrid-reduksjon gir forbindelser med formel I (R = H). Representative eksempler på metall-hydrider som er nyttige ved slik omdannelse, er litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid og natriumborhydrid. Natriumborhydrid er foretrukket som reduksjonsmiddel ved dette trinn på grunn av at det ikke bare gir tilfredsstillende utbytter av de ønskede produkter, men rea-gerer sakte nok med hydrolytiske løsningsmidler (metanol, etanol, vann) til å muliggjøre at disse kan anvendes som løsningsmidler.

Det anvendes vanligvis en temperatur på fra ca. 0 til 30°C. Det kan anvendes lavere temperaturer, endog ned til ca. -70°C, for å øke selektiviteten ved reduksjonen. Høyere temperaturer forårsaker omsetning av natriumborhydridet med det hydrolytiske løsningsmiddel. Dersom det er ønsket med høyere tem<p>eraturer, eller dette er nødvendig for en gitt reduksjon, anvendes isopropylalkohol eller dimetyl-eteren av dietylenglykol som løsningsmidler.

Ved anvendelse av slike midler som litiumbor-

hydrid eller litiumaluminiumhydrid er det nødvendig med vann-

frie forhold og ikke-hydroksyliske løsningsmidler (1,2-dimetoksy-etan, tetrahydrofuran, eter, dimetyleter av dietylenglykol).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles

ved følgende reaksjon:

De kan reduseres til aktive forbindelser, f.eks. ved å anvende Birch reduksjonen for å danne en forbindelse med formel II som selv kan reduseres som følger:

De nødvendige 5-OR1-3-hydroksymetylen-2-R4R5-7-(Z-W)-4-kromanoner (IV) blir fremstilt fra 3,5-dihydroksybenzosyre ved følgende forkortede sekvens:

Utgangsmaterialet, 3,5-dihydroksybenzosyre (V) blir omdannet til en forbindelse med formelen (VI) hvor Y_ betyr en alkoksy-gruppe, fortrinnsvis metoksy eller etoksy for lett fremstilling, eller en amino-gruppe, og Y^ er en hydroksy-beskyttende gruppe, ved metoder som er beskrevet i litteraturen.

Når Z er alkylen, er det ønskelig at Y^ er alkyl med fra ett til fire karbonatomer eller benzyl. Funksjonen til gruppe Y^ er å beskytte hydroksy-gruppene under etterfølgende

omsetninger. Det er dens evne til å utføre en bestemt funksjon,

det vil si beskytte hydroksy-gruppene, fremfor dens struktur,

som er av betydning. Valg og identifisering av passende be-

skyttende grupper kan enkelt og lett utføres av en fagmann i industrien. Hvor egnet og effektiv en gruppe er som hydroksy-beskyttende gruppe, bestemmes ved å anvende en slik gruppe i den ovenfor illustrerte reaksjons-sekvens. Det bør derfor være en gruppe som lett kan fjernes for å gi anledning til restau-

rering av hydroksy-gruppene. Metyl foretrekkes som en beskyttende alkyl-gruppe siden den lett kan fjernes ved behandling med pyridinhydroklorid. Dersom en benzyl-gruppe blir benyttet som beskyttende gruppe, fjernes den ved katalytisk hydrogenolyse eller syrehydrolyse.

Når Z er -(alk,) -0-(alk„) - er Y, fortrinnsvis

i m i n 1

benzyl eller en substituert benzyl-gruppe, siden den etterpå

kan fjernes uten å skade Z-gruppen.

Det dobbeltbeskyttede benzosyre-derivat (VI)

blir så omdannet til en forbindelse med formelen VIII ved kjent teknologi. Ved én fremgangsmåte blir VI hydrolysert til den tilsvarende syre (Y^ = OH), eller litiumsaltet, og omsatt med et passende alkyl-litium for å danne et alkyl-disubstituert fenylketon ( Y^ = alkyl). Når metyl-litium blir anvendt, blir det resulterende acetofenon-derivat behandlet med et Grignard-reagens (W-Z'-MgBr). Mellomprodukt-adduktet blir hydrolysert til den tilsvarende alkohol som så blir hydrogenolysert for å erstatte hydroksy-gruppen med hydrogen. Denne fremgangsmåte er spesielt nyttig for slike forbindelser hvor Z er alkylen.

Eter-gruppene blir deblokkert ved egnede midler: behandling med pyridin-hydroklorid (Y^ = metyl) eller katalytisk hydrogenolyse (Y^ = benzyl) eller ved behandling med en syre

såsom trifluoreddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, eller pyridin-hydroklorid. Syre-debenzylering blir selv-

sagt' anvendt når gruppen -Z-W inneholder svovel.

En ytterligere metode for å omdanne forbindelser

med formelen VI til forbindelser med formelen VIII omfatter omsetning av et keton med formelen VI [ Y^ = alkyl) med et passende trifenylfosfoniumbromid-derivat ^ [( Cc6 Hcb )~3. t> -Z-W]Br i'nærvær av en base (for eksempel natriumhydrid). Omsetningen foregår via et alken som deretter hydrogeneres katalytisk til det tilsvarende

alkan (Z-W) og deblokkeres til en dihydroksy-forbindelse (VIII). Når -Z- er (alk,) -X-(alk_) og Y0 er benzyl, resulterer selv-1 m 2. n 2

sagt den katalytiske hydrogenering også i spaltning av benzyl-eterne.

Alternativt kan omdannelsen av forbindelser med struktur VI til forbindelser med struktur VIII oppnåes ved sekvensen VI —* VII—*VIII. Ved denne sekvens blir det dobbeltbeskyttede benzamid (VI, Y2 = NH2) omdannet til ketonet (VII,

Z<1> = Z minus en CH2-gruppe) ved omsetning med et passende Grignard-reagens (BrMg-Z'-W) fulgt av omsetning med metyl- eller etyl-magnesiumhalogenid for å danne den tilsvarende karbinol. Dehydratisering av karbinolen, for eksempel med p-toluensulfon-syre, gir det tilsvarende alken som så blir hydrogenert katalytisk (Pd/C) til alkanet (VIII). Eter-gruppene blir deblokkert (omdannet til hydroksy) såsom beskrevet ovenfor.

Omdannelsen av VIII til et 4-kromanon (IX) blir oppnådd ved omsetning av VIII med krotonsyre eller en syre med formelen R4R5-C=CH-C00H i nærvær av bortrifluoridetérat ved fra ca. 20 til ca. 125 C. I tillegg til produkter med strukturen IX, blir det også dannet en annet produkt som er isomert med IX, (7-hydroksy-2,2-R^R5-5-Z-W-4-kromanon).

4-kromanonene med formelen IX blir så omdannet

til hydroksymetylen-derivater med formelen IV ved omsetning med etylformiat og natriumhydrid.

Forbindelser med formelen VIII hvor -Z-W er

-alkylen-W eller -(alk^- X'-(alk2)n~W hvor (alk^ , (alk2) ,

W og n er som ovenfor angitt og X<1> er 0 eller S, erholdes ved

den følgende sekvens:

Det første trinn i ovennevnte sekvens (Wittig-reaksjonen) gir anledning til, ved valg av passende reaktanter,

å fremstille forbindelser som har alkylen-grupper med rett eller forgrenet kjede. Ved den anførte illustrering tillates ved betydningen metyl eller etyl for R' at det dannes en forbindelse som har alkyl-substitusjon på det karbonatomet (a) som støter opp til fenyl-gruppen. Substitusjon av en metyl- eller fenyl-gruppe på andre steder, for eksempel 3-karbonatomet på alkylen-gruppen, oppnåes ved valg av et passende karboalkoksy-alkyliden-trifenylfosforan, for eksempel (C,HC) _,P=C (R' ) -COOC~Hc . Den Så-

ta D J Z D

ledes dannede umettede ester blir redusert til den tilsvarende mettede alkohol ved omsetning med litiumaluminiumhydrid, vanligvis i nærvær av en liten mengde aluminiumklorid. Alternativt blir, når Y^ er forskjellig fra benzyl (for eksempel metyl), alkoholen dannet ved katalytisk reduksjon av den umettede ester ved anvendelse av palladium-karbon, fulgt av behandling av den således dannede mettede ester med litiumaluminiumhydrid. Omdannelse av alkoholen til det tilsvarende tosylat eller mesylat fulgt av alkylering av tosylatet eller mesylatet med et alkalimetallsalt av en passende HX' - (alk,,) -W-reaktant, og tilsist fjerning av den beskyttende gruppe (Y1), gir den ønskede resorsinol. Når X<1> er svovel, er den beskyttende gruppe metyl.

En variasjon av sekvensen ovenfor omfatter å bromere alkoholen fremfor å omdanne den til et tosylat eller mesylat. Fosfortribromid er et bekvemt bromeringsmiddel. Brom-derivatet blir så omsatt med et passende HX'-(alk2)-W i nærvær av en passende base (Williamson-reaksjon) .

Brom-forbindelsene tjener også som verdifulle mellomprodukter for økning av kjedelengden av alkylen-andelen i sekvensen ovenfor for å gi forbindelser hvor Z er -alkylen-W. Fremgangsmåten omfatter behandling av brom-derivatet med trifenylfosfin for å danne det tilsvarende trifenylfosfoniumbromid. Omsetningen av trifenylfosfoniumbromidet med et passende aldehyd eller keton i nærvær av en base, såsom natriumhydrid eller n-butyl-litium, gir et umettet derivat som så blir katalytisk hydrogenert til den tilsvarende mettede forbindelse.

Ved denne variasjon blir betydningen av den beskyttende gruppe (Yx) valgt i avhengighet av den spesielle sekvens som følges. Når man benytter den vertikale sekvens til høyre, er benzyl den foretrukne beskyttende gruppe på grunn av det katalytiske hydrpgeneringstrinn. Metyl er den foretrukne beskyttende gruppe når den venstre vertikale sekvens blir fulgt, siden dette radikal bekvemt fjernes ved behandling med syre såsom beskrevet her.

Estere av forbindelser med formlene II og III hvor er acetyl, fremstilles lett ved å omsette en forbindelse med formelen II eller III hvor R^ er hydrogen med eddiksyre i nærvær av et kondensasjonsmiddel, så som dicykloheksyl-karbodiimid. De kan alternativt fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen II eller III med et passende alkansyre-klorid eller -an-hydrid, f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid i nærvær av en base, såsom pyridin.

De analgetiske egenskaper til forbindelsene med formel I bestemmes ved tester hvor det benyttes nociceptive sti-muli som beskrevet i ansøkning 76.3725.

I det følgende er illustrert virkningen av forbindelsene med formel II som er fremstilt ved hjelp av de nye forbindelser med formel III.

De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1

dl- 5- hydroksy- 2, 2- dimetyl- 7- ( l- metyl- 4- fenylbutyl) -4-kromanon ( Utgangsmateriale)

En blanding av 2-(3,5-dihydroksyfenyl)-5-fenylpentan (9,6 g) og 3-metyl-krotonsyre (4,5 g) blir oppvarmet til 125°C under nitrogen, og bortrifxuorideterat (8,7 ml) blir tilsatt. Etter en times tilbakeløpsbehanSling blir reaksjonsblandingen avkjølt og det blir tilsatt vann (10 ml) fulgt av 6 N natriumhydroksyd (40 ml). Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 5 minutter på et dampbad, avkjølt.og surgjort med 6 N saltsyre. Det vandige sjikt blir ekstrahert med eter (3 x 100 ml) og de forenede eter-ekstrakter blir vasket med 10%-ig natriumbikarbonat (1 x 25 ml) og vann (1 x 25 ml). Den organiske fase blir tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 12,7 g av en urenset olje som blir renset ved silikagel-kromatografering for å gi 5,0 g med dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-4-fenylbutyl)-4-kromanon som en fargeløs olje.

IR: (CHC1,) C=0 1635 cm"<1>.

f MC

NMR:6 1-1,7 (M,7,a-metyl, etylen), 1,5

CDC13

(S,6,gem dimetyl), 2,3-2,9 (M,3,benzylisk-metylen, metinyl),

2,65 (S,2,a-metylen) , 6,1-6,35 (M,2,aromatisk), 6,9-7,4 (M,5,aromatisk), 11,53, 11,63 (d,l, hydroksyl).

På samme måte blir 2-(3,5-dihydroksyfenyl)-6-fenylheksan omdannét til dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-(1-metyl-5-fenylfenyl)-4-kromanon (en olje):

TMS

NMR: 6^ °x 1,2 (d,3,a-metyl, J = 7 eps), 1,4

(S,6,gem dimetyl), l,o-l,9 [M,6,0-CH2"(CH2)3~C(CH3)-Ar] , 2,3-2,8 (M,3,benzylisk-metylen, metinyl), 2,7 (S,2,a-metylen), 6,2-6,4 (M,2,aromatisk), 7,1-7,3 (M,5,aromatisk), 11,6 (S,1,hydroksyl);

1-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-fenyletan blir omdannet til 5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-(2-fenyletyl)-4-kromanon (en olje):

IR: (CHC13) C=0 1645 cm 1

NMR: 6 1,45 (S,6, gem dimetyl), 2,65 (S,2,a-metylen), 2,85 (S,4,etylen), 6,25, 6,3 (2d,2,aromatisk), 7,2 (S, 5 , aromatisk) , 11,6 (S, 1, hydroksyl-D.,0 dekke).

MS: (mol*.ion) 296

2-(3,5-dihydroksyfenyl)-4-fenylbutan blir omdannet til dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-3-fenylpropyl)-4-kromanon (en olje):

TMS

NMR: <5CDC1 1»3 (d,3-metyl), 1,45 (S,6,gem dimetyl), 1,55-2,1 (M,2,metylen), 2,25-2,75 (M,3,benzylisk-metylen, metyl), 6,15 (d,2,aromatisk), 7,1 (S,5,aromatisk), 11.6 (s,l,hydroksyl-D20 dekke).

MS: (mol<*>ion) 324

2-(3,5-dihydroksyfenyl)-5-fenylpentan (5,27 g) blir omdannet ved omsetning med boro-trifluorid-eterat (4,81 ml) og kroton-syre (2,08 g med ny-destillert) i stedet for 3-metylkroton-syre til dl-5-hydroksy-2-metyl-7-(l-metyl-4-fenylbutyl)-4-kromanon: NMR: -TMS , , , , , _ TT , , .

CDC1 ' (D,3,a-metyl, J = 7 Hz), 1,4

(D,3,2-metyl, J, = 7 Hz) , 1,3-1,8 (M, 4-etylen) , 2,2-2,9 (M,5,a-metylen, benzylisk-metylen, metinyl), 4,5 (M,1,metinyl-eter), 6,1, 6,2 (2D,2,aromatisk, 'J = 1 Hz), 6,9-7,4 (M,5,aromatisk), 11.7 (s,l,fenolisk OH).

4-(3,5-dihydroksyfenyl)-1-fenoksypentan blir omdannet til dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-4-fenoksybutyl)-4-kromanon, en lysegul olje:

MS: (mol.ion) 354

Rf = 0,61 (silikagel, 18-benzen:1-etyl-acetat)

Analyse: Beregnet for C22<H>26°4<:><C>' 74'55;

H, 7,39%. Funnet: C, 74,56; H, 7,36%.

4 - (3,5-dihydroksyfenyl)-1-(4-pyridyl)pentan

blir omdannet til dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-[l-metyl-4-(4-pyridyl)butyl]-4-kromanon, en olje:

R^ = 0,39 (silikagel, 1-benzen:1-etyl-acetat)

NMR: ^cdcI 1-1,90 (M, 13-H, metylen ,metyl-dublett ved 1,20,J = 7 Hz, og gem dimetyl-singlett ved 1,5); 2,43-2,86 (M,5-H,metylen,metinyl, innbefattet singlett (to C-3 H'er ved 2,71); 6,26 (b.d.S,1-H,aromatisk); 6,33 (b•d.S,1-H,aromatisk); 7,00-7,20 (b.d.D,2-H,pyridin aromatisk); 7,25 (b.d.S, 1-H,-hydroksyl); 8,41-8,61 (b.d.D,2-H,pyridin aromatisk). dl-5-hydroksy,2,2-dimetyl-7-(1-mety1-3-fenoksy-propyl)-4-kromanon blir fremstilt fra 3-(3,5-dihydroksyfenyl)-1- fenoksybutan som en olje.

Rf = 0,7 (silikagel, 18-benzen:1-etyl-acetat).

MS: (mol.ion) 340

Analyse: Beregnet for c2iH24°4: C' 74'09'

H, 7,11%

Funnet: C, 74,04;

H, 7,19% dl-2-(3,5-dihydroksyfenyl)-1-(2-fenyletoksy)-

propan blir omdannet til dl-2,2-dimetyl-5-hydroksy-7-[1-metyl-2- (2-fenyletoksy)etyl]-4-kromanon (en olje).

NMR: 1,21 (d, J=7Hz, metyl), 1,48

(s, gem dimetyl), 2,73 (s, C-3 metylen), 2,86 (+, J=7Hz, CH2Ph),

2,9 (m, metin), 3,50 (d, J=7Hz, -CH20-), 3,65 (t, J=7Hz, -OCH2~), 6,31 (d, J=lHz, ArH), 6,38 (d, J=lHz, ArH), 7,26 (s, Ph) og 13,33 (s, fenol).

EKSEMPEL 2

dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-4-fenylbutyl)- 4- kromanon ( Utgangsmateriale)

Til natriumhydrid erholdt ved vasking av 50% natriumhydrid i mineralolje-dispersjon (6,67 g) med pentan,

blir det i løpet av 30 minutter dråpevis satt en løsning av dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-4-fenylbutyl)-4-kromanon (4,7 g) og etylformiat (23,1 g). Reaksjonsblandingen blir så av-kjølt til romtemperatur og det blir tilsatt eter (350, ml) . Den resulterende blanding blir tilbakeløpsbehandlet i 18 timer, av-kjølt til romtemperatur og surgjort med 1 N saltsyre. Eter-

sjiktet blir fraskilt og vann-sjiktet blir ekstrahert med eter

(3 x 100 ml). De forenede eter-ekstrakter blir tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 5,7 g med dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-4-fenylbutyl)-4-kromanon som en olje.

TMS

NMR: ^CDCI 1/05-1,8 (M,13,gem dimetyl, ct-metyl,

etylen), 2,45 (M,3,benzylisk-metylen, metinyl), 6,2-6,5 (M,2,-aromatisk), 7,0-7,6 (M,6, aromatisk, metinyl-eter), 11,3, 11,36 (2bd.S, l,fenolisk hydroksyl), 13,3, 13,5 (2bd.S, 1,hydroksyl).

IR: (CHC13) C=0 1625 cm"<1>

På samme måte blir produktene fra eksempel 1 omdannet til: dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(1-metyl-5-fenylpentyl)-4-kromanon: NMR: <fi>JDCl 1,2 (D'3, a~ mety1' J = 7 eps), 1,6

(S, 6, gem dimetyl) , 1,0-2,0 i.M, 6 ,ØCH2~ (CH2) 3~CH (CH3Ar ] , 2,3-2,8 (M,3,benzylisk-metylen, metinyl), 6,2-6,4 (M,2,aromatisk), 7,1-7,4 (M, 6 ,aromatisk, vinylisk) , 11,4 (bd. S, 1 f enolisJf hydroksyl);

5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(2-fenyletyl)-4-kromanon (en olje):

IR: - (CHC13) C=0 1625 cm"<1>

NMR: <5CDJL 1/5 (S,6,gem dimetyl) , 2,85 (S,4,

etylen), 6,2 6,3 (d,2,aromatisk), 7,0-7,5(M,6,aromatisk, metinyl), 11,35 (S,l,hydroksyl-l)20 dekke), 13,4, 13,6 (d,l,hydroksyl-D20. dekke) .

MS: (mol"ion) 324 dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-metyl-3-fenyl-propyl)-4-kromanon (en olje):

TMS

NMR: 6 1,15 (d,3,metyl), 1,5 (S,6,gem

CDC13

dimetyl), 1,65-2,1 (M,2,metylen), 2,25-2,75 (M,3,benzylisk-metylen, metinyl), 6,15, 6,3 (2d, 2,aromatisk), 7,1 (M,6,aromatisk, olefinisk proton), 11,3 (S,1,hydroksyl-D20 dekke), 13,3, 13,8 (d,l,hydroksyl-D20 dekke).

MS: (mol-ion) 352 dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2-metyl-7-(1-metyl-4-fenyl-butyl)-4-kromanon:

NMR: 6CDci 1'1 (D,3,a-metyl, J = 7 Hz),

I, 5 (D,3,2-metyl, J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-etylen), 2,3-2,9 (M,3,benzylisk), 4,9 (M,l,metinyl eter, J = 5 Hz), 6,2, 6,3 (2D,2,aromatisk, J = 1 Hz), 6,9-7,4 (M,6,aromatisk, vinylisk),

II, 2 (bd.S, l,fenolisk OH).

dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-4-fenoksybutyl)-4-kromanon blir omdannet til d,l-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-4-fenoksybutyl)-4-kromanon: R^ = 0,44

[silikagel, 18-benzen:1-etyl-acetat]

MS: (mol.ion) 382

dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-[l-metyl-4-(4-pyridyl)butyl]-4-kromanon blir omdannet til d,l-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-[l-metyl-4-(4-pyridyl)butyl]-4-kromanon, en viskøs olje: Rj = 0,15(silikagel, 1-benzen:1-etyl-acetat) dl-2,2-dimetyl-5-hydroksy-7-[l-metyl-2-(2-fenyletoksy)etyl]-4-kromanon blir omdannet til dl-2,2-dimetyl-3-hydroksymetylen-5-hydroksy-7-[l-metyl-2-(2-fenyletoksy)etyl]-4-kromanon (en olje).

Rj = 0,35 (silikagel, 1:1 pentan:eter).

EKSEMPEL 3

dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-6H- dibenzo-[ b, d] pyran- 9-( 8H)- on ( ifølge oppfinnelsen)

Til en løsning av 5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-4-fenylbutyl)-4-kromanon (0,916 g) i metanol (4 ml) og metylvinylketon (0,037 ml) blir det satt trietylamin (0,09 ml) . Reaksjonsblandingen blir rørt i 16 timer ved romtemperatur og blir så fortynnet med eter (50 ml). Den resul-

terende eter-løsning blir ekstrahert med 10%-ig natriumkarbonat-løsning (4x5 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 1,09 g av en olje. Residuet blir tilbake-løpsbehandlet med etanol (7,3 ml) og 2N kaliumhydroksyd (7,3 ml)

i 16 timer. Deretter blir reaksjonsløsningen avkjølt, surgjort med 6 N saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml-). Den organ-

iske fase blir tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi

0,99 g av en olje som krystalliseres fra eter:heksan (1:1) for å

gi 0,49 g med dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(1-metyl-4- fenylbutyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, sm.p. 145-148°C etter krystallisering fra isopropyleter.

TMS

NMR: ^CDCI l-2,35 (M,10,a-metylan, etylen, gjenværende protoner) ,

1,55 (S,6,gem dimetyl), 2,35-3,0 (M,5,a-metylen, benzylisk-metylen, metinyl), 6,1-6,7 (M,2,aromatisk), 7-7,35 (M,5,aromatisk), 7,9-8,2 (bd.S,l, olefinisk proton), 10,8 (S,1,fenolisk OH).

IR: (CHC13) C=0 1600 cm"<1>

Analyse: Beregnet for C„,HonO.: C, 79,97; H, 7,74%

Funnet: C, 79,91; H, 7,78% MS: (mol'ion) 390

På lignende måte blir dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-5-fenylpentyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on fremstilt fra 5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(1-metyl-5- fenylpentyl)-4-kromanon, sm.p. 204°-208°C.

NMR: <5cDci 1,5 (2S'6'9em dimetyl) , 1,0-3,0 [M,17,a-metyl, ØCH2(CH2)3~^H(CH3)-Ar, benzylisk, gjenværende protoner], 6,2, 6,5 (2D,2,aromatiske protoner, J = 2^cps), 7,0-7.4 (M,5,aromatisk), 8,05 (D.1.vinylisk, J = 2 eps), 10,8 (S,l, fenolisk hydroksyl).

IR: (KBr) C=0 1613 cm"<1>

Analyse: Beregnet for C27H32<0>3: C, 80,16; H, 7,97%

Funnet: C, 80,00; H, 8,29% dl-6a-7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(2-fenyletyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on blir fremstilt fra 5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7- (2-fenyletyl)-4-kromanon, sm.p. 233°-235°C.

TMS

NMR: ^CDCI 1,0-1,4 (M,3,6a-metinyl, 7-metylen),

1.5 (S,6,gem dimetyl), 2,35-2,85 (M,2,8-a-metylen), 2,9 (S,4, etylen), 6,3, 6,55 (2d, 2,aromatisk), 7,3 (S,5,aromatisk), 7,95 (d,l,10-olefinisk proton), 10,5 (S,1,hydroksyl-D20 dekke).

MS: (mol"ion) 348

og dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(1-metyl-3-fenyl-propyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H9-on fra 5-"hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-3-fenylpropyl)-4-kromanon, sm.p. 181°C.

rTMC

NMR: 6cDCl 1/2, 1,3 (d,2,metyl), 1,55(S,6,gem dimetyl), 1,6-3,1 (M,8,gjenværende protoner), £,3, 6,55 (2d,2,-aromatisk), 7,2, 7,25 (2S,6, aromatisk, hydroksyl-D20 dekke, 8,05 (d,1,olefinisk proton).

MS: (mol<*>ion) 376 dl-6aa-7-dihydro-l-hydroksy-6a-metyl-3-(1-metyl-4-fenylbutyl)-6H-dibenzo[b,dJpyran-9(8H)-on blir fremstilt fra dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2-metyl-7-(l-metyl-4-fenylbutyl)-4-kromanon: sm.p. 195 -197<W>C.

NMR: <6>cDCl 1,2 (D'3'a-mefcY1' J = 7 Hz), 1,4

(D,3,6-metyl, J = 7 HZ), 1,3-1,8 (M,6,7-metylen, allylisk) , 3,8 (M,1,metinyl-eter, Jvicinai= H Hz)» 7,0-7,4 (M,5,aromatisk), 7,9 (D,l,vinylisk, J = 1 Hz), 9,6 (S,1,fenolisk OH).

IR: (KBr) C = O 1639 cm"<1>

Analyse: Beregnet for C^H^<C>^<:> C, 79,75; H, 7,50%

Funnet: C, 79,76; H, 8,33%

C HOH

U.V.: ^m2kg = 226 (e = 14.400), 324 (e = 26.600)

MS: (mol"ion) 376 dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(1-metyl-4-fenoksybutyl)-6H-dibenzo b,d pyran-9(8H)-on blir fremstilt fra det tilsvarende 3-hydroksy-metylen-derivat; sm.p. 165°-175°C.

MS: (mol<*>ion) 406

R^ = 0,31 (silikagel, 18-benzen:8-etyl-acetat) Analyse: Beregnet for C26H30°4: C, 76,82; H, 7,44%

Funnet: C, 76,80; H, 7,57% dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-[1-metyl-4-(4-pyridyl)-butyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on blir fremstilt fra det tilsvarende 3-hydroksymetylen-derivat som et glassaktig fast stoff.

MS: (mol.ion) 391

Analyse: Beregnet for C,. CH„-NO 'HnO: C, 73,32;

13 i y j i

H, 7,62;

N, 3,42%

Funnet: C, 73,22;

H, 7,47;

N, 3,25% dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-[1-metyl-2-(2-fenyl-etoksy)etyl]-6H-dibenzo-[b,d]pyran-9(8H)-on blir fremstilt fra dl-2,2-dimetyl-3-hydroksymetylen-5-hydroksy-7-[l-metyl-2-(2-fenyletoksy)etyl]-4-kromanon, sm.p. 185°-187°C.

IR: (CHC13) C = 0 1613 cm"<1>.

TMS

NMR: ^CDCI 1/15 (s, en metyl av gem dimetyl), 1,20 (d, J=7Hz, metyl), 1,4<*>8 (s, en metyl av gem dimetyl), 2,0-3,1 (m) , 2_,85 (t, J=7Hz, CH2Ph) , 3,4-3,8 (m, -CH2OCH2-) , 6,35 (bs, ArH), 6,63 (bs, ArH), 7,30 (s, Ph), 8,10 (d, J=2Hz, C-10 H) og 12,3 (s, fenol).

MS: m/e 406 (M<®>), 391, 376, 363, 315, 302 (100%), 287, 285 og 272.

EKSEMPEL 4 (videreomdannelse til formel II)

dl-6a(3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6 ,6-dimetyl-3- (l-metyl-4-fenylbutyl)- 6H- dibenzo[ b, d] pyran- 9( 8H)- on

En løsning av dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H) -on (0,976 g) i tetrahydrofuran (7 ml) blir satt til en hurtig om-rørt løsning av litium (0,1 g) i flytende ammoniakk (35 ml)

(destillert gjennom kaliumhydroksyd-pellets). Reaksjonsblandingen blir rørt i 15 minutter og så blir det tilsatt fast ammoniumklorid for å fjerne den blå farge. Overskytende ammoniakk gis anledning til å avdampes og residuet blir fortynnet med vann

(35 ml) og surgjort med konsentrert saltsyre. Vann-løsningen blar ekstrahert med diklormetan (3 x 25 ml) og diklormetan-ekstraktene blir tørket over natriumsulfat og blir inndampet for å gi 0,98 g av en blanding av trans- og cis-6a,10a-diastereomerer som en urenset olje som blir renset ved kolonne-kromatografering på silikagel for å gi trans-diastereomeren, etterfulgt i senere fraksjoner av cis-diastereomeren. Følgende erholdes således:

dl-6a6,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-6H-dibenzoLb,d]pyran-9(8H)-on, 0,393 g., sm.p. 200°-205°C. : NMR: <5qD£i 1-2,35 (M, 11, a-metyl, etylen,

gjenværende protoner), 1,55 (S,6,gem dimetyl), 2,35-3,0(M,7,a-

metylener, benzylisk-metylen, metinyl), 6,2-6,45 (M,2,aromatisk), 7-7,35 (M, 5,aromatisk) , 7,8 (bd. S , 1, hydroksyl-D^ dekke) .

IR: (CHC13) C=0 1600 cm"<1>

og dl-6a6,7,10,10a3-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-6H-dibenzo b,d pyran-9(8H)-on som et fast skum.

IR: (CHC13) C=0 1690 cm"<1>, OH 3275 cm"<1>.

TMS,

NMR: 0,95-2,12 (M, 11, a-metyl, etylen,

gjenværende protoner), 1,35, 1,4 (2S,6,gem dimetyl), 2,25-2,95 (M,7,a-metylener, benzylisk-metylen, metinyl), 6,1-6,35 (M,2, aromatisk), 7,1(bd.S.,1,hydroksyl), 7,25 (S,5,aromatisk).

Gjentagelse av fremgangsmåten ovenfor, men ved anvendelse av produktene fra eksempel 3 som reaktanter, gir: dl-6aB,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-5-fenylpentyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, sm.p. 159°-163°C:

TMS

NMR: Scpc! 1,1, 1,5 (2S,6,gem dimetyl),

0,9-3,1 [M,19,a-metyl, 0-CH2~(CH2)3~CH(CH3)-Ar, benzyliske, gjenværende protoner], 3,9-4,4 (bd.D,1,a-karbonyl), 6,2 (M,2, aromatisk), 7,0-7,4_(M,5,aromatisk), 7,8 (S,1,fenolisk hydroksyl).

IR: (KBr) C=0 1695 cm"<1>.

Analyse: Beregnet for C27<H>34<0>3<:> C, 79,76; H, 8,43%

Funnet: C, 79,49; H, 8,43% og den tilsvarende cis-diastereomer: dl-6a3,7,10,10aB-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-5-fenylpentyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on;

sm.p. 91°-130°C.

IR: (KBr) C=0 1709 cm"<1>.

MS: (mol<*>ion) 406. dl-6a3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(2-fenyletyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, sm.p. 206°-209°C.:

IR: (KBr) OH 3260 cm"<1>, C=0 1710 cm"<1>.

NMR: 6 TM^ S 1,05-1,45 (2S, 6 ,gem dimetyl) , 2,75 (bs , 4 ,etylen) , 1,1-3,1 (M?7 , gjenværende protoner), 3,"75, 4,0 (2d,1,lOaaproton), 6,2 (d,2,aromatisk), 7,15 (S,5,aromatisk),

8,8 (S,l,hydroksyl-D20 dekke).

MS: (mol.ion) 350. dl-6ag,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6, 6-dimetyl-3-(l-metyl-3-fenylpropyl)-6H-dibenzotb,d]pyran-9(8H)-on, sm.p. 165°C:

IR: (KBr) OH 3175 cm"<1>, C=0 1695 cm"<1>.

og dl-6a3,7,10,10a3_tetrahydro-l-hydroksy-6 ,6-dimetyl-3-(l-metyl-3-fenylpropyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on som et fast skum: IR: (CHC13) C=0 1685 cm"<1>, OH~ 3250 cm"<1.>

NMR: 6CD£i lf35, 1,45 (2S,6,gem dimetyl), 2,8

TMS

(bd,s,4,etylen), 1,75-3,6 (M,8, gjenværende protoner), 6,3 (M,2,aromatisk), 7,25 (M,6,aromatisk,hydroksyl).

dl-6a3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenoksybutyl)6H-dibenzo b,d pyran-9(8H)-on: Sm.p. 160°-175°C.

MS: (mol.ion) 408

Rg = 0,53 (silikagel, 8-benzen:2-etyl-acetat)

TMS

NMR:^cpci 7,41-6,67 (multiplett,6,fenolisk OH,

CgH5); 6,3 (S,2,aromatisk H2 + H4); 4,33-1,50 (Ms, 15, gjenværende metylen og metin protoner); 1,47 (S,3,CH3); 1,27 og 1,17 (D,3,Me); 1,12 (S,3,CH3).

Analyse: Beregnet for C26H32°4: C' 76'44* H' 7,89%

Funnet: C, 76,61; H, 7,90% dl-6a3 ,7,10,10act-tetrahydro-l-hydroksy-6 ,6-dimetyl-3-[l-metyl-4-(4-pyridyl)butyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on:

Sm.p. 60°-70°C.

R^ = 0,4 (silikagel, etyl-acetat)

MS: (mol.ion) 393

TMS

NMR: 0,83-1,73 (M, 15 ,metyl,metylen) ,

1,73-3,0 (M,8,1-metin, gjenværende protoner), 3,97-4,2 (bd.D,l, alifatisk), 6,27 (S,2,aromatisk) , 7,03, 7,13 (D,2,pyridin aromatisk), 7,55 (S,1,hydroksyl), 8,42 (M,2,pyridin aromatisk).

dl-6a ,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6a-metyl-3- (l-metyl-4 - f enylbutyl) -6H--dibenzo [b , d] pyran-9 (8H) -on, sm. p. 163°-167°C (pre-mykning ved 140°C)

IR: (KBr) C=0 1709 cm"<1>.

Analyse: Beregnet for C^H O : C, 79,33; H, 7,99%

Funnet: C, 79,43; H, 8,03% MS: (mol.ion) 378. dl-6aS,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-[l-metyl-2-(2-fenyletoksy)etyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on (et fast glass): NMR: <5CDC^ 1,13 (s,en metyl av gem dimetyl),

TMS

1,24 (d, J=7Hz ,metyl) , 1 ,"5 3 (s,en metyl av gem dimetyl), 1,6-

3,2 (M) , 3,2-3,8 (M), 4,05 (M,en proton), 4,30 (M,en proton),

6,33 (s, to ArH), 7,30 (s,Ph) og 7,70 (s,fenol).

MS: (mol.ion) 408 (M<®>, 100%), 392, 375, 304, 287, 286, 274 og 273.

Rf = 0,57 (silikagel, eter)

og den tilsvarende cis-isomer: dl-6ag,7,10,10aS-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-[l-metyl-2-(2-fenyletoksy)etyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, sm.p. 127°-130°C:

TMS

NMR: <5CD^1 1,20 (d, J=7Hz.,metyl) , 1,32 og

1,39 (s,gem dimetyl), 1,6-3,8 (M), 6,25 (s, to ArH), 7,07 (s,

fenol) og 7,28 (s,Ph).

MS: (mol.ion) 408 (M<®>, 100%), 393, 391, 325, 316, 304, 287, 286, 274, "273 og 245.

Rf = 0,50 (silikagel, eter).

EKSEMPEL 5 (Videreomdannelse til formel I)

dl-6a(3,7,8,9,10 ,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6 , 6-dimetyl-3- (l-metyl-4-fenylbutyl)- 6H- dibenzo[ b, d] pyran- 9 B- ol

Til en løsning ,av dl-6aB,7,10,10a -tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(1-mety1-4-fenylbutyl)-6H-dibenzo[b,d]-pyran-9(8H)-on (0,25 g) i etanol (200 ml) omrørt ved romtemperatur under nitrogen, blir det satt natriumborhydrid (0,5 g). Reaksjonsblandingen blir rørt i 30 minutter og surgjort med 6 N saltsyre og blir så fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De forenede eter-ekstrakter blir tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 0,25 g av en blanding av 9-OH et- og B-isomerer. Kolonne-kromatografering (silikagel) gir 0,087 g med dl-6aB,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-6H-dibenzo[b,d]-pyran-93-ol, sm.p. 156-158°C etter krystallisering fra eter: heksan (1:2) .

MS: (mol.ion) 394

Analyse: Beregnet for C_,H..<0>o: C, 79,15; H, 8,69%

Funnet: C, 78,94; H, 8,79% De følgende forbindelser blir fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ovenfor fra passende reaktanter fra eksempel 4: dl-6a3,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-5-fenylpentyl)-6H-dibenzoTb,d]pyran-93-ol:

TMS

NMR: 1,0, 1,4 (2S , 6 , gem dimetyl) , 1,2

(D,3,a-metyl,J=7cps), 0,8-4,0 (M,18,gjenværende protoner), 4,1-4,7 (M,2,fenolisk-OH og alkoholisk OH), 6,1, 6,2 (2D,aromatisk, J=3cps), 7,0-7,3 (M,5,aromatisk).

Analyse: Beregnet for C27H36°3<:><C>' 79'37; H' 8,88%

Funnet: C, 79,58; H, 8,92% dl-6a ,7,8,9,10,10a -heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(2-fenyletyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9 -ol; sm.p. 2l3-215°C:

IR: (KBr) OH 3367 cm"<1>, 3125 cm"<1>

TMS

NMR: _ 1,0, 1,35 (2S,6,gem dimetyl),

2,85 (S,4,etylen), 3,85 (bs,1,hydroksyl-D20 dekke), 3,6 (M,l, 10aa proton), 0,8-3,6 (M,8,gjenværende protoner), 6,2 (2d, 2, aromatisk), 7,2 (S, 5 , aromatisk) , 8,75 (S, 1, hydroksyl-D,,0 dekke).

MS: (mol'ion) 352 dl-6a3,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-3-fenylpropyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9 3~ol, sm.p. 171-172°C:

TMS

NMR: & C]^ i 1'15' 1'25 (d,3,metyl), 1,35 (S,6,

gem dimetyl), 1,6-1,95 (M,2,metylen), 2,15-2,7 (M,3,benzylisk-metinyl og metylen), 1,0-3,8 (M,10,gjenværende protoner og hydroksyl), 6,1, 6,25 (2d, 2,aromatisk), 7,2 (S,5,aromatisk).

Analyse: Beregnet for <C>25H32°3: c' 1Q' 91' H' 8'47%

Funnet: C, 78,57; H, 8,50% dl-6aa-7,8,9,10,10a-heksahydro-l-hydroksy-6a-metyl-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-6H-dibenzofb,d]pyran-93~ol.

Dette produkt erholdes som en blanding av de diastereomere alkoholer. Blandingen, et skum, blir skilt i to komponenter ved preparativ sjikt-kromatografi på silikagel-plater ved anvendelse av 5%-ig metanol i kloroform som eluerings-løsningsmiddel.

Den diastereomere blanding fremviser maksima i det infrarøde område (i kloroform) ved 3827 og 333 cm 1 (OH).

Fra 60 mg av skummet blir 10 mg av komponent A isolert, R^ = 0,65. Dens NRM spektrum er angitt nedenfor.

TMS

NMR: 5CDci 7,0-7,5 (M,5,aromatisk), 6,2, 6,3

(2D,2,aromatisk), 1,2 (D,3,a-metyl, J = 7 Hz), 0,8-4,5 (M,22, gjenværende protoner).

Komponent B, 4 2 mg, R^ = 0,75, blir isolert på lignende måte. Dens NMR spektrum er angitt nedenfor.

TMS

NMR: «5^^ 7,0-7 ,5 . (M,5 , aromatisk) , 6,1, 6,3

(2D,2,aromatisk), 1,2 (D,3,a-metyl, J = 7 Hz), 0,8-4,5 (M,22, gjenværende protoner). dl-6a3,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenoksybutyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-93_ol, sm.p. 144-146°C.

Rj = 0,31 (silikagel, 9-eter:1-heksan)

Analyse: Beregnet for C26H34°4: C/ 76'06' H' 8,35%

Funnet: C, 75,85; H, 8,22%

TMS

NMR: S^ Cl 6,75 (M, 6 , f enolisk OH + CgH5) ;

7,95 og 7,80 (BS,2, aromatisk H2 + H4); 4,17-1,00 (M,26, ikke aromatiske innbefattet 1,42 [S,Me], 1,28 og 1,17 [D,Me], 1,10 [S,CH3], metylen, metin og hydroksyl). dl-6a3,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenoksybutyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9a-ol,

en olje.

R^ = 0,37 (silikagel, 9-eter:1-heksan)

MS: (mol.ion) 410

dl-6a3,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-[l-metyl-4-(4-pyridyl)butyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-93-ol: Sm.p. 170-190°C.

Rf = 0,19 (silikagel, 9-benzen: 1-metafiol)

TMS

NMR: 6 8,50-8,45 (D,2,pyridin aromatisk);

CDC13

7,32 (S,l,fenolisk hydroksyl); 7,12-7,07 (D,2,pyridin aromatisk); 6,2G (BS,1,benzen aromatisk); 6,10 (BS,1,benzen aromatisk); 4,60-3,30 (M,3,metin + OH [singlett 3,83]); 2,80-0,80 (M,26, alkyl, innbefattet singlett 1,44 [Me], dublett 1,24 - 1,17 [CH-j], singlett 1,12 [CH^J og gjenværende metylen og metin absorpsjoner). dl-6a(3 ,7 ,10 ,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6 ,6-dimetyl-3-[l-metyl-2-(2-fenyletoksy)etyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on blir omdannet til dl-6aB,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-[l-metyl-2-(2-fenyletoksy)etyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-96-ol (et fast stoff):

IR: (CHC13) OH 3597 og 3333 cm"<1.>

TMS

NMR: ^cDCl 1,02 (s, en metyl av gem dimetyl),

1,20 (d,J=7Hz, metyl), 1,37 (s, en metyl av gem dimetyl), 1,6-4,2 (M) , 6,19 (bs,, ArH), 6,30 (bs, ArH) og 7,27 (s,Ph). dl-6aB,7,10,10a3-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-[l-metyl-2-(2-fenyletoksy)etyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on blir omdannet til dl-6a<g>,7,8,9,10,10a3-heksahydro-6,6-dimetyl-3-[l-metyl-2-(2-fenyletoksy)-etyl]-6H-dibenzo[b,d]pyran-93-ol, sm.p. 90-105°C.

IR: (CHC13) OH 3534 og 3279 cm"<1>.

f MC NMR: ^cpc! I'12 (M,tre metyler), 1,73 (M),

2,32 (M), 2,82 (t,J=7Hz, CH^Ph), 3,0-4,1 (M), 6,13 (d,J=2Hz,ArH), 6,30 (d,J=2Hz,ArH), 6,90 (bs,fenol) og 7,25 (s,Ph).

MS: (mol.ion) 410 (M<®>) og 105.

EKSEMPEL 6

dl- 5- hydroksy- 2, 2- dimetyl- 7-( 2- heptyloksy)- 4- kromanon (utgangsmat.)

Til en løsning av 5,7-dihydroksy-2,2-dimetyl-4-kromanon (18,5 g, 87,1 mM) og kaliumhydroksyd (2,44 g, 43,5 mM)

i N,N-dimetylformamid (58 g) blir det under omrøring satt 2-bromheptan (15,77 g, 88,0 mM). Blandingen blir oppvarmet i fire dager ved 100°C, avkjølt til romtemperatur og så satt til en blanding av vandig natriumhydroksyd (110 ml av 1 N), vann (45 ml) og kloroform (150 ml). Denne blanding blir omrørt og-kloroform-sjiktet blir fraskilt. Det vandige sjikt blir ekstrahert med mer kloroform (150 ml). De forenede, kloroform-sjikt blir vasket med 1 N natriumhydroksyd (2 x 100 ml), tørket over natriumsulfat

og konsentrert til en olje. Det uomsatte 2-bromheptan blir fjernet ved destillering og residuet blir renset ved silikagel-kromatografi for å gi 5,90 g (22,1%) av tittel-produktet som en olje.

NMR (CDC13) 5 - 12,4 (en proton singlett, hydroksylisk), 5,7 og 6,0 (to en proton dubletter, J = 3 HZ., aromatiske protoner), 4,1-4,7 (en proton multiplett, eter metin), 2,7 (2 proton singlett, C-3 metylen), 0,7-2,0 (22 proton multiplett for de gjenværende protoner, gem dimetyl vises som en singlett ved 1,5).

På lignende måte blir dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-[2-(5-fenyl)pentyloksy]-4-kromanon fremstilt ved å innsette 2-brom-5-fenylpentan i stedet for 2-bromheptan; sm.p. 83-84°C.

IR (KBr) C = 0 1639 cm"<1>

TMS

NMR: 1,3 (D,3, -metyl, J = 7 Hz) , 1,3-2,0 (M,4,etylen), 1,5 (S,6,gem dimetyl), 2,7 (S,2, -metylen), 2,5-2,9 (M,2,benzylisk metylen), 4,1-4,7 (M,l,metin), 5,9-6,1 (M,2,aromatisk), 7,1-7,5 (M,5,aromatisk), 12,2 (S,1,fenolisk).

MS: (mol.ion) 354

Analyse: Beregnet for C22H26<0>4<:> C' 74'55'H' 7,39%

Funnet: C, 74,68; H, 7,46% dl-5-hydroksy-2 ,2-dimet'yl-7- (l-metyl-3-fenyl-propoksy)-4-kromanon blir fremstilt fra 2-brom-4-fenylbutan som en olje:

TMS

NMR: 1,25, 1,35 (d,3,metyl), 1,4 (S,6,gem dimetyl), 1,6-2,4 (M,2,metylen), 2,6 (S,2,benzylisk metylen), 2,85 (S,2,3 ct-metylen) , 4,05-4,7 (M, 1,metinyl) , 5,9 (6d,2,aromatisk) , 7,25 (S,5,aromatisk). dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-cykloheksyloksy-4-kromanon blir fremstilt fra bromcykloheksan:

Sm.p. 72-75°C.

IR (KBr) C=0 1626cm<-1>; OH 3390 cm"<1>

MS: (mol.ion)290

TMS

NMR: Scpc! 1-2,1 (M,10,C^H^Q-cykloheksyl),

1,4 (S,6,gem dimetyl), 2,65 (S,2,a-metylen), 4,0-4,45 (M,l,-cykloheksyl metinyl), 5,85-6,05 (M,2,aromatisk), 11,9 (S, hydroksyl, D2O dekke).

EKSEMPEL 7

dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(2-heptyloksy)-4- kromanon ( utgangsmateriale)

Til natriumhydrid erholdt ved å vaske 9,23 g

(192 nM) med 50%-ig natriumhydrid i mineralolje-dispersjon med pentan, blir i løpet av 30 minutter drapevis satt en løsning av dl-5-hydroksy-2,2-dimetyl-7-(2-heptyloksy)-4-kromanon (5,90 g, 19,2 mM) og etylformiat (34,9 ml, 432 mM). Etter at tilsetningen er fullført, blir eter (475 ml) tilsatt og den resulterende blanding blir tilbakeløpsbehandlet. Etter 18 timer blir reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og surgjort med 1 N saltsyre. Det organiske sjikt blir fraskilt og det vandige sjikt blir ekstrahert ytterligere med eter (3 x 125 ml). De forenede eter-ekstrakter blir tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 6,41 g (> 100%) med dl-5-hydroksy-3-hydroksy-metylen-2,2-dimetyl-7-(2-heptyloksy(-4-kromanon som en olje.

TMS

NMR Sqqqi 13'4 <en bred singlett proton, hydroksylisk), 11,8

(en proton singlett, fenolisk hydroksylisk), 7,4 (en bred proton singlett, vinyl), 6,1, 6,2 (2 en proton dubletter, J = 3Hz, aromatisk), 4,8-4,2 (en proton multiplett, metin), 2,1-07 (20 proton multiplett for de gjenværende protoner).

På lignende måte blir passende reaktanter fra eksempel 6 omdannet til: dl-5-hydroksy-3-metylen-2,2-dimetyl-7-[2-(5-fenyl)pentyloksy]-4-k.romanon, en olje.

TMS

NMR: 1/3 (D,3,oi-metyl, J = 7 Hz) , 1,3-2,0

(M,4,etylen), 1,4 (S,6,gem dimetyl), 2,3-2,8 (bd.,T,2-benzylisk metylen), 4,1-4,7 (M,l,metin), 5,8-6,0 (M,2,aromatisk), 7,0-7,4 (M,6,aromatisk og vinylisk), 10,0 (S,1,fenolisk), 13,3 (bd,S, 1,hydroksylisk) ; dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-l 2-"'(4-f enyl) -butyloksy]-4-kromanon, en olje; dl-*5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2 ,2-dimetyl-7-cykloheksyloksy-4-kromanon;

IR (KBr) C=0 1620 cm"<1>; OH 3420 cm"<1>

MS: (mol.ion) 318

TMS

NMR: S^c-L 1,1-2,3 (M, 10 ^H^-cykloheksyl) , 1,55 (S,6,gem dimetyl), 4,1-4,5 (M,1-cykloheksyl-metinyl), 5,9-6,1 (M,2,aromatisk), 7,1-7,5 (d,1,metinyl),' 11,6 (S,1,hydroksyl, D20 dekke). dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(l-metyl-3-fenoksypropyl)-4-kromanon, en olje (fra reaktant i eksempel 1):

Rf = 0,42 (silikagel, 18-benzen:1-etyl-acetat)

MS: (mol.ion) 368

EKSEMPEL 8

dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(2-heptyloksy)-6H-dibenzo-[ b, d]- pyran- 9( 8H)- on ( Ifølge oppfinnsls<p>n)

Til en løsning av dl-5-hydroksy-3-hydroksymetylen-2,2-dimetyl-7-(2-heptyloksy)-4-kromanon (5,17 g, 15,4 mM) og métylvinylketon (2,27 ml, 27,9 mM) i metanol (23 ml) blir det satt trietylamin (0,54 ml). Reaksjonsblandingen blir rørt i 16 timer ved romtemperatur og så fortynnet med eter (250 ml). Den resulterende eter-løsning blir ekstrahert med 10%-ig natrium-

karbonat (6 x 30 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 6,11 g av en olje. Residuet blir tilbake-løpsbehandlet med etanol (45 ml) og 2 N kaliumhydroksyd (45 ml)

i 16 timer. Deretter blir reaksjonsløsningen avkjølt, surgjort med 6 N saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). Den organiske fase blir tørket over natriumsulfat og inndampet for å

gi 6,3 g av et mørkt fast stoff. Det faste stoff blir findelt i varm eter for å gi 1,00 g av tittel-forbindelsen, sm.p. 185-

189°C. 1,26 g med ytterligere materiale blir erholdt via silikagel-kromatografi av moder-luten. Det totale utbytte er 42,3%.

NMR (CDC1 ) 6 - 11,2 (en bred proton singlett,

fenolisk OH, 7,9 (en bred proton singlett, vinyl), 6,2, 5,9

(to en proton dubletter, J s 3Hz, aromatiske protoner), 4,6-4,0 (ea- proton multiplett, metin eter), 3,0-0,6 (25 proton multi-

plett, gjenværende protoner).

IR (KBr) C = 0 1600 cm"<1>.

Analyse: Beregnet for C22H30°4: C' 73'71'H' 8,44%

Funnet: C, 73",41; H, 8,37%

CH-CH OH

UV A maks = 342 m (e = 26'80°)-

De følgende forbindelser blir på lignende måte fremstilt fra passende reaktanter fra eksempel 7: dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(1-metyl-4-fenylbutoksy)-6H-dibenzofb,d]pyran-9(8H)-on; sm.p. 140-168°C;

TMS

NMR: 1,3 (D ' 2 ' a-11^^1' J= 7 Hz> ' 1*1-2,3

(M,15,gjenværende protoner), 2,3-3,0 (bd,T,2,benzylisk-metylen), 4,1-4,7 (M,l,metin), 5,95 (D,1,aromatisk,J = 2 Hz), 6,3 (D,3 (D,l, aromatisk, J = 2 Hz), 7,2-7,4 (M,5,aromatisk), 8,0 (D,1,vinylisk, J = 2 Hz).

IR: (KBr) C = 0 1563 cm"<1>

Analyse: Beregnet for C26H3o°4<:> c' 76'82'H' 7*44%

Funnet: C, 76,74; H, 7,48% MS: (mol.ion) 406 dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(1-metyl-3-fenylbutoksy)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on;

Sm.p. 163°C.

TMS

NMR: 6jDci 1,2f 1,3 (d'3,metyl), 1,45 (S,6,gem dimetyl), 1,65-2,2 (M,2,menylen), 2,3-2,95 (M,4,metylen,benzylisk metylen), 4,1-4,6 (M,1,metinyl), 5,9, 6,15 (2d,2,aromatisk), 7,15 (S,6,aromatisk, hydrbksyl-D20 dekke), 7,95 (6S,1,olefinisk proton). MS: (mol.ion) 392 dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-cyklo-heksyloksy-6H-dibenzo-[b,d]pyran-9(8H)-on;

Sm.p. 259-254°C.

IR: (KBr) C=0 1590 cm"<1>; OH 3390 cm"<1>

NMR:<5DMS0 1,05-3,0 (M, 15 ,C^H^Q-cykloheksyl, 6a-metinyl, 7-metylen, 8-a-metylen), 1,45 (S,6,gem dimetyl), 4,0-4,4 (M,1,metinyl), 5,8-6,1 (2d,2,aromatisk), 7,1-7,25 (d,1,olefinisk proton), 7,3 (S,1,hydroksyl-D20 dekke). dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(1-metyl-3-fenoksypropyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, et lysegult fast stoff: Sm.p. 203-206°C.

MS: (mol.ion) 392

Analyse: Beregnet for C„cH_<o0>.: C, 76,fe0; H, 7,19%

Funnet: C, 76,33; H, 7,12%

EKSEMPEL 9 (Videreomdannelse til formel II)

dl-6a3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(2-heptyloksy)-6H- dibenzo[ b, d] pyran- 9 ( 8H) - on

En løsning av dl-6a3,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(2-heptyloksy)-6H-dibenzorb,d]pyran-9(8H)-on (1,2 g 3,3 mM) i tetrahydrofuran (9 ml) blir satt dråpevis til en hurtig omrørt løsning av litium (25 mg) i flytende ammoniakk (45 ml)

ved -78°C. Under tilsetningen blir det tilsatt ytterligere 75 mg med litium for å sikre den blå farge. Etter ytterligere 15

minutters røring blir det tilsatt fast ammoniumklorid for å fjerne den blå farge. Overskuddet av ammoniakk får anledning til å av-

dampes og residuet blir fortynnet med' vann (45 ml) og surgjort med 10%-ig saltsyre. Den vandige løsning blir ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) og diklormetan-ekstraktene blir tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi 1,30 g av et urenset halv-

fast stoff som blir renset ved silikagel-kolonnekromatografi for å gi 0,614 g (50,9%) av produktet, sm.p. 155-158°C etter omkrystallisering fra kloroform/heksan.

NMR (CDC13) <5 -8,2 (en proton singlett, fenolisk

OH), 5,8-6,3 (2 proton multiplett, aromatisk), 3,9-4,6 (2 proton multiplett, metin eter og C-10 ekvatorial), 0,3-3,2 (26 proton multiplett, gjenværende protoner).

IR (KBr) C = O 1737 cm"<1>.

MS (m/e) 360 (M+), 261 (M-99).

Analyse: Beregnet for C22H32°4: C, 73,30; H, 8,95%

Funnet: C, 73,05; H, 8,82%

og den tilsvarende cis-isomer: dl-6a3,7,10, lOag-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(2-heptyloksy)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, sm.p. 141-146°C.

(fra eter/heksan).

IR: (KBr) C=0 1718 cm"<1>.

MS (m/e) 360 (M+), 261 (M-99)

På lignende måte blir de følgende forbindelser

fremstilt fra produkter fra eksempel 8: dl-6ag,7,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3- (l-metyl-4-f enylbutoksy) -6H-dibenzo[b,d]pyran-9 (8H);-on;

sm.p. 122-125°C.

TMS

NMR: 6CDC1 1,3 (D,3, -metyl,J=7Hz), 1,1-3,0

(M,16,gjenværende protoner), 2,3-3,0 (bd.T,2,benzylisk metylen),

4,1 (bd.D,l,C-10 ekvatoriel, J=14Hz), 4,1-4,7 (M,l,metin), 5,95 (D,1,aromatisk,J=2Hz) , 6,1 (D,1,aromatisk,J=2Kz), 7,2-7,4 (M,5,aromatisk) , 7,9 (S,1,fenolisk) .

IR: (KBr) C=0 1709 cm"<1>

Analyse: Beregnet for <C>2<g>H3204: C, 76,44; H, 7,90%

Funnet: C, 76,22; H, 7,79% og den tilsvarende cis-isomer: dl-6aB,7,10,10aB-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutoksy)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, sm.p. 141-142°C.

IR: (KBr) C=0 1707 cm"<1>

MS: (mol.ion) 408

Analyse: Beregnet for C_cH-„0.: C, 76,44; H, 7,90%

Funnet: C, 76,58; H, 7,92% dl-6a(3 ,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6 , 6-dimetyl-3-(l-metyl-3-fenylpropoksy)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on,

sm.p. 160°C.

TMS

NMR: 6CDC1 1,2, 1,3 (d,2, -metyl), 1,4 (S,6,gem dimetyl), 1,65-2,9 (M,11,gjenværende protoner), 3,9-4,5 (M,2,10aa-proton,metinyl), 5,9-6,1 (2d,2,aromatisk), 7,2 (S,5,aromatisk), 7,9 (S,l,hydroksyl-D20 dekke)

MS: (mol.ion) 394 dl-6aB,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-cykloheksyloksy-6H-dibenzotb,d]pyran-9(8H)-on, sm.p. 215-218°C.

IR (KBr) C=0 1695 cm"<1>; OH 3225 cm"<1>

MS: (mol.ion) 34 4

TMS

NMR: l,o-3,2 (M, 18 ,C^H^Q-cykloheksyl,

6a6,7*,8,10,10aa-protoner) , 1,5 (S,7,gem dimetyl), 3,9-4,3 (M,l, cykloheksyl-metinyl), 5,9, 6,05 (2d,2,aromatisk), 8,9 (bs,l, hydroksyl-D20 dekke).

dl-6a3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-3-fenoksypropyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on: Sm.p. 167-170°C.

MS: (mol.ion) 394

Analyse: Beregnet for C25H30°4:-' C' 76 t11 ? H' 7,66%

Funnet: C, 75,'93; H, 7,63%

TMS

NMR 6cDCl 7,87 (S'1'^11011^ proton), 7,42-

6,67 (M,5,C,HC), 6,33 (S,2,aromatisk H„ + Hc), 4,42-1,00

bo Z d

(M,22, ikke aromatiske innbefattet triplett sentrert ved 3,90

for -CH2~0-, singlett ved 1,48 for CH3, dublett sentrert ved 1,27 for CH^, singlett ved 1,13 for CH^ og 11 andre metylen,

metin protoner).

EKSEMPEL 10 (Videreomdannelse til formel I)

dl-6aB,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(2-heptyloksy) - 6H- dibenzo[ b, d] pyran- 9B~ ol

Til en løsning av dl-6a ,7,10,10a -tetrahydro-1-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(2-heptyloksy)-6-H-dibenzo b,d pyran-9(8B)-on (0,60 g, 1,66 mM) i etanol (18 ml), omrørt ved romtemperatur under nitrogen, blir det satt natriumborhydrid (275 mg). Reaksjonsblandingen blir rørt i 30 minutter og hellet inn i en blanding av is (35 ml), 10%-ig saltsyre (35 ml( og eter (200 ml). Eter-sjiktet blir fraskilt og det vandige sjikt blir ekstrahert med ytterligere eter (2 x 100 ml). De forenede eter-ekstrakter blir tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje. Krystallisering fra heksan gir 305 mg (50,3%) av produkt, sm.p. 102-104°C.

TMS

NMR ^f-QQi _ 7,9-6,7 (en bred proton singlett,

hydroksylisk), 6,1-5,8 (to brede proton singletter, aromatisk), 4,5-0,5 (31 proton multiplett, gjenværende protoner).

IR (KBr) OH 3390 cm"<1>

Analyse: Beregnet for <C>22<H>34°4<:><c>' 72,89» H' 9",45%

Funnet: C, 72,52; H, 9,18% På lignende måte ble de følgende fremstilt fra passende tetrahydro-forbindelser: dl-6ag,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutoksy)-6H-dibenzo b,d pyran- 9(3-ol,

et amorft fast stoff.

IR: (KBr) OH 3390 cm"<1>

MS: (mol.ion) 410

TMS

NMR: <5CDC1 1,3 (P, 3, a-metyl) , 1,0-4,5 (M,24,

gjenværende protoner), 5,8-6,0 (M,2,aromatisk), 6,8-7,3 (M,5, aromatisk).

dl-6a3,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-

dimetyl-3-(l-metyl-3- fenylpropoksy)-6H-dibenzo[b,d]pyran-96-ol,

et amorft fast stoff.

MS: (mol.ion) 396

dl-6aB,7,8,9,10,10aa-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-cykloheksyloksy-6H-dibenzorb,d]pyran-93-ol: Sm.p. 214-216°C.

IR: (KBr) OH 3365 cm"<1>; 3125 cm"<1>

MS: (mol.ion) 346

TMS

NMR: <5CDci 1,0-3,0 (M, 2 3 ,C^H^g-cykloheksyl,

gem dimetyl, 7,8,9a,10 protoner), 3,5-4,15 (M,2,6aB,10aa protoner), 4,35-4,7 (M,l,cykloheksyl-metinyl), 4,85-5,05 (bd,1,hydroksyl-

D20 dekke), 6,1-6,45 (M,2,aromatisk), 9,7 (S,1,hydroksyl-D20 dekke). dl-6aB,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6 ,6-dimetyl-3-(l-metyl-3-fenoksypropyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9B~ol: Sm.p. 151-152°C.

Rf = 0,25 (silikagel, 9-eter:1-heksan)

MS: (mol.ion) 396

Analyse: Beregnet for C25H32°4: c' 75'72f H, 8,14%

Funnet: C, 75,79; H, 8,39% dl-6aB,7,8,9,10,10aa-heksahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(1-metyl-3-fenoksypropyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9a-ol;

en olje.

Rf = 0,35 (silikagel, 9-eter:1-heksan)

MS: (mol.ion) 396

EKSEMPEL 11

dl- 5- hydroksy- 2, 2- dimetyl- 7-( l- metyl- 4- fenylbutoksy)- 4- kromanon

En blanding av 5-fenyl-2-pentanol (16,4 g, 100 mM),

-trietylamin (28 ml), 200 mM) og tørr tetrahydrofuran (80 ml)

under nitrogen-atmosfære blir avkjølt i et is/vann-bad. Metan-sulfonylklorid (8,5 ml, 110 mM) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) blir tilsatt dråpevis med en slik hastighet at temperaturen holdes i alt vesentlig konstant. Blandingen blir så hensatt for å varmes opp til romtemperatur og den blir så filtrert for å fjerne trietylamin-hydroklorid. Filterkaken blir vasket med tørr tetrahydrofuran og de forenede vaskevæsker og filtratet inndampes under redusert trykk for å gi produktet som en olje.

Oljen blir oppløst i kloroform (100 ml) og løsningen blir vasket med vann (2 x 100 ml) og så med mettet salt-oppløsning (1 x 20

ml). Inndamping av løsningsmidlet gir 21,7 g (89,7%) utbytte av 5-fenyl-2-pentanol-mesylat som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

En blanding av 2,2-dimetyl-5,7-dihydroksy-4-kromanon

(2,08 g, 10 mM), kaliumkarbonat (2,76 g, 20 mM), N,N-dimetyl-

formamid (10 ml) og 5-fenyl-2-pentanol-mesylat (2,64 g, 11 mM)

blir under nitrogen-atmosfære oppvarmet til 80-82°C i et oljebad i 1 3/4 time. Blandingen blir avkjølt til romtemperatur og så

hellet inn i is/vann (100 ml). Den vandige løsning blir ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml) og de forenede ekstrakter blir vasket suksessivt med vann (3 x 25 ml) og mettet salt-løsning (1 x 25 ml). Ekstraktet blir tørket (MgSO^), avfarget med trekull og inndampet

for å gi produktet som en olje som krystalliserer ved tilsetning av krystallisasjonskim av rent produkt, sm.p. 83-84°C. Utbyttet= kvantitativt.

EKSEMPEL 12

dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-6H- dibenzo[ b, d] pyran- 9( 8H)- on ( ifølge oppfinnelsen)

A) dl-etyl-5-hydroksy-4-metyl-7-(l-metyl-4-fenylbutyl)coumarin-3- propionat

En blanding av 2-(3,5-dihydroksyfenyl)-5-fenylpentan

(33 g, 0,13 M) (tilvirkning C) , dietyl-ct-acetoglutarat (32,2 g,

0,14 M) og fosforoksyklorid (20 g, 0,13 M), beskyttet fra atmos-

færisk fuktighet, blir rørt ved romtemperatur. Etter 10 dager oppløses blandingen i kloroform, den vaskes tre ganger med vann,

tørkes (Na2S04) og inndampes. Residuet blir utsatt for silikagel-kromatografi (elueringsmiddel - 9 benzen: 1 eter) for å gi 22 g av den ønskede ester, sm.p. 58-70°C fra heksan. Ytterligere omkrystallisering fra etylacetat/heksan gir en analytisk prøve:

sm.p. 78-85°C.

Analyse: Beregnet for C26H3Q05: C, 73,91; H, 7,16%

Funnet: C, 73,82; H, 7,13%

MS: (mol.ion) 422

B) dl-7,10-dihydro-l-hydroksy-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-6H-di-benzo[ b, d] pyran- 6, 9( 8H)- dion

Til natriumhydrid-pulver erholdt ved å vaske 10,Og (0,21 mol) 50%-ig natriumhydrid i mineralolje-dispersjon med tørr heksan, blir det satt 20,6 g (0,049 mol) av esteren fra del A

av dette eksempel, og de to pulvere blir blandet omhyggelig. Reaksjonskolben blir avkjølt, til 15-17°C og dimetyl-sulfoksyd

(200 ml) blir tilsatt direkte i reaksjonskolben. Etter røring i ytterligere én time ved 15-17°C blir reaksjonsblandingen holdt natten over i kjøleskap. Etter oppvarming til romtemperatur blir reaks jonsblandingen hellet inn i en hur tig omrørt blajiding av 600 ml is og vann og 40 ml konsentrert saltsyre, og mer is blir tilsatt etter behov for å holde blandingen kald. Den således dannede oppslemning blir rørt i ytterligere én time og blir så dekantert. Den gjenværende gummi blir oppvarmet på dampbad sammen med overskudd av konsentrert natriumbikarbonat-løsning, og mens det ennu er varmt blir det resulterende faste stoff filtrert. Filterkaken blir vasket med bikarbonat-løsning og vann og omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å gi 4,5 g med ring-sluttet produkt, sm.p. 163-164°C. Ytterligere rensing blir oppnådd ved omkrystallisering fra metanol, sm.p. 166-167°C.

Analyse: beregnet for C24H24°4: C' 76,57; H' 6,43%

Funnet: C, 76,50; H, 6,56%' MS: (mol.ion) 376

C) dl-7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksy-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-spiro-[ 6H- dibenzo[ b, d] pyran- 9, 2'-[ 1', 3'] dioksolan]- 6- on

En løsning av 0,031 mol av det ringsluttede produkt fra del B i dette eksempel i benzen (500 ml), inneholdende etylenglykol (10 ml) og p-toluen-sulfonsyre (10 mg), blir oppvarmet natten over under tilbakeløp (Dean-Stark-felle). Løs-ningen blir avkjølt, hellet inn i vann inneholdende overskudd av natriumbikarbonat, og den organiske fase blir fraskilt, tørket (Na2S04) og inndampet for å gi det ønskede ketal.

D) dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutyl)-6H- dibenzo[ b, d] pyran- 9( 8H)- on

En oppslemming av 0,175 mol av det ovenfor dannede ketal i eter (1,5 liter) blir i løpet av 90 minutter satt til et Grignard-reagens fremstilt fra magnesium (44,6 g, 1,84 g-atomer) og metyljodid (110 ml, 251 g, 1,77 mol) i eter (1,8 liter).

Etter tilbakeløpsbehandling i 2 dager blir reaksjonsblandingen behandlet omhyggelig med 1 N saltsyre (200 ml) og så med 6 N saltsyre (740 ml). Blandingen blir rørt kraftig i 1 time og så blir eter-sjiktet vasket en gang med vann og en gang med 5%-ig natrium-bikarbonat. Eter-sjiktet blir tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi det ønskede umettede keton. Det blir om ønsket renset ved krystallisering og/eller kolonne-kromatografering (se seksemplene 3 og 8).

På lignende måte blir de gjenværende 1-(Z-W-substituert)-3,5-dihydroksy-benzener fra tilvirkning C og de fra tilvirkningene d, E, K, M, Q, R og T omdannet til de tilsvarende dl-6a,7-dihydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(Z-W)-6H-dibenzo[b,d] pyran-9(8H)-oner.

EKSEMPEL 13 (Acetylering av II)

dl-6aB,7,10,10aa-tetrahydro-l-acetoksy-6,6-dimetyl-3-(1-metyl-4- fenylbutoksy)- 6H- dibenzo[ b, d] pyran- 9( 8H)- on

Pyridin (15 ml), eddiksyreanhydrid (15 ml) og dl-6a3,7,10, 10aa-tetrahydro-l-hydroksy-6,6-dimetyl-3-(l-metyl-4-fenylbutoksy)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on (4,06 g) blir blandet ved 0°C

og blandingen blir rørt i 1/2 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen blir hellet ned på is/vann og surgjort med fortynnet saltsyre.

Den surgjorte blanding blir ekstrahert med vinylacetat (2 x 100 ml) og ekstraktene blir forenet og vasket med saltløsning. Ekstraktet blir så tørket (MgSO^) og inndampet for å gi en fargeløs olje

som krystalliseres fra eter-pentan. Utbytte = 1,69 g, sm.p. 95-96°C.

Analyse: Beregnet for <C>28H34°5<:><C>' 74,64; H' 7'61%

Funnet: C, 74,55; H, 7,59%

Inndamping av moderluten gir en annen krystallinsk fraksjon som blir oppsluttet i heksan. Utbytte = 1,74 g, sm.p. 94-96°C.

TILVIRKNING A

2- brom- 5- fenylpentan

Til fosforpentabromid, fremstilt ved tilsetning

av brom (9,0 g) i metylenklorid (10 ml) til fosfortribromid

(15,0 g) i metylenklorid (15 ml) ved 0°C, blir 5-fenyl-2-pentanol

(8,2 g) i metylenklorid ved 0°C tilsatt. Blandingen blir rørt i 2 1/2 timer ved 0°C og blir så hensatt for å oppvarmes til romtemperatur. Vann (50 ml) blir tilsatt, blandingen blir rørt i én time og metylenklorid-sjiktet blir fraskilt. Ekstraksjonen blir gjentatt og de forenede ekstrakter blir vasket med vann, mettet natriumbikarbonat-løsning, og saltløsning og blir så tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering av de tørkede ekstrakter gir 12,4 g av tittel-produktet som en lysegul olje.

NMR: 6cDCl 1,6 (D' 3' ^^V1' J = 7Hz>' 1,6-2,0 (M, 4, etylen), 3

2,3-3,0 (bd, T, 2, benzylisk-metylen), 3,7-4,2 (M, 1, metin), 6,9-7,4 (M, 5, aromatisk).

TILVIRKNING B

2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 5- fenylpentan

En løsning av 1-brompropylbenzen (51,7 g) i eter (234 ml) blir i løpet av en 2-timers periode satt dråpevis til en tilbakeløpsbehandlet blanding av magnesium (7,32 g) i eter (78 ml). Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 30 minutter og så blir det dråpevis tilsatt en løsning av 3,5-dimetoksy-acetofenon (50 g) i eter (78 ml), og det blir oppvarmet til tilbakeløp i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen blir bråkjølt ved tilsetning av mettet ammoniumklorid (234 ml), eter-sjiktet blir fraskilt og den vandige fase blir ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De forenede eter-ekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi 81 g av en olje. Førti gram av oljen blir hydrogenert i en blanding inneholdende etanol (300 ml), konsentrert saltsyre (2 ml) og 5%-ig palladium-på-karbon (5 g). Katalysatoren blir frafiltrert og etanolen blir fjernet under vakuum. Residuet blir destillert under vakuum og dette gir 28 g med 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fenylpentan (k.p./0,125 mm, 154-159°C).

TMS

NMR: 6£DC13 1,25 (d'3'a"CH3)' 1,3-2,1 (M,4,-etylen), 2,2-2,9 (M, 3,benzylisk-metylen, metinyl, 3,45 (S,6, metoksyl), 6,2-6,7 (M,3,aromatisk), 7,2 (S,5,aromatisk).

TILVIRKNING C

2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 5- fenylpentan

En blanding av 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fenylpentan (22 g) og pyridinhydroklorid (94 g) under nitrogen blir opp-

varmet til 190°C i 2 timer under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, oppløst i 6 N saltsyre (200 ml) og fortynnet med vann til 600 ml. Den vandige løsning blir ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml), etylacetat-ekstraktene blir tørket over natriumsulfat og blir konsentrert under vakuum for å gi 24 g med urenset produkt. Produktet blir renset ved silikagel-kromatografi for å gi 19,2 g med 2-(3,5-dihydroksyfenyl)-5-fenylpentan som en olje.

TMS

NMR: "SjJJfj! 1'1 (d,3,a-metyl), 1,35-1,65 (M,4,

etylen), 2,2-2,8 (M,3,benzylisk-metylen, metinyl), 6,1-6,5 (M,3, aromatisk), 6,65 (bd. S ., 2 , hydroksyl) , 7-7,4 (M, 5 , aromatisk).

Ved å følge fremgangsmåten ved tilvirkningene B

og C fremstilles forbindelsene oppført nedenfor ved å innsette et passende 1-bromalkylbenzen i stedet for 1-brompropylbenzen: 2-(3,5-(dihydroksyfenyl)-6-fenylheksan—

TMS

NMR: - «SJJjc! 1,1 (D, 3,a-metyl, J-7 eps), 1,0-

1,9 [M,6,ØCH2(CH2)3-CH(CH3)-Ar], 2,2-2,8 (M,3,benzylisk metylen, metinyl), 6,0 (bd.S.,2,fenolisk OH), 6,2-6,4 (M,3,aromatisk), 7,1-7,4(M,5,aromatisk) .

1- (3,5-dihydroksyfenyl)-2-fenyletan—

Sm.p.: 76-77°C.

2- (3,5-dihydroksyfenyl-4-fenylbutan (en olje)—

TMS

NMR: 1,1, 1,25 (d,2,metyl), 1,45-2,0

(M,2,metylen), 2,15-2,7 (M,3,benzylisk-metylen, metinyl), 6,3 (S,3,aromatisk), 6,85 (S,2,hydroksyl-D^O dekke), 7,1 (S,5, aromatisk).

TILVIRKNING D

1-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 2- metyl- 4- fenylbutan

En løsning av n-butyl-litium (29 ml av 2,2 M) blir under omrøring satt dråpevis til 3,5-dimetoksybenzyl-trifenylfosfoniumbromid (31,5 g) i tetrahydrofuran (200 ml), og den resulterende dyp-røde løsning blir rørt i 1/2 time. Benzylaceton (9,4 g) blir tilsatt dråpevis og reakspnsblandingen blir rørt i 12 timer. Den blir så justert til en pH-verdi på 7 ved tilsetning av eddiksyre og blir så konsentrert under redusert trykk. Residuet blir ekstrahert med metylenklorid og ekstrahert inndampet for å gi urenset 1-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metyl-4-fenyl-1- buten som en olje. Den blir renset ved kromatografering på silikagel (400 g) og eluering med benzen. Utbytte: 10 g som en olje.

TMS

NMR: 6^ 1,95 (S,3), 2,3-3,1 (M,4),

3.8 (S,6), 6,15-6,6 (M,3), 7,1-7,56(M,6).

Den således fremstilte 1-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metyl-4-fenyl-l-buten (9,4 g) blir oppløst i etanol (250 ml) og blir katalytisk hydrogenert ved 3,15 kg/cm 2 i nærvær av palladium-på-trekull (1 g av 10%-ig) og konsentrert saltsyre (1 ml). Utbytte 9,4 g av 1-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-metyl-4-fenyl-butan som en olje.

TMS

NMR: åjjj^ 0,9 (d,3), 1,35-1,95 (M,3), 2,2-2.9 (M,4), 3,75 (S,6), 6,35 (S,3), 7,25 6(S,5).

Den blir demetylert i henhold til fremgangsmåten ved tilvirkning C for å gi 1-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-metyl-4-fenylbutan.

3,5-dimetoksybenzyl-trifenylfosfoniumbromidet

blir fremstilt ved tilbakeløpsbehandling av en blanding av 3,5-dimetoksybenzylbromid (12 g) og trifenylfosfin (14,2 g) i acetonitril (200 ml) i én time. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt og det krystallinske produkt blir utvunnet ved filtrering, vasking med eter og tørking (20 g), sm.p. 269-270°C.

TILVIRKNING E

2- metyl- 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 5- fenylpentan

Til en løsning av et Grignard-reagens fremstilt fra 2-fenylbrometan (5,5 g), magnesium (0,8 g) og tørr eter (60 ml), blir det satt en løsning av 2-metyl-2-,(3,5-dimetoksyfenyl)propionitril (2,75 g) i tørr eter (20 ml). Eteren blir av-destillert og erstattet med tørr benzen (50 ml) og blandingen blir tilbakeløpsbehandlet i 48 timer. Den blir så spaltet ved forsiktig behandling med fortynnet svovelsyre og blir oppvarmet på dampbad i én time. Blandingen blir så ekstrahert med eter,

og ekstraktet blir tørket (MgS04) og konsentrert til en olje.

Destillering av oljen i vakuum gir 2-metyl-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fenyl-3-pentanon, k.p. 168°C/0,2 mm. (Utbytte: 2,32 g, 60%)"'.

Det således fremstilte pentanon (58 g) blir oppløst i etanol (400 ml) og behandlet med natriumborhydrid (10 g) yed romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir rørt i 12 timer og blir så avkjølt og nøytralisert med 6 N saltsyre. Etaholen blir fjernet under redusert trykk og residuet blir ekstrahert med eter. Ekstraktet blir tørket (MgSO^') og konsentrert for å gi 2-metyl-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fenyl-3-pentanol som en olje (52 g, 88% utbytte).

Pentanolen 16 g blir tatt opp i eter (100 ml)

og omsatt med pulverformet kalium (2,5 g) i eter (200 ml). Karbondisulfid (ekvimolar med kaliumet) blir så tilsatt og blandingen blir rørt i 1/2 time. Metyljodid (9,0 g) blir så tilsatt og reaksjonsblandingen blir rørt i 6 timer. Den resulterende, suspensjon blir filtrert og filtratet blir konsen-

trert under redusert trykk. Residuet blir tatt opp i etanol (150 ml). Raney-nikkel (25 g) blir tilsatt og blandingen blir tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Inndamping av alkoholen og destillering av residuet gir 2-metyl-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fenyl-3-penten.

Penten-derivatet blir katalytisk hydrogenert i henhold til fremgangsmåten ved tilvirkning D, og den resulterende 2-metyl-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-fenyl-3-pentan blir demetylert ved fremgangsmåten fra tilvirkning C -for å gi produktet.

TILVIRKNING F

3, 5- dibenzyloksyacetofenon

I løpet av 1 1/2 time blir metyllitium (531 ml

av en 2 molar løsning, 1,06 M) under nitrogenatmosfære satt til en hurtig omrørt løsning av 3,5-dibenzyloksybenzosyre (175 g, 0.532 M) i eter (250 ml) - tetrahydrofuran (1400 ml) holdt ved 15-20°C. Etter røring i ytterligere 3/4 time ved 10-15°C, blir vann (600 ml) sakte tilsatt idet reaksjonstemperaturen blir holdt under 20°C. Det vandige sjikt blir separert og ekstrahert med eter (3 x 250 ml). De organiske faser blir forenet, vasket med mettet natriumklorid-løsning (4 x 300 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum for å gi en olje som

krystalliseres sakte fra isopropyleter. Det urensede produkt blir- omkrystallisert fra eter-heksan for å gi 104,7 g (59%)

med produkt, sm.p. 59-61°C.

TILVIRKNING G

Etyl- 3-( 3, 5- dibenzyloksyfenyl) krotonat ( Wittig- reaksjon)

En blanding av 3,5-dibenzyloksyacetofenon (43,2 g, 0,13 mol) og karbetoksymetylentrifeftylfosforan (90,5 g, 0,26 mol) blir oppvarmet under nitrogenatmosfære ved 170°C i 4 timer. Den klare smelte blir avkjølt til romtemperatur, blir finfordelt med eter og utfelningen av trifenylfosfinoksyd blir fjernet ved filtrering. Filtratet blir konsentrert under vakuum til et oljeaktig residuum som blir kromatografert over silikagel (1500 g)

og eluert med benzen:heksan-løsninger med økende benzen-konsen-trasjon, hvilke begynner med 40:60 og slutter med 100% benzen. Konsentrering av passende fraksjoner gir et oljeaktig residuum som krystalliseres fra heksan. Utbytte: 40,2 g (77%), sm.p. 73-75°C.

Analyse: Beregnet for C26H26°4: C' 77'58; H' 6'51%

Funnet: C, 77,72; H, 6,60% På lignende måte blir etyl-3-(3,5-dimetoksyfenyl)-krotonat fremstilt fra 3,5-dimetoksyacetofenon (51,7 g) og karbetoksymetylen-trifenylfosforan (200 g). Utbytte = 61,8 g, 86%, k.p. 146-162°C ved 0,3 mm.

TILVIRKNING H

3-( 3, 5- dibenzyloksyfenyl)- 1- butanol

En løsning av etyl-3-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-krotonat (24,1 g, 6a mM) i eter (250 ml) blir satt til en blanding av litiumaluminiumhydrid (3,42 g, 90 mM) og eter (250 ml). Aluminiumklorid (0,18 g, 1,35 mM) blir tilsatt og blandingen blir tilbakeløpsbehandlet i 12 timer og .blir så avkjølt. Til reaksjonsblandingen blir det så suksessivt tilsatt vann (3,4 ml), natriumhydroksyd (3,4 ml av 6 N) og vann (10 ml). De uorganiske salter som utfelles blir frafiltrert og filtratet blir konsentrert i vakuum for å gi den ønskede alkohol som en olje - 2,4 g (98%).

Rf = 0,25 [silikagel: benzen(18) : etylacetat(1)].

MS: (mol.ion) 362.

Analyse: Beregnet for <C>24<H>26°3<:><C>' 79'53' H' 7'23%

Funnet: C, 79,37; H, 7,11%

På lignende måte blir etyl-3-(3,5-dimetoksyfenyl)-krotonat (60,4 g) redusert til 3-(3,5-dimetoksyfenyl)butanol

(48,0 g, 90%).

TILVIRKNING I

3-( 3, 5- dibenzyloksyfenyl) butyl- tosylat

Tosylklorid (11,1 g, 58,1 mM) blir satt til en

løsning av 3-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-1-butanol (20,7 g, 57 mM)

i pyridin (90 ml) ved -45°C. Reaksjonsblandingen blir holdt ved

-35°C i 18 timer og blir så fortynnet med kald 2 N saltsyre (1500 ml) og ekstrahert med eter (5 x 250 ml). De forenede ekstrakter blir vasket med mettet natriumklorid-løsning (4 x 250 ml) og blir så tørket (Na2SO^). Konsentrering av det tørkede ekstrakt gir produktet som en olje. Den krystalliseres ved behandling med eter-heksan. Utbytte: 24,63 g (84%).

Analyse: Beregnet for C^H^C^S: C, 72,06 ; H, 6,24%

Funnet: C, 72,05; H, 6,29%

TILVIRKNING J

r 3- ( 3, 5- dibenzyloksyfenyl)- 1- fenoksybutan

En løsning av fenol (4,56 g, 48,6 mM) i dimetyl-

formamid (40 ml) blir under nitrogen-atmosfære satt til en suspensjon av natriumhydrid (2,32 g, 48,6 mM av 50%-ig på for-

hånd vasket med pentan) i dimetylformamid (70 ml) ved 60°C. Reaksjonsblandingen blir rørt i én time ved 60-70°C, hvoretter det blir tilsatt en løsning av 3-(3,5-dibenzyloksyfenyl)butyl-

to.sylat (23, 93 g, 46,3 mM) i dimetylf ormamid (80 ml). Reaksjonsblandingen blir rørt ved 80°C i 1/2 time. og blir så avkjølt til romtemperatur, fortynnet med kaldt vann (2500 ml) og ekstrahert med eter (4 x 400 ml). De forenede ekstrakter blir vasket suksessivt med kald 2 N saltsyre (2 x 300 ml) og mettet natrium-klorid-løsning (3 x 300 ml) og blir så tørket (Na2S04). Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk gir produktet som en olje. Det oljeaktige residuum blir oppløst i benzen og filtrert gjennom silikagel (100 g). Konsentrering av filtratet under redu-

sert trykk gir produktet som en olje. Utbytte: 14,86 g (73%).

Rf = 0,7 (silikagel, benzen).

MS: (mol.ion) 438

Analyse: Beregnet for C30H3Q<O>3<:> C, 82,3-6; H, 6,89%

Funnet: C, 82,07; H, 6,84%

TILVIRKNING K

3- ( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 1- fenoksybutan

En blanding av 3-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-1-fenoksybutan (14,7 g, 133,5 mM) i en blanding av etylacetat

(110 ml), etanol (110 ml) og konsentrert saltsyre (0,7 ml) blir hydrogenert i 2 timer under 4,20 kg/cm 2 hydrogen i nærvær av 10%-ig palladium-p'å-karbon (1,5 g) . Fjerning av katalysatoren ved filtrering og konsentrering av filtratet gir en olje. Oljen blir renset ved kromatografering på silikagel (100 ml) og elu-

ering med benzen-etylacetat bestående av 0-10% etylacetat. De midlere fraksjoner blir forenet og konsentrert for å gi tittel-produktet: 7,8 g (80%), som en olje.

Rf = 0,25 [silikagel, benzen(4), metanol (1)].

MS: (mol.ion) 258

Analyse: Beregnet for ci6H18°3<:><c>' 74'39'H' 7,02%

Funnet: C, 74,13; H, 7,00%

TILVIRKNING L

l- brom- 3-( 3, 5- dimetoksyfenyl) butan

En løsning av fosfortribromid (5,7 ml, 0,06 mol)

i eter (30 ml) blir satt til en løsning av 3-(3,5-dimetoksyfenyl)-1-butanol (30,Og, 0,143 mol) i eter (20 ml) ved -5 til -10°C, og reaksjonsblandingen blir rørt ved -5 til -10°C i 2 1/2 time. Den blir så oppvarmet til romtemperatur og rørt i ytterligere 30 minutter. Blandingen blir hellet over is (200 g) og den resulterende blanding blir ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De forenede ekstrakter blir vasket med 5%-ig natriumhydroksyd-løsning (3 x 50 ml), mettet natriumklorid-løsning (1 x 50 ml) og blir tørket (Na2S04). Fjerning av eteren og 'vakuum-destillering av residuet gir tittel-produktet, 25 g (55% utbytte), k.p. 125-132°C ved 0,4 mm.

TILVIRKNING M

4- ( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 1-( 4- pyridyl) pentan

En blanding av 3-(3,5-dimetoksyfenyl)butyl-trifenylfosfoniumbromid (1S,0 g, 35,4 mmol) i dimetylsulfoksyd (50 ml) blir satt tii 4-pyridiu-karboksaldehyd (3,79 g, 35,4 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml). Den resulterande blanding blir så satt dråpevis til en oppslemning av 50%-ig natriumhydrid (1,87 g, 39 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) under nitrogenatmosfæra ved 0-5°C. Etter fullført tilsetning blir blandingen rørt i én time ved 0-5° oy blir så konsentrert under redusert trykk. Konsentratet blir fortynnet med vann (200 ml) og blir så surgjort med 6 N HC1. Den vandige sure løsning olir ekstrahert med benzen (4 x 50 ml).

Den blir så gjort basisk og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Inndamping av de forenede ekstrakter etter tørking (MgSO^) gir 3-(3,5-dimetoksyfenyl)-1-(4-pyridyl)-1-penten (7,1 g, 70%) som en ol je.

Katalytisk hydrogenering av det således dannede ?e:nten-derivat i henhold til prosessen angitt ved tilvirkning D,

gir 4-(3,5-dimetoksyfenyl)-1-(4-pyridyl)pentan i kvantitativt utbytte, sm.p. 131-133°C.

Det således erholdte pentan-derivat blir demetylert ved å oppvarme en blanding av forbindelsen (7,15 g, 25 mmol) og pyridin-hydroklorid (35 g) under nitrogen-atmosfære ved 210°C i 8 timer. Den varme blanding blir hellet inn i vann (40 ml) og den resulterende løsning blir gjort basisk med 6 N natriumhydroksyd. Vann og pyridin blir fjernet ved destillering i vakuum. Etanol (50 ml) blir tilsatt til residuet og de uorganiske salter som dannes, blir frafiltrert. Filtratet blir konsentrert i vakuum og residuet blir kromatografert på silikagel (150 g) ved som elueringsmidler å anvende 5%-ig etanol/benzen (4 liter), 10%-ig etanol/benzen

(1 liter), 13%-ig etanol/benzen (1 liter) og 16%-ig etanol/benzen (5 liter). Produktet blir isolert som et glassaktig fast stoff ved konsentrering av passende fraksjoner av eluatet. Utbytte = 5,0 g (78%).

3-(3,5-dimetoksyfenyl)butyltrifenylfosfoniumbromidet blir fremstilt ved å tilbakeløpsbehandle en blanding av 1-brom-3-(3,5-dimetoksyfenyl)butan (21,5 g, 78,5 mmol) og trifenylfosfin (20,5 g, 78,5 mmol) i xylen (60 ml) i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir så avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filterkaken blir vasket med eter og tørket i en vakuum-eksikator for å gi 36,4 g (86%) utbytte av produkt, sm.p. 190-200°C.

TILVIRKNING N

3, 5- dimetoksy- ct- metylstyren- oksyd

Til en løsning av dimetylsulfoksonium-metylid (69,4 mM) i dimetylsulfoksyd (65 ml) ved romtemperatur blir det tilsatt, fast 3,5-dimetoksyacetofenon (10 g, 55,5 mM). Reaksjonsblandingen blir rørt i én time ved 25°C, i en halv time ved 50°C og blir så avkjølt. Blandingen blir fortynnet med vann (50 ml) og blir satt til en blanding av isvann (200 ml - eter (250 ml) - lavtkokende petroleter (25 ml). Det organiske ekstrakt blir vasket to ganger med vann (250 ml), tørket (MgS©4) og inndampet til en olje. Fraksjonert destillering av oljen gir 8,0

g (75%) av 3,5-dimetoksy-a-metylstyren-oksyd, k.p. 93-97°C,

0,2 mm.

IR (CCL4): 2780, 1595, 1196, 1151, 1058 cm"<1>.

UV (95% etano<l>)<:><A>maks = 279 nm (e= 2068

MS (mol.ion): 194

PMR (CDC13) (60 MHz): 6(1,70 (%, CH3~), 2,76

(d, J = Hz,/\_ H), 2,95 (d, J = 6 Hz, A H) , 3,81 (S, CH30-) , 6,41 (t, J = 2 Hz, ArH) og 6,58 (d, J = 2 Hz, ArH).

Analyse: Beregnet for <C>11<H>14°3<:><C>' 68,02; H, 7,27%

Funnet: C, 67,96; H, 7,28%

TILVIRKNING 0

2-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2- hydroksypropyl- 2- fenyletyl- eter

En blanding av tørr 2-fenyletanol (30 ml, 251 mM). og natrium-metall (690 mg, 30 mM) blir oppvarmet ved 110°C i 30 minutter. Den resulterende 1 M løsning av natrium-2-fenyl-etoksyd blir avkjølt til 60°C, 3,5-dimetoksy-ct-metylstyren-oksyd (2 g,10,3 mM) blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 15 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og satt til en blanding av eter og vann. Eter-ekstraktet blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Overskudd av 2-fenyletanol blir fjernet ved vakuum-destillasjon (k.p. ^65°C, 0,1 mm) og dette etterlater et residuum på 3,5 g. Residuet blir renset ved kolonne-kromatografi på Merck silikagel 60 (300 g) og eluert i 15 ml's fraksjoner av 60%-ig eter-pentan. Fraksjoner 52-88 gir 2,9 g (89%) med 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-hydroksypropyl-2-

. f enyletyl-eter..

IR (CC14): 3534, 1595, 1202, 1153 cm"<1.>

UV (95% etanol): Xmakg = 278 (e = 1830), 273

(e = 1860).

MS: (mol.ion) 316

PMR.'(CDC13, 60 MHz): 61,46 (S, CH -) , 2,86 (S, OH) , 2,86 (t, J = 7 Hz, -CH^Ph) , 3,53 (S, -CH O) , 3,71 (t, J =

7 Hz, -CH20), 3,80 (S, OCH3), 6,38 (t, J = 2 Hz, ArH), 6,61

(d, J = 2 Hz, ArH) og 7,23 (S, PhH).

Analyse: Beregnet for C^ H ^ 0^ : C, 72,12; H, 7,65%

Funnet: C, 71., 92; H, 7,63%

TILVIRKNING P

2- ( 3, 5- dimetoksyfenyl) propy1- 2- fenyletyl- eter

Til en løsning ved 0°C av 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-hydroksypropyl-2-fenyletyl-eter (550 mg, 1,74 mM) i pyridin (2 ml) blir fosforoksyklorid (477 ml, 5,22 mM) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen blir hensatt for å oppvarmes til 20°C i løpet av 1 1/2 time. Den blir så rørt i 1 1/2 time ved 20°C og blir så satt til eter (150 ml) og 15%-ig natriumkarbonat (100 ml). Den organiske fase blir fraskilt og vasket med 15%-ig natriumkarbonat (3 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen blir oppløst i absolutt etanol (15 ml), det blir tilsatt 10%-ig palladium-på-karbon (100 mg) og blandingen blir rørt under hydrogengass på én atmosfære. Når hydrogen-opp-taket opphører (26,5 ml, 20 min.), filtreres reaksjonsblandingen gjennom diatomé-jord og filtratet inndampes til en olje. Oljen blir renset ved preparativ sjikt-kromatografi på silikagel-plater og blir eluert to ganger med 6:1 pentan:eter for å gi 211 mg (40%) med 2-(3,5-dimetoksyfenyl)propyl-2-fenyletyl-eter.

IR (CC14): 1600, 1205, 1155, 1109 cm"<1.>

MS: (mol.ion) 300

PMR~ (CDC13, 60 MHz) 61,22 (d, J = 7 Hz, CH3~), 2,82 (t, J = 7 Hz, CH2Ph), ^2,8 (H-C-Me), ^3,6 (-CH2-0-CH2~), 3,75 (S, OCH3), 6,35 (M, ArH) og 7,18 (S, PhH).

TILVIRKNING Q

2-( 3, 5- dihydroksyfenyl) propy1- 2- fenyletyl- eter

En blanding av 2-(3,5-dimetoksyfenyl)propyl-2-fenyletyl-eter (195 mg, 0,65 mM), pyridin (0,4 ml, 4,96 mM) og tørt pyridin-hydroklorid (4 g, 34,6 mM) blir oppvarmet ved 190°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt og satt til en blanding av vann (100 ml) og eter (150 ml). Eterekstraktet blir vasket én gang med vann (50 ml), og blir så, sammen med et annet eter-ekstrakt (50 ml) av den vandige fase, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Oljen blir renset ved preparativ sjikt-kromatografi på silikagel-plater, og blir eluert seks ganger med 30%-ig eter-pentan for å gi 65,8 mg ;(37%) med 2-(3,5-dihydroksyfenyl)propyl-2-fenyletyl-eter.

IR (CHC1 ): 3559, 3279, 1605, 1147, 1105 cm"<1>.

MS: (mol.ion) 272

PMR (CDCl-j, 60 MHz) 61,18 (d, J = 7 Hz, CH^) , 2,80 (t, J = 7 Hz, -CH2Phi, 2,80 (H-C-Me), 3,4-3,8 (-CH2OCH2"), 6,08 (t, J = 2 Hz, ArH), 6,21 (d, J = 2 Hz, ArH) og 7,16 (S, PhH) .

TILVIRKNING R

4-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 1- fenoksypentan

Under nitrogen-atmosfære blir en blanding av 3,5-dibenzyloksyacetofenon (50,0 g, 0,15 M) i tetrahydrofuran (175 ml) og 3-fenoksypropyltrifenyl-fosfonium (7,18 g, 0,15 M)

i dimetylsulfoksyd (450 ml) i løpet av 1 3/4 time satt dråpevis til en suspensjon av 50%-ig natriumhydrid (7,89 g, 0,165 M)

(på forhånd vasket med pentan) i tetrahydrofuran (75 ml) holdt ved 0-5°C. Etter røring i 4 timer ved 0-5°C hensettes reaksjonsblandingen for å oppvarmes til romtemperatur og den blir så forsiktig rørt inn i isvann (2000 ml) , surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (5 x 400 ml). De forenede organiske faser blir vasket med mettet natriumklorid-løsning (3 x 300 ml) , tørket over natriumsulf at og konsentrer.t under vakuum for å gi en olje som blir finfordelt med eter for å ut-felle trifenylfosfin-oksyd. Filtrering, fulgt av konsentrering av filtratet, gir et oljeaktig residuum som blir kromatografert over silikagel (1300 g) og eluert med benzen-heksan bestående av 30 til 100% benzen. Fra de midlere fraksjoner blir 51 g (75%) med 4-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-1-fenoksypent-3-en isolert som en olje, Rf = 0,8 (silikagel, 2-benzen:1-heksan), MS (mol.ion): 450.

Analyse: Beregnet for C^H 03: C, 82,63; H, 6,71%

Funnet: C, 82,90; H, 6,69% En løsning av 4-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-1-fenoksy-pent-3-en (51 g, 0,113 M) i en blanding av absolutt etanol (160 ml), etylacetat (160 ml) og konsentrert saltsyre (0,2 ml) blir hydrogenert i 12 timer under 25 kg hydrogen -i nærvær av 10%-ig Pd/C. Fjerning av katalysatoren ved filtrering og konsentrering

av filtratet under vakuum gir 30,8 g (100%) med produkt som en viskøs olje.

Analyse: Beregnet for C-^H^O^ C, 74,97; H, 7,40%

Funnet: C, 74,54; H, 7,45%

TILVIRKNING S

dl- 2-( 3, 5- dibenzyloksyfenyl)- 2- hydroksy- l-( 2- fenyletoksy)- propan

Til en løsning ved 20°C av dimetylsulfoksonium-metylid (0,184 mol) i dimetylsulfoksyd (185 ml) blir det tilsatt 3,5-dibenzyloksyacetofenon (51,0 g, 0,153 mol). Etter røring ved 20°C i 1 1/2 time blir reaksjonsblandingen' fortynnet med 200 ml isvann og blir- satt til 500 ml eter og 200 ml isvann. Den organiske fase blir vasket med kaldt vann (2 x 200 ml), tørket over magnesium-sulf at og inndampet til en olje. En løsning av det således fremstilte urensede 1-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-1-metyloksiran (0,153 mol) i dimetylsulfoksyd (100 ml) blir hurtig satt til en løsning ved 20°C av natriumfenetoksyd (0,306 mol) i dimetylsulfoksyd

(150 ml, dannet ved sakte tilsetning av 36,5 ml [0,306 mol] av fenetanol til en oppslemning av 7,34 g [0,306 mol] natriumhydrid i 150 ml dimetylsulfoksyd). Reaksjonsblandingen blir sakte oppvarmet i løpet av 1/2 time til 70°C, blir rørt i 30 minutter og avkjølt til 20°C. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med 200 ml Isvann og blir satt til eter (2 liter) og isvann (1 liter). Den organiske fase blir vasket med kaldt vann (2x1 liter), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Denne urensede olje blir renset ved kolonne-kromatografi på 1,5 kg silikagel, og blir eluert med 60%-ig eterpentan for å gi 30,0 g (42%) med dl-2-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-2-hydroksy-l-(2-fenyletoksy)propan, som en olje.

IR: (CHC13) OH 3534 cm"<1>.

TMS

NMR: <5CDC1 1,46 (s, metyl), 2,85 (t, J=7Hz, -CH2Ph), 2,81 (;'s, hydroksyl), 3,55 (s, -CH20-), 3,68 (+, J=7Hz, -OCH2-), 5,06 (s, PhCH20-), 6,56 (t, J=2Hz, C-4 ArH), 6,76 (d, J=2Hz, C-2,6 ArH), 7,25 (s, ArH) og 7,43 (s,ArH).

MS: m/e 468 (M®) , 453, 377 og 335 (100%).

TILVIRKNING T

dl- 2-( 3, 5- dihydroksyfenyl)- 1-( 2- fenyletoksy) propan

Til en løsning ved 0°C av dl-2-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-2-hydroksy-l- (2-f enyletoksy) propan (29,0 g, 61<,9 mmol) i pyridin (50 ml, 0,619 mol) blir det sakte tilsatt fosforoksyklorid (5,65 ml, 61,9 mmol). Reaksjonsblandingen blir hensatt for å oppvarmes til 20°C og blir så rørt ved 20°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen blir satt til en løsning ved 0°C av 3,3 N NaOH (300 ml) og den resulterende blanding blir ekstrahert med eter (3 x 500 ml). Hvert ekstrakt blir vasket med mettet kaliumkarbonat

(1 x 500 ml) og vann (3 x 500 ml). De forenede organiske ekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat, silikagel og så avfarget (karbon) og inndampet til en olje. Denne olje blir renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (200 g ) og eluert med 60%-ig eter-pentan for å gi 17 g (61%) av en olje (blanding av olefiner). Til en løsning av denne blanding av olefiner (3,63 g) i etanol

(10 ml) og etylacetat (10 ml) blir det tilsatt fast natriumbikarbonat (300 mg) og 10%-ig Pd/C (1,2 g). Denne blanding blir rørt i 6 timer under én atmosfære med hydrogen. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med etylacetat og blir filtrert gjennom diatomé-jord. Det inndampede filtrat blir renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (200 g ) og eluert med 80%-ig eter-pentan for å gi 2,0 (92%) av dl-2-(3,5-dihydroksyfenyl)-1-(2-fenyletoksy)propan som en olje.

IR: (CHC13) OH 3571, 3279 cm"<1.>

TMS

NMR: 1,10 (d, J=7Hz, metyl), 2,80

(t, J=7Hz, -CH2Ph), 2,90 (M, metin), 3,5 (m, -CH20-CH2), 6,10

(t, J=2Hz, C-4 ArH), 6,20 (d, J=2Hz, C-2,6 ArH), 6,5 (bred

m, hydroksyl) og 7,19 (s, ArH).

MS: m/e 272 (M®) , 181, 168, 151, 138, 137, 123, 105 (100%) og 91.

Claims (1)

1. Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser med formelen:

   er H eller acetyl, R^ og R,, er hver valgt fra hydrogen og metyl,

   Z er alkylen med 1-9 karbonatomer eller (alk,) -0-(alk»)„ hvor

   J 1 m l n alk.^ og alk2 hver er alkylen med 1-9 karbonatomer og hver av m og n er 0 eller 1, med den betingelse at summen av karbonatomer i (alk)^ pluss (alk,,) ikke er større enn 9, og

   W er metyl, pyridyl, fenyl eller cyklopentyl, forutsatt at når

   W er metyl, er Z (alk.) -O-(alk-) ,

   lm 2 n

   karakterisert ved at det har formelen hvor R^,R^, R,. , Z og W er som ovenfor angitt.