NO145213B

NO145213B - Fremgangsmaate og apparat for uttagning av vaeskeproever, fortrinnsvis melkeproever

Info

Publication number: NO145213B
Application number: NO762172A
Authority: NO
Inventors: Sven Ege Beck Laursen
Original assignee: Laursen & Pedersen Aps
Priority date: 1975-06-27
Filing date: 1976-06-23
Publication date: 1981-10-26
Also published as: NO762172L; NO145213C; DK291775A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en ny klasse av heterocykliske forbindelser som er terapeutisk virksomme. Særlig vedrører den fremstilling av hittil ukjente heterocykliske forbindelser som kan karakterise-res som 5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin og 5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin. Forbindelsene kan gjen-gis med den følgende generelle formel:

i hvilken R, og R:1 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere al-;kanoyl, R2 hydrogen eller lavere alkyl, •R,, hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy, og R- hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, amino,

lavere alkanoylamino, lavere alkylthio, lavere alkyl, cyan eller di-lavere alkylamino, R(i hydrogen eller sammen med R:! en ytterligere C-N-binding,

og syreaddisjonssalter av den basiske forbindelse som tilsvarer den nevnte formel.

Som det anvendes i denne forbindelse omfatter uttrykket «lavere alkyl» såvel rette som forgrenede hydrocarbonrester, som f. eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, but-hyl o. 1. Uttrykket «lavere alkenyl» omfatter rette og forgrenede hydrocarbonrester, i hvilke minst en carbon-carbon-binding er umettet, som f. eks. allyl o. 1. Uttrykket «lavere alkanoyl» omfatter acylrestene av lavere alkansyrer, f. eks. acetyl, propio-nyl o. 1.

De basiske medlemmer av gruppen av forbindelser som er definert med ovenstående formel I danner syreaddisjonssalter. De basiske medlemmer er de, i hvilke ikke mer enn en av R, og R., er lavere alkanoyl. Disse forbindelser danner medisinsk aksepterbare syreaddisjonssalter med farmasøy-tisk aksepterbare syrer, inklusive såvel uorganiske som organiske syrer, som f. eks. salpetersyre, svovelsyre, saltsyre, brom-hydrogensyre, fosforsyre, eddiksyre, sitron-syre, ravsyre, benzosyre, maursyre, p-tolu-olsulfonsyre o. 1.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen er karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

i hvilken hver av restene R, og R.t betyr hydrogen, lavere alkyl-, lavere alkenyl- eller lavere alkanoylrester, R2 betyr hydrogen eller en lavere alkylrest, R4 hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy, og Rri' hydrogen, halogen-, trifluormethyl-, amino-, nitro-, lavere alkylthio-, lavere alkyl- eller di-lavere-alkylaminorester, og R,, hydrogen eller sammen med resten R3 en ytterligere C-N-binding, omsettes med lithiumaluminiumhydrid. Denne reaksjon kan utføres ved romtemperatur såvel som over eller under romtemperatur. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. tetrahydrofuran, benzol, dioxan, di-ethylether eller liknende. Reaksjonen fremkalles under vannfrie betingelser. Det har vist seg at behandlingen av forbindelser med den foranstående formel II, hvor R,, og R,., sammen er en C-N-binding, med lithiumaluminiumhydrid gir 5-fenyl-1,2-dihydro-3H- 1,4-benzodiazepin såvel som 5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H- 1,4-benzodiazepin. Det er blitt funnet at anven-delsen av varme begunstiger dannelsen av 1,2,4,5-tetrahydroderivatet, såvel som nærværet av en substituent i 1-stillingen også gjør, d.v.s. hvor R, ikke er hydrogen. Behandlingen av forbindelser med formel II, hvor R., betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkanoyl og R(; hydrogen, gir naturlig et 1,2,4,5-tetrahydroderivat. I tilfelle hvor en 1,2-dihydroforbindelse dan-nes, fører den ytterligere behandling med et egnet reduksjonsmiddel til fremstilling av 1,2,4,5-tetrahydroderivatet.

Behandlingen av forbindelsene med formel II med lithiumaluminiumhydrid, hvor en eller flere av restene R3, og R5' er en substituent som er mottakelig for reduksjon med lithiumaluminiumhydrid, fø-rer naturligvis til reduksjon av nevnte substituent eller nevnte substituenter. Når f. eks. resten R-' i utgangsmaterialet med foranstående formel II er en nitrogruppe, ville denne substituent i det tilsvarende sluttprodukt med formel I reduseres til aminogruppen. Også når R, eller R;) betyr lavere alkanoyl, vil reduksjon til lavere alkyl oppnåes.

Forbindelser som tilsvarer foranstående formel I, hvilke forbindelser oppnåes ved hjelp av fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse, kan overføres i andre forbindelser som tilsvarer formel I. F. eks. kan forbindelser som tilsvarer ovenstående formel I, i hvilke enten R, eller R3 er hydrogen, overføres til de tilsvarende forbindelser hvor hydrogenet ved alkylering, alkeny-lering eller alkanoylering er erstattet med lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkanoyl. 1,2,4,5-tetrahydroforbindelsene kan oppnåes ved reduksjon av de tilsvarende 1,2-dihydroforbindelser. Forbindelser hvor resten R- er hydrogen, kan nitreres. Forbindelser, hvor R- er amino, kan acyle-res for å gi de tilsvarende forbindelser som bærer en lavere alkanoylaminosubstituent, eller kan omsettes for å bevirke en utbyt-ning av aminogruppen mot en cyan- eller halogensubstituent.

Mange av de ved fremgangsmåten iføl-ge oppfinnelsen anvendte utgangsmateria-ler er nye. Fremstillingen av disse åpen-bares i eksemplene.

Forbindelser med foranstående formel I og medisinsk aksepterbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser er verdifulle terapeutiske midler, som er anvendelige som muskelavslappende midler, beroligende midler og krampeløsende midler. Disse forbindelser kan anvendes som medikamenter i form av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene eller salter av disse i blanding med en farmasøytisk organisk

eller uorganisk, fast eller flytende bærer,

som er egnet som enteral, f. eks. oral eller parenteral, administrasjon. For å fremstil-le preparatene kan stoffer anvendes som ikke reagerer med forbindelsene, som f. eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesium-stearat, talkum, planteoljer, gummier, po-lyalkylenglykoler, naturlige vaseliner eller enhver annen kjent bærer som anvendes for fremstilling av medikamenter. De far-masøytiske preparater kan foreligge i fast form, f. eks. som tabletter, dragéer, suppo-sitorier eller kapsler, eller i flytende form, f. eks. som oppløsningsmidler, emulsjoner eller suspensjoner. Hvis ønsket kan de ste-riliseres og/eller inneholde hjelpestoffer

som f. eks. konserveringsmiddel, stabilise-ringsmiddel, fuktnings- eller emulgerings-middel, salter for forandring av det osmo-tiske trykk eller puffere. De kan også i kombinasjon inneholde andre terapeutisk anvendelige stoffer.

De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader, og alle smeltepunkter er korrigert.

Eksempel 1.

Til en blanding av 6 g lithiumaluminiumhydrid og 100 ems tørret tetrahydrofuran ble under omrøring i små porsjoner tilsatt en oppløsning av 21,6 g 7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 300<! >cm» tørret tetrahydrofuran. Blandingen' ble opphetet under tilbakeløp til den ble mørk (ca. 10 minutter), ble derpå avkjølt til romtemperatur og rørt om i ytterligere! 30 minutter. Overskuddet av lithiumalumi-^ niumhydrid ble spaltet med ethylacetat og! fuktig ether. Blandingen ble filtrert over hy f lo, de organiske sjikt ble skilt fra, tør-: ret og konsentrert i vakuum. Resten ble; krystallisert fra ether og ga 7-klor-5-fenyl-<: >l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, som ved, omkrystallisasjon fra petrolether (koke-! punkt 30—60°) dannet gule nåler sonv smeltet ved 170—171°.

Til en oppløsning av 10,2 g 7-klor-5-f enyl-1,2-dihydro-3H-l ,4-benzodiazepin i 100 ems dimethylformamid ble under om-røring tilsatt 2 g av en 53 pst.'s dispersjon: av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble oppvarmet i et vannbad på 65° i 35 minutter, og avkjølt til romtemperatur. Derpå ble 3,6 cm» methyljodid tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble skilt fra, tørret og dampet inn til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i en liten mengde av en blanding av ether og petrolether (1:1) og adsorbert på en kromatogra-fisøyle (3,5 cm i diameter), som var blitt fremstilt med 300 g «Woelm»-aluminiumoxyd, aktivitetstrinn I, og den samme opp-løsningsmiddelblanding. Søylen ble først eluert med 2,8 1 av en blanding av ether og petrolether (1:1), derpå 500 cm3 av en 75 pst.'s blanding av ether og petrolether (3:1), og til slutt med 500 cm3 absolutt ether. Eluatene ble forenet og konsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra et lite kvantum av en blanding av ether og petrolether, hvorved den ga rått 7-klor-5-

fenyl-l-methyl-l,2-dihydro-3H-l,4-bénzo-diazepin-hydroklorid..'■

Utgangsmaterialet kan fremstilles etter eksempel 1, patent nr. 105 057.

Eksempel 2.

En oppløsning av 1 g 7-klor-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin i en blanding av 15 ems pyridin og 10 cm» eddiksyreanhydrid fikk henstå i 5 timer ved romtemperatur, og derpå dampet inn i vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra ether og ga l-acetyl-7-klor-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, som ved omkrystallisering fra en blanding av methylenklorid, ether og petrolether dannet farveløse prismer, som smeltet ved 165— 166°.

Eksempel 3.

Til 6,9 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ems tørret tetrahydrofuran ble en oppløs-ning av 21 g 7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 300 cm» tetrahydrofuran tilsatt. Tilsetningen ble så hurtig utført som skummingen tillot. Deretter ble blandingen oppvarmet under til-bakeløp, og den heftige reaksjon temperert ved kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur til reaksjonen opphør-te, derpå oppvarmet en halv time under til-bakeløp, spaltet med ethylacetat og fuktig ether og filtrert over hyflo. Det organiske sjikt ble skilt fra, tørret og dampet inn i våkum til tørrhet. Den oljeaktige rest ble oppløst i methanol og gjort sur med et ubetydelig overskudd av methanolisk klorhydrogen. Aceton ble tilsatt, hvilket for-årsaket krystallisasjon av det rå 7-klor-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-benzodiaze-pinhydroklorid, som ble filtrert fra. En ytterligere prøve ble omkrystallisert fra en blanding av methanol og aceton, og dannet svakt gule plater av 7-klor-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-benzodiazepin-hydroklorid, som smeltet under spaltning ved 259—260°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles etter eksempel 2, patent nr. 106 282.

Eksempel 4.

Til 1,5 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ems vannfri ether ble tilsatt 4,7 g 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) -on. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur, oppvarmet 5 timer under tilbakeløp og derpå avkjølet. Fuktig ether ble tilsatt, og blandingen ble filtrert over hyflo. Filtratet ble tørret og dampet inn i vakuum til tørrhet. Den oljeaktige rest ble krystallisert fra en blanding av ether og petrolether og ga 5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, som etter krystallisasjon fra petrolether dannet gule nåler, som smeltet ved 145—147°,

Utgangsmaterialet kan fremstilles etter eksempel 9, patent nr. 105 057.

Eksempel 5.

9,5 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i en Soxhletekstraktor ble langsomt eluert ved ekstraksjon under tilbakeløp med kokende ether i en kokende oppløsning som inneholdt 2,5 g lithiumaluminiumhydrid i 500 cm» absolutt ether. Etter 22 timer var alt utgangsmaterialet oppløst og et gult bunnfall ble dannet. Overskuddet av lithiumaluminiumhydrid ble tilintetgjort ved forsiktig tilsetning av 10 cm3 vann, og den oppstående blanding ble tørret med et stort kvantum natriumsulfat og filtrert. Etheroppløsnin-gen ga etter inndampning og tilsetning av petrolether gule krystaller av 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, som etter omkrystallisasjon fra en blanding av benzol og petrolether smeltet ved 175—177°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles etter eksempel 28, patent nr. 105 057.

Eksempel 6.

10 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-(lH)-on i en Soxhletekstraktor ble langsomt eluert ved ekstraksjon under tilbakeløp med kokende ether i en kokende oppløsning, som inneholdt 2,5 g lithiumaluminiumhydrid i 500 cm» absolutt ether. Etter 18 timer var alt utgangsmaterialet oppløst, og en rosa opp-løsning ble dannet. Overskuddet av lithiumaluminiumhydrid ble tilintetgjort ved. forsiktig tilsetning av en liten mengde vann, og den oppstående blanding ble tør-ret med natriumsulfat og filtrert. Ether-oppløsningen ga etter inndampning og tilsetning av petrolether farveløse prismer av 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l-methyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin, som etter omkrystallisering fra en blanding av benzol og petrolether smeltet ved 133—135°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 7-klor-5-(2-klorfenyl)-3H-l,4-benzo diazepin-2(lH)-on (15,2 g) ble oppløst i methanol (250 crn»), og en ln-oppløsning av natriummethoxylat (50 cm») ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten oppløst i dimethylformamid (50 cm») og methyljodid (10 cm») ble tilsatt. I en spontan reaksjon steg oppløsningens tem-peratur til 50°. Etter 30 minutter ble ho-vedmengden av oppløsningsmidlet dampet i vakuum, resten helt i vann og ekstrahert med ether. Fra denne etheroppløsning ble isolert krystaller som etter omkrystallisering fra methanol ga l-methyl-7-klor-5;r (2-klorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(lH)-on med smeltepunkt 135—138°.

Eksempel 7.

5 g 7-klor-4,5-dihydro-5-(2-klorfenyl)-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(1H)-on i en Soxhletekstraktor ble langsomt eluert ved ekstraksjon under tilbakeløp med kokende ether i en kokende oppløsning av 1,19 g lithiumaluminiumhydrid i 350 cm» ether. Etter koking i 22 timer under til-bakeløp ble overskuddet av lithiumaluminiumhydrid tilintetgjort ved tilsetning av 10 cm» vann. Emulsjonen ble tørret med

natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble krystallisert ved tilsetning av petrolether, og produktet deretter omkrystaLlisert fra en blanding av benzol og petrolether, hvorved det dannet seg prismer av 7-klor-5- (2-klorfenyl) -1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin, som smeltet ved 133—135°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles etter eksempel 11, patent nr. 106 282.

Eksempel 8.

En oppløsning av 7-klor-l-methyl-5-f enyl-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -on (57,0 g) i vannfritt tetrahydrofuran (500 cm», destillert over lithiumaluminiumhydrid og filtrert friskt gjennom aktivert aluminiumoxyd) ble dråpevis i løpet av 2 timer tilsatt til en omrørt, ved tilbakeløp kokende suspensjon av lithiumaluminiumhydrid (15,2 g) i vannfritt tetrahydrofuran (500 cm»). Etter fullendt tilsetning ble om-røring og oppvarmning under tilbakeløp fortsatt i 3 timer, blandingen ble deretter avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med overskytende mettet, vandig natrium-sulfatoppløsning, hvoretter vannfri natriumsulfat ble anvendt for å tørre produktet. De uorganiske salter ble filtrert fra, grundig vasket med ether, og filtratet ble fordampet, hvorved det rå produkt fremkom som gummi. Denne ble oppløst i ether, og det basiske materiale ble ekstrahert i iskald ln-saltsyre. Det sure ekstrakt ble kjølt med is og gjort basisk med 3n-natri-umhydroxydoppløsning, hvilket førte til ut-felling av produktet. Bunnfallet ble ekstrahert i ether, ekstraktet ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved det ga 7-klor-l-methyl-5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin som blass brun gummi. Dette materiale ble ved tilsetning av 2n-saltsyre i methanol (1,05 ekvivalent) overført til hydrokloridet, hvoretter hydrokloridet ble utfelt med ether og petrolether. Sistnevnte ble ytterligere renset, idet den ble vasket med benzol, og dannet etter omkrystallisering fra methanol-ether-petrolether blekgule plater. Dette materiale ble ved behandling med iskald fortynnet natrium-hydroxydoppløsning og ekstraksjon med ether overført til den frie base. Fordamp-ning av etherekstraktet ga en blekgul gummi som ble lett krystallisert fra pentan ved 4- 70°. Ytterligere omkrystallisering fra pentan ga blekgule nåler av 7-klor-l-methyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin, som smeltet ved 60—62°.

Basen ble ved behandling med methanolisk saltsyre og etterfølgende tilsetning av ether og petrolether som foran beskrevet igjen overført til hydrokloridet. Etter ytterligere omkrystallisering fra methanol-ether dannet det seg farveløse nåler med smeltepunkt 258—259°.

Basen ble også ved behandling av en oppløsning av basen i ether med en etherisk oppløsning av picrinsyre (1 ekvivalent) overført til monopicratet. Det oppstående krystallinske picrat ble ytterligere omkrystallisert fra aceton-hexan og deretter fra ethanol, hvorved det ga lysende gule prismer med smeltepunkt 202—204°.

7-klor-l-methyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetra-hydro-3H-l,4-benzodiazepin (2,00 g) ble oppløst i kald methyljodid (9,1 g) og holdt i romtemperatur i 3 dager. Overskuddet av methyljodid ble fordampet i vakuum ved 20°, og det oppstående produkt oppløst i methylenklorid. Oppløsningen ble vasket med fortynnet, vandig natriumhydroxyd-oppløsning, deretter med vann til den var nøytral, og derpå fordampet, hvorved den ga 7-klor-l,4-dimethyl-l,2,4,5-tetrahydro-5- fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som blass brun gummi.

Denne base ble renset, idet den ble opp-løst i ln-saltsyre, og den oppstående opp-løsning ble ekstrahert med ether for å fjerne de ikke basiske materialer. Det sure vandige sjikt ble deretter gjort basisk med fortynnet natriumhydroxydoppløsning, og det utfelte produkt ble ekstrahert i methylenklorid. Ekstraktet ble vasket med vann til det ble nøytralt, tørret over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved det ga den rensede base som blekgul gummi. Denne ble overført til det tilsvarende hydroklorid, oppløst i methanol, blandet med methanolisk 2n-saltsyre (1,1 ekvivalent) og deretter ble hydrokloriet utfelt ved tilsetning av ether og petrolether.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på

følgende måte:

1,08 g natriummethylat ble tilsatt til en oppløsning av 5,4 g 7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 300 cm» benzol. 100 cm» benzol ble destillert fra for å fjerne det i frihet satte methanol, deretter ble tilsatt 1,9 cm» dimethylsulfat. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 1 time, derpå vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Resten 7-klor-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on ble krystallisert fra en blanding av ether og petrolether, smeltepunkt 125—126°.

Eksempel 9.

Til en suspensjon av 2,5 g lithiumaluminiumhydrid i 1000 cm» absolutt ether ble tilsatt 10 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on, og blandingen ble oppvarmet i 21 timer under tilbakeløp. Etter dråpevis tilsetning av 50 cm» vann til den omrørte og avkjølte suspensjon ble etheroppløsningen tørret med natriumsulfat og filtrert. Etheren ble fordampet og resten ble behandlet med 50 cm» av en 16 pst.'s oppløsning av saltsyre i ethanol. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum på et dampbad og resten oppløst i ethanol, oppløsningsmidlet ble igjen fordampet som ovenfor for å fjerne overskuddet av saltsyre. Resten ble omkrystallisert tre ganger fra en blanding av ethanol og ether, hvorved den ga 7-klor-5-(2-klorf enyl) -1,2,4,5-tetrahydro-3H- 1,4-benzodiazepin-hydroklorid som hvite nåler som smeltet under spaltning ved 275—280°.

Eksempel 10.

En oppløsning av 5,0 g 7-klor-l,4-di-methyl-4,5-dihydro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 100 cm» ether ble behandlet med 0,95 g lithiumaluminiumhydrid, og den oppstående blanding omrørt i 3 timer under tilbakeløp. Derpå ble overskytende lithiumaluminiumhydrid tilintetgjort ved tilsetning av en blanding av ether og ethylacetat 1:1. En mettet oppløsning av kaliumbicarbonat i vann ble tilsatt inntil den oppstående grå, faste substans koagulerte. Denne ble filtrert fra og vasket grundig med ether. Ethervæskene og filt-ratene ble forenet, vasket med 50 cm» vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Filtrering og fjerning av oppløsnings-midlet ga en blekgul olje som ble oppløst i en liten mengde methanol, og den oppstående oppløsning ble behandlet med et overskudd av methanolisk saltsyreoppløsning. Oppløsningsmidlet ble fjernet under forminsket trykk, og det tilbakeblivende hydroklorid omkrystallisert to ganger fra aceton, hvorved det ga hvite prismer av 7-klor-l,4-dimethyl-l,2,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid med smeltepunkt 228°.

Et lite kvantum av ovenstående hydroklorid ble oppløst i vann, den oppstående oppløsning gjort alkalisk med ammonium-hydroxyd og basen ekstrahert i methylenklorid. Methylenkloridoppløsningen ble vasket alkalifri med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og opp-løsningsmidlet fjernet. Resten ble omkrystallisert fra ethanol, og ga 7-klor-l,4-dimethyl-l,2,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin som hvite prismer som smeltet ved 79—80°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 24 g 7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on ble anbragt i en 500 cm» trehalset rundkolbe som var for-synt med en omrører og en tilbakeløps-kondensator; forbindelsen ble derpå opp-løst i 100 cm» N,N-dimethylformamid og natriumderivatet fremstilt, idet den oppstående oppløsning ble oppvarmet og om-rørt i en time med 23,9 cm» av en oppløs-ning av natriummethylat i methanol (0,0044 mol/cm»). Derpå ble 125,4 g methyljodid tilsatt, og den oppstående oppløs-ning omrørt i 1 time ved romtemperatur og siden 7 timer ved ca. 50°. Oppløsnings-midlet ble fradestillert under forminsket trykk, og resten ble oppløst i 250 cm» methylenklorid. Denne oppløsning ble vasket med 150 cm» vann, 150 cm» 3n-saltsyre, 150 cm» vann og tre ganger med 50 cm» mettet saltoppløsning. Methylenklorid-oppløsningen ble derpå tørret over vannfritt natriumsulfat, oppløsningsmidlet fjernet og den tilbakeblivende olje tatt opp i 200 cm» ether. Etheroppløsningen ble filtrert gjennom et sjikt av 50 g nøytralt aluminiumoxyd med aktivitetstrinn I (Woelm) som ble grundig eluert med ether til ethervæskene var farveløse. Etherfraksjonene ble derpå forenet og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved de ga en blekgul olje som ble krystallisert fra hexan og omkrystallisert og ga 7-klor-l,4-dimethyl-4,5-dihydro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on med smeltepunkt 90—91°.

Eksempel 11.

8 g 5-(2-klorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(lH)-on i en Soxhletekstraktor ble langsomt ekstrahert i en kokende oppløs-ning av 5,7 g lithiumaluminiumhydrid i 500 cm» ether. Etter 20 timer ble oppløs-ningen avkjølt, og overskuddet av lithiumaluminiumhydrid ble tilintetgjort ved tilsetning av ethylacetat og vann. Etter tør-ring med natriumsulfat ble oppløsnings-midlet fjernet og den krystallinske rest omkrystallisert fra benzol, hvorved den ga gule små plater av 5-(2-klorfenyl)-l,2-di-hydro-3H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 165—167°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles etter eksempel 10, patent nr. 104 961.

Eksempel 12.

0,9 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt til en oppløsning av 5,0 g 7-klor-l,4-dimethyl-5- (2- f luorf enyl) -1,2,4,5-tetra-hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 50 cm» vannfri ether, og blandingen ble om-rørt i 3 timer under tilbakeløp. Overskytende lithiumaluminiumhydrid ble derpå tilintetgjort ved tilsetning av en blanding av ether og ethylacetat 1:1. En mettet opp-løsning av kaliumbicarbonat ble tilsatt inntil en fast substans koagulerte. Denne ble filtrert og vasket grundig med ether. Ethervæskene og filtratet ble forenet, vasket med 50 cm» vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet ga en olje som ble opp-løst i et lite volum methanol. Oppløsnings-midlet ble fjernet under forminsket trykk og resten omkrystallisert fra methanol, hvorved den ga farveløse prismer av 7-klor-l,4-dimethyl-5-(2-fluorfenyl)-l,2,-4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin med smeltepunkt 68—70°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles etter eksempel 37, patent nr. 105 057.

Eksempel 13.

7-klor-5-(3-fluorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on (2,3 g) ble anbragt i

hylsen på en Soxhletekstraktor som er montert på en 500 cm» rundkolbe som kokekar. En oppløsning av lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) i vannfri ether (250 cm») ble anbragt i kokebeholderen, og benzodi-azepinet ble ekstrahert i reaksjonsblandingen i et tidsrom av 18 timer. Etter at overskytende lithiumaluminiumhydrid var spaltet ved omhyggelig tilsetning av ethylacetat ble en mettet oppløsning av am-moniumklorid (75 cm») tilsatt, og det koagulerte faste materiale ble filtrert. Bunnfallet ble vasket med ether (to ganger 50 cm»), og de forenede filtrater adskilt. Det vandige sjikt ble vasket med ether (to ganger 50 cm»), og de forenede ethersjikt ble så vasket med vann (75 cm»), mettet salt-oppløsning (to ganger 25 cm»), og tørret over vannfritt natriumsulfat. Klorhydrogen ble tilført basens etheriske oppløs-ning, og det utfelte hydroklorid ble filtrert og omkrystallisert fra en blanding av methanol og ether, hvorved det ga 7-klor-l,2-4,5-tetrahydro-5- (3-f luorf enyl) -3H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid som farveløse prismer med smeltepunkt 283,5—285°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles etter eksempel 38, patent nr. 105 057.

Eksempel 14.

En oppløsning av 3,1 g 7-klor-4-methyl-5-fenyl-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 75 cm» ren tetrahydrofuran ble tilsatt til en oppløsning av 0,82 g lithiumaluminiumhydrid i 100 cm» ren tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet under omrøring 4 timer på et dampbad under tilbakeløp og derpå avkjølt. Overskytende lithiumaluminiumhydrid ble spaltet med en blanding av ethylacetat og ether (1:1), og ble derpå tilsatt en mettet kaliumbicarbonatoppløsning inntil det faste stoff koagulerte. Dette ble filtrert under sugning, og filterkaken grundig vasket med ether. De forenede filtrater ble vasket med vann (3 x 100 cm»), tørret over vannfritt natriumsulfat og filtrert over 10 g nøytralt aluminiumoxyd aktivitetstrinn I. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten krystallisert fra en blanding av ether og petrolether, hvorved ble oppnådd produktet 7-klor-l,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-fe-nyl-3H-1,4-benzodiazepin som farveløse prismer, smeltepunkt 107—109°. Basen ble oppløst i ether, og klorhydrogen ble ledet inn til utfellingen var fullstendig. Saltet ble filtrert og omkrystallisert fra en blanding av aceton og ether og ga hydroklorid som hvite prismer med smeltepunkt 155— 175°.

Eksempel 15.

A) En oppløsning av 1,6 g 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i en blanding av 20 cm» pyridin og 10 cm» eddiksyreanhydrid fikk henstå i 60 timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktets utfelte krystallinske hydroklorid ble skilt fra ved filtrering og oppløst i isvann. Basen ble satt i frihet ved behandling med fortynnet natriumhydroxyd, og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret, inndampet i vakuum, og resten ble krystallisert fra ether og ga 7-acetamido-l-methyl-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, som etter omkrystallisering fra en blanding av methylenklorid og petrolether dannet gule prismer som smeltet ved 176—177°. B) Til en avkjølt (0°—h5°) omrørt opp-løsning av 12,4 g 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 40 cm» ln-saltsyre ble innen 10 minutter tilsatt 40 cm» vandig ln-natriumnitritoppløsning. Den dannede di-azoniumkloridoppløsning ble innen 10 minutter tilsatt til en varm (80—90°) omrørt oppløsning av 3,8 g cuproklorid i 70 cm» konsentrert saltsyre, som var fortynnet med 35 cm» vann. Blandingen ble holdt på 80—90° ytterligere 10 minutter og ble derpå avkjølt. Is, vann og et overskudd av ammo-niumhydroxyd ble tilsatt, og reaksjonspro-duktet ble derpå ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret, inndampet i vakuum til tørrhet, og resten ble oppløst i methanol. Et overskudd av methanolisk klorhydrogen ble tilsatt, og oppløs-ningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Isopropanol ble tilsatt til resten, og det rå reaksjonsprodukt ble skilt fra ved filtrering. Dette produkt ble gjentagne ganger krystallisert fra isopropanol og ga 7-klor-5-fenyl-l-methyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid med smeltepunkt 250—251° (spaltning). C) Til en avkjølt (0—K5°) omrørt opp-løsning av 12,4 g 7-amino-l-methyl-5-f enyl-1,2-dihydro-3H- 1,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 40 cm» ln-saltsyre ble i løpet av 10 minutter tilsatt 40 cm3 ln-natriumnitrit. Den dannede diazonium-kloridoppløsning ble innen 12 minutter tilsatt til en varm (80—90°) omrørt suspensjon av 8 g cuprocyanid i 300 cm3 dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt til 60°, fortynnet med 200 cm» ammo-niumhydroxyd (58 pst.) og ekstrahert med benzol. Det organiske sjikt ble tørret og inndampet i vakuum. Resten ble ekstrahert med kokende ether og den etheropp-løselige del filtrert og inndampet i vakuum, hvorved den ga en oljeaktig rest som ble oppløst i 80 cm<»> ether og ble adsorbert på en kromatografisøyle som var fremstilt med 140 g aluminiumoxyd «Woelm» aktivitetstrinn I, og produktet ble derpå eluert med ether. Inndampning av det første 750 cm» eluat ga en olje som krystalliserte fra en blanding av ether og petrolether og ble' omkrystallisert fra ether, hvorved den ga 7-cyan-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin som svakt gule plater med smeltepunkt 149—150°.

Eksempel 16.

Til en omrørt suspensjon av 0,76 g lithiumaluminiumhydrid i 25 cm» tørret tetrahydrofuran ble tilsatt en oppløsning av 2,84 g 7-klor-3-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-(lH)-on i 50 cm» tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet 25 minutter under tilbakeløp, derpå avkjølt med is og behandlet med vannmet-tet ether. Det uoppløselige bunnfall ble skilt fra ved filtrering og filtratet tørret og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 0,1 n-saltsyre og oppløsningen filtrert ved hjelp av tyngdekraften. Filtratet ble gjort alkalisk med fortynnet natriumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble skilt fra, tørret og inndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av ether og petrolether, og det rå reaksjonsprodukt ble fraskilt ved filtrering. Omkrystallisering fra samme oppløsningsmiddelblanding ga 7-klor-3-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin som blekgule prismer som smeltet ved 127—128°.

Eksempel 17.

En suspensjon av 1,20 g lithiumaluminiumhydrid i 100 cm» vannfritt tetrahydrofuran ble omrørt i 0,5 time under beskyt-telse mot atmosfærisk fuktighet, og oppvarmet under tilbakeløp. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og 15,6 millimol 7-brom-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 150 cm» vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt hertil så fort som den heftige reaksjon tillot (d.v.s. i løpet av ca. 10 minutter). Blandingen ble deretter omrørt i 4 minutter og oppvarmet i dampbad under tilbakeløp, ytterligere spontant avkjølt i 5 minutter, og deretter fort av-kjølt i isbad. Reaksjonsblandingen fikk derpå henstå ytterligere i 45 minutter ved romtemperatur (25—27°), og derpå ble blandingen, under dråpevis tilsetning av 10 cm» av en mettet vandig natriumsulfat-oppløsning for å spalte overskytende lithiumaluminiumhydrid, omrørt og avkjølt i isbad. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur, hvoretter ble tilsatt vannfritt natriumsulfat, for å tørre oppløs-ningen. De uoppløselige, uorganiske salter ble derpå filtrert fra på en seng av filter-hjelp (Hyflo), og dertter grundig vasket med ether. De forenede filtrater ble fordampet i vakuum og ga et råprodukt som ble oppløst i 300 cm» ether. Dette ble så ekstrahert med 100 cm» ln-saltsyre og deretter med 80 cm» ln-saltsyre. De sure eks-trakter ble forenet, avkjølt i isbad og gjort basiske ved tilsetning av 3n-natrium-hydroxydoppløsning. Det oppstående utfelte produkt ble ekstrahert med ether, ekstraktet vasket med vann til det ble nøytralt, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble oppløst i en liten mengde kaldt methanol og methanolisk 2n-saltsyre (1,1 ekvivalent) tilsatt hertil. Den oppstående oppløsning ble fordampet i vakuum ved 25° C, og resten ble omkrystallisert fra ethanol-ether. Det slik oppnådde hydroklorid ble derpå ved behandling med fortynnet vandig natriumhydroxyd og ekstraksjon med ether igjen overført til den frie base. Ekstraktet ble vasket med vann til det var nøytralt, tør-ret over magnesiumsulfat og fordampet, og ga en gul krystallinsk rest som ble krystallisert fra vandig ethanol, og ga 7-brom-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-3,4-benzodiazepin som gule plater med smeltepunkt 172—175°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles etter eksempel 11, patent nr. 105 057.

Eksempel 18.

15,6 millimol 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on ble som beskrevet i ovenstående eksempel 17 behandlet med lithiumaluminiumhydrid. Som der beskrevet ble basen overført i hydrokloridet, og hydrokloridet derpå igjen overført i basen, og ga etter inndampning produktet i form av et gult skum som ble krystallisert fra vandig ethanol og ga 7-klor-2,3-di-hydro-5-(2-iluorfenyl)-lH-l,4-benzodiazepin som gule prismer med smeltepunkt 160—163°.

Eksempel 19.

5,0 g 7-methylmercapto-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on ble oppløst i 200 cm» vannfritt tetrahydrofuran og behandlet med 2,0 g lithiumaluminiumhydrid. Blandingen ble omrørt 2,5 time og oppvarmet under tilbakeløp, hvorved den ble beskyttet mot amosfærisk fuktighet. Overskuddet av lithiumaluminiumhydrid ble spaltet ved dråpevis tilsetning av 10 cm» mettet vandig natriumsulfatoppløsning til den avkjølte reaksjonsblanding. Oppløs-ningen ble derpå tørret med vannfritt natriumsulfat, de uoppløste uorganiske salter ble filtrert fra og vasket med ether, og de forenede filtrater og vaskevæsker fordampet i vakuum, hvorved de ga råproduktet som olje som ble oppløst i 13 cm3 methanol og behandlet med 13 cm.3 methanolisk 1,46 n-saltsyre, hvoretter ble fortynnet med ether og hexan for å felle ut 7-methylmercap-to-5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-ben-zodiazepinets hydroklorid som blekgule prismer som ble behandlet med fortynnet vandig natriumhydroxyd og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket med vann til det var nøytralt, tørret over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble derpå omkrystallisert fra hexan og ga basen 7-methylmercapto-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-1,4-benzodiazepin som farveløse prismer som smeltet ved 101—103°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 30 g 2-aminobenzofenon og 40 g natri-umthiocyanat ble suspendert i 100 cm» methanol. Etter avkjøling til 0° ble en kald oppløsning av 9,5 ems brom (28,5 g = 0,36 mol), oppløst i 35 cm3 kaldt methanol (mettet med natriumbromid), dråpevis tilsatt. Etter avslutning av tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved lav tem-peratur ytterligere en halv time, og helt i en liter kaldt vann. Etter nøytralisering med 110 cm.3 20 pst.'s Na2C03 ble produktet 2-amino-5-thiocyanbenzofenon filtrert fra, og krystallisert fra fortynnet ethanol i form av gule plater med smeltepunkt 83— 84°. 39 g 2-amino-5-thiocyanbenzofenon ble suspendert i 200 cm3 ethanol. Blandingen ble oppvarmet i dampbad til 50°, og en samlet mengde på 55 g natriumdithionit og 250 ems 10 pst.'s NaOH ble avvekslende tilsatt i porsjoner. Temperaturen ble høynet til 80°. På dette tidspunkt ga reaksjonsblandingen en blå farve med Indanthren gulpapir, hvilket viste nærværet av et overskudd av Na^S-jO,, og den fullstendige over- føring av thiocyangruppen i en mercapto-gruppe.

Etter avkjøling til 40° ble 20 cm.3 (27 g = 0,22 mol) dimethylsulfat dråpevis tilsatt. En negativ reaksjon med blyacetat på dette tidspunkt viste fraværet av fritt mercap-tan. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, og deretter ble ethanolet destillert av. Den vandige fase ble fortynnet med 700 cm» vann, og thioetheren ble ekstrahert med 4 porsjoner 300 cm» benzol. Benzolfasen ble tørret og oppløsningsmidlet fjernet ved vakuumdestillasjon. Det rå reaksjonsprodukt 2-amino-5-methyl-mercap-tobenzofenon ble tilbake som tung olje, som etter krystallisasjon fra petrolether dannet gule krystaller som smeltet ved 47— 49°. 42 g 2-amino-5-methylmercaptobenzo-fenon ble oppvarmet med 40 g glycinethyl-esterhydroklorid i 75 cm» pyridin i 6 timer ved 118—120°, hvorved pyridinet ble langsomt destillert av og erstattet om nødven-dig. Ved slutten av oppvarmningstidsrom-met ble blandingen inndampet i vakuum, og resten ble fordelt mellom 500 cm» benzol og 200 cm» vann. Det ønskede produkt ble felt ut fra benzolfasen ved tilsetning av Skellysolve B og filtrert fra. Produktet 7-methylmercapto-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on krystalliserte fra aceton som gule nåler som smeltet ved 216—218°.

Eksempel 20.

En oppløsning av 2,0 g 4-acetyl-7-klor-4,5-dihydro-l-ethyl-5-(2-fluorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 50 cm» vannfritt tetrahydrofuran ble langsomt innrørt i en suspensjon av 0,85 g lithiumaluminiumhydrid i 30 cm» tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp, og deretter ble overskytende lithiumaluminiumhydrid spaltet ved hjelp av en etherisk ethylacetatoppløs-ning. Derpå ble tilsatt mettet, vandig kaliumbicarbonat inntil det ble dannet et fast koagulat. Den organiske fase ble filtrert, bunnfallet vasket med ether og de kombi-nerte filtrater bragt til tørrhet. Den gjen-stående olje ble oppløst i 100 cm» ether og oppløsningen vasket med vann (5 x 100 cm»), tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og mettet med klorhydrogen. Hyd-rokloridsaltet ble filtrert fra og omkrystallisert fra en aceton-etherblanding, hvorved man oppnådde farveløse prismer. Klor-hydratet ble påny overført i basen, idet man oppløste det i vann og gjorde oppløs-ningen alkalisk ved hjelp av natriumhydroxyd. Basen ble filtrert fra, oppleist i petrolether (kokepunkt 30—60°), tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert, inn-

dampet til lite volum og fikk krystallisere,

hvorved man oppnådde 7-klor-l,4-diethyl-l,2,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorfenyl)-3H-1.4- benzodiazepin med smeltepunkt 92—

94°.

Det i ovenstående eksempel anvendte utgangsmateriale kan fremstilles som føl-

ger:

En blanding av 20,0 g 7-klor-4,5-di-hydro-5-(2-fluorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on, 25,0 cm» eddiksyrean-

hydrid og 25,0 g vannholdig natriumacetat ble oppvarmet på dampbad i 16 timer på

60—70°. Deretter ble langsomt tilsatt 300

cm» varmt vann, og blandingen ble av-

kjølt til romtemperatur. Produktet ble filtrert hvormed man oppnådde farveløse plater som etter omkrystallisering fra en blanding av aceton og cyclohexan ga 4-acetyl-7-klor-4,5-dihydro-5-(2-fluorfe-nyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i form av en dimorf forbindelse som smeltet ved 122°, stivnet igjen ved 140° og endelig smel-

tet ved 203—204°.

En oppløsning av 5,0 g 4-acetyl-7-klor-4.5- dihydro-5-(2-fluorfenyl)3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 25 cm» N,N-dimethylformamid ble oppvarmet med 4,15 cm»

av en oppløsning av natriummethylat i methanol (4,15 cm» oppløsning inneholdt 0,235 g natriummethylat). Den oppnådde klare oppløsning ble avkjølt til ^-2° og blandet med 1,8 cm» (3,37 g) ethyljodid. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarm-

ning til romtemperatur, omrørt i en time og deretter fortynnet med 500 cm» vann. Pro-

duktet ble filtrert, vasket med vann og omkrystallisert fra methanol, hvorved man oppnådde farveløse prismer av 4-acetyl-7-klor-4,5-dihydro-l-ethyl-5-(2-fluorfe-nyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on med smeltepunkt 180—181°.

På liknende måte kan følgende forbin-

delser fremstilles: 5-(4-klorfenyl)-l,2-dihydro-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin, gule prismer fra methanol, smeltepunkt 151—153°. l-methyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, gule prismer fra methylenklorid/ether, smeltepunkt 187—

188°.

7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, gule prismer fra ether, smeltepunkt 158—159°. 7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-ben-

zodiazepin, gule nåler fra aceton, smel-

tepunkt 211—212°. 7-amino-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid, gule nåler fra methanol/ether, smeltepunkt over 250°. 7-amino-3-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid, gule prismer fra ethanol/ether, som blir mør-

kere ved 265° og smelter ved 277—280°

under spaltning. 7-amino-3-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, brune prismer fra ether, smeltepunkt 128—129°. l-methyl-5-(2-trifluormethyl-fenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, farveløse prismer fra hexan, smeltepunkt 83—85°. l-methyl-5-(2-trifluormethyl-fenyl)-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-hydro-

klorid, lysgule prismer fra ethanol/ether, smeltepunkt 251—252°. 7-dimethylamino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, sekskan-

tede små plater fra vandig ethanol, smel-

tepunkt 115—117°. 7-dimethylamino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydro-

klorid, fra ethanol/ether, smeltepunkt 252—254°.

7-methyl-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-

benzodiazepin, gule plater fra vandig ethanol, smeltepunkt 130—132°. 7-klor-2,3-dihydro-5-(2-methoxyfenyl)-lH-l,4-benzodiazepin, flate, gule prismer fra vandig ethanol, smeltepunkt 190—

191°.

2,3-dihydro-5-fenyl-7-trifluormethyl-lH-1,4-benzodiazepin, gule nåler fra hexan, smeltepunkt 110—111°. 2,3-dihydro-5-fenyl-7-trifluormethyl-lH-1,4-benzodiazepin-hydroklorid, lysgule prismer fra methanol/ether, smeltepunkt 283—285°.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor R, og R., betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkanoyl, R2 hydrogen eller lavere alkyl, R4 hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy og R- hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, amino, lavere alkanoylamino, lavere alkylthio, lavere alkyl, cyan eller di-lavere alkylamino, R(. hydrogen eller sammen med R., en ytterligere C-N-binding, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel: hvor R,, R2, RM og R4 har ovenfor an-gitte betydning, og R5' betyr hydrogen, halogen, trifluormethyl, amino, nitro, lavere alkylthio, lavere alkyl eller di-lavere alkylamino, med lithiumaluminiumhydrid, innfører, hvis ønsket, substituentene R, eller R:1 som betyr en lavere alkylrest, en lavere alkenyl-rest eller en lavere alkanoylrest, i moleky-let, reduserer eventuelt et 1,2-dihydroderi-vat til det tilsvarende 1,2,4,5-tetrahydroderivat, nitrerer, om nødvendig, i de tilfel-ler hvor substituenten R3' er hydrogen, ved en forbindelse hvor R.' er enaminogruppe acylerer man denne forbindelse eventuelt til tilsvarende forbindelse som bærer en lavere alkanoylaminosubstituent, eventuelt når det foreligger en forbindelse som inneholder en aminogruppe erstatter man aminogruppen med en cyan- eller halogensubstituent, og hvis ønsket, overfører man et på en slik måte oppnådd produkt til et surt addisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som ut-gangsmaterial anvendes 7-klor-l-methyl-5-f enyl-3H- l,4-benzodiazepin-2 (1H) -on.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som ut-gangsmaterial anvendes 7-trifluormethyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som ut-gangsmaterial anvendes 7-nitro-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on hvorefter det oppnådde 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin eventuelt diasoteres ved aminogruppen som, om ønsket, utveksles med en cyangruppe eller et halogenatom.

5. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som ut-gangsmaterial anvendes 5-fenyl-l,2-dihyd-ro-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -on hvorefter det oppnådde 5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, om ønsket, nitreres for å innføre en nitrogruppe i 7-stillingen.