NO141897B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av karbamater avledet fra tricykliske gamma-hydroksylaktoner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av karbamater avledet fra tricykliske gamma-hydroksylaktoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO141897B NO141897B NO743304A NO743304A NO141897B NO 141897 B NO141897 B NO 141897B NO 743304 A NO743304 A NO 743304A NO 743304 A NO743304 A NO 743304A NO 141897 B NO141897 B NO 141897B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxa
- formula
- tricyclo
- dec
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- FHKOKTIXMRYMAW-UHFFFAOYSA-N dec-8-en-3-one Chemical compound CCC(=O)CCCCC=CC FHKOKTIXMRYMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 N-substituted carbamoyl-2,5-dihydrofuran-5-ones Chemical class 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 3
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JGVBWOUDGLCYHQ-UHFFFAOYSA-N (5-oxo-2h-furan-2-yl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1OC(=O)C=C1 JGVBWOUDGLCYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVUMQXMPSLZSIW-UHFFFAOYSA-N (5-oxo-2h-furan-2-yl) n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1OC(=O)C=C1 HVUMQXMPSLZSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUAZKLYNTLDKQK-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2(5h)-furanone Chemical class OC1OC(=O)C=C1 DUAZKLYNTLDKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLDDIWDFABRTCE-UHFFFAOYSA-N undec-8-en-3-one Chemical compound CCC=CCCCCC(=O)CC SLDDIWDFABRTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(CN)C=C1 ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår analogifremgangsmåter~for fremstilling av nye karbamater som er avledet fra tricykliske Y-hydroksylaktoner, med den i kravets innledning angitte generelle formel I, hvilke forbindelser har farmakologisk verdifulle egenskaper som gjør dem anvendbare som legemidler.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, med en fore-trukken utførelsesform, er angitt i patentkravene, og det vises til disse.
Formlene I - III, V og VI som omtales nedenfor, er
1 2
vist i hovedkravet. R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller iso-butyl.
Omsetningen av forbindelsene med formelen II med isocyanatene med formelen III foretas hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, benzen, n-heksan, kloroform eller metylisobutylketon, ved romtemperatur eller høyere temperaturer, fortrinnsvis ved temperaturer på 15-120°C. Herunder kan det være fordelaktig å bruke en egnet katalysator, f.eks. dibutyltinndiacetat, tinnoktanoat eller trietylendiamin, i mengder på 0,1-10 %, beregnet på vekten av utgangsforbindelsen med formelen II. Omsetningen kan også ut-føres i suspensjon eller i fravær av løsningsmidler.
Omsetningen av forbindelser med formelen II med hydrogenkloridaddisjonsforbindelsene av isocyanatene med formelen III, dvs. med karbamoylklorider med formelen IV
utføres hensiktsmessig i et av de ovennevnte oppløsningsmidler og innenfor et temperaturområde på 15-120°C. Tilsetning av
et syrebindende middel, en tertiær organisk base, f.eks. pyridin eller trietylamin, eller av alkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, såsom kaliumhydroksyd eller en vandig suspensjon av kalsiumoksyd, er hensiktsmessig. Denne om-
setning kan også gjennomføres i to-fasede heterogene systemer.
Diels-Alder-reaksjonene mellom forbindelser med formelen V og forbindelser med formelen VI utføres på i og for seg kjent måte hensiktsmessig i et inert organisk løsnings-middel eller fortynningsmiddel ved temperaturer på 15-220°C.
Man kan imidlertid også arbeide uten løsningsmiddel. Som løsningsmiddel eller fortynningsmiddel er eksempelvis de følgende egnet: benzen, toluen, klorbenzen, kloroform, karbontetraklorid, dioksan, eter, eddiksyreetylester og aceton. Eventuelt kan det med fordel arbeides under trykk opp til 50 atmosfærer.
Utgangsforbindelsene med formlene V og VI er i stor utstrekning kjente forbindelser og kan fremstilles etter fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen.
Forbindelser med formelen VI, N-substituerte karba-moy1-2,5-dihydrofuran-5-oner kan på i og for seg kjent måte fremstilles av 2-hydroksy-2,5-dihydrofuran-5-oner og de tilsvarende isocyanater, slik det eksempelvis er beskrevet i Liebigs Ann. Chem. 697, 42-61 (1966).
Utgangsforbindelsene med formelen II kan fremstilles ved en Diels-Alder-reaksjon ut fra en forbindelse med formelen V og.et tilsvarende substituert 2-hydroksy-2,5-dihydrofuran-5-on med formelen VII som dienofilforbindelse:
En hensiktsmessig fremgangsmåte går ut på å til-berede en oppløsning av den dienofile forbindelse VII og til-sette det eventuelt oppløste dien V gradvis og i slike mengder som etterhvert forbrukes under reaksjonen. I mange tilfelle er det hensiktsmessig at dienet og den dienofile forbindelse oppløses i hverandre, eventuelt under anvendelse av midler som letter oppløsningen, og deretter bringe reaktantene til reaksjon, f.eks. i autoklav. Herunder kan det være hensiktsmessig å beskytte dienene mot polymerisering ved tilsetning av stabilisatorer. Omsetningen utføres ved temperaturer på 20-110°C, fortrinnsvis 30-100°C. Man anvender med fordel organiske løsningsmidler som 'er inerte under reaksjonsbe-tingelsene, såsom aromatiske hydrokarboner, benzen, toluen, xylen, alifatiske og cykloalifatiske hydrokarboner, n-heksan, petroleter, ligroin, cykloheksan, eter, dibutyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller alkoholer og estere.
De forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte, er som nevnt nye karbamater avledet av tricykliske Y-hydroksylaktoner. Dette tricykliske system er såvidt vites ikke tidligere fremstilt.
Det bemerkes at forbindelsene med formelen II og fremstillingen derav er beskrevet i patentsøknad nr. 74 3305.
De forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker dempende eller stimulerende på bestemte funksjoner i sentralnerve-systemet. Felles er en analgetisk virkning, som ved farmakologiske undersøkelser med forsøksdyr viser seg som en utpreget antinociceptiv virkning, eksempelvis ved den såkalte "hot-plate"-prøve, brennstråleprøve, "writhing"-prøve eller "Randall-Selitto"-prøven, i hvilke de virksomme doser oftest ligger langt under de toksiske mengder.
De verdifulle farmakologiske egenskaper viser seg særlig tydelig ved bruk av 4-oksa-5-(N-metyl-karbamoyloksy)-tricyklo[5,2,l,0 2 ' 6]dek-8-en-3-on, som er blitt funnet å være den mest virksomme av forbindelsene.
Som det vil fremgå av tegningens kurver, viser denne forbindelse ved forsøk med dyr en utpreget antinociceptiv virkning, på mus ved bruk av "hot-plate"-prøven, brennstråle-prøven og "writhing"-prøven og på rotter ved bruk av Randall-Selitto-prøven.
"Hot-plate"-prøven (fig. 1):
Den varme plate holdes ved 57°C, og som reaksjon taes løfting og samtidig rysting av forsøksdyrets bakfot. Tiden fra forsøks-dyrets plassering på platen til nevnte reaksjon inntrer måles som latenstid. Observasjonstiden begrenses til 30 sekunder.
Fig. 1 viser latensforlengelsen i prosent etter forskjellige doseringer (21,5; 31,6; 46,4; 68,1; 82,5 og 100,0 mg/kg legemsvekt) i avhengighet av tiden [min] etter inngivelse. Ordinaten viser den prosentvise latensforlengelse/og abscissen viser tiden etter inngivelse [min].
Brennstråle-prøven (fig. 2):
Ved denne prøve anvendes en glødelampe (6 V, 5 W) som varmekilde i en hul reflektor. Dyrene føres enkeltvis inn i et målebur plassert i en konstant avstand fra varmekilden, slik at halen rager ut gjennom en spalte i buret og bestråles. Man måler tids-punktet for dyrets entydige borttrekking av halen.
Tegningen viser latensforlengelsen i prosent etter forskjellige doseringer (21,5; 31,6; 46,4; 56,2; 68,1; 82,5 og 100 mg/kg legemsvekt) i avhengighet av tiden [min] etter inngivelsen. På fig. 2 viser ordinaten den prosentvise latens-forlengelse, mens abscissen viser tiden etter inngivelsen [min].
"Writhing"-prøven (fig. 3):
Til smerteutløsningen anvendes p-benzokinon i en 0,02% vandig løsning i et volum på 10 ml/kg legemsvekt i.p. Som målbar parameter tjener latenstiden (tiden inntil den første reaksjon) og summen av strekkreaksjonene i løpet av 15 minutter etter inngivelsen av benzokinon.
Fig. 3 viser summen av reaksjonene i løpet av 15 minutter etter forskjellige doseringer (100,0; 82,5; 68,1; 46,4; 31,6; 26,1 og 21,5 mg/kg legemsvekt) i avhengighet av tiden [min] etter inngivelsen. På fig. 3 viser ordinaten summen av reaksjonene, mens abscissen viser tiden etter inngivelsen [min].
Randall-Selitto-prøven (fig. 4):
Som apparatur anvendes analgesimeteret til Ugo Basile (Mailand). Til forhøyelse av smertefølsomheten mottar rotten 0,05 ml av en 1% vandig karrageenin-løsning plantart s.c. i den venstre bakpote. 150 minutter etter denne injeksjon foretas en kontroll- eller blindprøve-måling. Etter denne kontrollmåling blir prøvestoffet inngitt, og 30, 60 og 120 minutter deretter måles påny.
Fig. 4 viser den prosentvise økning i utholdt pote-belastning etter forskjellige doser (31,6; 46,4; 58,2; 68,1 og 100,0 mg/kg legemsvekt) i avhengighet av tiden [min] etter inngivelsen. På fig. 4 viser ordinaten den prosentvise økning av potebelastningen, mens abscissen viser tiden etter inngivelsen [min].
Ved analgesi-prøven virker den undersøkte substans ved samme dose omkring 10 ganger svakere enn morfin, dog uten å skade pusting og kretsløp, slik at det tross en svakere virkning oppnås en større terapeutisk bredde. Også overfor dekstropropoksyfen er den terapeutiske bredde større ved sammenlignbar virkningsstyrke.
I en eksperimentelt utført farmakologisk analyse ved-rørende virkningen av banede og ikke-banede refleksutladninger av a-moto-neuroner ligner virkningsmekanismen til 4-oksa-5-(N-metyl-karbamoyloksy)-tricyklo[5,2,1,0 2 ' 6]dek-8-en-3-on den man har ved morfin og skiller seg entydig fra "Dolantin ^ (Pethidin) og fra svakere analgetika, såsom fenacetin, aminofenazon og andre.
Ved undersøkelser over kretsløp- og pustevirkningen hos kaniner finner man for den nevnte substans ingen vesentlig virkning på blodtrykket og pulsfrekvensen og ingen endring av pustevolumet pr. minutt for doser opp til 215 mg/kg legemsvekt, mens det derimot ved morfininngivelse i doser på 3,16-21,5 mg/kg legemsvekt fås en sterk senkning av blodtrykket og pulsfrekvensen avhengig av doseringen og ennvidere en senkning av pustevolumet pr. minutt inntil pusteopphør og død ved doser innenfor dette område.
Sammenlignbare farmakologiske virkninger kan også påvises for andre forbindelser ifølge oppfinnelsen, av hvilke de følgende fremheves: 4-oksa-5-(karbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6 ]dek-8-en-3-on 4-oksa-5- (N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.2.0 2 ' 6]undek-8-en-3-on 4-oksa-9-mety1-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]-dek-8-en-3-on
Disse forbindelser har ved omtrent samme farmakologiske virkning delvis mindre bivirkninger, slik at det oppnås en større terapeutisk bredde.
Videre nevnes eksempelvis de følgende virksomme forbindelser: 4-oksa-l-metyl-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]-dek-8-en-3-on
4-oksa-5-(N-etylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on
4-oksa-5-(N-n-propylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on 4-oksa-9-mety1-5-(N-etylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on
Fig. 5 viser grafisk dose-virkning-relasjoner funnet ved den nevnte "writhing"-prøve med forskjellige analgetika (morfin kurve A, tilidin B, dekstropropoksyfen C, kodein F, pentazocin G, fenacetin H) og med 4-oksa-5 - (N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo [5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on (D) og 4-oksa-5-(karbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0<2>,<6>]-dek-8-en-3-on (E).
Ordinaten angir virkningen som prosentvis hemning av "writhing"-reaksjonene og abscissen angir doseringen (mg/kg) i logaritmisk skala. Skjæringspunktet mellom de prikkede loddrette linjer og den vannrette opptrukne linje gir EDtjQ» dvs. den dose
under hvilken antallet.av "writhing"-reaksjonene nedsettes med 50%. Kurvene viser at begge stoffene ifølge oppfinnelsen (kurvene D og E) praktisk talt er like sterkt virksomme og kan sammenlignes med de middelsterke analgetika, tilidin, dekstropropoksyfen og kodein med hensyn.til virkningsintensitet.
Terapeutiske midler som er kjennetegnet ved et innhold av iallfall en for&indelse med formelen I som virksomt stoff kan fremstilles på i og for seg kjent måte under anvendelse av de vanlige bærematerialer eller fortynningsmidler og de vanlig anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer med en doseringsenhet egnet for den påtenkte anvendelse og forøvrig i samsvar med denne. Disse terapeutiske midler finner anvendelse som analgetikum for middels sterke og sterke smerter. Ved smertebehandling kan man bruke enkeltdoser på 20-200 mg, fortrinnsvis 50-100 mg.
De foretrukne farmasøytiske preparater har en form som er egnet til oral eller parenteral anvendelse. Til slike former hører særlig tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, suppositorier og preparater som inneholder det virksomme stoff, spesielt et farmakologisk godtagbart salt, i vandige suspensjoner, sterilisert vann, isotoniske saltoppløsninger eller andre oppløsninger.
Preparatene består i regelen av det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen sammen med et bæremateriale, eller fortynnet i et bæremateriale, eller innfylt eller innkapslet ved hjelp av en bærer, i form av en kapsel, en liten beholder, en legemiddelkapsel eller andre beholdere som bæremateriale, hvilket kan tjene som formidler, smaks-7
stoff eller som fortynningsmiddel for den terapeutisk aktive bestanddel. Denne bærer kan være et fast, et halvfast eller et flytende materiale.-
Som bærer kan eksempelvis anvendes laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelse, akasie-gummi, kalsiumfosfat, flytende paraffin, kokossmør, kakaosmør, alginater, tragant, gelatiner, invertsukkersirup, metylcellulose, polyoksyetylensorbitan-monolaurat, metyl- og propylhydroksybenzoat. Ved fremstilling av tabletter kan det anvendes et smøremiddel til å hindre at de pulveriserte bestanddeler kleber til tablettformene og -stemplene. Som smøremiddel anvendes eksempelvis talk, aluminium-, magnesium-eller kalsiumstearat.
De følgende eksempler vil ytterligere belyse fremstillingen av de nye forbindelser, uten derfor å begrense omfanget til de eksempler som er gitt. Forbindelsenes struktur er identifisert ved analyser og spektraldata.
Eksempel 1
4-oksa-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on: En oppløsning av 33,2 g 4-oksa-5-hydroksytricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]-dek-8-en-3-on i 50 ml tetrahydrofuran oppvarmes sammen med 11,4 g metylisocyanat i 5 timer ved 70°C, hvoretter blandingen kjøles til 0°C. De utskilte krystaller frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol. Utbytte: 22,6 g, sm.p. 160-163°C.
Elementæranalyse (C,, H,,N0.):
Eksempler 2- 4
Av 4-oksa-5-hydroksytricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on og de tilsvarende isocyanater fremstilles analogt eksempel 1 karbamater, som omkrystalliseres fra eddiksyreester eller en blanding av eddiksyreester og heksan. Den følgende tabell viser 4-oksa-5-(karbamoyl)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-oner hvor gruppen R 2 ved nitrogenatomet er variert:
Eksempler 5- 10
Analogt eksempel 1 fremstilles de følgende karbamater: 4-oksa-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.2.0 2 ' 6]undek-8-en-3- on sm.p. 145 - 147°C 4- oksa-7-metyl-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on sm.p. 169 - 170°C 4-oksa-9-metyl-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]-dek-8-en-3-on sm.p. 138 - 140°C 4-oksa-9-metyl-5- (N-etylkarbamoyloks.y) -tricyklo [5 . 2.1.0 2 ' 6] -dek-8-en-3-on sm.p. 111 - 114°C 4-oksa-l-metyl-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 6]-dek-8-en-3-on sm.p. 120 - 122°C Eksempler 11 - 13 4-oksa-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on: En oppløsning av 3 3,2 g 4-oksa-5-hydroksytricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on i 50 ml tetrahydrofuran blir ved romtemperatur tilsatt 12,5 g metylisocyanat og 170 mg tinn(Il)oktanoat. Etter halvannen time er den lett eksoterme omsetning over. Det grøtaktige reaksjonsprodukt fortynnes med 30 ml eter og kjøles til 2°C. Det krystallinske produkt frafiltreres. Utbytte: 38,5 g med sm.p. 163-165°C. På analog måte syntetiseres de følgende karbamater: 4-oksa-5-(N-n-propylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on sm.p. 81 - 83°C 2 6 4-oksa-5-(N-sek.-butylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 ' ]-dek-8-en-3-on sm.p. 105 - 108°C.
Eksempel 14
Til 145 g metylisocyanat tilsettes i løpet av 15 minutter 83 g 4-oksa-5-hydroksytricyklo[5.2.1.0 2 ' 6]dek-8-en-3-on ved en temperatur på 30-38°C, hvorved det tilsatte y-hydroksylakton går i oppløsning under eksoterm reaksjon. Ved slutten av reaksjonen utskilles krystaller, som frafiltreres og omkrystalliseres fra aceton. Utbyttet er 52,2 g 4-oksa-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0 2 ' 6 ]dek-8-en-3-on med smeltepunkt 159-161 oC.
Eksempel 15
Til en oppløsning av 5,2 g 2-(N-metylkarbamoyloksy)-2,5-dihydro-furan-5-on i 14 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur en blanding av 4,4 g cyklopentadien og 4 ml tetra-hydrof uran, hvoretter blandingen får stå ved romtemperatur i 16 timer. Etter avkjøling til 0°C frafiltreres de utfelte krystaller. Utbytte: 6,1 g 4-oksa-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.1.0<2>'<6>]-dek-8-en-3-on, smeltepunkt 163-164°C.
Eksempel 16
Til en oppløsning av 21 g 2-(N-metylkarbamoyloksy)-2,5-dihydrofuran-5-on i 40 ml tetrahydrofuran tilsettes 24 g cykloheksadien-1,3 og 100 mg hydrokinon, hvoretter blandingen oppvarmes i 6 timer ved 120°C (autoklav med 500 ml volum). Reaksjonspro-duktet behandles med aktiv-kull, løsningen inndampes, og resi-
duet krystalliseres fra eddiksyreester, hvilket gir 8,7 g 4-oksa-5-(N-metylkarbamoyloksy)-tricyklo[5.2.2.0 2 ' 6]-undek-8-en-3-on med sm.p. 146-148°C.
Eksempel 17
Til en oppløsning av 1,4 3 g 2-karbamoyloksy-2,5-dihydro-furan-5-on (fremstilt ved omsetning av maleinaldehyd-pseudosyre og klorsulfonylisocyanat med påfølgende hydrolsye) i 40 ml eddiksyreester tilsettes ved 40°C 2,64 g cyklopentadien og blandinqen holdes ved 60°C i 3 timer. Etter avkjøling til 0°C frafiltreres de utfelte krystaller: 1,3 g 4-oksa-5-(karbamoyloksy)-tricyklo-[5.2.1.0<2>,<6>]-dek-8-en-3-on med sm.p. 179-182°C.
Eksempel 18
Til en oppløsning av 1,4 3 g 2-karbamoyloksy-2,5-dihydro-furan-5-on i 80 ml tetrahydrofuran tilsettes 24- g cykloheksadien og 100 mg hydrokinon, og blandingen holdes ved 130°C i 6 timer (autoklav med 500 ml volum). Etter filtrering inndampes løs-
ingen, hvorved man får utkrystallisert 6,3 g 4-oksa-5-(karbamoyl-oksy) -tricyklo [5 . 2 . 2 .02 ' ^ ] -undek-8-en-3-on med sm.p. 186°C.
På tilsvarende måte fremstilles de i eksemplene 1- 18 angitte forbindelser med lignende utbytter ved hjelp av en Diels-Alder-reaks jon .
Claims (2)
1. Analogifremgangsimåter til fremstilling av forbindelser med farmakologisk verdifulle egenskaper, med formelen I
hvor X betyr en alkylenbro med 1-2 karbonatomer, R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, og R <2>betyr hydrogen eller en alkylrest med 1-4 karbonatomer, karakterisert veda) at en forbindelse med formelen II
hvor R^" og X har samme betydning som ovenfor, omsettes med et isocyanat med formelen III
hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller dettes hydrogenklorid-addisjonsforbindelse, ved romtemperatur eller høyere temperaturer, eventuelt i et inert løsningsmiddel, eller b) at et dien med formelen V
hvor R"'" og X har samme betydning som ovenfor, på i og for seg kjent måte omsettes med en dienofil forbindelse med formelen VI hvor R 2har samme betydning som ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-oksa-5-(N-metylkarbamoyl-oksy) -tricyklo[5.2.1.02'6]dek-8-en-3-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2346305A DE2346305A1 (de) | 1973-09-14 | 1973-09-14 | Neue carbamate und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743304L NO743304L (no) | 1975-04-07 |
| NO141897B true NO141897B (no) | 1980-02-18 |
| NO141897C NO141897C (no) | 1980-05-28 |
Family
ID=5892553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743304A NO141897C (no) | 1973-09-14 | 1974-09-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av karbamater avledet fra tricykliske gamma-hydroksylaktoner |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3965119A (no) |
| JP (1) | JPS5053361A (no) |
| AT (1) | AT335470B (no) |
| BE (1) | BE819946A (no) |
| CA (1) | CA1049023A (no) |
| CH (2) | CH599190A5 (no) |
| DE (1) | DE2346305A1 (no) |
| DK (1) | DK137385C (no) |
| ES (2) | ES430075A1 (no) |
| FR (1) | FR2243690B1 (no) |
| GB (1) | GB1480908A (no) |
| NL (1) | NL7412208A (no) |
| NO (1) | NO141897C (no) |
| SE (1) | SE416468B (no) |
| ZA (1) | ZA745850B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2939660A1 (de) * | 1979-09-29 | 1981-04-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue carbamate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| HU185969B (en) * | 1980-08-14 | 1985-04-28 | Cancer Res Nat Found | 5,6-o-isoalkyliden-acsorbinic acid derivatives |
| US6723727B1 (en) * | 1996-12-20 | 2004-04-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them |
| CN102906079B (zh) * | 2010-03-31 | 2014-11-05 | 国立大学法人神户大学 | 刺激发芽的氨基甲酸酯衍生物及其制备方法 |
-
1973
- 1973-09-14 DE DE2346305A patent/DE2346305A1/de not_active Withdrawn
-
1974
- 1974-09-09 CA CA74208733A patent/CA1049023A/en not_active Expired
- 1974-09-11 CH CH1237474A patent/CH599190A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-12 SE SE7411527A patent/SE416468B/xx unknown
- 1974-09-13 DK DK483274A patent/DK137385C/da active
- 1974-09-13 ZA ZA00745850A patent/ZA745850B/xx unknown
- 1974-09-13 AT AT743074A patent/AT335470B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-13 NL NL7412208A patent/NL7412208A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-13 GB GB39966/74A patent/GB1480908A/en not_active Expired
- 1974-09-13 US US05/505,756 patent/US3965119A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-13 FR FR7431101A patent/FR2243690B1/fr not_active Expired
- 1974-09-13 JP JP49105130A patent/JPS5053361A/ja active Pending
- 1974-09-13 NO NO743304A patent/NO141897C/no unknown
- 1974-09-14 ES ES430075A patent/ES430075A1/es not_active Expired
- 1974-09-16 BE BE148554A patent/BE819946A/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-06-13 ES ES438514A patent/ES438514A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-09-05 CH CH1081877A patent/CH615170A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7412208A (nl) | 1975-03-18 |
| BE819946A (fr) | 1975-03-17 |
| AT335470B (de) | 1977-03-10 |
| US3965119A (en) | 1976-06-22 |
| SE7411527L (no) | 1975-03-17 |
| JPS5053361A (no) | 1975-05-12 |
| DK137385C (da) | 1978-09-18 |
| DE2346305A1 (de) | 1975-04-03 |
| FR2243690B1 (no) | 1978-07-21 |
| NO141897C (no) | 1980-05-28 |
| CH599190A5 (no) | 1978-05-12 |
| DK483274A (no) | 1975-05-12 |
| FR2243690A1 (no) | 1975-04-11 |
| NO743304L (no) | 1975-04-07 |
| SE416468B (sv) | 1981-01-05 |
| CA1049023A (en) | 1979-02-20 |
| CH615170A5 (no) | 1980-01-15 |
| ES430075A1 (es) | 1976-10-16 |
| ES438514A1 (es) | 1977-03-01 |
| ZA745850B (en) | 1975-11-26 |
| DK137385B (da) | 1978-02-27 |
| GB1480908A (en) | 1977-07-27 |
| ATA743074A (de) | 1976-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4482739A (en) | Carbamoyl alkylene phenyl ureas | |
| NO176143B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner | |
| NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
| NO136492B (no) | ||
| NO141897B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av karbamater avledet fra tricykliske gamma-hydroksylaktoner | |
| NO145618B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive spiro-(1,3-dioxolan-4,3`-kinuclidin-forbindelser | |
| US3759927A (en) | B-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes | |
| Mete et al. | Synthesis and Antifungal Activity of 1‐Aryl‐3‐phenethylamino‐1‐propanone Hydrochlorides and 3‐Aroyl‐4‐aryl‐1‐phenethyl‐4‐piperidinols | |
| US3631103A (en) | 5-(3'-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides | |
| US2922744A (en) | Therapeutic processes employing aminobenzodioxane medicaments | |
| NO132201B (no) | ||
| EP0288685A2 (en) | Use of pyrrolidone derivatives as anti-amnestic agents | |
| NO145574B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 2,6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-4-(2`-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-5-karboksylsyreisobutylester | |
| US4307102A (en) | Phenanthro[2,3-c]pyrazole | |
| US2857394A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US3452052A (en) | Certain 1-(2**1-benzofuranyl)-1-hydroxy-2-alkylamino or aralkylamino ethanes | |
| US3992416A (en) | 4-Oxa-5-hydroxypolycycloalkenones-(3) | |
| Duschinsky et al. | Synthesis of Imidazolones Structurally Related to Biotin by Means of N-Bromosuccinimide1 | |
| Rice et al. | Hypotensive Agents. V. 1 Hydrogenated Bis-isoindole Quaternary Salts2 | |
| US3155721A (en) | Novel sulfonylureas | |
| US3432491A (en) | Benzene sulfonyl semicarbazides | |
| US3936460A (en) | 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro[piperidine and pyrolidine-2,3'(2'H)quinoline]c | |
| US3725423A (en) | Exo-bicycloalkane carboxamides | |
| US3102888A (en) | 5-[(carbamoyloxy or oxy substituted piperidino)-lower alkylene] iminodibenzyls | |
| US3475438A (en) | Piperidine derivatives of dibenzobicyclo(5.1.0)octane |