NO137899B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n (1h-tetrazol-5-yl)-kinaldamider - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n (1h-tetrazol-5-yl)-kinaldamider Download PDFInfo
- Publication number
- NO137899B NO137899B NO2705/73A NO270573A NO137899B NO 137899 B NO137899 B NO 137899B NO 2705/73 A NO2705/73 A NO 2705/73A NO 270573 A NO270573 A NO 270573A NO 137899 B NO137899 B NO 137899B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrazol
- acid
- group
- quinaldamide
- added
- Prior art date
Links
- -1 1H-TETRAZOL-5-YL Chemical class 0.000 title claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- AXKVZTOTXOZCOH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2h-tetrazol-5-yl)quinoline-2-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(Cl)=CC=1C(=O)NC=1N=NNN=1 AXKVZTOTXOZCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- GMLNNKCZZDHMST-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(2h-tetrazol-5-yl)quinoline-2-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(OC)=CC=1C(=O)NC=1N=NNN=1 GMLNNKCZZDHMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UACLREXZGKWWIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1 UACLREXZGKWWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCAKKQAUVFSLPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-nitro-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1 YCAKKQAUVFSLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAUODWAMPIXMAA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C(OC)C2=CC(OC)=CC=C21 LAUODWAMPIXMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIVLCBAPXJOSSW-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)Cl)=CC(Cl)=C21 GIVLCBAPXJOSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWVQXAVJFFRRBW-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=NC2=CC(OC)=CC=C21 FWVQXAVJFFRRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEPWFVVUVJSPJC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7,8-dimethylquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C(O)=O)=NC2=C(C)C(C)=CC=C21 KEPWFVVUVJSPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXUIWGSCIJUQKI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-nitroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(OC)=CC(C(O)=O)=NC2=C1 QXUIWGSCIJUQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIRVSNNUAOSCNU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-8-nitroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC(C(O)=O)=NC2=C1[N+]([O-])=O WIRVSNNUAOSCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLZMEIXHCWCSGB-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-4-chloroquinoline-2-carbonyl chloride Chemical compound N1=C(C(Cl)=O)C=C(Cl)C2=CC(CCCC)=CC=C21 BLZMEIXHCWCSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POWYXUDTZJAGFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloroquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)OCC)=CC(Cl)=C21 POWYXUDTZJAGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKPXIDWJIKMSJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-butyl-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C(O)C2=CC(CCCC)=CC=C21 NKPXIDWJIKMSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDRQDOKLSSOLMK-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)quinoline-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C=1N=NNN=1 YDRQDOKLSSOLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKZBVQIMVUGIH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=NC2=C1 WHKZBVQIMVUGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQSZTWNNWKDOGE-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(Cl)=C21 OQSZTWNNWKDOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXCUSGFEDABNDO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OCCOC)=CC(C(O)=O)=NC2=C1 DXCUSGFEDABNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 4-butylaniline Chemical compound CCCCC1=CC=C(N)C=C1 OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUVQUTJZJPFBER-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)Cl)=CC(Cl)=C21 JUVQUTJZJPFBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHVXNYIJMSNIQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC(Cl)=C21 XDHVXNYIJMSNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQUUHDQRJWXDPY-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxykynurenic acid Chemical compound C1=C(O)C=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 CQUUHDQRJWXDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZSRROSCCCIPJ-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-4-chloro-n-(2h-tetrazol-5-yl)quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(CCCC)=CC=C2N=C1C(=O)NC=1N=NNN=1 MSZSRROSCCCIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJNDYTZAWTDCY-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-4-chloroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C(Cl)C2=CC(CCCC)=CC=C21 DFJNDYTZAWTDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVBFREIGRFKBFU-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CC(=O)C2=C(N1)C(=C(C=C2)C)C Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(=O)C2=C(N1)C(=C(C=C2)C)C WVBFREIGRFKBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDABAEPWKOIGNM-UHFFFAOYSA-N CC[Na].OC(=O)CC(=O)C(O)=O Chemical compound CC[Na].OC(=O)CC(=O)C(O)=O IDABAEPWKOIGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- OADHOKZVTBVXLX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formyl formate Chemical class CC(O)=O.O=COC=O OADHOKZVTBVXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxobutanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(=O)OCC JDXYSCUOABNLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MEFHBTYROSWQAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-butyl-4-chloroquinoline-2-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C(Cl)C2=CC(CCCC)=CC=C21 MEFHBTYROSWQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFSUEXLHPXQCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1 YXFSUEXLHPXQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanol Chemical class C1=CC=CC2=NC(CO)=CC=C21 HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive N(lH-tetrazol-5-yl)kinald-amider.
Søkerne har funnet at visse nye N (lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamider> har nyttig-farmakolgisk aktivitet og spesielt inhiberer frigjøringen av spasmogene substanser og denne inhibering oppstår som en følge av antigen-antilegeme-reaksjoner.
Ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles farmakologisk aktive forbindelser med den generelle formel I:
hvor R1 betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe med formelen -NR^Rj. hvor gruppene R4 og Rj. kan være like eller forskjellige og hver betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe med 5 eller 6 karbonatomer
(hvilken lavere alkylgruppe eventuelt kan være substituert med lavere alkoksy-, hydroksy-, amino-, lavere alkylamino- eller di-lavere-alkylamino-grupper) , eller R4 og R,, sammen med nitrogenatomet betyr morfolino, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl eller ' 3-hydroksypiperidino; eller R-j^ betyr ORg hvor Rg betyr hydrogen eller en lavere alkyl- eller lavere alkenylgruppe, som eventuelt er substituert med en hydroksy-, lavere alkoksy-
eller formyloksygruppe, eller R^ betyr en benzylgruppe, og R2 og R^ er like eller forskjellige og hver betyr et hydrogen-eller halogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoksy-, hydroksy-lavere-alkoksy-, nitro- eller aminogruppe. Uttrykkene alkyl og alkenyl som brukes her betyr slike, grupper som er rett-kjedede eller forgrenede og inneholder fra 1 til 6 karbonatomer (fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer).
De her angitte formler betegner 1(H)-isomeren i tetrazolringen. Prototropi gjør det mulig å omdanne disse til 2(H)-strukturen og oppfinnelsen omfatter også 2 (H)-strukturen, gjengitt nedenfor:
Ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles "farmasøytisk akseptable salter av de fremstilte forbindelser.
Foretrukne salter kan være. de som dannes med alkali-metaller, f.eks. natrium eller med organiske baser, f.eks. dimetylaminoetanol.
Når det er basiske substanser til stede omfatter oppfinnelsen også fremstilling av salter med uorganiske eller organiske syrer.
Kinaldamidene fremstilt ifølge oppfinnelsen er lovende
som terapeutiske midler for behandling av tilstander der kombinasjon av et ekstrinsisk antigen med et reagerende antistoff primært er ansvarlig, f.eks. ekstrinsisk astma, høyfeber, urticaria, eksem eller atypisk dermatitt. Således ble forbindelsen fra eksempel 15 som er 4-metoksy-N-(tetrazol-5-yl)-kinaldamid,.
funnet å være 28 ganger så aktiv som dinatriumkromoglykat til inhibering av frigjøringen av histamin i den peritoneale passive anafylaks- (PPA) test ved bruk av DNP-eggalbuminsysternet
(J. Exp. Med. (1968) , 122, 727> •
Det kan også fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I eller et salt eller en ester av dem sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, bindemiddel eller annet sammensetningsmiddel. Preparatene kan også inneholde supplerende medisinalmidler, f.eks. bronkodilatorer, antihistaminer, beroligende midler eller uro-dempende midler.
Egnede former for oral administrasjon omfatter tabletter, kapsler, siruper eller emulsjoner. For administrasjon ved inhalering kan preparatene være i form av et pulver eller snus eller som et aerosolpreparat. Det sistnevnte kan hensiktsmessig være en trykk-pakning med en måleventil for avlevering av en fastsatt doserings-enhet eller kan være en vandig løsning avlevert via en tåkedanner.
Doseringen ved hvilken det aktive stoffet kan admini-streres kan variere over et vidt område, avhengig av alder, vekt og tilstand for pasienten. Et egnet oralt område er vanligvis fra 20-1500 mg og for inhalering fra 1-20 mg. Dosen kan gjentas om nødvendig.
Oppfinnelsen tilveiebringer en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvor kinaldinsyre med den generelle formel II:
hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med 5-aminotetrazol. Et antall kondenseringsmidler av generell anvendelse i peptidkjemien kan anvendes for utførelse av denne reaksjon, f.eks. N,N-karbonyl-diimidazol, N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Om nødvendig kan det anvendes oppvarmning. Aktiverte derivater av syren (II), f.eks. blandede anhydrider
eller syrehalogenider, kan likeledes anvendes. Således kan reaksjonen av syrehalogehidet utføres i et aprotisk medium, som f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran eller i et vandig medium i nærvær av en syre-akseptor, f.eks. en tertiær organisk base som f.eks. pyridin eller trietylamin eller et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, som f.eks. natriumkarbonat eller natriumbikarbonat.
Startsyrene (II) er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ifølge.velkjente metoder i kinolinkjemien. Gruppen ^-Rg kan være tilstede fra starten eller kan innføres eller modifiseres på ethvert trinn om det kreves ved standard kjemiske omdannelser som er mer fullstendig beskrevet nedenfor og i eksemplene.
En spesielt nyttig sekvens anvender estere av hydroksy-kinaldinsyrene med den generelle formel III hvor R2 og R3
har de ovenfor nevnte betydninger.
Esteren III overføres således til halidet IV, f.eks. med P0C13 hvor Hal er et kloratom og det aktive halogenatom kan fjernes med nukleofile substanser som f.eks. aminer eller alkoksyder for å gi forbindelser med den generelle formel V
(X = NR4R5 eller -0Rg) hvor R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger og R7 = alkyl. Disse forflytningsreaksjoner kan ut-føres ved.forhøyede temperaturer med eller uten løsningsmiddel, f.eks. N-metylpyrrolidon, metanol osv. Esterene kan så hydrolyseres til syrene V (R? = H), f.eks. ved oppvarming med vandig alkali.
Ytterligere eksempler på omvandling av substituentene
R^-Rg med spesiell anvendelighet er omdannelsene av syrer med strukturen II, hvor enhver av R-^, R2 og R3 er hydroksylgrupper,
til etere (-ORg) ved standard alkyleringsfremgangsmåter, f.eks-,
med et alkyleringsmiddel RgY# hvor Y f.eks. er halogen, fortrinnsvis i et løsningsmiddel som f.eks. 2-butanon eller dimetylformamid og i nærvær av en base, typisk et vannfritt alkalimetallkarbonat.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R^-Rg har spesielle betydninger kan også omdannes til andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved standard-fremgangsmåter. Det aktive halogenatomet i I (R-^=Hal) kan eksempelvis erstattes med aminer (-NR4R|.) eller alkoksyder (R-^=-ORg) . Disse utbytningsreaksjoner kan utføres ved forhøyede temperaturer med eller uten løsningsmiddel, f.eks. vann eller metanol. I en annen reaksjon kan benzyleteren I
(R1=fenylCH2-0) hydrogenolyseres i nærvær av en passende katalysator, som f.eks. PdO/C for å gi amidotetrazolet av hydroksykinaldin-syrene I (R^=HO-). Når R2 og/eller R3 er nitro, kan de reduseres til amino.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-( lH- tetrazol- 5- vl) kinaldamid
Kinaldinsyre (1,1 g) i tetrahydrofuran (50 ml) inne-holdende dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med en oppløsning av N,N'-karbonyldiimidazol (1 g) i tetrahydrofuran (40 ml) inne-holdende dimetylformamid (5 ml). Etter 3 timers forløp ble 5-amino-tetrazol (0,65 g) i dimetylformamid (30 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og ga en olje som ble fast ved finfordeling med vann, sm.p. 258°C (spaltn.).
Eksempel 2
4- klor- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4- klorkinaldinsyre (5,7 g) og tionylklorid (4 ml) i tørr benzen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Benzenet og overskudd tionylklorid ble avdestillert og 4-klbr-kinaldoylklorid, sm.p. 104-106°C, ble utkrystallisert fra cykloheksan.
På lignende måte ble 4,7-diklorkinaldoylklorid,
sm.p. 120,5°C, fremstilt fra 4,7-diklorkinaldinsyre og 6-n-butyl-4-klorkinaldoylklorid, sm.p. 95-98,5°C, fremstilt fra 6-n-butyl-4-klorkinaldinsyre.
5- aminotetrazol (0,46 g) og trietylamin (0,75 ml) i tørr dioksan (25 ml) ble omrørt og oppvarmet til 35°C. 4-klor-kinaldoylklorid (1 g) i dioksan (15 ml) ble tilsatt. 4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 305°C (spaltn.).
På lignende måte ble 6-butyl-4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamid, sm.p. 275°C, fremstilt fra 6-butyl-4-klorkinaldoyl-klorid og 5-aminotetrazol.
Eksempel 3
4( 2- hydroksyetylamino)- N-( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,8 g), 2-amino-etanol (25 ml) og vann (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Vandig natriumhydroksyd (3,5 ml, 2n) og aceton (100 ml) ble tilsatt
og det faste stoff ble oppsamlet og oppløst i vann. Oppløsningen ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre og det faste stoff ble filtrert og krystallisert fra vann, sm.p. 244°c (spaltn.).
Natriumsaltet av 4(2-hydroksyetylamino)-N(lH-tetrazol- ' 5-yl)kinaldamid ble fremstilt som følger: Vandig natriumhydroksyd (5n) ble tilsatt dråpevis til 4(2-hydroksyetylamino)-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1 g) i vann (20 ml). N ar det faste stoffet var oppløst (pH 10,5) ble opp-løsningen inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i metanol (20 ml) og oppløsningen fortynnet med etylacetat (40 ml). Det faste stoff som krystalliserte ut ble oppsamlet og tørket, sm.p. 225-228°C.
Eksempel 4
4( 3- hydroksypropylamino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,5 g), 3-amino-propan-l-ol (10 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 6 timer og avkjølt. Konsentrert saltsyre (13 ml) ble tilsatt og det faste stoff oppsamlet. En blanding av det faste stoff og vann ble behandlet dråpevis med 2n natriumhydroksyd for å gi en oppløsning med pH 10 og denne ble behandlet med iseddik for å
gi en blanding med pH 4. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 244-245°C (spaltn.).
Eksempel 5
4[( 2- hydroksyetyl) metylamino]- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid-hydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,6 g), 2-metyl-aminoetanol (5 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet på dampbad i 18 timer og avkjølt. Saltsyre ble tilsatt for å gi en blanding med pH <1 og det faste stoff ble avfiltrert og krystallisert fra fortynnet saltsyre, sm.p. 205°C (spaltn.).
På lignende måte ble
4(2,3-dihydroksypropylamino)-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid-hydroklorid, sm.p. 264°C (spaltn.), fremstilt fra 4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (eksempel 2) og 3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 6
4( morfolino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1 g), morfolin
(1,5 g) og vann (1,5.ml) ble oppvarmet på dampbad i 16 timer. Blandingen ble surgjort med saltsyre og det faste stoffet ble
oppsamlet og oppløst i varm vandig dimety.laminoetanol (20 ml, 5%). Eddiksyre (1 ml, iseddik) ble tilsatt og det faste stoffet oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 88°c (spaltn.).
På lignende måte ble
4(2-metoksyetylamino)-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid, sm.p. 260°c (spaltn.), fremstilt fra 2-metoksyetylamin.
Eksempel 7
4( 2- aminoetylamino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid- hydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1,4 g) og etylen-diamin (6 ml) ble oppvarmet på dampbad i 1 time og avkjølt.
5n saltsyre (30 ml) ble tilsatt. Det faste stoffet ble oppsamlet og krystallisert fra vandig dimetylformamid, sm.p. 252°C.
4[(2-dimetylaminoetyl)metylamino]-N(lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamid-dihydroklorid, sm.p. 126°C (spaltn.) ble fremstilt på samme måte fra N,N,N'-trimetyletylendiamin og 4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid.
Eksempel 8
4( 2- dimetylaminoetylamino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid-dihydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,3 g), N,N-dimetyl-etylendiamin (6 ml) og vann (2 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 8 timer. Overskudd N,N-dimetyletylendiamin ble avdestillert under redusert trykk og resten ble behandlet med vandig saltsyre til pH 1. Det faste stoff, i vann (5 ml) ble behandlet med 2n natriumhydroksyd for å gi en oppløsning med pH 4. Det faste stoffet som krystalliserte fra denne oppløsning ble oppsamlet og tørket, sm.p. 200°C (spaltn.).
Eksempel 9
4- cykloheksylamino- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid- hydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,55 g), cykloheksylamin (3 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer og avkjølt. Det faste stoffet ble oppsamlet og tørket, sm.p. 245 C (spaltn.).
Eksempel 10
4( 4- metylpiperazino)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid- trihydroklorid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,6 g), N-metylpiperazin (5 ml) og vann (1 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 18 timer. Vann (5 ml) og fortynnet saltsyre ble tilsatt til pH 1 og det faste stoffet ble oppsamlet og vasket med 0,lh saltsyre og
tørket, sm.p. 215°C (spaltn.).
Eksempel 11
4- klor- 6- metoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
N,N'-karbonyldiimidazol (13,3 g) og 4-klor-6-metoksykinaldinsyre (19,5 g) i dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, 5-aminotetrazol ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert til 50 ml og avkjølt. Det faste stoffet ble oppsamlet og oppløst i en varm blanding av dimetylformamid (50 ml) og dimetylaminoetanol (10 ml). Det faste stoff som krystalliserte ble oppløst i vann og oppløsningen ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre. Det faste stoffet som skilte "seg "ut ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 300°C (spaltn.).
Eksempel 12
6- metoksy- 4( 4- metylpiperazinyl)- n( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid-hydroklorid
4-klor-6-metoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (0,5 g)
og N-metylpipérazin (10 g) ble oppvarmet med^tilbakeløp i 4 timer. Overskuddet N-metylpiperazin ble destillert av og resten i vann (30 ml) ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre. Det faste stoffet bié'"~oppsamlet, krystallisert fra varirf og tørket, sm.p. 294°C (spaltn.). ■' •..■>>■--</'"
Piperazino-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid-hydroklorid, sm.p. 320°C (spaltn.), ble fremstilt pa'lignende" måte"fra" piperazin bg 4-klor-N"(lH-tetrazbl-5-yl)'kinårdamid. ' ' !r: ' "•''• : Eksempel 13 4- klor- 7, 8- dimetyl- N( lH- tetrazol- 5- yl) konaldamid
Fosforylklorid (25 ml) og 4-hydroksy-7,8-dimetylkinaldin-syre-etylester (10 gj ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Overskudd fosforylklorid ble avdestillert og oljen ble behandlet med is (200 g) 4-klor-7,8-dimetylkinaldinsyre-etylester ble oppsamlet og tørket, sm.p. 77-78°c.
4-klor-7,8-dimetylkinaldinsyre-etylester (0,9 g), 2n natriumhydroksyd (20 ml) og etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og avkjølt. Oppløsningen ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre og 4-klor-7,8-dimetylkinaldinsyre ble krystallisert fra vandig eddiksyre og tørket, sm.p. 165-166,5°C.
På lignende måte ble 6-butyl-4-klorkinaldinsyre, sm.p'i : •119-121°C, fremstilt ved hydrolyse av 6-butyl-4-klorkinaldin-
syre-etylester.
4-klor-7,8-dimetylkinaldinsyre (1,72 g) og N,N'-karbonyl-diimidazol (1,18 g) i dimetylformamid (15 ml) ble omrørt i 4
timer ved romtemperatur. 5-aminotetrazol (1,24 g) ble tilsatt og blandingen .ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Det faste stoff ble avfiltrert og oppløst i en blanding av dimetylformamid og dimetylaminoetanol og oppløsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre. 4-klor-7,8-dimetyl-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble oppsamlet, sm.p. 262°C (spaltn.).
Eksempel 14
4, 7- dimetoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4, 7- dimetoksykinaldinsyre
Saltsyre (700 ml, 2n) ble-tilsatt til en omrørt blanding av etylnatriumoksaloacetat (210 g) og benzen (500 ml). Benzen-laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, m-anisidin (130 g) ble tilsatt til filtratet og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt, vasket med 2n saltsyre (2 x 250 ml) og med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Resten (235 g) i tetralin (2,3 1) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og avkjølt. 4-hydroksy-7-metbksykinaldinsyre-etylester ble oppsamlet og ble krystallisert fra metanol og tørket, sm.p. 218-219°C.
På lignende måte ble 6-butyl-4-hydroksykinaldinsyre-etylester fremstilt fra 4-butylanilin og dietyloksaloacetat.
4-hydroksy-7-metoksykinaldinsyre-etylester (33,5 g) og fosforylklorid (70 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 15 minutter, avkjølt og hellet på is (500 g). 4-klor-7-metoksykinaldinsyre-etylester ble oppsamlet, tørket og krystallisert fra petroleter (kp. 60-80°C), sm.p. 114,5-116°C.
På lignende måte ble 6-butyl-4-klorkinaldinsyre-etylester, sm.p. 58,5-61,5°C, fremstilt fra 6-butyl-4-hydroksykinaldinsyre-etylester og fosforylklorid.
4-klor-7-metoksykinaldinsyre-etylester (7,9 g) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (1,4 g) i tørr metanol (40 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, vann (20 ml) ble tilsatt og oppvarming under tilbakeløp ble fortsatt i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt og 4,7-dimetoksykihaldinsyre-natriumsalt ble avfiltrert og krystallisert fra vann. Dette saltet ble oppløst i varmt vann (50 ml) og oppløsningen ble surgjort med iseddik. 4,7-dimetoksykinaldinsyre ble oppsamlet og tørket, sm.p. 210,5-211,5°C.
På lignende måte ble 4,6-dimetoksykinaldinsyre,
sm.p. 226,5°C (spaltn.) fremstilt fra 4-klor-6-metoksykinaldinsyre-etylester.
4, 7- dimetoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid 4,7-dimetoksykinaldinsyre (3 g) og N,N'-karbonyl-diimidazol (2,1 g) i tetrahydrofuran (300 ml) og dimetylformamid (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. 5-amino-tetrazol (1,1 g) i dimetylformamid (6 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og avkjølt. Det faste stoffet ble oppsamlet og oppløst i varm fortynnet natriumhydroksyd (20 ml, 2n) og oppløsningen ble surgjort med. iseddik og avkjølt. 4, 7-dimetoks.y-N (lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble avfiltrert og tørket, sm.p. 262-264°C.
Eksempel 15
4- metoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-metoksykinaldinsyre (7,25 g) ble oppløst i tørr dimetylformamid (20 ml). N,N'-karbonyldiimidazol (5,8 g) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. 5- aminotetrazol (3,69 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det faste stoffet ble avfiltrert, vasket med metanol og oppløst i dimetylformamid (50 ml) med minimum tilsetning av dimetylaminoetanol for å oppnå oppløsning. Vann (50 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble justert til pH 2
ved tilsetning av vandig saltsyre. Det faste stoffet ble avfiltrert for.å gi 4-metoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid,
sm.p. 289 C (spaltn.).
Eksempel 15a
4- metoksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid- natriumsalt
Natriumhydroksyd (13,5 ml, 2n) ble tilsatt til en suspensjon av 4-metoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (18,05 g)
i en blanding av aceton (225 ml) og vann (225 ml). Oppløsningen som hadde pH 9,6 ble konsentrert til et volum på 100 ml. Det faste stoffet ble oppsamlet og krystallisert fra metanol (120 ml) og etylacetat (150 ml), sm.p. over 300°C.
Eksempel 16
4- metoksv- 6- nitro- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4- hvdroksy- 6- nitrokinaldinsyre- etylester
4-hydroksykinaldinsyre-etylester (100 g) ble nitrert
ifølge metoden til W. O. Kermack og A.P. Weatherhead, J. Chem. Soc., 1164, 1940 for å gi 4-hydroksy-6-nitrokinaldinsyre-etylester, sm.p. 294-295°C. Det ble også dannet 4-hydroksy-8-kinaldinsyre-etylester, sm.p. 191-192°C, og ble isolert ved krystallisasjon av blandingen fra etyLacetat og konsentrering av moderlutene.
4- kl6r- 6- nitrokinaldinsyre- etylester
4-hydroksy-6-nitrokinaldinsyre-etylester (39,5 g) og fosforylklorid (80 ml) ble oppvarmet i 15 minutter på dampbad. Overskudd fosforylklorid ble avdestillert, resten ble behandlet med toluen (200 ml) og 4-klor-6-nitrokinaldinsyre-etylester,
sm.p. 165-166°C, ble avfiltrert.
På lignende måte ble 4-klor-8-nitrokinaldinsyre-etylester, sm.p. 118-119°C, fremstilt fra 4-hydroksy-8-nitrokinaldinsyre-etylester.
4- metoksy- 6- nitrokinaldinsyre- etylester
4-klor-6-nitrokinaldinsyre-etylester (29,6 g) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (6 g) i tørr metanol og blandingen ble omrørt og oppvarmet på tilbakeløp i 3 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble kokt i 5 minutter, avkjølt og surgjort til pH 2 med 5n saltsyre. 4-metoksy-6-nitrokinaldinsyre ble avfiltrert og krystallisert fra en blanding av metanol og dimetylformamid, sm.p. 219°C.
4-metoksy-8-nitrokinaldinsyre, sm.p. over 400°C ble fremstilt på lignende måte fra 4-klor-6-kinaldinsyre-etylester.
4- metoksy- 6- nitro- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-metoksy-6-nitrokinaldinsyre (1 g) og N,N'-karbonyl-diimidazol (0,7 g) i dimetylformamid (25 ml) ble oppvarmet på
et dampbad i 1 time. 5-aminotetrazol (0,7 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet i 30 minutter på et dampbad. 4-metoksy- . 6-nitro-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid, sm.p. 308°C, ble avfiltrert.
Eksempel 17
4- metoksy- 8- nitro- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4-metoksy-8-nitrokinaldinsyre (3,6 g) (se eksempel 16)
og N,N'-karbonyldiimidazol (2,5 g) i dimetylformamid (70 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. 5-aminotetrazol (2,5 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet på dampbad i 1 time og avkjølt. 4-metoksy-8-nitro-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamidforbindelse med
imidazol, sm.p. 238°C, ble avfiltrert og finfordelt med 2n saltsyre (50 ml). 4-metoksy-8-nitro-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid,
sm.p. 268°C (spaltn.), ble oppsamlet og tørket.
Eksempel 18
6- amino- 4- metoksy- N( lH- tetrazol- 5- vl) kinaldamid.
4-metoksy-6-nitro-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1 g), 2-dimetylaminoetanol (1 ml) og 10% palladium på trekull (0,1 g) i vann (25 ml) ble rystet med hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 22 timer. Katalysatoren ble avfiltrert og filtratet inndampet. Resten ble finfordelt med metanol og det faste stoffet ble oppsamlet, sm.p. 286-287°C (spaltn.).
På lignende måte ble 8-amino-4-metoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamid fremstilt ved hydrogenering av 4-metoksy-8-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid.
Eksempel 19
4- allyloksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-hydroksykinaldinsyre-etylester (16 g), allylbromid (22,5 g) og vannfritt kaliumkarbonat (30 g) i dimetylformamid (300 ml) ble omrørt og oppvarmet på et dampbad i 20 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet og resten ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 60-80°C) for å gi 4-allyloksykinaldinsyre-etylester.
4-allyloksykinaldinsyre-etylester (2 g), 2n natriumhydroksyd (20 ml) og etanol (10 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 45 minutter. Den varme oppløsningen ble behandlet med iseddik (3 ml) og oppløsningen ble avkjølt. 4-allyloksykinaldinsyre ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, sm.p. 155-155,5°C.
N,N<1->karbonyldiimidazol (1,27 g) og 4-allyloksykinaldinsyre (1,2 g) i dimetylformamid (30 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 4 timer. 5-aminotetrazol (1,33 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 100°C i 1 time og avkjølt. Vann (30 ml) ble tilsatt og det faste stoffet oppsamlet og oppløst i varm vandig dimetylaminoetanol (15 ml, 5%). Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble surgjort med iseddik. 4-allyloksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble oppsamlet og tørket, sm.p. 260°C (spaltn.).
Eksempel 20
4( 2- formyloksyetoksy)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-hydroksykinaldinsyre-etylester (1 g), 2-brometanol (2 g) og vannfritt kaliumkarbonat (10 g) i butan-2-on (50 ml) ble om-rørt og oppvarmet på tilbakeløp i 6 timer. Det faste stoff ble avfiltrert og filtratet inndampet. Resten ble finfordelt med
etylacetat og 4(2-hydroksyetoksy)kinaldinsyre-etylester ble krystallisert fra etylacetat og-tørket, sm.p. 146,5-148°c.
4(2-hydroksyetoksy)kinaldinsyre-etylester (4 g) og 2n natriumhydroksyd (25 ml) ble .oppvarmet til 6.0°C i 10 minutter. Oppløsningen ble surgjort til pH 1 med fortynnet saltsyre og 4(2-hydroksyetoksy)kinaldinsyre ble oppsamlet og krystallisert fra vandig dimetylsulfoksyd og tørket, sm.p. 226°C (spaltn.).
Maursyre (9 ml) ble tilsatt til eddiksyreanhydrid (18 ml)
som ble avkjølt til under 5°C. Oppløsningen ble varmet til 50°C
i 15 minutter, avkjølt til under 5°C og tilsatt til 4(2-hydroksy-etoksy)kinaldinsyre (2,05 g) i en blanding av dimetylformamid (100 ml), dimetylsulfoksyd . (20 ml) og.pyridin (20 ml) også avkjølt til 5°C. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert. 4(2-formyloksyetoksy)kinaldinsyre ble oppsamlet,
vasket med eter og tørket, sm.p. 199°C (spaltn.).
N,N'-karbonyldiimidazol (1,55 g) ble tilsatt til 4(2-formyloksyetoksy)kinaldinsyre (2,5 g) i varm tetrahydrofuran (200 ml) og oppløsningen oppvarmet på tilbakeløp i 1,5 timer. 5-amino-tetrazol (0,85 g) i dimetylformamid (4 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på tilbakeløp i 2,5 timer. 4(2-formyloksyetoksy)-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid ble avfiltrert. og tørket,
sm.p. 2 63°C.
Eksempel 21
4( 2- hydroksyetoksy)- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4(2-formyloksyetoksy)-N(1H-tetrazol-5-yl)kinaldamid (2 g)
i vann (100 ml) og 2n natriumhydroksyd (14 ml) ble oppvarmet på
et dampbad i 15 minutter og avkjølt. Oppløsningen ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre. Det faste stoffet ble oppsamlet, krystallisert fra vandig dimetylformamid og tørket, sm.p. 261,5-
262°C (spaltn.).
Eks empel 2 2
4- benzyloksv- NH( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4-benzyloksykinaldinsyre (2,8 g), 5-aminotetrazol (1 g)
og N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin (EEDQ) (2,5 g) i dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer.
Det faste stoffet i dimetylformamid (20 ml) ble behandlet dråpevis
med dimetylaminoetanol og oppløsningen ble filtrert, fortynnet med vann (200 ml) og surgjort med 2n saltsyre for å gi et fast stoff, . sm.p. 302°C (spaltn.).
Eksempel 23
4- hydroksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid.
4-benzyloksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1,5 g) og dimetylaminoetanol (0,5 ml) i dimetylformamid (20 ml) ble rystet med hydrogen ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i nærvær av 10% palladium på trekull katalysator (0,15 g). Når opptak av hydrogen sluttet ble katalysatoren avfiltrert og filtratet inndampet. Resten ble oppløst i vann (50 ml) og oppløsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre. Det faste stoffet ble oppsamlet, og krystallisert fra vandig dimetylformamid og tørket,
sm.p. 281°c (spaltn.).
Eksempel 24
4- butyloksy- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
Natrium (0,92 g) ble oppløst i butanol (50 ml) og 4-klorkinaldinsyre-etylester (4,7 g) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på tilbakeløp i 1 time. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på tilbakeløp i 1 time og konsentrert til et volum av 20 ml. Natriumsaltet av den ønskede syre krystalliserte og ble oppsamlet og oppløst i varmt vann (50 ml). Oppløsningen ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre og 4-butyloksykinaldinsyre ble oppsamlet og tørket, sm.p. 151,5-153°C (spaltn.).
4-butyloksykinaldinsyre (0,83 g) i tørt dimetylformamid (25 ml) ble behandlet med N,N<1->karbonyldiimidazol (0,55 g) og blandingen omrørt i 3 timer ved 60°C. 5-aminotetrazol (0,35 g) ble tilsatt og oppløsningen holdt 72 timer og inndampet til et volum på 5 ml. Fortynnet saltsyre ble tilsatt og 4-butyloksy-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamidet som ble dannet ble krystallisert fra vandig dimetylformamid, sm.p. 282°C (spaltn.).
På lignende måte ble 4,6-dimetoksykinaldinsyre
(eksempel 14) omdannet til 4,6-dimetoksy-N(lH-tetrazol-5-yl)-kinaldamid, sm.p. 280°C (spaltn.).
Eksempel 25
4-( 2- metoksyetoksy)- N( lH- tetrazol- 5- vl) kinaldamid
4-klorkinaldinsyre-etylester (6 g) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (1,3 g) i 2-metoksyetanol (50 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 90°C i 1 time. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90-95°C i 15 minutter og inndampet. 4-(2-metoksyetoksy)kinaldinsyre ble krystallisert fra en blanding av iseddik og eter og tørket, sm.p. 195-196,5°C (spaltn.).
4(2-metoksyetoksy)kinaldinsyre (1,0 g) i tetrahydro-
furan (50 ml) og N,N'-karbonyldiimidazol (0,72 g) ble oppvarmet på tilbakeløp i 17 timer. 5-amino-lH-tetrazol (0,45 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på tilbakeløp i 2 timer. Det faste stoffet ble oppløst i vandig dimetylaminoetanol (25 ml, 5%) og oppløsningen ble filtrert og surgjort med iseddik. 4(2-metoksy-etoksy )-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid, ble avfiltrert og tørket, sm. p. 275-276,5 C (spaltn.).
Eksempel 2 6
4- etylamino- N( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
4-klor-N(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid (1 g) og vandig etylamin (20 ml, 70% vekt/vekt) ble oppvarmet til 100°C i en autoklav i 10 timer. Blandingen ble inndampet, resten ble oppløst i vann (10 ml) og oppløsningen ble surgjort med saltsyre til pH 1. Det faste stoffet ble oppsamlet og oppløst i vandig dimetylaminoetanol (20 ml, 5%) og oppløsningen oppvarmet til 60°C og surgjort med fortynnet saltsyre. 4-etylamino-N(lH-tetrazol-5- yl)kinaldamid ble oppsamlet og tørket, sm.p. 237°C (spaltn.).
Eksempel 2 7
4- ( 3- hydroksy- l- piperidinyl)- N- lH- tetrazol- 5- yl- 2- kinolin- kar-boksamid, hydroklorid
En blanding av 4-klor-N-lH-tetrazol-5-yl-2-kinolinkar-boksamid (eksempel 2, 1,0 g), 3-hydroksypiperidin (1,0 g) og vann (1 ml) ble oppvarmet i et oljebad ved 150° under en kort luftkjøler i 18 timer. Blandingen ble surgjort til under pH 1
med saltsyre. Det faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra fortynnet saltsyre. Det hadde sm.p. 230° (spaltning), utbytte 49%.
Eksempel 28
4, 6- bis( 2- hydroksyetoksy)- N- lH- tetrazol- 5- yl- 2- kinolin- karboks-amid
a) 4, 6- bis( 2- hydroksyetoksy)- kinaldinsyre
En blanding av 4,6-dihydroksykinaldinsyre, natriumsalt
(15,9 g), brometanol (26,2 g) , vannfritt kaliumkarbonat (29,0 g)
og dimetylformamid (5 00 ml) ble omrørt og oppvarmet på dampbad
i én time. Brometanol (30 ml) ble tilsatt i løpet av 6 timer,
og oppvarmningen og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble utgnidd med aceton (200 ml). Det faste stoff ble oppsamlet, behandlet med metanol (300 ml) og filtrert, og metanolfiltratet ble konsentrert for å gi en olje. Vandig natriumhydroksyd (2N, 70 ml) ble satt til denne olje, og blandingen ble oppvarmet på damp-
bad i 20 minutter og derefter surgjort med saltsyre. Det faste stoff ble oppsamlet, oppløst i vandig natriumhydroksyd, og den varme oppløsning ble surgjort med saltsyre. Det ønskede produkt ble oppsamlet, utgnidd med varmt vann og tørret. Det hadde sm.p. 228° (spaltning)
b) 4, 6- bis( 2- formyloksyetoksy) kinaldinsyre
Maursyre (8,0 ml) ble satt til eddiksyreanhydrid (16,0 ml)
omrørt ved.0°, og blandingen ble omrørt ved 50° i 15 minutter og ble avkjølt til 0°. Denne eddiksyre-maursyre-anhydrid-blanding
ble satt til en suspensjon av 4,6-(bis (2-hydroksyetoksy)kinaldinsyre (2,5 g) i tørr pyridin (200 ml) ved 0°. Blandingen.fikk opp-varmes til romtemperatur, og efter 1,5 time ble den klare oppløs-ning delvis inndampet, og det utskilte produkt ble frafiltrert og vasket med vann.
c) 4, 6- bis- ( 2- hydroksyetoksy)- N- lH- tetrazol- 5- yl- 2- kinolin-karbamid
En blanding av 4,6-bis-(2-formyloksyetoksy)-2-kinolin-karboksylsyre (2,30 g) , N,N'-karboksyldiimidazol (1,56 g) og tørt dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Tørr 5-aminotetrazol (1,68 g) ble tilsatt,og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Det faste stoff som utkrystalliserte, ble oppløst i vandig natriumhydroksyd for å gi en oppløsning med pH 13. Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter og ble derefter surgjort med saltsyre. Produktet ble oppsamlet og vasket med vann (0,64 g, 27%), sm.p. over 266° (spaltning) .
Eksempel 2 9
4-( 2- hydroksyetoksy)- N-( lH- tetrazol- 5- yl) kinaldamid
Trietylamin (4,5 ml) ble satt til en suspensjon av 4(2-
hydroksyetyl)kinaldinsyre (7,3 g) i dimetylformamid (200 ml),
og oppløsningen ble avkjølt til 5°. Etyl-klorformiat (4,0 ml) . ble satt til oppløsningen, reaksjonstemperaturen ble holdt ved 5° eller lavere, og blandingen ble omrørt i' 2 timer. 5-amino-tetrazol (14,6 g) ble satt til oppløsningen som derefter ble omrørt i ytterligere 16 timer. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, konsentratet ble hellet i vann, og opp-løsningen ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre. Det ønskede produkt (6,7 g) ble frafiltrert og tørret, sm.p. 263-265°.
Utbytte av produktet er 78% basert på kinaldinsyre-ut--gangsmaterialet.
Eksempel 30
4- metoksy- N-( lH- tetrazol- 5- yl)- kinaldamid
En oppløsning av 4-metoksykinaldinsyre (2,5 g) og trietylamin (1,71 ml) i dimetylformamid (15 ml) ble avkjølt til 0° i et is/salt-bad og etyl-klorformiat (1,17 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Efter 15 minutter ble 5-aminotetrazol (1,57 g) i dimetylformamid (7 ml) tilsatt, og temperaturen ble holdt ved 0° i 2 timer. Den blekrøde suspensjon fikk nå romtemperatur, og det faste stoff ble frafiltrert, vasket godt med vann og tørret ved 50° ved atmosfærisk trykk. Utbytte 1,7 g, sm.p. 290-292°.
På samme måte ble 4,7-diklor-N-(lH-tetrazol-5-yl)kinaldamid fremstilt fra 4,7-diklorkinaldoylklorid og 5-aminotetrazol i et utbytte på 52%.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser med den generelle formel:.hvor betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe med formelen -NR^Rj. hvor gruppene R^ og R^ kan være like eller forskjellige og hver betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe med 5 eller 6 karbonatomer (hvilken lavere alkylgruppe eventuelt kan være substituert med lavere alkoksy-, hydroksy-, amino-, lavere alkylamino- eller di-lavere-alkylamino-grupper), eller R4 oa R^ sammen med nitrogenatomet betyr morfolino, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl eller 3-hydroksypiperidino; eller R^ betyr 0Rg hvor Rg betyr hydrogen eller en lavere alkyl- eller lavere alkenylgruppe, som eventuelt er substituert med en hydroksy-, lavere alkoksy-eller formyloksygruppe, eller Rg betyr en benzylgruppe, og R2 og R^ er like eller forskjellige og hver betyr et hydrogen-eller halogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoksy-, hydroksy-lavere-alkoksy-, nitro- eller aminogruppe, og farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at a) en kinaldinsyre med formelen hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat av en slik syre, kondenseres med 5-amino-tetrazol; eller b) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er en gruppe -NR^Rj. eller "0Rg (hvor R4, R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger), omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R^ betyr et halogenatom, med et amin eller alkoksyd for å frem-bringe utskifting av halogenatomet med en gruppe -NR4R^ eller -0Rg; eller c) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er hydroksy, debenzyleres den tilsvarende benzyleter hvor R^^ betyr PhCH20-(Ph = fenyl) ved hydrogenering, eller d) for fremstilling av forbindelser hvor R2 og/eller R 3 er amino, reduseres den tilsvarende forbindelse hvor og/eller R^ er nitro, og i hvert tilfelle isoleres det ønskede produkt i fri form eller som et farmasøytisk akseptabelt salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3099072A GB1383088A (en) | 1972-07-03 | 1972-07-03 | Pharmacologically active quinaldamide derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO137899B true NO137899B (no) | 1978-02-06 |
NO137899C NO137899C (no) | 1978-05-16 |
Family
ID=10316264
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2705/73A NO137899C (no) | 1972-07-03 | 1973-07-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n (1h-tetrazol-5-yl)-kinaldamider |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3932416A (no) |
JP (1) | JPS4962486A (no) |
AT (1) | AT328449B (no) |
AU (1) | AU473752B2 (no) |
BE (1) | BE801246A (no) |
CH (1) | CH592081A5 (no) |
CS (1) | CS193474B2 (no) |
DE (1) | DE2332731A1 (no) |
ES (1) | ES416495A1 (no) |
FR (1) | FR2247241B1 (no) |
GB (1) | GB1383088A (no) |
HU (1) | HU168474B (no) |
IE (1) | IE37795B1 (no) |
IL (1) | IL42513A (no) |
LU (1) | LU67918A1 (no) |
NL (1) | NL7309226A (no) |
NO (1) | NO137899C (no) |
PH (1) | PH9997A (no) |
SE (1) | SE405477B (no) |
ZA (1) | ZA734041B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1433774A (en) * | 1973-02-26 | 1976-04-28 | Allen & Hanburys Ltd | Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles |
US4156726A (en) * | 1974-12-07 | 1979-05-29 | Fisons Limited | 4-Oxo-2-carboxyl quinoline derivatives used as antiallergic compounds |
US4186201A (en) * | 1977-02-07 | 1980-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | Methods of using 8(tetrazol-5-ylcarbamoyl)isoquinoline compounds |
US4147694A (en) * | 1977-02-07 | 1979-04-03 | Riker Laboratories, Inc. | 8-(1H-Tetrazol-5-yl-carbamoyl)quinoline compounds |
US4474792A (en) * | 1979-06-18 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof |
ZA811492B (en) * | 1980-03-05 | 1982-10-27 | Glaxo Group Ltd | Amidotetrazole compounds and processes for their preparation |
JPS61197558A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-09-01 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法 |
US4772703A (en) * | 1986-01-27 | 1988-09-20 | American Home Products Corporation | 2-(phenoxymethyl)-quinazolines as antiallergic and antiinflammatory agents |
NZ234854A (en) * | 1989-08-11 | 1993-02-25 | Ici Plc | Quinoline derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof |
US5028707A (en) * | 1989-11-20 | 1991-07-02 | Board Of Regents, University Of Texas | 4-hydroxyquinaldic acid derivatives |
GB9010394D0 (en) * | 1990-05-09 | 1990-06-27 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US6340704B1 (en) | 1997-04-25 | 2002-01-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cell differentiation inducing amide derivatives, their production and use |
WO2001012608A1 (fr) * | 1999-08-18 | 2001-02-22 | Nippon Soda Co., Ltd. | Composes de quinoline et procede de preparation desdits composes |
FR2827599A1 (fr) * | 2001-07-20 | 2003-01-24 | Neuro3D | Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3391146A (en) * | 1964-11-10 | 1968-07-02 | Bristol Myers Co | Nu-substituted carbamates and thiocarbamates of 2-quinolinemethanols |
-
1972
- 1972-07-03 GB GB3099072A patent/GB1383088A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-06-14 ZA ZA734041A patent/ZA734041B/xx unknown
- 1973-06-14 IE IE978/73A patent/IE37795B1/xx unknown
- 1973-06-15 IL IL42513A patent/IL42513A/en unknown
- 1973-06-18 CS CS734384A patent/CS193474B2/cs unknown
- 1973-06-19 AU AU57099/73A patent/AU473752B2/en not_active Expired
- 1973-06-21 HU HUAE386A patent/HU168474B/hu unknown
- 1973-06-21 BE BE132551A patent/BE801246A/xx unknown
- 1973-06-21 US US05/372,027 patent/US3932416A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-06-25 CH CH920573A patent/CH592081A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-26 SE SE7309000A patent/SE405477B/xx unknown
- 1973-06-27 DE DE2332731A patent/DE2332731A1/de active Pending
- 1973-06-28 AT AT570873A patent/AT328449B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-02 ES ES416495A patent/ES416495A1/es not_active Expired
- 1973-07-02 NO NO2705/73A patent/NO137899C/no unknown
- 1973-07-02 LU LU67918A patent/LU67918A1/xx unknown
- 1973-07-02 PH PH14792A patent/PH9997A/en unknown
- 1973-07-03 JP JP48075190A patent/JPS4962486A/ja active Pending
- 1973-07-03 NL NL7309226A patent/NL7309226A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-07-03 FR FR7324350A patent/FR2247241B1/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH592081A5 (no) | 1977-10-14 |
PH9997A (en) | 1976-07-13 |
BE801246A (fr) | 1973-12-21 |
IL42513A0 (en) | 1973-08-29 |
LU67918A1 (no) | 1973-09-05 |
NL7309226A (no) | 1974-01-07 |
NO137899C (no) | 1978-05-16 |
IE37795B1 (en) | 1977-10-12 |
IE37795L (en) | 1974-01-03 |
CS193474B2 (en) | 1979-10-31 |
ZA734041B (en) | 1974-05-29 |
FR2247241B1 (no) | 1976-12-31 |
US3932416A (en) | 1976-01-13 |
SE405477B (sv) | 1978-12-11 |
AU473752B2 (en) | 1976-07-01 |
IL42513A (en) | 1976-12-31 |
HU168474B (no) | 1976-05-28 |
FR2247241A1 (no) | 1975-05-09 |
JPS4962486A (no) | 1974-06-17 |
DE2332731A1 (de) | 1974-03-07 |
GB1383088A (en) | 1975-02-05 |
AU5709973A (en) | 1974-12-19 |
ATA570873A (de) | 1975-06-15 |
AT328449B (de) | 1976-03-25 |
ES416495A1 (es) | 1976-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU624788B2 (en) | Pharmaceutically active amines | |
JP4065034B2 (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
NO137899B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive n (1h-tetrazol-5-yl)-kinaldamider | |
EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
US3887574A (en) | Carboxamido tetrazolo chromones | |
US3349088A (en) | Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof | |
US5120843A (en) | Pharmaceutically active amines | |
MXPA06014337A (es) | Derivados de cromona utiles como antagonistas vanilloides. | |
DE2407744A1 (de) | Chinolin-3-carboxamidotetrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
HUT54673A (en) | Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
NO134212B (no) | ||
US3997535A (en) | Quinoxaline-2-carboxamidotetrazoles | |
EP0190298B1 (en) | 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof | |
EP0123962B1 (en) | Benzimidazole derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition | |
CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US4034075A (en) | Quinaldic acid derivatives | |
US3530126A (en) | N-heterocyclic substituted cyclohexanes | |
JPS60120864A (ja) | 新規カルボスチリル誘導体を含有する気管支拡張剤 | |
US4024255A (en) | Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides | |
US3943141A (en) | Tetrazolyl containing naphthyridine 3-carboxamides | |
EP0137979B1 (en) | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
JPS6222993B2 (no) | ||
US5981530A (en) | Piperazine derivative | |
EP0496746A1 (en) | Pharmaceutically active amino-substituted heteroaryl amines | |
JPS62174062A (ja) | 1,5−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 |